EA018198B1 - Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h - Google Patents

Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h Download PDF

Info

Publication number
EA018198B1
EA018198B1 EA201170005A EA201170005A EA018198B1 EA 018198 B1 EA018198 B1 EA 018198B1 EA 201170005 A EA201170005 A EA 201170005A EA 201170005 A EA201170005 A EA 201170005A EA 018198 B1 EA018198 B1 EA 018198B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amine
methylamino
pyrimidin
pyridin
pyrrolidin
Prior art date
Application number
EA201170005A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170005A1 (ru
Inventor
Хой Цай
Франк Чавез
Пол Дж. Данфорд
Эндрю Дж. Гринспан
Стивен П. Медуна
Джордж А. Куироз
Брэд М. Савалль
Кевин Л. Тайс
Робин Л. Турмонд
Дзяньмэй Вэй
Рональд Л. Волин
Сяоху Чжан
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41417123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018198(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201170005A1 publication Critical patent/EA201170005A1/ru
Publication of EA018198B1 publication Critical patent/EA018198B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые соединения формулы (I), которые могут использоваться в качестве модуляторов рецептора Н, а также в составе фармацевтических композиций и в способах лечения заболеваний, расстройств или патологических состояний, опосредованных активностью рецептора Н, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и кожный зуд.

Description

Изобретение относится к некоторым диаминопиридиновым, пиримидиновым и пиридазиновым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям, способам получения данных соединений и способам их применения для модулирования гистаминового рецептора Н4 и для лечения болезненных и патологических состояний, а также расстройств, опосредованных активностью гистаминового рецептора Н4.
Предпосылки создания изобретения
Гистаминовый рецептор Н4 (Н4К), иногда просто обозначаемый Н4 или Н4, является самым последним из выявленных рецепторов гистамина (обзоры можно найти в работах: Еиид-Ьеиид, ν.-Р., с1 а1., Сигг. Ορίη. 1иуек!. Итидк 2004, 5(11), 1174-1183; бе Ексй, 1.1.Р., е! а1., Тгеибк Рйагтасо1. 8с1. 2005, 26(9), 462-469; 2йаид, М. е! а1. Рйагтасо1. Тйег. 2007, 113, 594-606; Тйигтоиб, К.Ь. е! а1. №11. Кеу. Эгид И1кс. 2008, 7, 41-53; 2йаид, М. е! а1. Ехрег! Ορίη. 1иуек!1д. Итидк 2006, 15(11), 1443-1452). Данный рецептор локализуется в костном мозге и селезенке и экспрессируется эозинофилами, базофилами, тучными клетками (Ьш, С, е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 2001, 59(3), 420-426; Могке, К.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2001, 296(3), 1058-1066; Но£йта, С.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2003, 305(3), 1212-1221; Ь1ррег1, и., е! а1., 1. 1иуек!. Эегта1о1. 2004, 123(1), 116-123; Уоейпидет, Ό., е! а1., 1ттиш1у 2004, 20(3), 267-277), Т-клетками СЭ8' (6аи!иег, Е., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2002, 303(1), 300-307), дендритными клетками и человеческими синовиальными клетками пациентов, страдающих ревматоидным артритом (1ка^а, Υ., е! а1., Бю1. Рйагт. Ви11. 2005, 28(10), 2016-2018). Повышенный уровень экспрессии гистаминового рецептора Н4 также наблюдается в тканях носовых полипов человека (1оки!1, А. е! а1. Се11. Вю1. 1и!. 2007, 31, 13671370). Однако экспрессия в нейтрофилах и моноцитах выражена не столь явно (Ьтд, Р., е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2004, 142(1), 161-171; Иата.), В.В. е! а1. 1. 1ттиио1. 2007, 179, 7907-7915). Уровень экспрессии рецептора, по меньшей мере частично, контролируется различными воспалительными стимулами (Соде, Е., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттии. 2001, 284(2), 301-309; Могке, е! а1., 2001), тем самым поддерживая гипотезу, что активация рецептора Н4 оказывает влияние на воспалительную реакцию. Из-за предпочтительной экспрессии на иммунокомпетентных клетках рецептор Н4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина в ходе иммунного ответа.
Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергической реакцией и ее вредным воздействием, таким как воспаление. Явления, вызывающие воспалительную реакцию, включают физическое раздражение (в том числе травмирование), химическое раздражение, инфицирование и вторжение инородного тела. Воспалительная реакция характеризуется наличием боли, повышенной температурой, покраснением, опуханием или нарушением функции органа или ткани, а также сочетанием указанных симптомов.
Дегрануляция тучных клеток (экзоцитоз) сопровождается высвобождением гистамина и приводит к воспалительной реакции, которая исходно может быть охарактеризована модулированной гистамином кожной аллергической реакцией. К активации, миграции и дегрануляции тучных клеток может приводить широкий спектр иммунологических (например, аллергенов или антител) и неиммунологических (например, химических) стимулов. Активация тучных клеток инициирует аллергическую воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, вызывает миграцию других эффекторных клеток, что приводит к дальнейшему развитию воспалительной реакции. Было показано, что гистамин индуцирует хемотаксис тучных клеток мыши (Но£к!та, е! а1., 2003), причем хемотаксис не наблюдается при использовании тучных клеток, полученных из мышей с выключенным геном рецептора Н4. Кроме того, указанная реакция блокируется Н4-специфичным антагонистом, но не блокируется антагонистами рецепторов Н1з Н2 и Н3 (Но£йта, е! а1., 2003; Тйигтоиб, К.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2004, 309 (1), 404-413). Исследования 1и у1уо также показали, что вызванная гистамином миграция тучных клеток зависит от рецептора Н4 (Тйигтоиб, е! а1., 2004). Указанная миграция тучных клеток может играть роль в развитии аллергического ринита и аллергии, где обнаружено повышение численности тучных клеток (К1гЬу, 1.0., е! а1., Ат. Кеу. Кекри·. ϋΐ8. 1987, 136 (2), 379-383; Спт, Е., е! а1., Ат. Кеу. Кекр1г. ϋίδ. 1991, 144 (6), 1282-1286; Атт, К., е! а1., Ат. 1. Кекр. Стй. Саге Меб. 2000, 162(6), 2295-2301; Оаиутеаи, О.М., е! а1., Ат. 1. Кекр. Стй. Саге Меб. 2000, 161 (5), 1473-1478; Какке1, Ο., е! а1., Сйи. Ехр. А11егду 2001, 31 (9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на воздействие аллергена происходит перераспределение тучных клеток с увеличением их количества в эпителиальном слое слизистой оболочки носа (Еоккеик, XV.!. е! а1., Сйи. Ехр. А11егду 1992, 22(7), 701-710; 81а!ет, А., е! а1., 1. Ьагуидок О!о1. 1996, 110, 929-933). Эти результаты показывают, что хемотаксический отклик тучных клеток на гистамин опосредован гистаминовыми рецепторами Н4.
Было показано, что гистамин также может вызывать хемотаксис эозинофилов (О'Ке111у, М., е! а1., 1.
Кесер!. 81диа1 Ттаикбисйои 2002, 22 (1-4), 431-448; Виск1аиб, К.Е., е! а1., Вг. 1. Рйаттасок 2003, 140 (6),
1117-1127; Ьтд е! а1., 2004). С использованием Н4-селективных лигандов было показано, что индуцированный гистамином хемотаксис эозинофилов опосредован рецептором Н4 (Виск1аиб, е! а1., 2003; Ьтд е!
а1., 2004). Уровень экспрессии молекул адгезии СИ11Ь/СО18 (ЬЕА-1) и СИ54 (1САМ-1) на клеточной поверхности эозинофилов после обработки гистамином возрастает (Ьтд, е! а1., 2004). Этот рост блокируется антагонистами рецептора Н4, но не блокируется антагонистами рецепторов Нь Н2 и Н3.
- 1 018198
Рецептор Н4 также важен для дендритных клеток и Т-клеток. В производных от моноцитов дендритных клетках человека стимулирование рецептора Н4 подавляет продукцию ГТ-12р70 и вызывает индуцированный гистамином хемотаксис (Си1хтсг. К., е! а1., 1. 1ттипо1. 2005, 174 (9), 5224-5232). Также указывалось на роль рецептора Н4 в Т-клетках типа СЭ8'. В работе Сап!пег, е! а1., (2002) было показано, что как рецептор Н4, так и рецептор Н2 контролируют индуцированное гистамином высвобождение 1Ь-16 из человеческих Т-клеток типа СЭ8'. 1Ь-16 обнаруживается в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с бронхиальной астмой после аллергенной или гистаминовой провокации (МакйШап, У.М., е! а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 1998, 101 (6, Рай 1), 786-792; Кгид, Ν., е! а1., Ат. 1. Кекр. Си1. Саге Меб. 2000, 162 (1), 105111) и считается важным фактором в миграции клеток типа СЭ4'. Активность рецептора Н4 в клетках перечисленных типов указывает на его важную роль в адаптивных иммунных ответах, например, ответах, активных при аутоиммунных заболеваниях.
1п νίνο антагонисты рецептора Н4 оказались способны блокировать нейтрофилию в моделях индуцированного цимозаном перитонита и плеврита (Такекййа, К., е! а1., 1. РИагтасок Ехр. ТИег. 2003, 307 (3), 1072-1078; Тйигтопб, е! а1., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н4 показывают активность и в широко используемой и хорошо охарактеризованной модели колита (Уагда, С, е! а1., Еиг. 1. РИагтасо1. 2005, 522(1-3), 130-138). Эти результаты подтверждают вывод, что антагонисты рецептора Н4 обладают противовоспалительной активностью ш νί\Ό.
Еще одной физиологической функцией гистамина является опосредование кожного зуда, и антагонисты рецептора Н! не показывают здесь полной клинической эффективности. Недавно было указано на возможное участие рецептора Н4 в индуцированном гистамином зуде у мышей (Ве11, 1.К., е! а1., Вг. 1. РИагтасой 2004, 142(2), 374-380). Антагонисты рецептора Н4 блокировали эти эффекты гистамина. Перечисленные результаты подтверждают гипотезу об участии рецептора Н4 в индуцированном гистамином кожном зуде и о возможном положительном эффекте антагонистов рецептора Н4 при лечении кожного зуда. Было показано, что антагонисты гистаминового рецептора Н4 приводят к облегчению зуда в экспериментальных моделях (Эипйогй Р.1. е! а1. 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 2007, 119(1), 176-183).
Модулирование рецепторов Н4 контролирует высвобождение медиаторов воспаления и ингибирует миграцию лейкоцитов, тем самым давая возможность профилактики и(или) лечения опосредованных рецептором Н4 заболеваний и патологических состояний, включая отрицательное воздействие аллергических реакций, такие как воспаление. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают свойствами, модулирующими рецептор Н4. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают свойствами, ингибирующими миграцию лейкоцитов. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают противовоспалительными свойствами. Модулирование гистаминового рецептора Н4 также обсуждалось в контексте снятия болевого синдрома (Межд. патентная заявка АО 2008/060766 (АЬЬой).
В постоянно растущем количестве публикаций сообщается о повышенных уровнях экспрессии многих провоспалительных цитокинов у пациентов, страдающих большой депрессией (РгоштЬегдег е! а1., Еигореап АгсЫсек о! РкусЫайу & Сйшса1 №иго8С1епсе. 1997, 247 (4), 228-33; 81ихе\\'5ка А., е! а1., РкусЫайу Кекеагсй, 1996, 64 (3), 161-7; ОгГО-Оотюдие/, е! а1., В1р. Эщрогбег 9, 2007; О'Впеп, е! а1., 1. АйесЦуе ОЦогбега, 2006, 90, 263-267; Ашктап Н. е! а1., Вю1одюа1 РкусЫайу, 1999, 46 (12),1649-55) (в сравнении с недепрессивными субъектами или, в ряде случаев, в корреляции со степенью тяжести симптома). Последние включают в себя белки острой фазы (К1шд е! а1., Вю1. РйусЫайу, 2007, 62, 309-313; К1т е! а1., Ргодгекк ш Nеи^ο-Р8усйοрйа^шасο1οду & Вю1одюа1 РкусЫайу, 2007, 31, 1044-1053; (С-реактивный белок, альфа-1 кислый гликопротеин, альфа-1 антихимотрипсин и гаптоглобин), повышенный уровень экспрессии хемокинов и молекул клеточной адгезии (включая человеческий хемоаттрактантный белок-1 макрофагов (МСР-1), растворимую внутриклеточную молекулу адгезии-1 (к1САМ-1) и Е-селектин), повышенные концентрации интерлейкина (ΙΤ)-1-β, 1Ь-6 и фактора некроза опухолей (ΊΝΤ)-α в сыворотке и (или) плазме, как в периферическом кровотоке, так и в центральной нервной системе (особенно в спинномозговой жидкости) с более высоким уровнем консистенции при измерении ΪΝΕ-α и 1Ь-6 (О'Впеп е! а1., 1оигпа1 ой РкусЫайтс Кекеагсй, 2007, 41, 326-331; Моогтап е! а1., 1. ой СагФас ТаПиге, 2007, 13 (9), 738-43; 8оудиг е! а1., Ргодгекк ш №иго-Р8усйорйагтасо1оду & Вю1ойса1 РкусЫайу, 2007, 31, 1242-1247). Кроме того, аллельные варианты генов для белков ТБ-1 β и ΪΝΕ-α повышают риск депрессии и ассоциируются с пониженной восприимчивостью к антидепрессантной терапии. Наконец, результаты ряда доклинических исследований подтверждают гипотезу об участии некоторых цитокинов в моделях депрессии, имеются также клинические данные о вовлечении антагонизма цитокинов в лечение симптомов депрессии у пациентов, страдающих острыми воспалительными заболеваниями (К1т е! а1., Ргодгекк ш №игоР8усйорйагтасо1оду & Вю1одюа1 РкусЫайу, 2007, 31, 1044-1053).
[5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (патент США № 7507737, пример 2) является эффективным антагонистом рецептора Н4 (Н4К) с величиной К1 8,4 нМ и более чем 25-кратной селективностью относительно других гистаминовых рецепторов ш νίΙΐΌ. Указанный амин ингибировал индуцированные гистамином изменения формы эозинофилов, хемотаксис тучных клеток и продуцирование 1Ь-6 в тучных клетках. В экспериментах ш νί\Ό
- 2 018198 [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] амин приводил к снижению воспаления в мышиных моделях астмы, артрита и дерматита. Указанное соединение также ингибировало индуцированную липополисахаридами (ЬР8) выработку фактора некроза опухолей альфа (ΤΝΕ-α) и других цитокинов ίη νίνο.
На основе этих наблюдений и эффектов антагонизма к Н4К предполагается, что [5-(4,6-диметил-1Нбензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин и семейство химически родственных ему соединений обладает антидепрессантными и (или) анксиолитическими свойствами, позволяющими использовать его для терапии аффективных расстройств (включая, помимо прочего, большое депрессивное расстройство, биполярное аффективное расстройство, не поддающееся лечению большое депрессивное расстройство и не поддающееся лечению биполярное аффективное расстройство), тревожных расстройств (включая, помимо прочего, генерализованное тревожное расстройство, социофобию и посттравматическое стрессовое расстройство). Предполагается, что антагонисты рецептора Н4 также будут обладать подобными свойствами, позволяющими использовать их для лечения указанных расстройств.
Связанные с ожирением воспаление и инсулинорезистентность связаны с развитием сахарного диабета 2 типа, жирового гепатита и атеросклероза. Макрофаги мигрируют в жировую ткань и атеросклеротические бляшки и активируются, высвобождая воспалительные цитокины и хемокины. Связанные с развитием подобных состояний рационы с высоким содержанием жиров могут приводить к повышенной проницаемости кишечника и дислипидемии. Последующая активация толл-подобных рецепторов 2 и 4 (ТЬК2, ТЬК4) адипоцитов и макрофагов бактериями и повышенным уровнем свободных жирных кислот приводит к воспалительному фенотипу и резистентности к инсулину. Более конкретно, эффективность опосредованных инсулином каскадов передачи сигналов может быть ослаблена такими цитокинами, как ΤΝΡ-α и 1Ь-6, и активацией киназ, включая с-_щп-киназу, ΝΚΚΒ или РКС0, далее по каскаду после стимулирования рецепторов ТЬК2/4. Эффекты модуляции опосредованных инсулином каскадов передачи сигналов усиливаются повышенным притоком моноцитов/макрофагов в ткань из-за высвобождения таких хемокинов, как МСР-1.
Н4К представляет собой рецептор с высоким сродством к гистамину, экспрессируемый на популяциях моноцитов/макрофагов и иных гематопоэтических клетках. Было показано, что антагонизм к Н4К снижает эффективность сигнального каскада ТЬК.4 ίη νίίτο и снижает опосредованную ТЬК2 и ТЬК4 выработку воспалительных цитокинов ίη νίίτο и ίη νίνο. Было неоднократно показано, что экспрессия провоспалительных медиаторов, включая ΊΝΤ-α, 1Ь-6 и ЬТВ4, в ТЬК-зависимых системах ингибируется антагонизмом к Н4К. Полученные в контексте настоящего изобретения данные подтверждают заявление, что антагонисты Н4К могут быть полезны при лечении сахарного диабета 2 типа и родственных метаболических нарушений благодаря их способности снимать воспаление.
Антагонисты гистаминового рецептора Н4 при систематическом приеме демонстрируют противовоспалительную и противозудовую активность в моделях животных. Настоящее изобретение также относится к использованию композиций для местного применения, содержащих антагонисты к рецептору Н4, для местного лечения кожного воспаления и зуда. Местное лечение при терапии кожных расстройств, таких как аллергическая сыпь и атопический дерматит, может оказаться более предпочтительным по сравнению с системным введением препарата из-за более благоприятных показателей безопасности. В контексте настоящего изобретения было проверено местное применение антагониста рецептора Н4 (5хлор-1Н-индол-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (патент США № 6803362, пример 1) на мышиной модели кожного зуда. Полученные результаты подтверждают заявление, что местное применение антагониста рецептора Н4 может быть полезно при местном лечении кожного зуда, и предположительно может также быть полезно при местном противовоспалительном лечении. Содержащие подобные антагонисты композиции для местного применения могут быть полезны как в здравоохранении человека, так и в ветеринарии.
Примеры англоязычных учебников в области воспаления включают следующие книги: 1) Οαΐΐίη. ЬЬ; 8пу6сη 11311 К., ΙπΠαιηιηαΙίοη: Вакю Рппс1р1е5 ;шб СКшса1 СоиекИе!, 3тб еб.; ΕίρρίΜοΐΐ ХУШкшъ & \νί1Κίηκ: РЫ1абе1рЫа, 1999; 2) δΙνΓΐίηονα, V., е1 а1., ΙηΠαιηιηαΙίοη ;шб Рееег. Ραΐΐιορίινδίοίοβν Рттс1р1е8 οί Όίδеакек (учебник для студентов медицинских специальностей); Асабеплс Ргекк: Νον ΥογΡ, 1995; 3) Сесй; е1 а1. ΤеxΐЬοοк οί Мебюше, 18ЬП еб.; ν.Β. 8аш1бег5 СЬ., 1988; и 4) 8ίебтаη'δ Мебюа1 ΟχΙίοηαΓν.
Обзорную и базовую информацию по воспалениям и связанным с ними состояниями можно найти в следующих работах: Набит С, НаШге 2002, 420(6917), 846-852; Тгасеу, К.Е, НаШге 2002, 420(6917), 853859; ^ϋδδοηδ, Ь.М., е! а1., НаШге 2002, 420(6917), 860-867; ЫЬЬу, Р., НаШге 2002, 420, 868-874; Вещий С, е! а1., НаШге 2002, 420(6917), 875-878; №ешет, Н.Ь., е! а1., НаШге 2002, 420(6917), 879-884; СбЬ^ ί., Нагите 2002, 420(6917), 885-891; 81ешЬегд, Ό., НаШге Меб. 2002, 8(11), 1211-1217.
Таким образом, низкомолекулярные модуляторы гистаминового рецептора Н4 в соответствии с настоящим изобретением контролируют высвобождение медиаторов воспаления и ингибируют миграцию лейкоцитов, и могут найти применение в терапии воспалений различной этиологии, включая следующие заболевания и патологические состояния: воспалительные расстройства, аллергические расстройства,
- 3 018198 дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства, кожный зуд и иммунодефицитные расстройства. Опосредованные активностью гистаминового рецептора Н4 заболевания, расстройства и патологические состояния включают заболевания, расстройства и патологические состояния, указанные в настоящей заявке.
Ряд диаминозамещенных пиридинов приведен в следующих публикациях: межд. патентная заявка \νϋ 2008/122378 (ИСВ Ркагта, 16 октября 2008 г.); межд. патентная заявка νθ 1991/09849 (ир)ойи, 11 июля 1991 г.); межд. патентная заявка νθ 2006/063718 (Нойтапп Ьа Воске, 22 июня 2006 г.); патент США № 4788196 (РПхег 29 ноября 1988 г.); и патент США № 4806536 (РПхег, 21 февраля 1989 г.).
Ряд аминозамещенных 2-аминопиримидинов приведен в следующих публикациях: Вескег, I. 1. Не!. Скет. 2005, 42(7), 1289-1295; евр. патентная заявка № ЕР 1437348 (14 июля 2004 г.); патент США 3907801 (23 сентября 1975 г.); Ье5радпо1, А. е! а1. СЫт. Ткегар. 1971, 6(2), 105-108; V^11есотте, В. Аииа1ев бе СЫт1е 1969, 4(6), 405-428; Ье5радпо1, А. е! а1. СЫт. Ткегар. 1965, 1, 26-31; межд. патентная заявка νθ 2001/62233 (30 августа 2007 г.); межд. патентная заявка νθ 2001/47921 (5 июля 2001 г.); заявка на патент США 2007/0167459 (Опо Ркаттасеийса1 Со., 19 июля 2007 г.); заявка на патент США 2003/0105106 (РПхег, 5 июня 2003 г.); заявка на патент США 2002/0147200 (Яйввоп, 10 октября 2002 г.); и патент США № 5147876 (Мкш, 15 сентября 1992 г.).
Ряд аминозамещенных 2-аминопиридазинов раскрыт в следующих публикациях: Нешкск, С. Не!етосус1ев 1999, 51(5), 1035-1050; заявка на патент США 2005182067 (Ашдеп 1пс., 18 августа 2005 г.) и межд. патентная заявка νθ 2002/022605 (Уейех Ркатшасеийсак 1пс., 21 марта 2002 г.). Кроме того, коммерчески доступен (5-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-п-толиламин (СА8 № 1092336-93-0).
Ряд замещенных 2-аминопиримидинов в качестве антагонистов гистаминового рецептора Н4 раскрыт в следующих публикациях: межд. патентная заявка νθ 2008/074445 (ИСВ Ркагта, 26 июня 2008 г.); νθ 2005/054239 (Вауег Неакксате АС; 16 июня 2005 г.) и ЕР 1505064 (Вауег Неа1!ксаге АС; 9 февраля 2005 г.; имеющий равную силу с межд. патентной заявкой νθ 2005/014556). Замещенные пиримидины описаны в качестве лигандов к гистаминовому рецептору Н4 в следующих публикациях: заявка на патент США 2007/0185075 (РкаттаЫа Согр.; 9 августа 2007 г.), межд. патентная заявка νθ 2007/031529 (Ра1аи Ркагта 8.А.; 22 марта 2007 г.) и заявка на патент США Рег. № 12/070051 (14 февраля 2008 г.). Применение аминопиримидинов в качестве лигандов гистаминового рецептора Н4 дополнительно раскрыто в следующих публикациях: межд. патентные заявки №№ νθ 2007/090852, νθ 2007/090853 и νθ 2007/090854 (16 августа 2007 г.) и ЕР 1767537 (28 марта 2007 г.), все поданные компанией Се11хоте Ь!б., межд. патентные заявки №№ νθ 2008/031556 (ИСВ Ркагта; 20 марта 2008 г.), νθ 2006/050965 (Атдеп!а; 18 мая 2006 г.) и νθ 2007/072163 (РПхег; 28 июня 2007 г.).
Однако остается потребность в эффективных модуляторах гистаминового рецептора Н4 с желаемыми фармацевтическими свойствами. В контексте настоящего изобретения было обнаружено, что ряд диаминопиридиновых, пиримидиновых и пиридазиновых производных обладают модулирующей активностью в отношении гистаминового рецептора Н4.
Краткое описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)
ή (¾3 где Ζ представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой СН или Ν;
Ζ и Υ определяются независимо друг от друга, и содержащее упомянутые Υ и Ζ кольцо имеет не более двух атомов азота; при условии, что
ί) когда Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν, то В1 представляет собой:
а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или СЕ3;
б) -(СН2)0-2-Ат\ -СНВ:-Аг' или -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3 или -ОСН3,
Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С3-8 циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых циклоалкильных фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил;
В2 представляет собой -С1-4алкил;
представляет собой,
- 4 018198
К8
К8 ΐ’Ό сЮЗ '—' к , \-Ά/ или \ ;
где К3, Кь и Нс. каждый независимо, представляет собой Н или С1.3алкил;
при условии, что, если К1 представляет собой изопропил, то Кс представляет собой метил;
если К1 представляет собой 4-метилфенил, то Кс представляет собой метил;
когда Ζ представляет собой Ν, Υ представляет собой СН и К1 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный галогеном, то Кс представляет собой метил;
ίί) когда Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, то К1 представляет собой:
а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
б) - (СН2)0-2-Лг1, -СНК2Аг1, - (СН2)0-2-Лг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3,
Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых фрагментов не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2 -илметил, (6,6 -диметилбицикло [3.1.1]гепт-2 -ил)метил;
К2 представляет собой -С1-4алкил;
-^Ν(Η3)Κ4 представляет собой
где Ка, Кь и Кс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил.
В других осуществлениях настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν.
В дальнейших осуществлениях настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН.
В дальнейших осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), фармацевтически приемлемым пролекарствам и фармацевтически активных метаболитам.
В ряде вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбираемое из соединений, описанных или проиллюстрированных в приведенном ниже подробном описании.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4, в состав которых входит эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов.
В состав соответствующих целям настоящего изобретения фармацевтических композиций может также входить фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, который страдает от или у которого диагностировано заболевание, расстройство или патологическое состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов.
В ряде предпочтительных осуществлений способа, составляющего предмет настоящего изобретения, упомянутые заболевание, расстройство или патологическое состояние представляют собой воспаление. Используемый в настоящей заявке термин воспаление относится к реакции, которая развивается в
- 5 018198 ответ на высвобождение гистамина, которое, в свою очередь, вызывается по меньшей мере одним стимулом. Примерами подобных стимулов являются иммунологические стимулы и неиммунологические стимулы.
В другом аспекте химические осуществления настоящего изобретения могут найти применение в качестве модуляторов гистаминового рецептора Н4. Таким образом, настоящее изобретение направлено на способ модуляции активности гистаминового рецептора Н4, включая ситуации, когда подобный рецептор находится в организме пациента, включающий воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов.
Целью настоящего изобретения является преодоление или смягчение по меньшей мере одного из недостатков стандартных методологий и (или) известных способов, либо предоставление полезных альтернатив для последних.
Дополнительные варианты осуществления изобретения, особенности и достоинства изобретения станут понятны из приведенного далее подробного описания и практического осуществления изобрете ния.
Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты его осуществления
Содержание всех цитируемых по ходу письменного изложения заявки источников, включая, помимо прочего, патенты и заявки на патенты, полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Термины включающий, содержащий, состоящий используются в настоящем документе в их открытом, неограниченном значении.
Используемый в настоящей заявке термин алкил относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают следующие группы: метил (Ме), этил (Ε1), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (1Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые в свете общепринятых знаний, ожидаемых от специалиста в данной области, и приведенных в настоящей заявке описаний могут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров.
Используемый в настоящей заявке термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый моноциклический, мостиковый полициклический или спирополициклический карбоцикл, содержащему от 3 до 12 атомов углерода на карбоцикл. Если термин циклоалкил уточняется конкретным модификатором, таким как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый полициклический или спирополициклический, то используемый термин циклоалкил относится только к охарактеризованному таким образом карбоциклу. Типичные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
□. о. О. О. О. о. О. О. О.
со. Со. СО. СО. СО. 00.
СО.оО· /Ь.Θ.χβ.Ο).» Ф.
Используемый в настоящей заявке термин гетероциклоалкил относится к моноциклической либо конденсированной, мостиковой или спиро-полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 12 кольцевых атомов на кольцевую структуру, выбираемых из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы. Упо мянутая кольцевая структура может также содержать до двух оксогрупп на углеродных или серных членах кольца. Типичные примеры в виде соответствующим образом связанных фрагментов включают в себя:
- 6 018198
Используемый в настоящей заявке термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный полициклический ароматический гетероцикл (кольцевую структуру, имеющую в кольце атомы, выбираемые из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы), содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов на гетероцикл. Типичные примеры гетероарильных групп включают в себя следующие фрагменты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
Специалисты в данной области определят, что перечисленные или проиллюстрированные выше гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы не исчерпывают все возможности, и в рамках целей настоящего изобретения могут быть выбраны и иные группы указанных типов.
Используемый в настоящей заявке термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Используемый в настоящей заявке термин гало означает хлор-, фтор-, бром- или йод-.
Используемый в настоящей заявке термин замещенный означает, что указанная функциональная группа или фрагмент замещены одним или несколькими заместителями. Используемый в настоящей заявке термин незамещенный означает, что указанная группа не имеет заместителей. Используемый в настоящей заявке термин дополнительно замещенный означает, что указанная группа либо не имеет заместителей, либо замещена одним или несколькими заместителями. Если термин замещенный используется для описания структурной системы, это значит, что замещение производится по любому допускаемому валентностью положению системы.
Каждая формула из приведенных в настоящей заявке формул представляет как соединения со структурами, показанными данной структурной формулой, так и некоторые вариации или формы подобных структур. В частности, соединения по любой из приведенных в настоящей заявке формул могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений по приведенной общей формуле, а также любые их смеси, считаются представленными в рамках данной формулы. Таким образом, любая приводимая в настоящей заявке формула представляет рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм, одну или несколько атропизомерных форм указанного соединения, а также их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в форме геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеры), в форме таутомеров или в форме атропизомеров. Кроме того, каждая приведенная в настоящей заявке формула, помимо собственно соединения, также относится к его гидратам, сольватам и полиморфам, а также их смесям, даже если такие формы не указаны явно. В ряде осуществлений растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами.
Для большей сжатости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и (или) измерения для подобного приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах приводимый выход относится к массе соединения, для которого указывается выход, по отношению к максимально достижимому количеству данного соединения в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Упоминание химического соединения в настоящей заявке означает отсылку к любому из следующего: (а) буквально указанной форме данного соединения, и (б) любой форме упомянутого соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящей заявке такого соединения, как В-СООН, включает отсылку к любой, например, из следующих форм: ВСООН(3), В-СООН(8О1) и В-СОО-Со1). В приведенном примере В-СООН(3) относится к твердому соединению, например, в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; ВСООН, „о|) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и В-СОО-,,о|) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из В-СООН, из его соли
- 7 018198 или из любой другой структурной единицы, которые дают К-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как действие на химическое соединение соединением по формуле К-СООН, означает действие на упомянутое химическое соединение формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где производится описываемое воздействие. В этой связи, если подобное химическое соединение находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение К-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутое химическое соединение действуют такие реагенты, как К-СООН(ач) и (или) К-СОО-(ач), где нижний индекс (ад) означает водный в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В описанных примерах используемой номенклатуры применяется карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональ ных групп, включая, помимо прочего, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны специалистам в данной области.
Каждая из приведенных в настоящей заявке формул также представляет как немеченые, так и изотопно-меченные формы соответствующих соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, соответствующие представленным в настоящей заявке формулам, за исключением того, что один или более атомов в них заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, Ν, О, О, Р, Р, 8, Р, С1 и I, соответственно. Подобные изотопно-меченные соединения полезны при изучении метаболизма (предпочтительно с использованием 14С), кинетики реакций (например, с использованием 2Н или 3Н), для способов детектирования или получения изображений [таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. В частности, соединения, меченные 18Р или 11С, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами РЕТ или 8РЕСТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества, как следствие большей метаболической стабильности соединений, например, повышенный период полувыведения ίη νίνο или снижение необходимой дозировки. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства могут быть, как правило, получены путем осуществления процедур согласно схемам или примерам и способам получения, описанным ниже, путем замены не содержащего меченых атомов реагента на легкодоступный реагент с мечеными атомами.
При обсуждении любой приведенной в настоящей заявке формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных вариантов для конкретной химической переменной не означает фиксирование такого выбора фрагмента для данной переменной в других формулах. Другими словами, если какая-либо химическая переменная присутствует в формуле более чем в одном месте, выбор варианта для нее из списка возможных в одном месте не зависит от выбора варианта для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
В качестве первого примера по используемой для обозначения заместителей терминологии, если заместитель 81 пример представляет собой один из 81 и 82 и заместитель 82 пример представляет собой один из 83 и 84, то указанные выборы заместителей относятся к осуществлениям настоящего изобретения со следующими наборами заместителей: 81 пример представляет собой 81 и 82 пример представляет собой 83; 81 пример представляет собой 81 и 82пример представляет собой 84; 81пример представляет собой 82 и 82пример представляет собой 83; 81пример представляет собой 82 и 82пример представляет собой 84; а также эквиваленты каждого из перечисленных наборов заместителей. Поэтому для краткости изложения без ограничения общности в настоящей заявке используется сокращенная терминология: 81пример представляет собой один из 81 и 82, а 82 пример представляет собой один из 83 и 84. Приведенный выше первый пример по используемой для обозначения заместителей терминологии, данный в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящей заявке. Описанный выше способ обозначения заместителей распространяется, если применимо, на такие группы, как К1-4, Ка-С и Ζ, а также на любые другие общие обозначения заместителей, используемых в настоящей заявке.
Кроме того, если для любого участника химической структуры или заместителя приводится более чем один вариант, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные независимые сочетания вариантов из списков возможных заместителей, а также их эквиваленты. В качестве второго примера по используемой для обозначения заместителей терминологии, если в настоящей заявке указано, что заместитель 8пример представляет собой один из 81, 82 и 83, данный перечень включает варианты осуществления настоящего изобретения, в которых 8пример представляет собой 81; 8пример представляет
- 8 018198 собой δ2; ^пример представляет собой δ3; 8пример представляет собой один из δ1 и 82; 8пример представляет собой один из δί и δ3; 8пример представляет собой один из δ2 и δ3; 8пример представляет собой один из 8Ь δ2 и δ3; и δφΜ,,ρ представляет собой любой эквивалент каждого из перечисленных вариантов. Поэтому для краткости изложения без ограничения общности в настоящей заявке используется сокращенная терминология: '^пример представляет собой один из δμ δ2 и δ3. Приведенный выше второй пример по используемой для обозначения заместителей терминологии, данный в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящей заявке. Описанный выше способ обозначения заместителей распространяется, если применимо, на такие группы, как К1-4, Ка-С и Ζ, а также на любые другие общие обозначения заместителей, используемых в настоящей заявке.
Номенклатура С1-р, где _)>ί, используемая в настоящей заявке для обозначения класса заместителей, включает варианты осуществления настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода, от ί до _), включая ί и у В качестве примера термин С1-3 относится независимо к вариантам осуществления, в которых имеется один атом углерода (С1), вариантам осуществления, в которых имеются два атома углерода (С2), и вариантам осуществления, в которых имеются три атома углерода (С3).
Используемый в настоящей заявке термин Сп-т алкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с полным количеством N углеродных центров в цепи, удовлетворяющей условию π<Ν<ιη, где т>п.
Любое упоминание в настоящей заявке дивалентного заместителя включает различные варианты присоединения упомянутого заместителя, если имеется более одной такой возможности. Например, упоминание дивалентного заместителя -Α-В-, где А^В. в настоящей заявке относится к такому дивалентному заместителю -Α-В-, где фрагмент А присоединяется к первому замещаемому центру и фрагмент В присоединяется ко второму замещаемому центру, а также к такому дивалентному заместителю -Α-В-, где фрагмент Α присоединяется ко второму замещаемому центру и фрагмент В присоединяется к первому замещаемому центру.
В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению заместителей и используемой номенклатуре подразумевается, что в настоящей заявке явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимую отсылку ко всем возможным вариантам осуществления данного набора, а также отсылку ко всем и каждому возможному варианту осуществления подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
Некоторые осуществления настоящего изобретения даются соединениями формулы (I), где Υ представляет собой СН, Ζ представляет собой СН или Ν, и К1 представляет собой С1-8алкил (незамещенный или замещенный -ОН или -СЕ3), фенил, пиридил, бензил, пиридин-2-илметил, фенилэтил, 1-фенилэтил (каждый из которых независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3, С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло [3.1.1] гепт-2-ил)метил.
В ряде таких осуществлений К1 представляет собой 2,2-диметилпропанол, 2,2-диметилпропан-1-ол, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1-пропан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, 3-пропанол, (1-метилэтил), 2,2-диметилпропил, 2-метоксиэтил, 2-метилпропил, 4,4,4-трифторбутил, пропил, бутил, трет-бутил, пропан-1-ол, 2-(метилсульфанил)этил, 2-фенилэтил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил, (1К)-1-фенилэтил, бензил, фенил, 4-фторбензил, 4-метоксибензил, 4-метилбензил, бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, тетрагидро-2Нпиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, (1К,2К,3К^)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (1Κ,2δ, 4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (^^^,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (^^,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (Ж5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (2К)-тетрагидрофуран-2-илметил, ^)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил], ^)-тетрагидрофуран-2-илметил, (ЗК)-тетрагидрофуран-3-ил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил) метил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогексилметил, циклопентилметил, циклопропилметил, адамантан-1-ил, 2-адамантил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил или (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-метил.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой фрагмент СН и Ζ представляет собой СН или Ν, К1 представляет собой
Αγ1·Ύ' или «шотмлкюР'
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν,
-|-Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
- 9 018198
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН бой СН или Ν, представляет сопредставляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН бой СН или Ν, представляет сопредставляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН бой СН или Ν, представляет собой представляет со-
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН бой СН или Ν, представляет сопредставляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой СН бой СН или Ν, представляет сопредставляет собой
Υ представляет собой СН
Υ представляет собой СН
Υ представляет собой СН
Υ представляет собой СН представляет сопредставляет сопредставляет сопредставляет соВ ряде осуществлений настоящего изобретения, где бой СН или Ν, К3 представляет собой Н.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где бой СН или Ν, К представляет собой Н или метил.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где бой СН или Ν, Кс представляет собой Н или метил.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где бой СН или Ν, К2 представляет собой -СН3.
В ряде осуществлений настоящего изобретения Υ и Ζ представляют собой СН.
В ряде осуществлений настоящего изобретения Υ и Ζ представляют собой атомы Ν.
Некоторые дальнейшие осуществления настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где Υ представляет собой Ν, Ζ представляет собой СН, и К1 представляет собой С1-8алкил (незамещенный или замещенный -ОН или -СР3, фенил, пиридил, бензил, пиридин-2-илметил, фенилэтил, 1фенилэтил (каждый из которых независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3, С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
В ряде таких осуществлений К1 представляет собой 2,2-диметилпропанол, 2,2-диметилпропан-1-ол, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1-пропан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, 3-пропанол, (1-метилэтил), 2,2диметилпропил, 2-метоксиэтил, 2-метилпропил, 4,4,4-трифторбутил, пропил, бутил, трет-бутил, пропан1-ол, 2-(метилсульфанил)этил, 2-фенилэтил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил, (1К)-1-фенилэтил,
- 10 018198 бензил, фенил, 4-фторбензил, 4-метоксибензил, 4-метилбензил, бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, (1В,2В,3В,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (1В,28,4В)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18,28,38,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18, 5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (2В)-тетрагидрофуран-2-илметил, (28)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил], [(28)-тетрагидрофуран-2-илметил, (3В)-тетрагидрофуран-3-ил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогексилметил, циклопентилметил, циклопропилметил, адамантан1-ил, 2-адамантил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил или (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой фрагмент СН, В1 представляет собой \ун л1
Аг1 А или шааюалкшР’' _
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
4-Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
представляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
представляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
представляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
-^-Ν(Ρ3)Ρ4 представляет собой
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН,
-|-Ν(Κ3)Η4 представляет собой к8
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, Ва представляет собой Н.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, Вь представляет собой Н или метил.
- 11 018198
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, Вс представляет собой Н или метил.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, В2 представляет собой -СН3.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, где Υ представляет собой Ν, и Ζ представляет собой СН.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представляемых формулой (I), предпочтительно соединений, описанных выше, и тех конкретных соединений, которые перечислены в настоящей заявке, а также способы применения упомянутых солей.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основание соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или иным образом биологически допустимой для назначения пациенту. Для общей информации см. работу С.8. Раи1екийп, с1 а1., Ттепбк ίη Лейте Рйагтасеи11са1 1пдгеб1еи1 8а11 8е1ес1юп Ьакеб оп Апа1у818 о£ 111е Огапде Воок Эа1аЬа5е (Дж.С. Полекун и др. Тенденции в выборе активных фармацевтических ингредиентов солей на основании анализа базы данных Оранжевой книги), 1. Меб. Сйет., 2007, 50:6665-72, 8.М. Вегде, е! а1., Рйагтасеи11са1 8а118 (С.М. Берг и др. Фармацевтические соли), 1. Рйатт 8ск, 1977, 66:119, и Справочник фармацевтических солей, свойства, выбор и применение, 81ай1 апб \Уетш111. Еб§., \УПеу-УСН апб УНСЛ, ΖιΦΟτ 2002. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые имеют фармакологический эффект и допустимы для контакта с тканями пациентов без чрезмерной раздражающей, токсической или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может иметь в достаточной степени кислую группу, в достаточной степени основную группу или оба типа функциональных групп и вступать в соответствующие реакции с рядом неорганических или органических оснований, а также неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основный атом азота, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена по любой соответствующей известной специалистам методике, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, таких как приведенные в примерах настоящего документа, и любой иной кислотой или смесью кислот, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете в данной технологии.
Если соединение формулы (I) содержит более одного основного атома азота, специалист в данной области определит, что соответствующие целям настоящего изобретения соли включают в себя соли, образованные с одним или более эквивалентом неорганической или органической кислоты. В предпочтигельных осуществлениях формулы (I) подобные соли включают в себя бис-гидрохлоридные соли.
Если соединение формулы (I) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, любой совместимой смесью оснований, таких как приведенные в примерах настоящего документа, и любым иным основанием и смесью оснований, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете данной технологии. Характерные примеры соответствующих солей включают в себя органические соли (производные аминокислот), таких как Ν-метил-Эглюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммониевые соли, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вто
- 12 018198 ричные и третичные амины, и циклические амины, такие как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли - производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и способам с использованием подобных фармацевтически приемлемых пролекарств. Используемый в настоящей заявке термин пролекарство означает предшественника указанного соединения, который после назначения пациенту дает соединение ίη νίνο посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или при физиологических условиях (например, пролекарство, приведенное к определенному физиологическому значению рН, превращается в соединение формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство означает пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически допустимым для назначения пациенту. Характерные процедуры выбора и получения соответствующих целям настоящего изобретения производных-пролекарств описаны, например, в книге Оезщп оГ Ргобгидз, еб. Н. Випбдаагб, Е1зе\лег. 1985.
Примеры пролекарств включают соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепочку из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных через амидную или эфирную связь со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксильной группой соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают в себя двадцать существующих в природе аминокислот, которые обычно обозначаются тремя буквами, а также 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляная кислота, цитруллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, при использовании свободных карбоксильных групп структур формулы (I) для получения амидных или алкилэфирных производных. Примеры амидов включают производные аммония, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные циклические гетероциклоалкильные или гетероарильные фрагменты. Примеры амидов включают производные аммония, первичных С1-3алкиламинов и ди(С1-2алкил)аминов. Примеры эфиров для целей настоящего изобретения включают С1-7алкил, С5-7циклоалкил, фенил и фенил(С1-6алкил) эфиры. Предпочтительные эфиры включают в себя метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть получены функционализацией свободных гидроксильных групп с использованием групп, включающих гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, в соответствии с процедурами, описанными в работе Е1е1зйет е! а1., Α6ν. Эгид Эейусгу Кем. 1996, 19, 115-130. Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп могут также давать пролекарства. Карбонатные производные, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп могут также давать пролекарства. Также для получения пролекарств возможна функционализация гидроксигрупп до (ацилокси)метил- и (ацилокси)этил эфиров, где ацильная группа может быть алкилэфиром, возможно, замещенным одной или более эфирными, амино или карбоксильными функциональными группами, или где упомянутая ацильная группа представляет собой эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа можно получить, следуя процедурам, описанным в работе ВоЫпзоп е! а1., 1. Меб. Сйеш. 1996, 39, 10-18. Свободные аминогруппы могут также быть использованы для получения амидных, сульфонамидных или фосфонамидных производных. Все перечисленные фрагменты пролекарств могут иметь в своей структуре дополнительные функциональные группы, такие как эфирные, амино и карбоксильные группы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) и возможностям использования подобных метаболитов в способах, составляющих предмет настоящего изобретения. Фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с помощью обычных способов, известных и доступных специалистам в данной области. См., например, работы ВетЮйш е! а1., 1. Меб. Сйет. 1997, 40, 2011-2016; 8йап е! а1., 1. Рйагт. 8с1. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзйа^е, Эгид Эсу. Вез. 1995, 34, 220-230; Вобог, Абу. Эгид Вез. 1984, 13, 255-331; книги Випбдаагб, Иез1дп оГ Ргобгидз (Е1зеу1ег Ргезз, 1985); апб Еатзеп, Иез1дп апб Аррйсабоп оГ Ргобгидз, Эгид Иез1дп апб Оеуе1ортеп1 (Ктодздаатб-Еагзеп е! а1., ебз., Наптооб Асабет1с РиЬйзйетз, 1991).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты, по отдельности или в любых сочетаниях (собирательно именуемые активные агенты), составляющие предмет настоящего изобретения, могут найти применение в качестве модуляторов гистаминового рецептора Н4 в способах настоящего изобретения. Подобные способы модуляции активности гистаминового рецептора Н4 включают воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов.
Осуществления настоящего изобретения ингибируют активность гистаминового рецептора Н4.
В ряде осуществлений настоящего изобретения, таких как описанные в настоящей заявке, упомяну
- 13 018198 тый гистаминовый рецептор Н4 находится в теле пациента с заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредованным активностью гистаминового рецептора Н4. Симптомы или болезненные состояния также охватываются терминами медицинские состояния, расстройства или заболевания.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способам применения описываемых в настоящей заявке активных агентов для лечения пациентов, которые страдают от или у которых диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4, такое как воспаление. Таким образом, активные агенты в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в качестве противовоспалительных агентов. Активные агенты в соответствии с настоящим изобретением могут также применяться для лечения болевого синдрома.
В ряде вариантов осуществления активный агент в соответствии с настоящим изобретением вводится для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, расстройствами и состояниями, такими как воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и иммунодефицитные расстройства, включая более конкретные состояния и заболевания, перечисленные ниже. В плане возникновения и развития воспаления, к воспалительным или опосредованным воспалением заболеваниям и состояниям помимо прочего относятся острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Лечение воспаления в соответствии с настоящим изобретением включает местное лечение, например, местное лечение таких состояний, как кожный зуд, аллергическая сыпь и атопический дерматит.
Типичные примеры воспалений, для лечения которых может применяться модулирующий гистаминовый рецептор Н4 агент, включают в себя воспаления, связанные с одним или несколькими из таких состояний, как аллергия, астма, синдром сухого глаза, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), атеросклероз, ревматоидный артрит (см. ОНкС Е. е! а1. ΒίοΙ. Рйагт. Ви11. 2007, 30(11), 2217-2220), множественный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, прурит, чесотка, кожный зуд, атопический дерматит, аллергическая сыпь (крапивница), воспаление глаз (например, пост-хирургическое воспаление глаз), конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, послеоперационные спайки (см. заявку на патент США 2007/0185163), иммуно-опосредованный (1 типа) сахарный диабет и волчанка, которые характеризуются избыточным или затянутым во времени воспалением на одной из стадий заболевания. В рамках настоящего изобретения также предусматривается возможность лечения расстройств метаболизма, таких как сахарный диабет 2 типа. Возможность лечения других расстройств метаболизма, предусматриваемая в рамках настоящего изобретения, включает лечение хронической почечной недостаточности, гепатического холестаза и сахарного диабета.
Другие ведущие к воспалению аутоиммунные заболевания включают следующие заболевания: тяжелую псевдопаралитическую миастению (МуакШеша дгагб). аутоиммунные нейропатии, такие как синдром Гийана-Барре (СиШат-Ватге), аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулитиды, такие как грануломатоз Вегенера, болезнь Бехчета (Вейсе!), герпетиформный дерматит, пузырчатку обыкновенную, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Съергена.
Зуд, для лечения которого может применяться агент, модулирующий гистаминовый рецептор Н4 в соответствии с настоящим изобретением, включает зуд, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как атопический дерматит и крапивница).
В рамках настоящего изобретения также предусматривается возможность лечения аффективных и тревожных расстройств. Примеры подобных аффективных расстройств включают большое депрессивное расстройство, биполярное аффективное расстройство, не поддающееся лечению большое депрессивное расстройство и не поддающееся лечению биполярное аффективное расстройство. Примеры подобных тревожных расстройств включают генерализованное тревожное расстройство, социофобии и посттравматическое стрессовое расстройство.
В других осуществлениях активный агент в соответствии с настоящим изобретением вводится для лечения таких заболеваний, как аллергия, ревматоидный артрит, астма, аутоиммунные заболевания или зуд.
Таким образом, упомянутые активные агенты могут применяться для лечения пациентов, которые страдают от или у которых диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4. Используемый в настоящей заявке термин лечить или лечение относится к назначению активного агента или композиции в соответствии с настоящим изобретением пациенту для получения желательного терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности гистаминового рецептора Н4. Лечение включает в себя обращение течения, улучшение, облегчение, замедление прогрессирования, уменьшение чувствительности или предотвращение заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, обусловленного активностью гистаминового рецептора Н4.
- 14 018198
Используемый в настоящей заявке термин пациент относится к представителю млекопитающих, нуждающихся в обсуждаемом лечении, например к человеку. Предусматривается применение некоторых осуществлений настоящего изобретения в ветеринарии. Модуляторы включают одновременно и ингибиторы, и активаторы, где термин ингибиторы относится к соединениям, которые снижают, блокируют, инактивируют, ослабляют чувствительность или понижают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4, а активаторы представляют собой соединения, которые повышают, активируют, облегчают, усиливают чувствительность или повышают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4.
В способах лечения в соответствии с настоящим изобретением пациентам, которые страдают от или у которых диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, вводят эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с настоящим изобретением. Эффективное количество означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозировки активных агентов в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены стандартными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также путем принятия во внимания стандартных факторов, таких как способ или путь введения или доставки лекарства, фармакокинетика агента, степень тяжести и характер течения болезни, расстройства или состояния, текущая или предшествующая терапии пациента, состояние здоровья и реакция на лекарства пациента, а также здравый смысл лечащего врача. Типичная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 200 мг активного агента на кг веса тела пациента в день, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 35 мг/кг/день, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/день в виде однократной дозировки или дробного введения (например, два, три или четыре раза в день). Для пациента весом 70 кг типичный диапазон соответствующих дозировок составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг/день или от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/день.
После улучшения состояния пациента, облегчения симптомов заболевания или расстройства дозировка может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если симптомы облегчены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов симптомов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, активные агенты в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с дополнительными активными компонентами для лечения перечисленных выше состояний. Упомянутые дополнительные активные компоненты могут вводиться пациенту отдельно от активного агента формулы (I) или вводиться одновременно с подобным агентом в составе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В одном из примеров осуществления упомянутые активные компоненты представляют собой компоненты, для которых известна либо обнаружена эффективность в лечении состояний, расстройств или болезней, опосредованных активностью гистаминового рецептора Н4, такие как другой модулятор гистаминового рецептора Н4 или соединение с активностью против другой мишени, связанной с данным конкретным состоянием, расстройством или заболеванием.
Упомянутое сочетание компонентов может служить для повышения эффективности (например, путем включения в состав данной комбинации соединения, повышающего эффективность или активность агента в соответствии с настоящим изобретением), ослабления одного или нескольких побочных эффектов или снижения требуемой дозировки активного агента в соответствии с настоящим изобретением.
Применительно к модулированию целевого рецептора эффективное количество означает количество, достаточное для воздействия на активность подобного рецептора. Измерение активности целевого рецептора может быть выполнено стандартными аналитическими способами. Модуляция целевого рецептора может быть полезна в ряде обстоятельств, включая проведение анализов.
Активные агенты по настоящему изобретению используются, самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными компонентами, для приготовления фармацевтических композиций, соответствующих целям настоящего изобретения. В состав соответствующей целям настоящего изобретения фармацевтической композиции входит (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с настоящим изобретением; и, возможно, дополнительно (б) фармацевтически приемлемый наполнитель.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает нетоксичное, биологически переносимое и по остальным параметрам биологически допустимое для введения пациенту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве средства доставки, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с последним. Примеры наполнителей включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
- 15 018198
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных агентов, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических наполнителей и способов приготовления, известных специалистам сегодня или доступных в будущем. Описываемые композиции могут в соответствии с целями настоящего изобретения вводиться любым соответствующим путем, например, перорально, парентерально, ректально, местно, в глаза либо через ингалятор.
Композиция может быть приготовлена в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев.
Предпочтительно композиции формулируются для внутривенного вливания, местного применения или перорального введения.
Для перорального введения активные агенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме таблеток или капсул, а также в форме раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перорального введения активные компоненты могут вводиться в композиции в количествах, обеспечивающих дозировки, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг/день, или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг/день, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/день.
Таблетки для перорального введения могут включать активные компоненты, смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких наполнителей для орального введения включают этанол, глицерин, воду и т.п. Типичные компоненты для улучшения распадаемости таблеток включают крахмал, поливинилпирролидон (РУР), крахмала натрия гликолят, микрокристаллическую целлюлозу и альгиновую кислоту. Связывающие агенты могут включать крахмал и желатин. Функции смазывающего агента, если он присутствует, может выполнять стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте или могут иметь энтеросолюбильную оболочку.
Капсулы для перорального применения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул активные компоненты могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного компонента с водой, маслом, таким как арахисовое или оливковое масло, вазелиновым маслом, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Возможные жидкости для перорального применения включают суспензии, растворы, эмульсии или сиропы, либо могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. В состав подобных жидких композиций могут входить следующие компоненты: фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия и т.д.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; а также, при необходимости, ароматизаторы или красители.
Активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также вводиться пациенту непероральными путями. Например, композиции могут быть приготовлены в виде суппозиториев для ректального применения. В случае композиций для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение, агенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме стерильных водных растворов или суспензий, с добавлением соответствующих растворов до получения требуемых значений рН и изотоничности, либо в виде парентерально приемлемого масла. Соответствующие жидкие носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Подобные лекарственные формы могут быть приготовлены в виде однодозовой формы, такой как ампула или одноразовое приспособление для инъекций, в виде многодозовой формы, такой как флаконы, из которых может быть отобрано требуемое количество препарата, или в твердой форме или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов для инъекций. Характерные дозы для инъекций находятся в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин активного агента в виде смеси с фармацевтическим носителем в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких дней.
Для местного применения агенты могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% препарата в носителе. Другой способ введения агентов, составляющих предмет настоящего изобретения, может включать использование пластырей для трансдермальной доставки препарата.
- 16 018198
Альтернативно в целях настоящего изобретения активные агенты могут вводиться путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде спрея, содержащего также соответствующий носитель.
Далее типичные химические соединения, которые могут применяться в способах, составляющих предмет настоящего изобретения, будут описаны со ссылкой на приведенные ниже типичные синтетические схемы для их общего получения и следующие далее конкретные примеры. Как определят специалисты в данной области, для получения различных раскрываемых в настоящей заявке соединений могут быть соответствующим образом выбраны исходные материалы, так чтобы требуемые в конечном соединении заместители могли быть проведены через схему реакции при наличии или в отсутствие защиты, в зависимости от ситуации, с образованием желаемого продукта. В качестве альтернативы может оказаться необходимым или желательным ввести вместо желаемого заместителя соответствующую группу, которая может быть проведена через схему реакции и затем заменена соответствующим образом на требуемый заместитель. Каждая из приведенных на Схеме А реакций предпочтительно проводится при температуре от приблизительно комнатной до температуры кипения используемого органического растворителя. Если не указано иное, все химические переменные в формулах определяются согласно данному выше описанию формулы (I).
Схема А
Как показано на схеме А, соединения формулы (I) получают путем последовательного введения соединений (X) в реакцию с аминами (XI) и затем аминами (XIII). Если Υ и Ζ представляют собой СН, НаГ представляет собой хлор, и На12 представляет собой хлор, бром или йод, присоединение аминов (XI) в катализируемой палладием реакции аминирования дает соединения (XII). Реакции аминирования проводят в присутствии содержащего палладий(0) катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рб2(бЬа)3) или тетракис(трифенилфосфин)палладий, лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xаηίρйо8), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΑΦΗο;® 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (άρρί), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШАР), Су-МАР [(2'-дициклогексилфосфанилбифен-2-ил)диметиламин], Су2Р(РН-РН) (дициклогексил-2-бифенилфосфан), 1Ви2Р(Р11-Р11) (ди-трет-бутил-2-бифенилфосфан), 1Ви3Р или !Рг-НС1 (IΡ^=1,4-бис(2,6-диизопропил)имидазол-2-илиден), и основания, такого как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития или натрия или С§2СО3, в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран (ТНЕ), диметилацетамид (ОМА), диметоксиэтан (ΌΜΕ) или трет-бутанол, или их смеси, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 140°С (Л с1 а1. 1. Огд. СНет. 2003, 24, 4611-4614). Предпочтительно реакции проводят с использованием Рб2(бЬа)3, КаифНо!, и трет-бутоксида натрия в толуоле при температуре от приблизительно 70°С до приблизительно 110°С.
Затем соединения (XII), в которых Υ и Ζ представляют собой СН, и НаР представляет собой хлор, превращают в пиридины формулы (I) в катализируемой палладием реакции аминирования с аминами (XIII), как описано выше. Предпочтительно реакции проводят с использованием ацетата палладия(П) (Рб(ОАс)2), ВШАР и трет-бутоксида натрия в толуоле, ОМА или трет-бутаноле (либо их смеси) при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 110°С.
Если Υ представляет собой СН, и Ζ представляет собой Ν, На11 представляет собой хлор, и На12 представляет собой хлор, бром или йод, соединения (X) вводят в реакцию замещения с аминами (XI), в присутствии или в отсутствие основного третичного амина (такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин), в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, трет-амиловый спирт, пентан-1-ол, ТНЕ или ацетонитрил или их смеси, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 180 °С, при традиционном нагреве либо в условиях микроволнового нагрева, с получением соединений формулы (XII). Затем соединения (XII), в которых Υ представляет собой СН, и Ζ представляет собой Ν, и НаР представляет собой хлор, вводят в реакцию с аминами (XIII) в условиях реакции замещения, как описано выше, получая пиримидины формулы (I).
Дополнительно соединения формулы (I) получают путем последовательного введения соединений (X) в реакцию с аминами (XI) и затем аминами (XIII). Соединения (X), в которых Υ представляет собой Ν, и Ζ представляет собой СН, На11 и На12 представляют собой атомы хлора, вводят в реакцию с аминами, в присутствии или в отсутствие основного третичного амина (такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин), в таком растворителе, как ТНЕ, ΌΜΕ или им подобном, при температуре от приблизительно 23°С до приблизительно 110°С, с получением соединений (XII). Затем присоединением аминов (XIII), либо в описанной выше реакции катализируемого палладием аминирования, либо путем замещения атома хлора амином (XIII), чистым или в полярном растворителе, таком как ΌΜΕ, в присутствии или в отсутствие основного третичного амина (такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин), при температурах в диапазоне от 100 до 250°С в условиях традиционного или микроволнового нагрева, получают пиридазины формулы (I).
- 17 018198
Схема В
На1
(XV) (XIV)
(I)
Как показано на схеме В, соединения формулы (I) получают путем последовательного введения соединений (XIV) в реакцию с аминами (XIII) и затем аминами (XI). Соединения (XIV), в которых Υ и Ζ представляют собой СН, На13 представляет собой фтор, и На14 представляет собой йод или бром, вводят в реакцию с аминами (XIII) в полярном растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), Ν,Νдиметилформамид, ΌΜΑ, диметилсульфоксид или их смесь, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 110°С, в условиях традиционного или микроволнового нагрева и получают соединения (XV). Затем присоединением аминов (XI), либо в реакции катализируемого палладием аминирования (как описано для схемы А), либо в реакции ароматического нуклеофильного замещения в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторметансульфонат иттербия (УЪ(ОТГ)3). в полярном растворителе, таком как ΌΜΑ или ΝΜΡ, при температуре от приблизительно 150°С до приблизительно 250°С в условиях традиционного или микроволнового нагрева получают пиридины формулы (I).
Соединения (XIV), в которых Υ представляет собой СН, и Ζ представляет собой Ν, На13 представляет собой хлор, и На14 представляет собой хлор, вводят в реакцию замещения с аминами (XIII), давая соединения (XV), и затем с аминами (XI), давая пиримидины формулы (I). Реакции замещения проводят способом, описанным для схемы А.
Схема С
Р*) ю
Как показано на схеме С, соединения (XVII), в которых Υ представляет собой Ν, Ζ представляет собой С, и НаР представляет собой хлор, получают хлорированием соединений (XVI) с использованием условий, известных специалистам в данной области, например, в реакции с хлористым фосфорилом, при температурах в диапазоне от 65°С до приблизительно 120°С, с получением соединений (XVII). Полученные соединения (XVII) вводят в реакцию замещения с аминами (XI) в присутствии основного третичного амина (например, диизопропилэтиламина или триэтиламина) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, трет-амиловый спирт, пентан-1-ол, ТНР или ацетонитрил, или их смеси, при температуре от приблизительно 23 до 180°С, при традиционном нагреве либо в условиях микроволнового нагрева. Затем соединения (XVIII) вводят в реакцию с аминами (XIII) в описанных выше условиях реакции замещения, получая пиридазины (XIX). Реакцией галопиридазинов (XIX) с таким восстановителем, как 10% палладий на углероде, в присутствии формиата аммония в полярном растворителе, таком как метанол, при температурах в диапазоне от 65 до 85°С, затем получают соединения формулы (I).
Как показано на схеме Ό, соединения (XVI), в которых Υ представляет собой Ν, Ζ представляет собой С, и На1' представляет собой хлор, вводят в реакцию с йодистоводородной кислотой (57%) при температурах в диапазоне от 100 до 150°С с получением промежуточного продукта (XXI), 5-йод-4Н-пирида
- 18 018198 зин-3-она. Затем реакцией промежуточного продукта (XXI) с аминами (XI) в условиях реакции замещения в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, трет-амиловый спирт, пентан-1-ол, ТНЕ или ацетонитрил или их смеси, при температуре от 23 до 180°С, при традиционном нагреве либо в условиях микроволнового нагрева, получают соединения формулы (XXII). Затем хлорированием соединений (XXII) с использованием условий, известных специалистам в данной области, например, в реакции с хлористым фосфорилом, при температурах в диапазоне от 65°С до приблизительно 120°С, получают соединения (XXIII). Полученные соединения (XXIII) вводят в реакцию с аминами (XIII) в условиях реакции замещения в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, третамиловый спирт, пентан-1-ол, ТНЕ или ацетонитрил, или их смеси, при температуре от приблизительно 23 до 200°С, при традиционном нагреве либо в условиях микроволнового нагрева, и получают соединения формулы (I).
В описанных выше схемах, если диамин ΗΝΚ3Κ4 (XIII) содержит защитную группу для атома азота, такую как трет-бутоксикарбонильную группу (Вос) или бензильную группу, вместо заместителя К3 или Кс, защитная группа затем снимается в известных специалистам в данной области условиях с получением соединений, в которых заместители Ка или Кс представляют собой Н. Например, третбутоксикарбонильная группа снимается с использованием органической кислоты, такой как ТЕА (чистой или в растворителе, таком как СН2С12), или неорганической кислоты, такой как НС1 (в таком растворителе, как 1,4-диоксан, эфир, метанол, изопропанол, муравьиная кислота или их смесь). Для превращения соединений, в которых заместитель Кс представляет собой Н, в соединения, где Кс представляет собой С1-3алкил, могут использоваться процедуры восстановительного аминирования или алкилирования.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие соли с использованием известных в данной области способов. Например, обработка амина формулы (I) трифторуксусной кислотой, НС1 или лимонной кислотой в таком растворителе, как Εΐ2Ο, СН2С12, ТНЕ, МеОН, хлороформ или изопропанол, дает соответствующую солевую форму. Альтернативно соли трифторуксусной или муравьиной кислоты могут быть получены в результате очистки соединений в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами. Кристаллические формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) могут быть получены в кристаллической форме путем перекристаллизации из полярных растворителей (включая смеси полярных растворителей и водные смеси полярных растворителей) или из неполярных растворителей (включая смеси неполярных растворителей).
Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут быть получены как отдельно взятые энантиомеры, диастереомеры или региоизомеры путем энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза, или путем разделения. Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, могут альтернативно быть получены как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси или как смеси диастереомеров или региоизомеров. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров, индивидуальные энантиомеры могут быть выделены с помощью известных специалистам в данной области традиционных способов разделения, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерной соли, превращение в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментативная трансформация. При получении смесей региоизомеров или диастереомеров индивидуальные изомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов, таких как хроматография или кристаллизация.
Приведенные ниже конкретные примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение и его различные предпочтительные осуществления.
Примеры
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовались следующие экспериментальные и аналитические процедуры.
Если иное не оговорено особо, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере азота. Если растворы были осушены, для этого, как правило, использовали осушающий агент, такой как №·ι28Ο4 или Мд§О4. Если смеси, растворы и экстракты были концентрированы, то их обычно концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Для очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии использовали силикагель (8ίΟ2) и указанный в скобках элюент.
Микроволновой нагрев выполняли на системе Етгук™ Ор1пшхег компании Рег8опа1 С’йетМгу. используя пробирки для микроволнового синтеза Вю1аде.
Аналитическую высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС) с обращенными фазами выполняли на анализаторе НРЬС 8епе§ 1100 компании Не\\1е11 Раскагб, используя монолитные колонки ΟΝΥΥ® С18 (5 мкм, 4,6x100 мм) компании Рйепотепех. Детектирование выполняли на длинах волн λ=230, 254 и 280 нм. Использовали скорость потока 1 мл/мин и градиент от 10 до 90% ацетонитрил/вода (20 мМ Ν^Ο^ за период 5,0 мин. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенными фазами проводили на системе Июпех с колонками ΥМС Раск ΟΌ8 250x30 мм и градиентом от 10 до 50% ИН^Н в ацетонитриле (0,05% воды) за период 15 мин при скорости потока 70 мл/мин.
- 19 018198
Альтернативно соединения очищали на жидкостном хроматографе с масс-спектроскопическим детектированием \Уа1сгк БС/М8 с колонкой \Уа1егк ХВгИде С18 (100x30 мм), используя градиент от 1 до 25% ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты (ТРА)) за период 15 мин при скорости потока 44 мл/мин. Аналитическую высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенными фазами выполняли на анализаторе Адйеи! с колонкой С18 (5 мкм, 4,6x150 мм). Детектирование выполняли на длинах волн λ=214 и 254 нм. Использовали скорость потока 1 мл/мин и градиент от 10 до 90% ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты) за период 10 мин.
Препаративную тонкослойную хроматографию (ТЬС/ТСХ) проводили на пластинках размером 20x20 см с силикагелем 60 Р254, толщина слоя 0,5 мм.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенными фазами проводили на колонке Сет1И1 С18 (150x21,2 мм) с градиентом от 5 до 60% ацетонитрил/вода (0,1% трифторуксусной кислоты или 0,1% муравьиной кислоты) за период 14 мин при скорости потока 20 мл/мин с контролем на длине волны 214 нм.
Соединения анализировали в форме свободного основания, гидрохлоридной или трифторацетатной соли. Гидрохлоридные соли получали или: 1) в процессе удаления трет-бутилкарбамоильной группы (Вос); или 2) путем обработки раствора очищенного свободного основания в ТНР, СНС13 или СН2С12 (ЭСМ) по меньшей мере двумя эквивалентами раствора НС1 в 1,4-диоксане с последующей концентрацией. Трифторацетатные соли получали непосредственно в процессе хроматографической очистки.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Вгикег ЭВХ (400 МГц или 500 МГц) или Уапап (300 МГц). Далее используется следующий формат представления данных ’Н ЯМР: химический сдвиг в миллионных долях в сторону слабого поля от сигнала, используемого в качестве стандарта тетраметилсилана (мультиплетность, константа спин-спинового взаимодействия I в Гц, интеграция).
Масс-спектры (МС) получали на анализаторе АдПеи! серии 1100 М8Э или 1200 М8Э при электрораспылительной ионизации (ЭРИ) в положительном или отрицательном режимах, как указано при характеризации соединения. Масс-спектрометрические данные представлены в форме полученных значений т/ζ (как правило, [М+Н]+) для молекулярного иона.
Химические названия генерировали с помощью программного пакета АСЭ/№1те версии 10 (Αάуапсей СНетМгу Эеуе1ортеп1, Торонто, Онтарио, Канада) или С11етЭга\у версии 6.0.2 (СатЬг1йде8ой, Кембридж, Массачусетс, США).
Пример 1. Бицикло [2.2.1] гепт-2-ил- [4-((3В)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] амина дигидрохлорид.
(3В)-[1-(2-хлорпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]-метиламин. К раствору 2-хлор-4-бромпиридина (4,3 г, 22,1 ммоль) в толуоле (100 мл) при перемешивании добавили (В)-метилпирролидин-3-иламин (1,7 г, 17,0 ммоль) и трет-бутоксид натрия (2,5 г, 26,0 ммоль). Колбу откачали и дважды продули газообразным N2. Затем в один прием добавили смесь 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Хайрйок; 590 мг, 1,0 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (Рб2(бЬа)3; 310 мг, 0,34 ммоль) и выдержали полученную смесь при температуре 85°С в течение 20 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс; 3х). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали, получив прозрачное масло коричневого цвета. Полученное масло очистили (флэш-хроматография, 0-5% 2 М раствора N4-, в МеОН/СН2С12) и получили искомое соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (1,1 г, 30%). МС (ЭРИ): рассчитано для С10Н14С1И3: 211,09; получено т/ζ: 212,1 [М+Н]. ’Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 7,86 (д, 1=5,9, 1Н); 6,47-6,38 (м, 2Н); 3,45-3,17 (м, 4Н); 3,11-3,01 (м, 1Н); 2,29 (с, 3Н); 2,15-2,00 (м, 1Н); 1,82 (уш.с, 1Н); 1,79-1,65 (м, 1Н).
Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[(3В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин. К помещенной в сцинтилляционный флакон смеси [(3В)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил]метиламина (97 мг, 0,46 ммоль), экзо-2-аминонорборнана (164 мкл, 1,4 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (ЭМЕ; 4 мл) при перемешивании добавили трет-бутоксид натрия (245 мг, 2,6 ммоль). К полученной смеси при перемешивании в один прием добавили Рб(ОАс)2 (16 мг, 0,024 ммоль) и рацемический 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВЕЫАР; 19 мг, 0,031 ммоль). Полученную смесь выдержали при температуре 65°С в течение 20 ч, охладили до комнатной температуры и профильтровали через пробку из диатомовой земли. Затем пробку промыли МеОН (2 мл) и очистили непосредственно фильтрат (флэшхроматография, 5% 2 М раствора N4-, в МеОН/СН2С12), получив прозрачное масло золотистого цвета (70 мг, 54%).
Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил- [(3В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амин. К раствору бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[(3В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-амина в 1:1 смеси
- 20 018198
делили и сконцентрировали, получив искомый продукт (89 мг, 100%) в виде твердого вещества бежевого цвета. МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н2&Ы4: 286,2; получено т/ζ: 287,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,07 (с, 1Н); 9,57 (уш.с, 1Н); 9,46 (уш.с, 1Н); 7,81 (д, 1=5,1, 1Н); 7,66 (д, 1=4,6, 1Н); 6,28 (д, 1=7,4, 1Н); 5,64 (с, 1Н); 3,89 (уш.с, 1Н); 3,85-3,61 (м, 3Н); 3,49 (уш.с, 2Н); 2,60 (с, 3Н); 2,35-2,20 (м, 3Н); 2,18 (с, 1Н); 1,951,85 (м, 1Н); 1,55-1,46 (м, 3Н); 1,37-1,25 (м, 2Н); 1,21-1,09 (м, 2Н).
1.
Соединения в примерах 2-15 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера
Пример 2. №Циклопентил-4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МН
Ме
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,2; получено т/ζ: 261,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 7,57 (д, 1=5,9, 1Н); 5,77 (дд, 1=5,9; 2,1, 1Н); 5,72 (д, 1=7,1, 1Н); 5,42 (с, 1Н); 4,05-3,96 (м, 1Н); 3,36-3,29 (м, 2Н); 3,28-3,15 (м, 2Н); 2,99-2,91 (м, 1Н); 2,29 (с, 3Н); 2,06-1,98 (м, 1Н); 1,90-1,81 (м, 2Н); 1,81-1,72 (м, 2Н); 1,71-1,62 (м, 2Н); 1,55-1,46 (м, 2Н); 1,45-1,35 (м, 2Н).
Пример 3. 4-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-пропилпиридин-2-амина дигидрохлорид.
'ΝΗ
Ме
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22^: 260,2; получено т/ζ: 235,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,12 (с, 1Н); 9,46-9,26 (м, 2Н); 7,71 (д, 1=5,2, 1Н); 7,65 (д, 1=6,9, 1Н); 6,29 (д, 1=7,4, 1Н); 5,68 (с, 1Н); 3,90 (уш.с, 1Н); 3,78-3,61 (м, 3Н); 3,37 (уш.с, 1Н); 3,28-3,16 (м, 2Н); 2,61 (с, 3Н); 2,46-2,21 (м, 2Н); 1,58 (кв, 1=7,3, 2Н); 0,95 (т, 1=7,4, 3Н).
Пример 4. №(Циклопропилметил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дитрифторацетат.
ΝΗ
Ме
МС (ЭРИ): рассчитано для С^НЛ 246,2; получено т/ζ: 247,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,00 (с, 1Н); 8,96 (с, 2Н); 7,74 (д, 1=5,1, 1Н); 7,66 (д, 1=4,3, 1Н); 6,30 (д, 1=7,4, 1Н); 5,71 (с, 1Н); 3,94 (уш.с, 2Н);
3,60 (уш.с, 2Н); 3,12 (д, 1=6,8, 2Н); 2,67 (с, 3Н); 2,51-2,42 (м, 2Н); 2,42-2,36 (м, 1Н); 1,58-1,46 (м, 1Н); 0,53 (д, 1=8,0, 2Н); 0,27 (д, 1=6,1, 2Н).
Пример 5. 4-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-2амина дигидрохлорид.
ΝΗ
Ме
МС (ЭРИ): рассчитано для С Н Л/О: 262,2; получено т/ζ: 263,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,14 (с, 1Н); 9,55 (уш.с, 1Н); 9,48 (с, 1Н); 7,99 (д, 1=7,1, 1Н); 7,68 (д, 1=7,1, 1Н); 7,48 (с, 1=8,0, 0,5Н); 7,12 (д, 1=8,4, 0,5Н); 6,32 (д, 1=7,4, 1Н); 5,73 (с, 1Н); 4,35-4,21 (м, 1Н); 3,95-3,79 (м, 3Н); 3,82-3,70 (м, 2Н); 3,663,50 (м, 2Н); 2,61 (т, 1=5,1, 3Н); 2,45-2,21 (м, 4Н); 1,88-1,74 (м, 1Н).
Пример 6. 4-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[тетрагидрофуран-2-илметил]пиридин-2амина дигидрохлорид.
ΝΗ
Ме
Искомое соединение получили в виде смеси диастереомеров. МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^О: 276,2; получено т/ζ: 277,2 [М+Н]+ . !Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,34 (с, 1Н); 9,63 (уш.с, 1Н); 9,60 (с, 1Н); 7,757,61 (м, 2Н); 6,27 (д, 1=7,4, 1Н); 5,77 (с, 1Н); 4,05-3,96 (м, 1Н); 3,96-3,83 (м, 1Н); 3,82-3,61 (м, 6Н); 3,38-
3,30 (м, 2Н); 2,58 (с, 3Н); 2,48-2,38 (м, 2Н); 2,04-1,85 (м, 3Н); 1,78-1,72 (м, 1Н).
Пример 7. №(4-Фторбензил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дигидрохлорид.
<ΝΗ Ме
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н21Е^: 300,2; получено т/ζ: 301,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 12,39
- 21 018198 (с, 1Н); 9,38 (уш.с, 2Н); 8,15 (т, 1=6,0, 1Н); 7,68 (д, 1=7,1, 1Н); 7,48-7,38 (м, 2Н); 7,25-7,13 (м, 2Н); 6,29 (д, 1=7,4, 1Н); 5,73 (с, 1Н); 4,52 (д, 1=6,0, 2Н); 3,96 (уш.с, 1Н); 3,92-3,38 (м, 4Н); 2,59 (с, 3Н); 2,42-2,21 (м, 2Н).
Пример 8. №Циклопропил-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С· ΙΕ Ν4: 232,2; получено т/ζ: 233,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (ЭМ8О-й6): 12,21 (с, 1Н); 9,58 (уш.с, 2Н); 8,28 (д, 1=5,4, 0,35Н); 8,19 (с, 1Н); 7,70 (с, 0,б5Н); 6,90 (д, 1=7,4, 0,65Н); 6,35 (д, 1=7,4, 0,65Н); 5,78 (с, 1Н); 4,02-3,33 (м, 6Н); 2,60 (с, 3Н); 2,43-2,25 (м, 2Н); 0,88-0,86 (м, 2Н); 0,56-0,50 (м, 2Н).
Пример 9. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н3^4: 328,5; получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,56 (д, 1=6,2, 1Н); 5,93 (дд, 1=6,2; 2,2, 1Н); 5,56 (д, 1=2,1, 1Н); 4,80 (с, 4Н); 3,99 (дт, 1=9,4; 6,3, 1Н); 3,52 (дд, 1=10,0; 6,4, 1Н); 3,49-3,40 (м, 1Н); 3,38-3,27 (м, 4Н); 3,11 (дд, 1=10,0; 5,2, 1Н); 2,71-2,61 (м, 1Н); 2,46-2,37 (м, 1Н); 2,23 (тд, 1=13,6; 5,9, 1Н); 2,01-1,77 (м, 4Н); 1,58 (ддд, 1=13,8; 5,6; 2,4, 1Н); 1,24 (д, 1=8,9, 3Н); 1,13 (т, 1=7,4, 3Н); 1,10 (с, 3Н); 1,03 (д, 1=9,7, 1Н).
Пример 10. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№[(1К,2К,3К,55)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н3^4: 328,5; получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,56 (д, 1=6,2, 1Н); 5,95 (дд, 1=6,3; 2,2, 1Н); 5,57 (д, 1=2,1, 1Н); 3,99 (дт, 1=9,4; 6,3, 1Н); 3,52 (дд, 1=10,0; 6,3, 1Н); 3,46 (дд, 1=14,7; 8,9, 1Н); 3,39-3,28 (м, 6Н); 3,13 (дд, 1=10,0; 5,1, 1Н); 2,67 (т, 1=11,6, 1Н); 2,47-2,37 (м, 1Н); 2,23 (тд, 1=13,7; 5,9, 1Н); 2,02-1,78 (м, 4Н); 1,58 (ддд, 1=13,8; 5,6; 2,4, 1Н); 1,26 (с, 3Н); 1,14 (д, 1=7,2, 3Н); 1,10 (с, 3Н); 1,03 (д, 1=9,7, 1Н).
Пример 11. №Бензил-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н22^: 282,4; получено т/ζ: 283,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,57 (д, 1=6,1, 1Н); 7,36-7,32 (м, 2Н); 7,31-7,26 (м, 2Н); 7,20 (т, 1=7,2, 1Н); 5,93 (дд, 1=6,2; 2,2, 1Н); 5,51 (д, 1=2,1, 1Н); 4,41 (с, 2Н); 3,44 (дд, 1=10,0; 6,4, 1Н); 3,41-3,32 (м, 1Н); 3,28-3,19 (м, 1Н); 3,04 (дд, 1=10,0; 5,1, 1Н); 2,27-2,10 (м, 1Н); 1,93-1,76 (м, 1Н).
Пример 12. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№(1-метилэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22^: 234,4; получено т/ζ: 235,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,56 (д, 1=6,2, 1Н); 5,92 (дд, 1=6,2; 2,2, 1Н); 5,53 (д, 1=2,1, 1Н); 3,82 (гепт, 1=6,4, 1Н); 3,51 (дд, 1=10,0; 6,4, 1Н); 3,48-3,40 (м, 1Н); 3,38-3,26 (м, 2Н); 3,10 (дд, 1=10,0; 5,2, 1Н); 2,27-2,17 (м, 1Н); 1,96-1,79 (м, 1Н); 1,18 (д, 1=6,4, 6Н).
Пример 13. 4-[(3К)-3 - Аминопирролидин-1 -ил] -Ν-(1 -метилэтил)пиридин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ГИЛ/: 220,3; получено т/ζ: 221,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,55 (д, 1=7,4, 1Н); 6,35 (дд, 1=7,4; 2,4, 1Н); 5,74 (д, 1=2,3, 1Н); 4,12 (с, 1Н); 3,83 (дт, 1=12,7; 6,4, 2Н); 3,78-3,66 (м, 1Н); 3,66-3,54 (м, 2Н); 3,40-3,24 (м, 4Н); 2,53 (дд, 1=14,9; 6,5, 1Н); 2,26 (д, 1=5,3, 1Н); 1,28 (д, 1=6,4, 6Н).
- 22 018198
Пример 14. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2^4: 234,4; получено т/ζ: 235,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СИ3ОИ): 7,49 (д, 1=7,3, 1Н); 6,23 (дд, 1=7,3; 2,4, 1Н); 5,64 (д, 1=2,3, 1Н); 3,78-3,69 (м, 1Н); 3,66-3,56 (м, 2Н); 3,51-3,41 (м, 1Н); 3,33-3,27 (м, 1Н); 3,20 (дд, 1=10,8; 4,5, 1Н); 3,06 (д, 1=6,9, 2Н); 2,32-2,20 (м, 1Н); 1,97-1,85 (м, 2Н); 1,01 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 15. 4-[(38)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^4: 248,4; получено т/ζ: 249,2 [М+Н]+. '11 ЯМР СИ3ОИ): 7,55 (д, 1=6,4, 1Н); 6,02 (дд, 1=6,5; 2,2, 1Н); 5,57 (д, 1=2,1, 1Н); 3,56 (дд, 1=10,2; 6,3, 1Н); 3,53-3,46 (м, 1Н); 3,423,34 (м, 2Н); 3,16 (дд, 1=10,2; 5,1, 1Н); 3,03 (д, 1=6,9, 2Н); 2,34-2,18 (м, 1Н); 1,91 (м, 2Н); 0,99 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 16. №Циклопентил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
4-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. К раствору 2-хлор4-бромпиридина (4,3 г, 22,5 ммоль) в толуоле (100 мл) при перемешивании добавили трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,2 г, 17,2 ммоль) и трет-бутоксид натрия (2,5 г, 26,0 ммоль). Колбу откачали и дважды продули газообразным Ν2. Затем в один прием добавили смесь Xаηΐρйο8 (600 мг, 1,0 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (318 мг, 0,35 ммоль) и выдержали полученную смесь при температуре 85°С в течение 20 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали, получив прозрачное масло золотистого цвета. Полученное масло очистили (флэш-хроматография, 0-5% 2 М раствора ΝΉ3 в МеОН/СН2С12) и получили искомое соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (5,1 г, 100%). МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н20СШ3О2: 297,1; получено т/ζ: 298,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ИМ8О-б6): 7,95 (д, 1=5,9, 1Н); 6,88-6,78 (м, 2Н); 3,46-3,32 (м, 8Н); 1,42 (с, 9Н).
трет-Бутил 4-[2-(циклопентиламино)пиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат. К помещенному во флакон раствору трет-бутилового эфира 4-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (163 мг, 0,55 ммоль) в толуоле (2 мл) при перемешивании добавили циклопентиламин (136 мкл, 1,38 ммоль) и трет-бутоксид натрия (161 мг, 1,68 ммоль). К полученной смеси при перемешивании в один прием добавили смесь рацемического ΒΓΝΑΡ (20 мг, 0,032 ммоль) и Рб(ОАс)2 (18 мг, 0,027 ммоль) и выдержали ее при температуре 85°С в течение 20 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и непосредственно очистили (флэш-хроматография, 0-5% 2М раствора ΝΒ3 в МеОН/СН2С12), получив искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета (34 мг, 17%). МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н30^О2: 346,2; получено т/ζ: 347,3 [М+Н]+ . '11 ЯМР (ИМ8О-б6): 7,65 (д, 1=6,0, 1Н); 6,10 (д, 1=6,0, 1Н); 5,92 (д, 1=7,1, 1Н); 5,78 (с, 1Н) 4,08-4,02 (м, 1Н); 3,41 (т, 1=5,4, 4Н); 3,16 (т, 1=5,4, 4Н); 1,89-1,82 (м, 2Н); 1,67-1,61 (м, 2Н); 1,59-1,48 (м, 2Н); 1,42 (с, 9Н); 1,43-1,35 (м, 2Н).
№Циклопентил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амина дигидрохлорид. К раствору трет-бутил 4-[2(циклопентиламино)пиридин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (34 мг, 0,1 ммоль) в 96% муравьиной кислоте (4 мл) при перемешивании добавили 6 Н водный раствор НС1 (2 капли). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и сконцентрировали, получив искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 93%). МС (ЭРИ): рассчитано для СМН2^4: 246,2; получено т/ζ: 247,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (ИМ8О-б6): 9,32 (с, 2Н); 7,89 (д, 1=7,1, 1Н); 7,69 (д, 1=7,5, 1Н); 6,58 (д, 1=7,6, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 4,03-3,96 (м, 1Н); 3,73 (т, 1=4,9, 4Н); 3,20 (т, 1=5,0, 4Н); 2,03-1,95 (м, 2Н); 1,73-1,68 (м, 2Н); 1,64-1,52 (м, 2Н); 1,501,42 (м, 2Н).
Соединения в примерах 17-20 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 16.
Пример 17. 4-Пиперазин-1-ил-И-пропилпиридин-2-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н2(0Ы4: 220,2; получено т/ζ: 221,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ИМ8О-б6): 9,35 (уш.с, 2Н); 7,87-7,82 (м, 1Н); 7,69 (д, 1=7,5, 1Н); 6,57 (дд, 1=7,5; 2,4, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 3,79-3,69 (м, 4Н);
- 23 018198
3,32-3,13 (м, 6Н); 1,63-1,51 (м, 2Н); 0,94 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 18. №Бензил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН2(№ 268,4; получено т/ζ: 269,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,62 (д, 1=7,5, 1Н); 7,46-7,24 (м, 5Н); 6,65 (дд, 1=7,5; 2,1, 1Н); 6,13 (д, 1=2,0, 1Н); 4,55 (с, 2Н); 3,90-3,74 (м, 4Н); 3,41-3,33 (м, 4Н).
Пример 19. №(2-Метилпропил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13НЛ 234,4; получено т/ζ: 235,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,81 (д, 1=6,1, 1Н); 6,11 (дд, 1=6,1; 2,3, 1Н); 5,69 (д, 1=2,0, 1Н); 4,47 (с, 1Н); 3,43-3,18 (м, 4Н); 3,03 (т, 1=6,2, 2Н); 3,02-2,84 (м, 4Н); 1,88 (квинт, 1=6,1, 1Н); 0,99 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 20. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(2-метилпропил)пиридин-2-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13НЛ 234,4; получено т/ζ: 235,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,54 (д, 1=6,3, 1Н); 5,97 (дд, 1=6,4; 2,2, 1Н); 5,53 (д, 1=2,1, 1Н); 3,67-3,60 (квинт, 1=5,5, 1Н); 3,56-3,45 (м, 2Н); 3,393,32 (м, 1Н); 3,06 (дд, 1=10,0; 4,9, 1Н); 3,01 (д, 1=6,9, 2Н); 2,28-2,14 (м, 1Н); 1,94-1,78 (м, 2Н); 0,98 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 21. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(2-метилпропил)пиридин-2-амин.
Νγ Ме н
Способ А. (4-Йодпиридин-2-ил)-изобутиламин. Раствор 2-фтор-4-йодпиридина (2,2 г, 1,0 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (10 мл) при комнатной температуре обработали изобутиламином (2,5 мл, 2,5 ммоль) и выдержали полученную смесь при температуре 100°С в течение 6 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Е1ОАс (50 мл) и промыли водой (2x10 мл). Объединенные водные экстракты обратно экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали, получив густое масло, которое при стоянии превратилось в твердое вещество (2,6 г, 95%). Полученное твердое вещество использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,72 (д, 1=5,3, 1Н); 6,89 (дд, 1=5,3; 1,4, 1Н); 6,77 (д, 1=1,1, 1Н); 4,58 (с, 1Н); 3,04 (дд, 1=6,8; 5,9, 2Н); 1,87 (дквинт, 1=13,4; 6,7, 1Н); 0,98 (д, 1=6,7, 6Н).
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(2-метилпропил)пиридин-2-амин. Суспензию (4-йодпиридин-2-ил)изобутиламина (78 мг, 0,3 ммоль), Ν-метилпиперазина (0,04 мл, 0,4 ммоль), 2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропилбифенила (Х-р11О5) (5,4 мг, 4 мол.%), Рб2бЬа3 (3,2 мг, 2 мольных %) в ТНЕ (1 мл) обработали бис(триметилсилил)амидом лития (1,0 М раствор в ТНЕ; 0,8 мл, 0,8 ммоль) и выдержали полученную смесь при температуре 65°С в течение 16 ч. Полученный раствор охладили до комнатной температуры и сконцентрировали до минимального объема, а затем непосредственно очистили (флэшхроматография, 0-10% 2 М раствора Ν^ в МеОН/СН2С12), получив искомый продукт (29 мг, 41%). МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н24Ш 248,4; получено т/ζ: 249,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13): 7,79 (д, 1=6,1, 1Н); 6,12 (дд, 1=6,2, 2,3, 1Н); 5,69 (д, 1=2,2, 1Н); 4,62 (с, 1Н); 3,54-3,23 (м, 4Н); 3,03 (дд, 1=6,7; 5,8, 2Н); 2,592,22 (м, 7Н); 1,89 (дквинт, 1=13,4; 6,7, 1Н); 1,19-0,78 (м, 6Н).
Способ В. 4-Бром-№изобутилпиридин-2-амин.
Раствор 4-бром-2-фторпиридина (352 мг, 2 ммоль) и 2-метилпропан-1-амина (584 мг, 8 ммоль) в Νметил-2-пирролидиноне ^МР, 10 мл) в течение 1 ч перемешивали при температуре 100°С. Затем смеси дали остыть до комнатной температуры, разбавили ее ЭСМ (50 мл) и промыли водой (10 млх2). Отделенный органический слой высушили над №^О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (0-20% градиентное элюирование смесью ЕЮАс/петролейный эфир) и получили искомый продукт в виде масла (382 мг, 83%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 7,86 (д, 1=5,1, 1Н); 6,98 (д, 1=5,4, 1Н); 6,53 (с, 1Н); 4,75 (с, 1Н); 3,03 (дд, 1=6,6; 6,0, 2Н); 1,88-1,86 (м, 1Н); 0,98 (с, 3Н); 0,96 (с, 3Н); ЖХ-МС: т^=229,2; 231,2 [М+Н]+.
№изобутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин. Смесь 4-бром-№изобутилпиридин-2-амина (153 мг, 0,7 ммоль), 1-метилпиперазина (80 мг, 0,8 ммоль), Рб2(бЬа)3 (6,1 мг, 0,007 ммоль) и Х-р11О5 (12,7 мг, 0,028 ммоль) в безводном ТНЕ (4 мл) обработали ^^НМ^δ (1,0 М, 2,0 мл, 2 ммоль) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 65°С, затем дали ей ос
- 24 018198 тыть до комнатной температуры, разбавили ЭСМ (20 мл) и промыли водой (4 мл). Отделенный органический слой высушили над №28О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (0-10% градиентное элюирование смесью МеОН/ЭСМ) и получили искомый продукт (60 мг, 34%). '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): 7,74 (д, 1=6,6, 1Н); 6,12 (д, 1=6,3, 1Н); 5,66 (с, 1Н);
3,31 (т, 1=5,4, 4Н); 3,01 (д, 1=6,0, 2Н); 2,51 (т, 1=5,4, 4Н); 2,34 (с, 3Н); 1,90-1,88 (м, 1Н); 1,00 (с, 3Н); 0,98 (с, 3Н); ЖХ-МС: ш//=249,1 [М+Н]+.
Ы-Изобутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина дигидрохлорид. Ы-изобутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин (60 мг, 0,24 ммоль) растворили в МеОН (1 мл) и добавили в полученный раствор водную НС1 (6 Н, 0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 30°С. Затем смесь сконцентрировали при пониженном давлении и получили искомый продукт (80 мг, 93%). '11 ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): 12,59 (с, 1Н); 11,49 (уш.с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,72 (м, 1Н); 6,60 (д, 1=6,9, 1Н); 6,12 (с, 1Н); 4,20 (д, 1=14,0, 2Н); 4,00 (уш.с, 2Н); 3,50-3,42 (м, 2Н); 3,10 (м, 4Н); 2,77 (с, 3Н); 1,88-1,79 (м, 1Н); 0,94 (д, 1=6,6, 6Н); ЖХ-МС, ш//=249,2 [М+Н]+, ΐκ=0,1 мин; НРЬС: 96% (214 нм), 96% (254 нм), ΐρ=4,5 мин.
Пример 22. 4-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин.
Ν 'Λ.ηΝΗ
ОУ Ме
Раствор (4-йодпиридин-2-ил)-изобутиламина (96 мг, 0,4 ммоль), (3В)-(метиламино)пирролидина (0,08 мл, 0,8 ммоль) и УЬ(ОТ£)3 (215 мг, 0,4 ммоль) в ОМА (2 мл) выдержали в течение 2 ч при температуре 200°С в условиях микроволнового нагрева. Полученный раствор охладили до комнатной температуры и сконцентрировали до минимального объема, затем непосредственно очистили (флэшхроматография, 0-10% 2М раствора ЫН3 в МеОН/СН2С12). Полученный таким образом материал (58 мг) очистили далее с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами (условия Эюиех), получив в итоге искомое соединение (10 мг, 11%). МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н24Ы4: 248,4; получено т/ζ: 249,3 [М+Н]+ . '11 ЯМР (СЭС13): 7,73 (д, 1=6,0, 1Н); 5,86 (дд, 1=6,1, 2,0, 1Н); 5,38 (д, 1=2,0, 1Н); 4,70-4,45 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1=9,8; 6,2, 1Н); 3,44 (дд, 1=14,7; 8,7, 1Н); 3,39-3,29 (м, 2Н); 3,10 (дд, 1=9,7; 4,9, 1Н); 3,03-2,97 (м, 2Н); 2,48 (с, 3Н); 2,20 (дд, 1=12,6; 7,6, 1Н); 1,96-1,77 (м, 2Н); 0,99 (д, 1=6,7, 7Н).
Пример 23. 4-[(3В)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
[(3В)-1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. К кашице из 2,4-дихлорпиримидина (2,05 г, 13,7 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,60 мл, 20,6 ммоль) в ί-РгОН (12 мл) добавили (В)-3-Ы-Вос-аминопирролидин (2,69 г, 14,4 ммоль). Полученную смесь выдержали в течение 2 ч при температуре 160°С в условиях микроволнового нагрева. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, сконцентрировали и очистили сырой остаток (флэшхроматография, 0-50% смеси ЕЮАс/гексаны), получив твердое вещество белого цвета (2,10 г, 51%). МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н19СШ4О2: 298,1; получено т/ζ: 299,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (СЭС13): 8,02 (д, 1=6,0, 1Н); 6,19 (д, 1=6,0, 1Н); 4,85-4,47 (м, 1Н); 4,40-4,16 (м, 1Н); 3,94-3,08 (м, 4Н); 2,46-2,17 (м, 1Н); 2,12-1,78 (м, 1Н); 1,45 (с, 9Н).
[(3В)-1 -(2-Изобутиламинопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. К кашице из трет-бутилового эфира [(3В)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (103 мг, 0,35 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ί-РгОН (1,5 мл) добавили изопропиламин (30 мг, 0,41 ммоль). Полученную смесь выдержали в течение 6 ч при температуре 140°С в условиях микроволнового нагрева. Полученную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Сырой остаток очистили (флэш-хроматография, 0-10% смеси МеОН/СН2С12), получив искомый продукт (93 мг, 80%). МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н29№О2: 335,2; получено т/ζ: 336,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (СЭС13): 7,83 (д, 1=5,9, 1Н); 5,64 (д, 1=5,9, 1Н); 4,98-4,80 (м, 1Н); 4,78-4,61 (м, 1Н); 4,38-4,20 (м, 1Н); 3,79-3,26 (м, 4Н); 3,23-3,11 (м, 2Н); 2,32-2,09 (м, 1Н); 1,99-1,77 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 0,95 (д, 1=6,7, 6Н).
4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин. К раствору трет-бутилового эфира [(3В)-1-(2-изобутиламинопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (93 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавили НС1 (4,0 М раствор в 1,4-диоксане; 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем сконцентрировали и очистили сырой остаток (флэш-хроматография, 0-20% 2 М раствора ΝΉ3 в МеОН/СН2С12), получив искомый продукт (65 мг, 100%). МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21№ 235,2; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС13): 7,82 (д, 1=5,9, 1Н); 5,65 (д, 1=5,9, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 3,75-3,51 (м, 3Н); 3,48-3,38 (м, 1Н); 3,20 (дд, 1=6,7; 6,1, 3Н); 2,16 (д, 1=6,3, 1Н); 1,87 (дт, 1=13,4; 6,7, 1Н); 1,81-1,71 (м, 1Н); 1,47 (с, 2Н); 0,95 (д, 1=6,7, 6Н).
- 25 018198
Соединения в примерах 24-30 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 23.
Пример 24. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(циклопропилметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ы5: 233,2; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,83 (д, 1=5,9, 1Н); 5,66 (д, 1=5,9, 1Н); 4,89 (с, 1Н); 3,76-3,37 (м, 4Н); 3,23 (дд, 1=7,0; 5,6, 2Н); 3,20-3,11 (м, 1Н); 2,21-2,10 (м, 1Н); 1,82-1,70 (м, 1Н); 1,40 (с, 2Н); 1,16-0,97 (м, 1Н); 0,59-0,39 (м, 2Н); 0,32-0,14 (м, 2Н).
Пример 25. 4-[(3В)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ы-циклопентилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ы5: 247,2; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,83 (д, 1=5, 9, 1Н); 5,65 (д, 1=5,9, 1Н); 4,74 (д, 1=6,6, 1Н); 4,33-4,11 (м, 1Н); 3,80-2,93 (м, 5Н); 2,22-2,10 (м, 1Н); 2,08-1,96 (м, 2Н); 1,82-1,54 (м, 5Н); 1,51-1,17 (м, 4Н).
Пример 26. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С· ;Н;;\,: 249,2; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,82 (д, 1=5,9, 1Н); 5,64 (д, 1=5,9, 1Н); 4,96-4,66 (м, 1Н); 3,80-3,33 (м, 4Н); 3,23 (д, 1=6,4, 2Н); 3,20-3,08 (м, 1Н); 2,27-2,04 (м, 1=6,2, 1Н); 1,85-1,63 (м, 1Н); 1,26 (с, 2Н); 0,95 (с, 9Н).
Пример 27. 1-({4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5О: 251,2; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,79 (д, 1=6,0, 1Н); 5,93 (уш.с, 1Н); 5,69 (д, 1=6,0, 1Н); 5,23 (с, 1Н); 3,77-3,30 (м, 6Н); 3,28-2,93 (м, 1Н); 2,24-2,05 (м, 1Н); 1,86-1,71 (м, 1Н); 1,66-1,33 (м, 2Н); 1,23 (с, 6Н).
Пример 28. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-циклобутилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ы5: 233,2; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,82 (д, 1=5, 9, 1Н); 5,65 (д, 1=5,9, 1Н); 5,00-4,83 (м, 1Н); 4,51-4,35 (м, 1Н); 3,76-3,32 (м, 4Н); 3,25-2,96 (м, 1Н); 2,47-2,30 (м, 2Н); 2,23-2,06 (м, 1Н); 1,94-1,60 (м, 5Н); 1,57-1,31 (м, 2Н).
Пример 29. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Н-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ы5О: 249,2; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СОС13): 7,83 (д, 1=5, 9, 1Н); 5,69 (д, 1=5,9, 1Н); 4,98-4,84 (м, 1Н); 4,61-4,47 (м, 1Н); 4,05-3,88 (м, 2Н); 3,88-3,77 (м, 1Н); 3,73-3,32 (м, 5Н); 3,26-3,02 (м, 1Н); 2,35-2,22 (м, 1Н); 2,20-2,10 (м, 1Н); 1,92-1,69 (м, 2Н); 1,54-1,16 (м, 2Н).
Пример 30. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ы5О: 263,2; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СПС13): 7,83 (д, 1=5, 9, 1Н); 5,68 (д, 1=5,9, 1Н); 4,71 (д, 1=7,5, 1Н); 4,09-3,84 (м, 3Н); 3,75-3,34 (м, 6Н); 3,26-2,99 (м, 1Н); 2,24-2,09 (м, 1Н); 2,03 (д, 1=12,3, 2Н); 1,86-1,69 (м, 1Н); 1,60-1,19 (м, 4Н).
Пример 31. Изобутил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
- 26 018198 (4-Хлорпиримидин-2-ил)-изобутиламин и (2-хлорпиримидин-4-ил)-изобутиламин. К кашице из 2,4дихлорпиримидина (1,48 г, 10,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,60 мл, 15,0 ммоль) в ί-РгОН (8 мл) добавили изобутиламин (0,77 г, 10,5 ммоль).
Полученную смесь выдержали в течение 1 ч при температуре 160°С в условиях микроволнового нагрева. Затем полученную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали, получив смесь региоизомеров.
(4-Хлорпиримидин-2-ил)-изобутиламин. МС (ЭРИ): рассчитано для С8Н12СШ3: 185,1; получено т/ζ: 186,1 [М+Н]+ . Ή ЯМР (СЭС13): 8,13 (с, 1Н); 6,53 (д, 1=5,2, 1Н); 5,43 (с, 1Н); 3,25 (дд, 1=6,9; 6,0, 2Н); 1,981,79 (м, 1Н); 0,97 (д, 1=6,7, 6Н). (2-Хлорпиримидин-4-ил)-изобутиламин. МС (ЭРИ): рассчитано для С8Н12СШ3: 185,1; получено т/ζ: 186,1 [М+Н]+ . Ή ЯМР (СЭС13): 8,19-7,75 (м, 1Н); 6,69-6,18 (м, 2Н); 3,402,98 (м, 2Н); 1,98-1,83 (м, 1Н); 0,96 (д, 1=6,6, 6Н).
Изобутил-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин. К кашице из неизмеренной массы смеси из предыдущей стадии (60 мг, 0,32 ммоль) в ί-РгОН (2,0 мл) добавили 1-метилпиперазин (80 мг, 0,80 ммоль). Полученную смесь выдержали в течение 1 ч при температуре 160°С в условиях микроволнового нагрева. Затем полученную реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали, а сырой остаток очистили с использованием препаративной ТСХ (7% 2М раствора ΝΉ3 в МеОН/СН2С12), получив искомый продукт (12 мг). МС (ЭРИ): рассчитано для СвН23У: 249,2; получено т/ζ: 250,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС13): 7,87 (д, 1=6,0, 1Н); 5,85 (д, 1=6,1, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 3,70-3,51 (м, 4Н); 3,19 (дд, 1=6,7; 6,0, 2Н); 2,52-2,38 (м, 4Н); 2,33 (с, 3Н); 1,92-1,79 (м, 1Н); 0,96 (д, 1=6,7, 6Н).
Соединение в примере 32 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 31.
Пример 32. 4-[(3В)-3-(Метиламино) пирролидин-1-ил]-У(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С 3 Р;У: 249,2; получено т/ζ: 250,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС13): 7,82 (д, 1=5,9, 1Н); 5,65 (д, 1=5,9, 1Н); 4,86 (с, 1Н); 3,79-3,26 (м, 4Н); 3,24-3,15 (м, 3Н); 2,48 (с, 3Н); 2,23-2,09 (м, 1Н); 1,93-1,74 (м, 3Н); 0,95 (д, 1=6,7, 6Н).
Соединения в примерах 33-42 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 1 или примера 16.
Пример 33. 4-[(3В)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -Уфенилпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2^5: 247,2; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС13): 7,94 (д, 1=6,1, 1Н); 5,83 (д, 1=6,1, 1Н); 3,67-3,58 (м, 4Н); 3,57-3,50 (м, 4Н); 2,50-2,41 (м, 4Н); 2,33 (с, 3Н); 2,00-1,84 (м, 4Н).
Пример 34. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-У(2-метилпропил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцНЛ 268,4; получено т/ζ: 269,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,70 (д, 1=6,1, 1Н); 7,35-7,28 (м, 2Н); 7,28-7,18 (м, 2Н); 6,92 (тт, 1=7,4; 1,3, 1Н); 6,08 (дд, 1=6,1; 2,2, 1Н); 5,95 (д, 1=2,1, 1Н); 3,49 (дд, 1=10,0; 6,4, 1Н); 3,46-3,37 (м, 1Н); 3,37-3,24 (м, 3Н); 3,09 (дд, 1=10,0; 5,2, 1Н); 2,21 (дк, 1=7,7; 5,9, 1Н); 1,93-1,80 (м, 1Н).
Пример 35. У(Циклопропилметил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С 3 Р У: 232,3; получено т/ζ: 233,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС13): 7,81 (д, 1=6,1, 1Н); 6,12 (дд, 1=6,1; 2,3, 1Н); 5,70 (д, 1=2,2, 1Н); 4,58 (с, 1Н); 3,23 (дд, 1=6,1; 4,1, 4Н); 3,08 (дд, 1=6,5; 4,4, 2Н); 3,02-2,93 (м, 4Н); 1,99 (с, 2Н); 1,17-0,99 (м, 1Н); 0,63-0,39 (м, 2Н); 0,33-0,10 (м, 2Н).
Пример 36. УБутил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцНЛ 234,3; получено т/ζ: 235,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,61 (д, 1=6,3, 1Н); 6,20 (дд, 1=6,4; 2,4, 1Н); 5,84 (д, 1=2,3, 1Н); 3,26 (дд, 1=6,1; 4,2, 4Н); 3,20 (т, 1=7,0, 2Н); 2,91 (дд, 1=6,2; 4,1, 4Н); 1,64-1,52 (м, 2Н); 1,43 (дк, 1=14,2; 7,2, 2Н); 0,96 (дд, 1=9,7; 5,0, 3Н).
- 27 018198
Пример 37. Н-(2-Метоксиэтил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н20Н4О: 236,3; получено т/ζ: 237,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СП3ОП): 7,63 (д, 1=6,3, 1Н); 6,23 (дд, 1=6,3; 2,3, 1Н); 5,91 (д, 1=2,3, 1Н); 3,55 (т, 1=5,5, 2Н); 3,40 (т, 1=5,4, 2Н); 3,37 (с, 3Н); 3,28-3,24 (м, 4Н); 2,91 (дд, 1=6,1; 4,2, 4Н).
Пример 38. Н-Фенил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18Н4: 254,3; получено т/ζ: 255,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ПМ8О-б6): 12,8912,43 (м, 1Н); 10,17 (с, 1Н); 9,70 (с, 2Н); 7,81 (д, 1=7,5, 1Н); 7,45 (т, 1=7,8, 2Н); 7,31 (д, 1=7,7, 2Н); 7,24 (т, 1=7,3, 1Н); 6,75 (дд, 1=7,4; 2,1, 1Н); 6,35 (д, 1=2,0, 1Н); 3,75 (с, 4Н); 3,20 (с, 4Н).
Пример 39. 4-Пиперазин-1-ил-И-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СИН22Н4О: 262,4; получено т/ζ: 263,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СОС13): 7,82 (д, 1=6,1, 1Н); 6,13 (дд, 1=6,1; 2,3, 1Н); 5,76 (д, 1=2,2, 1Н); 4,65 (с, 1Н); 4,09 (кд, 1=7,0; 4,0, 1Н); 3,88 (дт, 1=8,2; 6,7, 1Н); 3,77 (дд, 1=14,4; 7,6, 1Н); 3,52 (ддд, 1=13,0; 6,5; 4,0, 1Н); 3,26 (дд, 1=7,2; 5,1, 1Н); 3,22 (дд, 1=6,1; 4,0, 4Н); 2,97 (дд, 1=6,1; 4,1, 4Н); 2,61 (с, 1Н); 2,06-1,96 (м, 1Н); 1,96-1,85 (м, 2Н); 1,79 (с, 2Н); 1,72-1,60 (м, 1Н).
Пример 40. Н-(4-Фторбензил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н19ЕН4: 286,4; получено т/ζ: 287,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СОС13): 7,84 (д, 1=6,1, 1Н); 7,39-7,29 (м, 2Н); 7,08-6,93 (м, 2Н); 6,16 (дд, 1=6,1; 2,3, 1Н); 5,68 (д, 1=2,2, 1Н); 4,68 (с, 1Н); 4,44 (д, 1=5,6, 2Н); 3,18 (дд, 1=6,2; 4,1, 4Н); 2,95 (дд, 1=6,2; 4,1, 4Н).
Пример 41. Н-(2,2-Диметилпропил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н2&И4О: 262,4 получено т/ζ: 263,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ПМ8О-б6): 12,30 (с, 1Н); 9,39 (уш.с, 2Н); 7,70-7,60 (м, 2Н); 6,26 (дд, 1=7,4; 2,2, 1Н); 5,79 (с, 1Н); 3,89 (с, 1Н); 3,81-3,62 (м, 3Н); 3,53 (уш.с, 1Н); 3,08 (д, 1=6,0, 2Н); 2,61 (с, 3Н); 2,43-2,21 (м, 2Н); 0,96 (с, 9Н).
Пример 42. Н-(2-Метоксиэтил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22Н4О: 250,4; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ПМ8О-б6): 12,13 (с, 1Н); 9,53 (с, 1Н); 9,41 (с, 1Н); 7,70-7,60 (м, 2Н); 6,29 (дд, 1=7,4; 2,2, 1Н); 5,75 (с, 1Н); 3,89 (с, 1Н); 3,85-3,62 (м, 4Н); 3,50 (т, 1=4,8, 2Н); 3,44 (т, 1=5,5, 2Н); 3,29 (с, 3Н); 2,60 (с, 3Н); 2,45-2,33 (м, 2Н).
Соединения в примерах 43-83 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 23.
Пример 43. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Л-[бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Н5: 273,4; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]. Ή ЯМР (П2О): 8,69-8,29 (м, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 6,14 (с, 1Н); 4,25-3,52 (м, 6Н); 2,63-2,12 (м, 4Н); 1,96-1,74 (м, 1Н); 1,65-1,04 (м, 8Н).
Пример 44. Н-[Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
- 28 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н25М5: 287,41; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СОС13): 7,87 (д, 1=6,0, 1Н); 5,84 (д, 1=6,1, 1Н); 4,69 (д, 1=6,5, 1Н); 3,75-3,67 (м, 1Н); 3,63-3,52 (м, 4Н); 2,48-2,39 (м, 4Н);
2,32 (с, 3Н); 2,29-2,22 (м, 2Н); 1,86-1,75 (м, 1Н); 1,56-1,38 (м, 3Н); 1,30-1,09 (м, 4Н).
Пример 45. Ы-(Циклопропилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2^5: 247,4; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]. '11 ЯМР (Ό2Ο): 7,88 (д, 1=6,1, 1Н); 5,86 (д, 1=6,1, 1Н); 4,93 (с, 1Н); 3,65-3,55 (м, 4Н); 3,22 (дд, 1=7,0; 5,5, 2Н); 2,47-2,41 (м, 4Н);
2,32 (с, 3Н); 1,11-0,99 (м, 1Н); 0,53-0,46 (м, 2Н); 0,25-0,18 (м, 2Н).
Пример 46. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№бутилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н2Щ5: 235,3; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СВС13): 7,83 (д, 1=5,9, 1Н); 5,65 (д, 1=5,9, 1Н); 4,75 (с, 1Н); 3,75-3,00 (м, 7Н); 2,23-2,07 (м, 1Н); 1,85-1,67 (м, 1Н); 1,64-1,28 (м, 6Н); 0,94 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 47. Ы-Бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СВН23Ш 249,4; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СВС13): 7,87 (д, 1=6,0, 1Н); 5,85 (д, 1=6,1, 1Н); 4,78 (с, 1Н); 3,65-3,53 (м, 4Н); 3,41-3,28 (м, 2Н); 2,47-2,40 (м, 4Н); 2,32 (с, 3Н); 1,63-1,48 (м, 2Н); 1,45-1,31 (м, 2Н); 0,94 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 48. №Циклопентил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СИН23Ш 261,4; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СВС13): 7,87 (д, 1=6,1, 1Н); 5,85 (д, 1=6,1, 1Н); 4,79 (д, 1=6,6, 1Н); 4,28-4,13 (м, 1Н); 3,70-3,51 (м, 4Н); 2,48-2,38 (м, 4Н);
2,32 (с, 3Н); 2,07-1,94 (м, 2Н); 1,77-1,53 (м, 4Н); 1,51-1,37 (м, 2Н).
Пример 49. №(2,2-Диметилпропил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Л',: 263,4; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СВС13): 7,86 (д, 1=6,0, 1Н); 5,84 (д, 1=6,1, 1Н); 4,84 (с, 1Н); 3,67-3,53 (м, 4Н); 3,21 (д, 1=6,3, 2Н); 2,51-2,38 (м, 4Н); 2,30 (с, 3Н); 0,95 (с, 9Н).
Пример 50. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ΜζΝΟ: 277,4; получено т/ζ: 278,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СОС13): 7,87 (д, 1=6,1, 1Н); 5,86 (д, 1=6,1, 1Н); 5,07 (с, 1Н); 4,11-4,01 (м, 1Н); 3,92-3,84 (м, 1Н); 3,79-3,71 (м, 1Н); 3,63-3,51 (м, 5Н); 3,47-3,36 (м, 1Н); 2,47-2,39 (м, 4Н); 2,32 (с, 3Н); 2,03-1,83 (м, 3Н); 1,69-1,58 (м, 1Н).
Пример 51. 4-[(3К)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -№(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ϋ^^Ο: 263,4; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]. '11 ЯМР (Ό2Ο): 8,74-8,23 (м, 1Н); 7,65 (д, 1=7,2, 1Н); 6,16 (с, 1Н); 4,28-3,41 (м, 11Н); 2,64-2,41 (м, 1Н); 2,37-2,15 (м, 1Н); 2,12-1,83 (м, 4Н); 1,76-1,59 (м, 1Н).
Пример 52. 4-[(3К)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ν-( 1 -метилэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН19Н5: 221,3; получено т/ζ: 222,2 [М+Н]. '11 ЯМР (Ό2Ο): 8,64-8,31 (м,
1Н); 7,62 (д, 1=7,3, 1Н); 6,14 (д, 1=6,3, 1Н); 4,24-3,59 (м, 6Н); 2,65-2,40 (м, 1Н); 2,37-2,11 (м, 1Н); 1,23 (д,
- 29 018198
1=6,5, 6Н).
Пример 53. N-(1 -Метилэтил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5: 235,3; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,87 (д, 1=6,1, 1Н); 5,84 (д, 1=6,1, 1Н); 4,63 (д, 1=7,4, 1Н); 4,16-4,00 (м, 1Н); 3,66-3,50 (м, 4Н); 2,49-2,39 (м, 4Н);
2,32 (с, 3Н); 1,21 (д, 1=6,5, 6Н).
Пример 54. Ы-Циклобутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СУН Х,: 247,4; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,86 (д, 1=6,1, 1Н); 5,85 (д, 1=6,1, 1Н); 4,99 (д, 1=7,0, 1Н); 4,46-4,35 (м, 1Н); 3,65-3,53 (м, 4Н); 2,47-2,34 (м, 6Н);
2,32 (с, 3Н); 1,93-1,80 (м, 2Н); 1,77-1,63 (м, 2Н).
Пример 55. 4-[(3К)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ы-циклопропилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н17Х5: 219,3; получено т/ζ: 220,2 [М+Н]. Ή ЯМР (Э2О): 8,64-8,30 (м, 1Н); 7,71 (д, 1=7,3, 1Н); 6,23 (д, 1=7,3, 1Н); 4,22-4,02 (м, 1Н); 4,00-3,88 (м, 1Н); 3,85-3,59 (м, 3Н); 2,76-2,59 (м, 1Н); 2,56-2,38 (м, 1Н); 2,32-2,11 (м, 1Н); 0,98-0,80 (м, 2Н); 0,72-0,58 (м, 2Н).
Пример 56. Ы-Циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ы5: 233,3; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,93 (д, 1=6,1, 1Н); 5,91 (д, 1=6,1, 1Н); 5,02 (с, 1Н); 3,65-3,55 (м, 4Н); 2,78-2,68 (м, 1Н); 2,48-2,39 (м, 4Н); 2,32 (с, 3Н); 0,79-0,70 (м, 2Н); 0,54-0,47 (м, 2Н).
Пример 57. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(4-фторбензил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18РМ5: 287,3; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]. '11 ЯМР (Э2О): 8,65-8,24 (м, 1Н); 7,65 (д, 1=7,1, 1Н); 7,48-7,30 (м, 2Н); 7,19-7,01 (м, 2Н); 6,14 (д, 1=7,0, 1Н); 4,58 (с, 2Н); 4,22-4,02 (м, 1Н); 3,97-3,58 (м, 4Н); 2,62-2,36 (м, 1Н); 2,31-2,11 (м, 1Н).
Пример 58. Ы-(4-Фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С-.Н-В.: 301,4; получено т/ζ: 302,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,85 (д, 1=6,1, 1Н); 7,34-7,26 (м, 2Н); 7,03-6,92 (м, 2Н); 5,88 (д, 1=6,1, 1Н); 5,30 (с, 1Н); 4,54 (д, 1=5,9, 2Н); 3,613,53 (м, 4Н); 2,45-2,37 (м, 4Н); 2,31 (с, 3Н).
Пример 59. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН19Ы5О: 237,3; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,83 (д, 1=5,9, 1Н); 5,67 (д, 1=5,9, 1Н); 5,06 (с, 1Н); 3,79-3,39 (м, 8Н); 3,37 (с, 3Н); 3,24-3,00 (м, 1Н); 2,26-2,05 (м, 1Н); 1,84-1,69 (м, 1Н); 1,65-1,21 (м, 2Н).
Пример 60. Ы-(2-Метоксиэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5О: 251,3; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СЭС13): 7,88 (д,
- 30 018198
1=6,1, 1Н); 5,87 (д, 1=6,1, 1Н); 5,09 (с, 1Н); 3,65-3,50 (м, 8Н); 3,37 (с, 3Н); 2,48-2,39 (м, 4Н); 2,32 (с, 3Н). Пример 61. 4-[(3В)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18Ы6: 270,3; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]. !Н ЯМР (СЭС13): 8,54 (д, 1=4,2, 1Н); 7,86 (д, 1=5,9, 1Н); 7,61 (тд, 1=7,7; 1,8, 1Н); 7,34 (д, 1=7,8, 1Н); 7,16-7,10 (м, 1Н); 5,72-5,61 (м, 2Н); 4,73 (д, 1=5,8, 2Н); 3,71-3,32 (м, 4Н); 3,21-3,04 (м, 1Н); 2,20-2,05 (м, 1Н); 1,80-1,68 (м, 1Н); 1,38-1,13 (м, 2Н).
Пример 62. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н20Н·,: 284,4; получено т/ζ: 285,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СЭС13): 8,55 (ддд, 1=4,8; 1,6; 0,8, 1Н); 7,91 (д, 1=6,1, 1Н); 7,61 (тд, 1=7,7; 1,8, 1Н); 7,33 (д, 1=7,8, 1Н); 7,17-7,11 (м, 1Н); 5,89 (д, 1=6,1, 1Н); 5,72-5,66 (м, 1Н); 4,71 (д, 1=5,7, 2Н); 3,61-3,53 (м, 4Н); 2,43-2,37 (м, 4Н); 2,31 (с, 3Н).
Пример 63. Циклопентил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ы5: 247,3; получено т/ζ: 248,3 [М+Н]+ . !Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 7,897,84 (м, 1Н); 5,87-5,83 (м, 1Н); 4,26-4,18 (м, 1Н); 3,62-3,52 (м, 4Н); 2,95-2,87 (м, 4Н); 2,07-1,98 (м, 2Н); 1,77-1,67 (м, 2Н); 1,66-1,58 (м, 2Н); 1,51-1,41 (м, 2Н).
Пример 64. (2,2-Диметилпропил)-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
Способ А. Искомое соединение получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 23. МС (ЭРИ): рассчитано для СМЕЛ',: 249,4; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СЭС13): 7,927,86 (м, 1Н); 5,86-5,83 (м, 1Н); 4,97-4,84 (м, 1Н); 3,63-3,55 (м, 4Н); 3,53-3,47 (м, 4Н); 3,24-3,19 (м, 2Н); 1,51-1,47 (м, 9Н).
Способ В. трет-Бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси 2,4-дихлорпиримидина (20 г, 0,135 моль, 1 экв.) и ЭШЕА (26 г, 0,203 моль, 1,5 экв.) в 1РгОН (400 мл) при температуре 0°С порциями добавили трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (27 г, 0,14 8 моль, 1,1 экв.) и оставили полученную смесь перемешиваться на ночь (приблизительно 15 ч) при температуре 10°С. Из смеси получилось твердое вещество белого цвета, а анализ ТСХ показал наличие небольшого количества 2,4-дихлорпиримидина. Полученное твердое вещество отфильтровали и перекристаллизовали из ЭСМ, получив искомый продукт (18 г, выход 45%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 8,08 (д, 1=6,2, 1Н); 6,41 (д, 1=6,2, 1Н); 3,67 (с, 4Н); 3,56-3,41 (м, 4Н); 1,48 (с, 9Н).
трет-Бутил 4-(2-(неопентиламино)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил 4(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 1 ммоль), 2,2-диметилпропан-1-амина (131 мг, 1,5 ммоль) и ЭГРЕА (259 мг, 2 ммоль) в пентан-1-оле (15 мл) при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель отогнали при пониженном давлении и очистили полученный остаток колоночной хроматографией (100% этилацетат), получив искомый продукт. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 7,88 (д, 1=5,7, 1Н); 5,84 (д, 1=6,3, 1Н); 4,97 (уш.с, 1Н); 3,58 (м, 4Н); 3,50 (м, 4Н); 3,21 (д, 1=6,3, 2Н); 1,48 (с, 9Н); 0,96 (с, 9Н).
Ы-Неопентил-4-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амина дигидрохлорид.
Полученный на предыдущей стадии трет-бутил 4-(2-(неопентиламино)пиримидин-4-ил)пиперазин1-карбоксилат растворили в МеОН (4 мл) и добавили 7Н раствор НС1 в Е!2О (20 мл). Полученный раствор в течение 18 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем отогнали растворитель и получили искомый продукт в виде твердого вещества желтого цвета (130 мг, выход 40% за две стадии). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): 7,84 (д, 1=7,2, 1Н); 6,56 (д, 1=7,2, 1Н); 4,27 (уш.с, 2Н); 4,02 (уш.с, 2Н); 3,40 (уш.с, 4Н);
3,33 (уш.с, 2Н); 1,01 (с, 9Н); ЖХ-МС, т^=250,2 [М+Н]+, !В=0,8 мин; НРЬС: 99% (214 нм), 98% (254 нм), !В=4,7 мин.
- 31 018198
Пример 65. Изобутил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,3; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,89-
7,78 (м, 1Н); 6,62-6,52 (м, 1Н); 4,13-3,97 (м, 2Н); 3,44-3,37 (м, 4Н); 3,35-3,18 (м, 4Н); 2,02-1,89 (м, 1Н); 1,04-0,97 (м, 6Н).
Пример 66. Циклопропилметил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н219Ш 233,3; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,877,78 (м, 1Н); 6,64-6,53 (м, 1Н); 3,46-3,36 (м, 4Н); 3,35-3,29 (м, 4Н); 1,20-1,07 (м, 1Н); 0,65-0,53 (м, 2Н); 0,37-0,28 (м, 2Н).
Пример 67. Изопропил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН19Ш 221,3; получено т/ζ: 222,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,837,77 (м, 1Н); 6,59-6,50 (м, 1Н); 4,36-3,98 (м, 4Н); 3,46-3,29 (м, 4Н); 1,44-1,36 (м, 1Н); 1,31-1,24 (м, 6Н).
Пример 68. Бутил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,3; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,87-
7,79 (м, 1Н); 6,65-6,53 (м, 1Н); 4,38-3,99 (м, 4Н); 3,55-3,29 (м, 6Н); 1,73-1,60 (м, 2Н); 1,50-1,40 (м, 2Н); 1,03-0,95 (м, 3Н).
Пример 69. (К)-(4-Пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)-(тетрагидрофуран-2-илметил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21^О: 263,3; получено т/ζ: 264,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,86-
7,79 (м, 1Н); 5,86-5,82 (м, 1Н); 5,21-5,09 (м, 1Н); 4,11-4,01 (м, 1Н); 3,91-3,80 (м, 1Н); 3,78-3,70 (м, 1Н); 3,59-3,49 (м, 4Н); 3,41-3,34 (м, 1Н); 2,91-2,84 (м, 4Н); 2,45-2,11 (м, 2Н); 2,03-1,81 (м, 4Н); 1,68-1,56 (м, 1Н).
Пример 70. Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23^: 273,4; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОС13): 7,93-7,82 (м, 1Н); 5,87-5,81 (м, 1Н); 4,99-4,74 (м, 1Н); 3,75-3,67 (м, 1Н); 3,62-3,54 (м, 4Н); 3,52-3,44 (м, 4Н); 2,302,22 (м, 2Н); 1,85-1,77 (м, 1Н); 1,59-1,51 (м, 1Н); 1,46-1,40 (м, 1,6Н); 1,29-1,20 (м, 2,4Н); 1,19-1,11 (м, 2Н).
Пример 71. (4-Пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С-811;Ν,: 315,5; получено т/ζ: 316,2 [М+Н]+. ΉЯМР (СП3ОП): 7,54-7,41 (м, 1Н); 6,25-6,14 (м, 1Н); 4,33-4,12 (м, 1Н); 4,10-3,91 (м, 2Н); 3,88-3,62 (м, 2Н); 3,29-3,13 (м, 4Н); 2,522,37 (м, 1Н); 2,32-2,19 (м, 1Н); 1,91-1,73 (м, 2Н); 1,72-1,63 (м, 1Н); 1,53-1,41 (м, 1Н); 1,02 (с, 3Н); 0,94-0,88 (м, 3Н); 0,85 (с, 3Н); 0,77-0,71 (м, 2Н).
Пример 72. №(2-Метоксиэтил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^О: 237,3; получено т/ζ: 238,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (СП3ОП): 7,84 (д, 1=7,4, 1Н), 6,59 (д, 1=7,3, 1Н), 4,29 (уш.с, 2Н); 4,04 (уш.с, 2Н); 3,59-3,67 (м, 4Н); 3,35-3,45 (м, 7Н).
- 32 018198
Пример 73. Бутил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2^5: 249,2; получено ш/ζ: 250,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПС13): 7,82 (д, 1=5,9, 1Н); 5,64 (д, 1=5,9, 1Н); 4,90 (с, 1Н); 3,77-3,08 (м, 7Н); 2,46 (с, 3Н); 2,14 (тд, 1=13,1; 6,1, 1Н); 1,81 (д, 1=6,1, 1Н); 1,67-1,29 (м, 5Н); 0,93 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 74. Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С-..ΙΡ,Ν,: 287,2; получено ш/ζ: 288,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СПС13): 7,76 (д, 1=5,8, 1Н); 5,60 (д, 1=5,9, 1Н); 5,12-4,88 (м, 1Н); 3,69 (с, 2Н); 3,29 (с, 2Н); 2,61-1,98 (м, 6Н); 1,95-0,92 (м, 12Н).
Пример 75. Циклопентил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^5: 261,2; получено ш/ζ: 262,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СПС13): 7,75 (д, 1=5,9, 1Н); 5,58 (д, 1=5,9, 1Н); 4,97 (с, 1Н); 4,17 (дд, 1=13,6; 6,8, 1Н); 3,53 (с, 1Н); 3,25 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,18-1,28 (м, 12Н).
Пример 76. (2,2-Диметилпропил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СИН25Ж 263,2; получено ш/ζ: 264,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СПС13): 7,77 (д, 1=5,8, 1Н); 5,59 (д, 1=5,9, 1Н); 4,92 (с, 1Н); 3,56 (с, 1Н); 3,22-3,15 (м, 5Н); 2,43 (с, 3Н); 2,11 (д, 1=6,0, 1Н); 1,78 (с, 1Н); 1,08-0,73 (м, 11Н).
Пример 77. Циклопропилметил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С-11.Ν,: 247,2; получено ш/ζ: 248,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СОС13): 7,61 (д, 1=5,9, 1Н); 5,44 (д, 1=5,9, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 3,57-2,78 (м, 7Н); 2,46-2,04 (м, 3Н); 1,93 (тд, 1=13,3; 6,0, 1Н); 1,60 (д, 1=6,1, 1Н); 1,32-0,60 (м, 2Н); 0,38-0,16 (м, 2Н); 0,14-0,10 (м, 2Н).
Пример 7 8. Изопропил- [4-(3К)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-пиримидин-2 -ил] амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН21Ш 235,2; получено ш/ζ: 236,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СПС13): 7,81 (д, 1=5,9, 1Н); 5,64 (д, 1=5,9, 1Н); 4,82 (д, 1=7,3, 1Н); 4,21-4,00 (м, 1Н); 3,77-3,08 (м, 5Н); 2,67-2,25 (м, 3Н); 2,24-1,71 (м, 2Н); 1,67-0,90 (м, 7Н).
Пример 79. (4-Фторбензил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н20РШ 301,2; получено ш/ζ: 302,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СПС13): 7,76 (д, 1=5,7, 1Н); 7,40-7,20 (м, 2Н); 7,06-6,86 (м, 2Н); 5,65 (д, 1=5,9, 2Н); 4,53 (д, 1=5,9, 2Н); 3,56-3,46 (м, 2Н); 3,29 (с, 3Н); 2,44 (с, 3Н); 2,11 (с, 1Н); 1,79 (с, 1Н); 1,40-1,32 (м, 1Н).
Пример 80. Циклопропил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ш 233,2; получено ш/ζ: 234,2 [М+Н]. 1Н ЯМР (СОС13) 7,89 (д, 1=5,9, 1Н); 5,71 (д, 1=6,0, 1Н); 5,13 (с, 1Н); 3,76-3,11 (м, 5Н); 2,82-2,39 (м, 4Н); 2,15 (тд, 1=13,2; 6,0, 1Н); 1,82 (д, 1=6,1, 1Н); 1,46 (с, 1Н); 0,85-0,64 (м, 2Н); 0,60-0,40 (м, 2Н).
- 33 018198
Пример 81. [4-(3К)-(3 -Метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] -(тетрагидрофуран-2илметил)амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ^ζ^Ο: 277,2; получено т/ζ: 278,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СОС13): 7,82 (д, 1=5,9, 1Н); 5,66 (д, 1=5,9, 1Н); 5,11 (с, 1Н); 4,15-3,99 (м, 1Н); 3,96-3,12 (м, 9Н); 2,55 (с, 3Н); 2,34-2,05 (м, 1Н); 2,05-1,56 (м, 6Н).
Пример 82. (2-Метоксиэтил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СЛИф 251,2; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+ . '11 ЯМР (СОС13): 7,82 (д, 1=5, 9, 1Н); 5,66 (д, 1=5,9, 1Н); 5,17 (с, 1Н); 3,79-3,07 (м, 13Н); 2,55 (с, 3Н); 2,15 (тд, 1=13,3; 6,0, 1Н); 1,82 (д, 1=6,1, 1Н).
Пример 83. [4-(3К)-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметиламин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С .112 Ν.: 284,2; получено т/ζ: 285,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (СОС13) 8,46 (д, 1=4,8, 1Н); 7,75 (д, 1=5,9, 1Н); 7,63-7,39 (м, 1Н); 7,28 (д, 1=7,8, 1Н); 7,16-6,95 (м, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 5,60 (д, 1=5,9, 1Н); 4,66 (д, 1=5,8, 2Н); 3,49 (с, 2Н); 3,40-3,31 (м, 1Н); 3,22 (с, 2Н); 2,36 (с, 3Н); 2,03 (с, 1Н); 1,72 (с, 1Н); 1,44-1,35 (м, 1Н).
Пример 84. [4-(3-Аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]бутиламин.
[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. В колбу, содержащую раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,6 г, 10,7 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,5 мл, 20,1 ммоль) в КРЮН (40 мл), добавили моногидрохлорид трет-бутилового эфира азетидин-3-илкарбаминовой кислоты (2,1 г, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 72 ч. Полученную реакционную смесь охладили до комнатной температуры, сконцентрировали, и сырой остаток очистили (флэш-хроматография, δίΟ2, 100% гексан с увеличивающимся градиентом до 60% ЕЮАс/гексан), получив два изомерных продукта. Побочный продукт с большим Кг выделили в виде твердого вещества белого цвета (326 мг, 11%), а искомый основной продукт с меньшим Кг выделили также в виде твердого вещества белого цвета (2,1 г, 69%).
[1-(2-Бутиламинопиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. К раствору трет-бутилового эфира [1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль) в ί-РЮН (3,0 мл) добавили бутиламин (600 мкл, 6,0 ммоль). Полученную смесь выдержали при температуре 95°С в герметично закрытой трубке в течение 36-48 ч, затем охладили до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь сконцентрировали, и сырой остаток очистили (флэшхроматография, 8ίΟ2 100% ЕЮАс с увеличивающимся градиентом до 5% 2 М раствора NН3-МеΟН), получив искомый продукт (260 мг, 92%).
[4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-пиримидин-2-ил]бутиламин. К раствору трет-бутилового эфира [1-(2бутиламинопиримидин-4-ил)-азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл) добавили 6 Н раствор НС1 (300 мкл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15-30 мин. Затем добавили МеΟН (10 мл) и продолжили перемешивание в течение еще 10 мин. Затем смесь сконцентрировали, и сырой остаток очистили (флэшхроматография, δίΟ2, увеличивающийся градиент 0-10% NН3/МеΟН в СН2С12), получив искомый продукт (225 мг, 98%) в форме свободного основания. МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н19И5: 221,3; получено т/ζ: 222,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (ϋΟ3Οϋ): 7,61 (д, 1=7,3, 1Н); 5,99 (д, 1=7,1, 1Н); 4,6-4,7 (м, 2Н); 4,28-4,48 (м, 3Н); 3,40 (уш.с, 1Н); 1,54-1,62 (м, 2Н); 1,31-1,41 (м, 2Н); 0,90 (т, 1=7,4, 3Н).
Соединения в примерах 85-94 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 84.
Пример 85. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-И-циклопентилпиримидин-2-амин.
- 34 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Ш 233,3; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СПС13): 7,84 (д, 1=6,0, 1Н); 5,54 (д, 1=5,8, 1Н); 4,47 (уш.с, 1Н); 4,20-4,28 (м, 3Н); 3,90-3,98 (м, 1Н); 3,60-3,65 (м, 2Н); 1,972,06 (м, 2Н); 1,55-1,75 (м, 6Н); 1,39-1,48 (м, 2Н).
Пример 86. 4-(3 -Аминоазетидин-1 -ил)-№(циклопропилметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН17Ш 219,3; получено т/ζ: 220,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СПС13): 7,62 (д, 1=7,3, 1Н); 6,00 (д, 1=7,3, 1Н); 4,6-4,7 (м, 2Н); 4,28-4,40 (м, 3Н); 3,24 (д, 1=6,9, 2Н); 1,05-1,15 (м, 1Н); 0,520,59 (м, 2Н); 0,23-0,30 (м, 2Н).
Пример 87. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-№бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СИН21Ш 259,4; получено т/ζ: 260,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СПС13): 7,60 (д, 1=7,2, 1Н); 6,00 (д, 1=6,8, 1Н); 4,55-4,70 (м, 2Н); 4,25-4,43 (м, 3Н); 3,65 (уш.с, 1Н); 2,25-2,35 (м, 2Н); 1,801,84 (м, 1Н); 1,32-1,60 (м, 4Н); 1,10-1,30 (м, 3Н).
Пример 88. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-№(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ΓΙΙ. Ν,: 235,3; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]. '11 ЯМР (СПС13): 7,61 (д, 1=7,2, 1Н); 5,99 (д, 1=7,1, 1Н); 4,58-4,70 (м, 2Н); 4,28-4,42 (м, 2Н); 3,22 (уш.с, 1Н); 0,934 (с, 9Н).
Пример 89. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-№(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН19^: 221,3; получено т/ζ: 222,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СПС13): 7,61 (д, 1=7,3, 1Н); 6,00 (д, 1=7,0, 1Н); 4,59-4,70 (м, 2Н); 4,29-4,45 (м, 3Н); 3,20 (уш.с, 2Н); 1,85-1,94 (м, 1Н); 0,92 (д, 1=6,7, 6Н).
Пример 90. 4-(3 -Аминоазетидин-1 -ил)-№( 1 -метилэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С10Н17^: 207,3; получено т/ζ: 208,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СПС13): 7,83 (д, 1=5,6, 1Н); 5,54 (д, 1=5,2, 1Н); 4,7 (уш.с, 1Н); 4,24 (каж. т, 1=7, 6 и 8,4, 2Н); 4,05-4,15 (м, 1Н); 3,90-3,98 (м, 1Н); 3,60-3,65 (м, 2Н); 1,75 (уш.с, 2Н); 1,19 (д, 1=6,4, 6Н).
Пример 91. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-№циклопропилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С10Н15^: 205,3; получено т/ζ: 206,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СПС13): 7,69 (д, 1=7,3, 1Н); 6,01 (д, 1=7,3, 1Н); 4,55-4,70 (м, 5Н); 4,25-4,42 (м, 3Н); 2,65 (уш.с, 1Н); 0,85-0,95 (м, 2Н); 0,660,71 (м, 2Н).
Пример 92. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-№(4-фторбензил)пиримидин-2-амин.
- 35 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н16Е^: 273,3; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СОС13): 7,62 (д, 1=7,3, 1Н); 7,39 (дд, 1=5,7; 8,2, 2Н); 7,12 (т, 1=8,9, 2Н); 6,00 (д, 1=7,3, 1Н); 4,52-4,65 (м, 4Н); 4,23-4,40 (м, 3Н).
Пример 93. 4-(3 -Аминоазетидин-1 -ил)-Ы-[(3В)-тетрагидрофуран-3 -ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН17^О: 235,3 получено т/ζ: 236,2 [М+Н]. Ή ЯМР (СОС13): 7,64 (д, 1=7,3, 1Н); 6,04 (д, 1=7,3, 1Н); 4,55-4,68 (м, 3Н); 4,30-4,41 (м, 3Н); 3,94-4,10 (м, 2Н); 3,85-3,91 (м, 1Н); 3,79 (каж. дд, 1=3,0; 9,6, 1Н); 2,30-2,40 (м, 1Н); 1,96-2,40 (м, 1Н).
Пример 94. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-Ы-[(2В)-тетрагидрофуран-2-илметил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^О: 249,3; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]. !Н ЯМР (ϋ2θ): 7,63 (д, 1=7,31, 1Н); 6,02 (д, 1=7,29, 1Н); 4,58-4,68 (м, 2Н); 4,30-4,41 (м, 3Н); 4,12-4,20 (м, 1Н); 3,75-3,90 (м, 2Н); 3,48-3,55 (уш.с, 2Н); 1,87-2,10 (м, 3Н); 1,16-1,17 (м, 1Н).
Пример 95. 5-[(3В)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин.
[1-(6-Хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. Раствор 3,5-дихлорпиридазина (149 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при температуре 23°С обработали третбутиловым эфиром (В)-метилпирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты (440 мг, 2,2 ммоль) и полученную реакционную смесь в течение 18 ч перемешивали при температуре 23 °С. Затем реакционную смесь разбавили Е!ОАс (30 мл), промыли водой (2x5 мл), объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали, и сырой остаток очистили на 16 г §1О2 (0-30% Е!ОАс:Нех), получив 283 мг (выход 91%) искомого региоизомера и 17 мг (выход 5%) побочного региоизомера. МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н21СШ4О2:312,5; получено т/ζ: 313,5 [М+Н]+.
[1-(6-Изобутиламинопиридазин-4-ил)-пирролидин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. Раствор трет-бутилового эфира [1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты (32 мг, 0,1 ммоль) в изобутиламине (1,0 мл) выдержали в герметично закрытой трубке при температуре 120°С в течение 72 ч. Полученный раствор непосредственно очистили на 12 г §1О2 (05% Ν^/МеОН: СН2С12), получив 20 мг (выход 55%) искомого продукта.
Изобутил-[5-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]амина дигидрохлорид. К раствору трет-бутилового эфира [1-(6-изобутиламинопиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил]метилкарбаминовой кислоты (19 мг, 0,06 ммоль) в 96% муравьиной кислоте (0,5 мл) при перемешивании добавили 0,05 мл 6Н водного раствора НС1. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавили МеОН и сконцентрировали при пониженном давлении (повторив 3 раза), получив искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (101 мг, >99%). МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23^: 249,4; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): 8,12 (д, 1=2,5, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,11-4,01 (м, 1Н); 4,04-3,47 (м, 4Н); 3,35 (с, 1Н); 3,15 (д, 1=7,0, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,65-2,53 (м, 1Н); 2,43-2,31 (м, 1=5,6, 1Н); 1,96 (дт, 1=13,4; 6,7, 1Н); 1,03 (д, 1=6,7, 6Н).
Соединения в примерах 96-100 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 95.
Пример 96. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-5-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
- 36 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^: 287,4; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СПС13): 8,07 (д, 1=2,5, 1Н); 5,44 (д, 1=2,2, 1Н); 4,60 (с, 1Н); 3,51 (дд, 1=15,3; 9,3, 2Н); 3,40 (дд, 1=12,2; 6,6, 3Н); 3,14 (дд, 1=9,9; 4,5, 1Н); 2,49 (с, 3Н); 2,29 (д, 1=12,1; 2Н); 2,21 (дд, 1=14,0; 6,4, 1Н); 1,95-1,79 (м, 2Н); 1,49 (дд, 1=20,4; 9,0, 4Н); 1,33-1,10 (м, 5Н).
Пример 97. 5-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(18,28,38,5В)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1] гепт-3 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н31Ш 329,5; получено т/ζ: 330,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СПС13): 8,07 (д, 1=2,4, 1Н); 5,49 (д, 1=2,4, 1Н); 4,58 (с, 1Н); 3,93 (с, 1Н); 3,58-3,44 (м, 3Н); 3,44-3,29 (м, 3Н); 3,14 (дд, 1=9,8; 4,6, 1Н); 2,67 (с, 1Н); 2,49 (с, 3Н); 2,40 (с, 1Н); 2,21 (дд, 1=13,4; 7,0, 1Н); 1,98 (с, 1Н); 1,88 (т, 1=13,2, 3Н); 1,65 (д, 1=14,0, 2Н); 1,50-1,43 (м, 2Н); 1,24 (с, 3Н); 1,17 (д, 1=7,1, 3Н); 1,07 (с, 3Н); 0,96 (д, 1=9,8, 1Н).
Пример 98. №Циклогексил-5-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25Ж 275,4; получено т/ζ: 276.2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (П2О): 7,99 (д, 1=2,3, 1Н); 5,90 (с, 1Н); 4,08 (с, 1Н); 3,76 (с, 4Н); 3,52 (с, 1Н); 2,81 (с, 3Н); 2,64-2,49 (м, 1Н); 2,34 (д, 1=5,8, 1Н); 1,98 (с, 2Н); 1,74 (с, 2Н); 1,60 (с, 1Н); 1,45-1,13 (м, 5Н).
Пример 99. №(Циклопропилметил)-5-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ш 247,4; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СПС13): 8,09 (д, 1=2,5, 1Н); 5,47 (д, 1=2,5, 1Н); 4,70 (с, 1Н); 3,56-3,44 (м, 2Н); 3,43-3,29 (м, 2Н); 3,13 (дд, 1=7,0; 5,4, 3Н); 2,48 (с, 3Н); 2,25-2,12 (м, 1Н); 1,89 (тд, 1=13,1; 5,8, 1Н); 1,15-1,00 (м, 1Н); 0,59-0,49 (м, 2Н); 0,28-0,22 (м, 2Н).
Пример 100. №Бутил-5 -[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Х: 249,4; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (П2О): 8,01 (с, 1Н); 5,93 (с, 1Н); 4,09 (с, 1Н); 3,74 (с, 4Н); 3,31 (дд, 1=13,2; 6,2, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,59 (д, 1=6,8, 1Н); 2,35 (с, 1Н); 1,69-1,55 (м, 2Н); 1,39 (дд, 1=14,9; 7,4, 2Н); 0,91 (т, 1=7,4, 3Н).
Пример 101. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-(2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
3-Хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин. Раствор 3,5-дихлорпиридазина (298 мг, 2,0 ммоль) в ТНР (6 мл) при температуре 23 °С обработали №метилпиперазином (490 мкл, 2,2 ммоль), и полученную смесь в течение 18 ч перемешивали при температуре 23°С. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс (30 мл), промыли полученный раствор водой (2x5 мл), водные экстракты обратно экстрагировали хлороформом, объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали, и сырой остаток очистили на 12 г 81О2 (0-5% ХН3/МеОН:СН2С12), получив 267 мг (выход 60%) искомого региоизомера. МС (ЭРИ): рассчитано для С9Н|3С1М|: 212,5; получено т/ζ: 213,3 [М+Н]+. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-(2метилпропил)пиридазин-3-амин. Раствор 3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридазина (103 мг, 0,5 ммоль) в ОМЕ обработали смесью изобутиламина (145 мкл, 1,5 ммоль), Рб(ОАс)2 (23 мг, 0,03 ммоль) и ВЕЫАР (22 мг, 0,04 ммоль) и выдержали полученную реакционную смесь в герметично закрытой трубке при температуре 85°С в течение 1 ч. Затем полученную смесь разбавили хлороформом (15 мл), промыли водой (5 мл), объединенные органические фазы высушили, сконцентрировали и очистили непосредственно на 12 г 81О2 (0-5% NН3/ΜеΟН:СН2С12), получив 34 мг (выход 28%) искомого продукта. Гидрохлоридную соль получили, растворив выделенный продукт в хлороформе, добавив 1,0Н раствор НС1 (0,3 мл, 0,3 ммоль) в диэтиловом эфире и сконцентрировав полученный раствор. МС (ЭРИ): рассчитано для
- 37 018198
С9Н20Ы6: 249,4; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (ПМ8О-б6): 14,04-13,83 (м, 1Н); 11,61-11,35 (м, 1Н); 8,46 (с, 2Н); 8,33 (с, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 4,38-4,16 (м, 2Н); 3,64-3,48 (м, 4Н); 3,22-3,06 (м, 4Н); 2,86-2,73 (м, 3Н); 1,91-1,78 (м, 1Н); 0,95 (д, 1=6,6, 6Н).
Соединения в примерах 102-206 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 64, способ В.
Пример 102. Ы-(Циклогексилметил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^Ю: 275,4; получено т/ζ: 276,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 6,10 (д, 1=6,9, 1Н); 4,67-4,57 (м, 2Н); 4,42-4,28 (м, 3Н); 2,79 (с, 3Н); 1,80-1,63 (м, 6Н); 1,39-1,26 (м, 4Н); 1,07-1,00 (м, 2Н).
Пример 103. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(1В)-1-циклогексилэтил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н27Ы5: 289,43; получено т/ζ: 290,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,26 (т, 1=7,2, 1Н); 4,15-3,68 (м, 6Н); 2,60-2,48 (м, 1Н); 2,32-2,21 (м, 1Н); 1,901,70 (м, 5Н); 1,60-1,40 (м, 1Н); 1,40-1,30 (м, 3Н); 1,25 (д, 1=6,6, 3Н); 1,20-1,00 (м, 2Н).
Пример 104. Ы-{[(1§,2§,5§)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3аВ,6аВ)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н31Ы5: 341,5; получено т/ζ: 342,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,27 (д, 1=7,2, 1Н); 4,60-3,92 (м, 5Н); 3,74-3,44 (м, 5Н); 2,45-2,32 (м, 3Н); 2,202,00 (м, 6Н); 1,97-1,60 (м, 1Н); 1,32 (с, 3Н); 1,13 (с, 3Н); 1,00-0,93 (м, 1Н).
Пример 105. Ы-[(6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29Ы5: 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 6,10 (д, 1=7,2, 1Н); 4,75-4,57 (м, 2Н); 4,42-4,28 (м, 3Н); 3,55-3,45 (м, 2Н); 2,79 (с, 3Н); 2,44-2,36 (м, 2Н); 2,04-1,96 (м, 5Н); 1,60-1,57 (м, 1Н); 1,25 (с, 3Н); 1,12 (с, 3Н); 0,99-0,95 (м, 1Н).
Пример 106. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29Ы5: 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28-6,23 (м, 1Н); 4,14-3,67 (м, 5Н); 3,55-3,45 (м, 2Н); 2,59-2,41 (м, 3Н); 2,302,20 (м, 1Н); 2,03-1,88 (м, 5Н); 1,63-1,58 (м, 1Н); 1,25 (с, 3Н); 1,12 (с, 3Н); 0,98-0,88 (м, 1Н).
Пример 107. Ы-(Циклогексилметил)-4-[(3аВ,6аВ)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н27Ы5: 301,44; получено т/ζ: 302,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,28 (д, 1=6,6, 1Н); 4,52-3,93 (м, 4Н); 3,77-3,38 (м, 6Н); 2,44-2,37 (м, 1Н); 2,202,00 (м, 1Н); 1,90-1,60 (м, 6Н); 1,35-1,03 (м, 5Н).
- 38 018198
Пример 108. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21^О: 263,35; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,75 (д, 1=7,2, 1Н); 6,13 (д, 1=7,2, 1Н); 4,70-4,60 (м, 2Н); 4,50-4,28 (м, 3Н); 4,20-3,96 (м, 3Н); 3,563,52 (м, 2Н); 2,78 (с, 3Н); 2,00-1,90 (м, 2Н); 1,66-1,61 (м, 2Н).
Пример 109. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(циклопропилметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Х5: 233,32; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,29-6,25 (м, 1Н); 4,15-3,70 (м, 5Н); 2,59-2,46 (м, 1Н); 2,32-2,21 (м, 1Н); 1,201,16 (м, 1Н); 0,59 (д, 1=7,5, 2Н); 0,33 (д, 1=4,8, 2Н).
Пример 110. 1-({4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^О: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,79 (д, 1=7,2, 1Н); 6,29-6,25 (м, 1Н); 4,07-3,67 (м, 5Н); 3,49-3,48 (м, 2Н); 2,59-2,46 (м, 1Н); 2,302,17 (м, 1Н); 1,26 (с, 6Н).
Пример 111. 4-[(3§)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23К5: 249,36; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,78 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28-6,24 (м, 1Н); 4,49-3,67 (м, 5Н); 2,61-2,47 (м, 1Н); 2,30-2,18 (м, 1Н); 1,00 (с, 9Н).
Пример 112. №Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН17^: 219,29; получено т/ζ: 220,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,53 (д, 1=7,5, 1Н); 4,13 (уш.с, 2Н); 3,90 (уш.с, 2Н); 3,27 (уш.с, 4Н); 2,56 (уш.с, 1Н); 1,00-0,70 (м, 2Н); 0,58 (уш.с, 2Н).
Пример 113. №[(1К)-1-Циклогексилэтил]-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н27К5: 289,43; получено т/ζ: 290,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,73 (д, 1=7,2, 1Н); 6,09 (д, 1=7,2, 1Н); 4,67-4,55 (м, 2Н); 4,43-4,25 (м, 3Н); 4,10-4,00 (м, 1Н); 2,78 (с, 3Н); 1,80-1,68 (м, 5Н); 1,60-1,04 (м, 6Н); 1,21 (д, 1=6,6, 3Н).
Пример 114. 2-Метил-1-({4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Ы5О: 265,36; получено т/ζ: 266,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,80 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28 (д, 1=7,2, 1Н); 4,06-3,50 (м, 7Н); 2,84 (с, 3Н); 2,60-2,55 (м, 1Н); 2,50-2,30 (м, 1Н); 1,28 (с, 6Н).
Пример 115. №[(1К)-1-Циклогексилэтил]-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29Ж 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,76 (д, 1=7,5, 1Н); 6,26 (д, 1=7,2, 1Н); 4,60-4,40 (м, 2Н); 4,20-3,90 (м, 3Н); 3,73-3,58 (м, 1Н); 3,703,60 (м, 3Н); 2,45-2,33 (м, 1Н); 2,20-2,00 (м, 1Н); 1,90-1,70 (м, 5Н); 1,60-1,40 (м, 1Н); 1,40-1,30 (м, 3Н); 1,25 (д, 1=6,6, 3Н); 1,20-1,00 (м, 2Н).
- 39 018198
Пример 116. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил] -N-[(18,28,3 8,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт3 -ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29Н5: 315,47; получено т/ζ: 316,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,28 (уш.с, 1Н); 4,62-4,41(м, 1Н); 4,18-3,64 (м, 5Н); 2,78-2,41 (м, 3Н); 2,321,75 (м, 5Н); 1,21 (с, 3Н); 1,21-1,08 (м, 7Н).
Пример 117. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Л-(2-фенилэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Н5: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 7,32-7,23 (м, 5Н); 6,28-6,26 (м, 1Н); 4,10-3,71 (м, 7Н); 2,97 (т, 1=7,2, 2Н); 2,412,18 (м, 2Н).
Пример 118. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-И-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18Н6: 270,34; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,88-8,86 (м, 1Н); 8,65-8,63 (м, 1Н); 8,20 (д, 1=7,8, 1Н); 8,05 (т, 1=6,6, 1Н); 7,91(д, 1=1,2, 1Н); 6,41-6,38 (м, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,12-3,98 (м, 1Н); 3,84-3,35 (м, 4Н); 2,61-2,38 (м, 1Н); 2,29-2,08 (м, 1Н).
Пример 119. Н-(Циклопентилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25Н5: 275,4; получено т/ζ: 276,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,83 (д, 1=6,0, 1Н); 6,59 (уш.с, 1Н); 5,15 (м, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 3,71-3,27 (м, 8Н); 2,99 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 1,90-1,60 (м, 6Н); 1,31 (м, 2Н).
Пример 120. 2-Метил-1-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23И5О: 265,36; получено т/ζ: 266,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,87 (д, 1=7,2, 1Н); 6,59 (д, 1=7,2, 1Н); 5,19 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н); 3,75-3,26 (м, 8Н); 2,99 (с, 3Н); 1,28 (с, 6Н).
Пример 121. Н-(Циклопентилметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25Н5: 275,4; получено т/ζ: 276,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,74 (д, 1=7,5, 1Н); 6,24 (м, 1Н); 4,03-3,37 (м, 7Н); 2,59 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,30-2,22 (м, 2Н); 1,83-1,64 (м, 6Н); 1,34-1,30 (м, 2Н).
Пример 122. 2-Метил-1-({4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Н5О: 251,33; получено т/ζ: 252,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,78 (д, 1=7,2, 1Н); 6,13 (д, 1=6,9, 1Н); 4,69-4,58 (м, 2Н); 4,45-4,30 (м, 3Н); 3,55-3,48 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 1,22 (с, 6Н).
Пример 123. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-И-(циклопентилметил)пиримидин-2-амин.
- 40 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для СиН^: 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,29-6,26 (м, 1Н); 4,08-3,50 (м, 7Н); 2,60-2,40 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 2Н); 1,831,65 (м, 6Н); 1,34-1,32 (м, 2Н).
Пример 124. №[2-(Метилсульфанил)этил]-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^З: 253,37; получено т/ζ: 254,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,73 (д, 1=7,8, 1Н); 6,47 (д, 1=7,8, 1Н); 4,16 (уш.с, 2Н); 3,92 (уш.с, 2Н); 3,58 (м, 2Н); 3,31-3,28 (м, 4Н); 2,66 (т, 1=6,6, 2Н); 2,05 (с, 3Н).
Пример 125. 4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гепт-2 -ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н3^5: 341,5; получено т/ζ: 342,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,2, 1Н); 6,18 (д, 1=7,5, 1Н); 4,50-4,30 (м, 2Н); 4,10-3,80 (м, 3Н); 3,70-3,40 (м, 4Н); 2,372,27 (м, 2Н); 2,10-1,20 (м, 7Н); 0,98 (с, 3Н); 0,90 (с, 3Н); 0,85 (с, 3Н).
Пример 126. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н2<№: 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,11 (д, 1=7,2, 1Н); 4,73-4,56 (м, 2Н); 4,44-4,29 (м, 3Н); 2,80 (с, 3Н); 2,50-2,40 (м, 1Н); 2,00-1,30 (м, 6Н); 1,04 (с, 3Н); 0,97 (с, 3Н); 0,91 (с, 3Н).
Пример 127. 4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С-8Н;.\,: 315,47; получено т/ζ: 316,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,78 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28-6,24 (м, 1Н); 4,60-4,40 (м, 1Н); 4,16-3,73 (м, 5Н); 2,60-2,26 (м, 3Н); 1,901,74 (м, 3Н); 1,53-1,30 (м, 3Н); 1,13 (с, 3Н); 1,00 (с, 3Н); 0,92 (с, 3Н).
Пример 128. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,30-6,25 (м, 1Н); 4,15-3,73 (м, 5Н); 3,70-3,59 (м, 4Н); 3,39 (с, 3Н); 2,59-2,48 (м, 1Н); 2,31-2,20 (м, 1Н).
Пример 129. 4-[(3 8)-3-Аминопирролидин-1-ил] -№циклогексилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СиН^: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,25 (т, 1=6,9, 1Н); 4,07-3,68 (м, 6Н); 2,59-2,49 (м, 1Н); 2,31-2,20 (м, 1Н); 2,032,00 (м, 2Н); 1,83-1,81 (м, 2Н); 1,50-1,31 (м, 6Н).
Пример 130. 3-({4-[(38)-3-Аминопирролидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1 ол.
- 41 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Х5О: 265,36; получено т/ζ: 266,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,72 (д, 1=7,5, 1Н); 6,21 (д, 1=7,2, 1Н); 4,08-3,61 (м, 5Н); 3,50-3,26 (м, 4Н); 2,53-2,41 (м, 1Н); 2,242,14 (м, 1Н); 0,91 (с, 6Н).
Пример 131. Х-Бензил-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Х5: 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,57 (уш.с, 1Н); 9,44 (уш.с, 2Н); 8,74 (уш.с, 1Н); 7,93 (д, 1=7,2, 1Н); 7,34-7,24 (м, 5Н); 6,52 (д, 1=7,5, 1Н); 4,54 (д, 1=5,7, 2Н); 3,95 (уш.с, 4Н); 3,13 (уш.с, 4Н).
Пример 132. Х-(2-Фенилэтил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Х5: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,48 (уш.с, 1Н); 9,58 (уш.с, 2Н); 8,26 (уш.с, 1Н); 7,91 (д, 1=7,2, 1Н); 7,30-7,18 (м, 5Н); 6,50 (д, 1=7,2, 1Н); 3,97 (уш.с, 4Н); 3,58-3,54 (м, 2Н); 3,18 (уш.с, 4Н); 2,82 (т, 1=7,2, 2Н).
Пример 133. N -Бицикло [2.2.1]гепт-2-ил-4 -пиперазин-1 -илпиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Х5: 273,38; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 9,43 (уш.с, 1Н); 8,48 (д, 1=4,8, 1Н); 7,95 (уш.с, 1Н); 6,54 (д, 1=7,2, 1Н); 4,01 (уш.с, 5Н); 3,703,52 (м, 4Н); 2,27-2,21 (м, 2Н); 1,79-1,72 (м, 1Н); 1,48-1,16 (м, 7Н).
Пример 134. 4-Пиперазин-1-ил-Х-[(1§,28,3§,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29Х5: 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,80 (д, 1=7,5, 1Н); 6,54 (д, 1=7,2, 1Н); 4,42 (уш.с, 1Н); 4,11 (уш.с, 4Н); 3,61-3,58 (м, 1Н); 3,383,03 (м, 4Н); 2,67 (м, 1Н); 2,50-2,48 (м, 1Н); 2,05-2,00 (м, 2Н); 1,91-1,83 (м, 2Н); 1,73-1,66 (м, 1Н); 1,25 (с, 3Н); 1,16 (д, 1=7,2, 3Н); 1,07 (с, 3Н); 1,04-1,00 (м, 1Н).
Пример 135. 3-({4-[3 -(Метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1 -ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН19Х5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+ . '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,72 (д, 1=7,2, 1Н); 6,01 (д, 1=7,2, 1Н); 4,62-4,59 (м, 2Н); 4,40-4,26 (м, 3Н); 3,67-3,43 (м, 4Н); 1,851,79 (м, 2Н).
Пример 136. 2,2-Диметил-3-({4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Х5О: 265,36; получено т/ζ: 266,2 [М+Н]+ . 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,2, 1Н); 6,05 (д, 1=6,9, 1Н); 4,58-4,52 (м, 2Н); 4,32-4,22 (м, 3Н); 2,73 (с, 3Н); 0, 90 (с, 6Н).
Пример 137. 3-[(4-Пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амино]пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН19Х5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+ . '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,5, 1Н); 6,44 (д, 1=7,2, 1Н); 4,16 (уш.с, 2Н); 3,89 (уш.с, 2Н); 3,59-3,44 (м, 4Н); 3,283,25 (м, 4Н); 1,79-1,71 (м, 2Н).
Пример 138. 4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-Х-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
- 42 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для СНУ,: 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+ . Ή ЯМР (300 МГц, П2О): 7,52 (д, 1=7,2, 1Н); 6,05 (уш.с, 1Н); 4,43-4,36 (м, 1Н); 4,17-3,13 (м, 9Н); 2,29-2,22 (м, 1Н); 1,99-1,93 (м, 1Н); 1,91-1,77 (м, 1Н); 0,82 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 139. №Циклопентил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Ж 273,38; получено т/ζ: 274,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,72 (д, 1=6,0, 1Н); 6,22 (уш.с, 1Н); 4,44-3,43 (м, 9Н); 2,34 (м, 1Н); 2,07 (уш.с, 3Н); 1,77-1,62 (м, 6Н).
Пример 140. 4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-У(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21^О: 263,35; получено т/ζ: 264,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, Э2О): 7,54 (д, 1=7,2, 1Н); 6,09-6,06 (м, 1Н); 4,43-4,15 (м, 2Н); 3,91-3,27 (м, 10Н); 3,55 (с, 3Н); 2,26-2,24 (м, 1Н);1,96-1,93 (м, 1Н).
Пример 141. 4-[(3аК,6аВ)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-У[(1В)-1-фенилэтил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н23У: 309,42; получено т/ζ: 310,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,63 (д, 1=6,9, 1Н); 7,38-7,13 (м, 5Н); 6,12 (д, 1=1,2, 1Н); 5,03 (уш.с, 1Н); 4,37-4,17 (м, 2Н); 3,953,72 (м, 2Н); 3,51-3,33 (м, 4Н); 2,28-2,19 (м, 1Н); 1,98-1,94 (м, 1Н); 1,48 (д, 1=7,2, 3Н).
Пример 142. У(4-Фторбензил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н20Р^: 313,38; получено т/ζ: 314,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, П2О): 7,55 (д, 1=7,2, 1Н); 7,33-7,29 (м, 2Н); 7,05-6,99 (м, 2Н); 6,08-6,04 (м, 1Н); 4,55 (с, 2Н); 4,44-4,35 (м, 1Н); 4,11-3,32 (м, 7Н); 2,26-2,24 (м, 1Н); 1, 91 (м, 1Н).
Пример 143. №Циклопропил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н19^: 245,33; получено т/ζ: 246,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,69 (д, 1=7,2, 1Н); 6,24 (д, 1=7,5, 1Н); 4,39-3,79 (м, 4Н); 3,60-3,34 (м, 4Н); 2,60-2,50 (м, 1Н); 2,30-
2,22 (м, 1Н); 2,00-1,90 (м, 1Н); 0,84 (м, 2Н); 0,57 (уш.с, 2Н).
Пример 144. У(4-Метоксибензил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н2Ш5О: 299,38; получено т/ζ: 300,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): 7,72 (д, 1=7,5, 1Н); 7,20 (д, 1=8,7, 2Н); 6,81 (д, 1=8,4, 2Н); 6,45 (д, 1=7,2, 1Н); 4,46 (с, 2Н); 4,13 (уш.с, 2Н); 3,89 (уш.с, 2Н); 3,68 (с, 3Н); 3,22 (уш.с, 4Н).
- 43 018198
Пример 145. №Циклопропил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^: 233,32; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,72 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28 (д, 1=7,5, 1Н); 3,97-3,49 (м, 5Н); 2,75 (с, 3Н); 2,65-2,33 (м, 3Н); 0,92-0,85 (м, 2Н); 0,63 (с, 2Н).
Пример 146. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Ж 273,38; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,28 (с, 1Н); 4,10-3,81 (м, 6Н); 2,56-2,53 (м, 1Н); 2,36-2,20 (м, 2Н); 1,93-1,86 (м, 1Н); 1,61-1,24 (м, 8Н).
Пример 147. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Ж 273,38; получено т/ζ: 274,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,15 (д, 1=7,2, 1Н); 4,67-4,31 (м, 5Н); 3,60-3,50 (м, 1Н); 2,83 (с, 3Н); 2,39-2,33 (м, 2Н); 1,93-1,86 (м, 1Н); 1,62-1,49 (м, 4Н); 1,35-1,20 (м, 3Н).
Пример 148. 3-({4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-ил}амино)2,2-диметилпропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25N5Ο: 291,4; получено т/ζ: 292,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,72 (д, 1=7,5, 1Н); 6,20 (д, 1=5,4, 1Н); 4,43-4,38 (м, 1Н); 4,38-4,24 (м, 1Н); 4,00-3,84 (м, 2Н); 3,703,50 (м, 1Н); 3,42-3,26 (м, 6Н); 2,36-2,26 (м, 1Н); 2,04 (уш.с, 1Н); 0,91 (с, 6Н).
Пример 149. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(циклопентилметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^5: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,75 (д, 1=7,2, 1Н); 6,28-6,26 (м, 1Н); 4,15-3,69 (м, 5Н); 3,39-3,32 (м, 2Н); 2,61-2,46 (м, 1Н); 2,29-
2,22 (м, 2Н); 1,82-1,62 (м, 6Н); 1,34-1,31 (м, 2Н).
Пример 150. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н18Е^5: 289,31; получено т/ζ: 290,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,31-6,27 (м, 1Н); 4,08-3,70 (м, 5Н); 3,60-3,55 (м, 2Н); 2,59-2,47 (м, 1Н); 2,342,21 (м, 3Н); 1,97-1,88 (м, 2Н).
Пример 151. 3-{[4-(3-Аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,2-диметилпропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для ΟΛΝΟ: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,73 (д, 1=7,5, 1Н); 6,08 (д, 1=6,9, 1Н); 4,64-4,59 (м, 2Н); 4,35-4,26 (м, 3Н); 3,39-3,29 (м, 4Н); 0,94 (с, 6Н).
Пример 152. 3-({4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол.
- 44 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5О: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): 7,65 (д, 1=7,2, 1Н); 6,16 (д, 1=6,9, 1Н); 3,94-3,46 (м, 9Н); 2,71 (с, 3Н); 2,50-2,40 (м, 1Н); 2,27-2,15 (м, 1Н); 1,80-1,71 (м, 2Н).
Пример 153. 3-({4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1 ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Ы5О: 265,36; получено т/ζ: 266,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,73 (д, 1=7,5, 1Н); 6,08 (д, 1=6,9,1Н); 4,64-4,59 (м, 2Н); 4,35-4,26 (м, 3Н); 3,39-3,29 (м, 4Н); 0, 94 (с, 6Н).
Пример 154. 3-({4-[(3В)-3 -Аминопирролидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1 -ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН19М5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,73 (д, 1=7,5, 1Н); 6,26 (д, 1=6,9, 1Н); 4,05-3,54 (м, 9Н); 2,65-2,40 (м, 1Н); 2,38-2,05 (м, 1Н); 1,901,81 (м, 2Н).
Пример 155. 3-{[4-(3 -Аминоазетидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] амино}пропан-1 -ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СюН^О: 223,28; получено т/ζ: 224,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,2, 1Н); 6,09 (д, 1=6,6, 1Н); 4,62-4,60 (м, 2Н); 4,33-4,26 (м, 3Н); 3,65 (т, 1=6,3, 2Н); 3,51 (уш.с, 2Н); 1,85-1,79 (м, 2Н).
Пример 156. Ы-(4-Метилбензил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Ы5: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,81 (д, 1=7,2, 1Н); 7,25-7,15 (м, 4Н); 6,54 (д, 1=7,5, 1Н); 4,57 (с, 2Н); 4,19 (уш.с, 2Н); 3,96 (уш.с, 2Н); 3,31-3,29 (м, 4Н); 2,31 (с, 3Н).
Пример 157. 4-Пиперазин-1-ил-1Н-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18Ы6: 270,34; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,82 (д, 1=5,7, 1Н); 8,62 (т, 1=7,5, 1Н); 8,14 (д, 1=7,5, 1Н); 8,02 (т, 1=6,6, 1Н); 7,94 (д, 1=7,5, 1Н); 6,65 (д, 1=7,5, 1Н); 5,12 (с, 2Н); 3,99 (уш.с, 4Н).
Пример 158. 2,2-Диметил-3-({4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино) пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СН;,\,О: 279,39; получено т/ζ: 280,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,2, 1Н); 6,22(с, 1Н); 3,99-3,96 (м, 3Н); 3,88-3,68 (м, 2Н); 3,43-3,26 (м, 4Н); 2,76 (с, 3Н); 2,57-2,31 (м, 2Н); 0,95 (м, 6Н).
Пример 159. 3-({4-[(3аВ,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-ил}амино) пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ы5О: 263,35; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,64 (д, 1=7,5, 1Н); 6,15 (д, 1=7,2, 1Н); 4,41-4,17 (м, 2Н); 4,01-3,79 (м, 2Н); 3,65-3,28 (м, 8Н); 2,30-
2,23 (м, 1Н); 2,00-1,95 (м, 1Н); 1,78-1,74 (м, 2Н).
Пример 160. 4-[(3 8)-3-Аминопирролидин-1-ил] -Ы-циклопентилпиримидин-2-амин.
- 45 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2Ш5: 247,35; получено ш/ζ: 248,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, П2О): 7,46 (д, 1=7,2, 1Н); 5,99 (д, 1=8,7, 1Н); 4,01-3,96 (м, 2Н); 3,81-3,57 (м, 4Н); 2,40-2,36 (м, 1Н); 2,14-2,08 (м, 1Н); 1,84-1,78 (м, 2Н); 1,54-1,44 (м, 6Н).
Пример 161. 3-{[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^О: 251,33; получено ш/ζ: 252,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,72 (д, 1=7,5, 1Н); 6,46 (д, 1=7,5, 1Н); 3,59-3,47 (м, 8Н); 3,27-3,20 (м, 4Н); 2,88 (с, 3Н); 1,79-1,71 (м, 2Н).
Пример 162. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ΓΙΙ.Ν,: 287,41; получено ш/ζ: 288,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,76 (д, 1=6, 6, 1Н); 6,31 (уш.с, 1Н); 4,05-3,63 (м, 6Н); 2,85 (с, 3Н); 2,61-2,37 (м, 4Н); 1,89-1,21 (м, 8Н).
Пример 163. N-(4 -Метилбензил) -4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН23Ж 297,41; получено ш/ζ: 298,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б6): 8,76 (с, 1Н); 8,00 (д, 1=6,9, 1Н); 7,28 (д, 1=7,8, 2Н); 7,18 (д, 1=7,8, 2Н); 6,58 (д, 1=6,9, 1Н); 4,55 (д, 1=5,4, 2Н); 3,60-3,00 (м, 4Н); 2,79 (с, 3Н); 2,60-2,40 (м, 4Н); 2,31 (с, 3Н).
Пример 164. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н2^5§: 267,4; получено ш/ζ: 268,1 [М+Н]+. Амин, 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 7,87 (д, 1=6,0, 1Н); 5,89 (д, 1=6,0, 1Н); 5,25 (с, 1Н); 3,61-3,55 (м, 6Н); 2,73 (т, 1=6,6, 2Н); 2,46-2,43 (м, 4Н); 2,33 (с, 3Н); 2,14 (с, 3Н); Соль, 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 7,87 (д, 1=7,5, 1Н); 6,60 (д, 1=7,5, 1Н); 3,00 (с, 3Н); 2,80 (т, 1=6,6, 3Н); 2,18 (с, 3Н).
Пример 165. №Бензил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено ш/ζ: 284,0 [М+Н]+. Амин, 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 7,89 (д, 1=6,3, 1Н); 7,36-7,24 (м, 5Н); 5,90 (д, 1=6,0, 1Н); 5,19 (уш.с, 1Н); 4,59 (д, 1=5,7, 2Н); 3,593,57 (м, 4Н); 2,44-2,41 (м, 4Н); 2,32 (с, 3Н); Соль, 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 7,88 (д, 1=6,6, 1Н); 7,407,34 (м, 5Н); 6,61 (д, 1=6,0, 1Н); 5,07-4,43 (м, 4Н); 4,67 (с, 2Н); 3,66-3,11 (м, 4Н); 2,99 (с, 3Н).
Пример 166. 2,2-Диметил-3 - [(4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-ил)амино] пропан-1 -ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23^О: 265,36; получено ш/ζ: 266,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,81 (д, 1=7,5, 1Н); 6,53 (д, 1=6,9, 1Н); 4,26 (уш.с, 2Н); 4,00 (уш.с, 2Н); 3,42-3,29 (м, 8Н); 0,95 (с, 6Н).
Пример 167. 3-({4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^О: 251,33; получено ш/ζ: 252,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,28 (д, 1=7,5, 1Н); 4,09-3,57 (м, 9Н); 2,83 (с, 3Н); 2,62-2,55 (м, 1Н); 2,50-2,30
- 46 018198 (м, 1Н); 1,92-1,83 (м, 2Н).
Пример 168. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[(^^^,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н31^: 329,49; получено т/ζ: 330,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,85 (д, 1=7,5, 1Н); 6,59 (д, 1=7,5, 1Н); 4,86-4,80 (м, 2Н); 4,60-4,40 (м, 2Н); 3,80-3,20 (м, 5Н); 3,04 (с, 3Н); 2,78-2,54 (м, 2Н); 2,13-1,74 (м, 4Н); 1,35 (с, 3Н); 1,23 (д, 1=7,2, 3Н); 1,15 (с, 3Н); 1,20-1,07 (м, 1Н).
Пример 169. 2,2-Диметил-3-({4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино) пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25^О: 279,39; получено т/ζ: 280,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,25 (д, 1=6,0, 1Н); 4,04-3,73 (м, 5Н); 3,43-3,30 (м, 4Н); 2,80 (с, 3Н); 2,59-2,36 (м, 2Н); 0,95 (с, 6Н).
Пример 170. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№(4-метилбензил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н23Ж 297,41; получено т/ζ: 298,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,78 (уш.с, 1Н); 7,28 (уш.с, 2Н); 7,21 (уш.с, 2Н); 6,29 (уш.с, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 4,03-3,69 (м, 5Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58 (м, 1Н); 2,38 (м, 1Н); 2,35 (с, 3Н).
Пример 171. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-№(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ж 235,33; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,72 (д, 1=7,2, 1Н); 6,09 (уш.с, 1Н); 4,62-4,27 (м, 5Н); 2,77 (с, 3Н); 1,95-1,90 (м, 1Н); 0,97 (д, 1=6,3, 6Н); О2О: 7,53 (д, 1=7,2, 1Н); 5,91 (уш.с, 1Н); 4,60-4,50 (м, 2Н); 4,32-4,21 (м, 3Н); 3,12 (уш.с, 2Н); 2,69 (с, 3Н); 1,83-1,79 (м, 1Н); 0,83 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 172. №Циклопентил-4-[3-(метиламино) азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ж 247,35; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,71 (д, 1=7,2, 1Н); 6,10 (д, 1=7,2, 1Н); 4,62-4,28 (м, 5Н); 2,77 (с, 3Н); 2,06-2,02 (м, 2Н); 1,78-1,57 (м, 6Н).
Пример 173. 4-(4 -Метилпиперазин-1 -ил) -Ν-(2-фенилэтил)пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н23Ж 297,41; получено т/ζ: 298,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, IX)): 7,56 (д, 1=7,5, 1Н); 7,26-7,20 (м, 5Н); 6,22 (д, 1=7,2, 1Н); 5,00-4,50 (м, 4Н); 3,80-3,60 (м, 2Н); 3,40-3,15 (м, 4Н); 2,90-2,70 (м, 5Н).
Пример 174. Ν-Бензи л-4-|(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Ж 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,78 (д, 1=7,2, 1Н); 7,38-7,32 (м, 5Н); 6,28 (д, 1=7,2, 1Н); 4,65 (с, 2Н); 4,10-3,70 (м, 5Н); 2,79 (с, 3Н); 2,58-2,46 (м, 2Н).
Пример 175. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№[(1К)-1-фенилэтил]пиримидин-2-амин.
- 47 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН21^: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 7,50-7,30 (м, 5Н); 6,24 (т, 1=7,8, 1Н); 5,16 (уш.с, Н); 4,20-3,60 (м, 5Н); 2,50 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 1,59 (д, 1=6,9, 3Н).
Пример 176. №(4-Метоксибензил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^О: 313,41; получено т/ζ: 314,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=6, 6, 1Н); 7,33 (д, 1=7,5, 2Н); 6,94 (д, 1=7,5, 2Н); 6,29 (д, 1=6,9, 1Н); 4,61 (с, 2Н); 4,103,80 (м, 5Н); 3,81 (с, 3Н); 2,59 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н).
Пример 177. 2-Метил-1-[(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амино]пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^О: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 6,46 (д, 1=7,2, 1Н); 4,16 (уш.с, 2Н); 3,91 (уш.с, 2Н); 3,37-3,25 (м, 6Н); 1,16 (с, 6Н).
Пример 178. №(4-Фторбензил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18Р^: 287,34; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 7,43-7,38 (м, 2Н); 7,13-7,07 (м, 2Н); 6,13 (д, 1=7,2, 1Н); 4,70-4,50 (м, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 4,40-4,28 (м, 3Н); 2,79 (с, 3Н).
Пример 179. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№бензилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Ж 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 7,43-7,27 (м, 5Н); 6,27-6,22 (м, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 4,09-3,52 (м, 5Н); 2,56-2,41 (м, 1Н); 2,25-2,15 (м, 1Н).
Пример 180. 4-[(3К)-3 -(Метиламино)пирролидин-1-ил] -Ν-[(1Κ)-1 -фенилэтил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н23^: 297,41; получено т/ζ: 298,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): 8,60 (уш.с, 1Н); 7,86 (д, 1=7,2, 1Н); 7,44-7,25 (м, 5Н); 6,16 (д, 1=7,5, 1Н); 5,15-5,11 (м, 1Н); 3,91-3,54 (м, 5Н); 2,57 (с, 3Н); 2,38-2,27 (м, 2Н); 1,53 (д, 1=6,9, 3Н).
Пример 181. 4-[(3К)-3 -Аминопирролидин-1-ил] -№циклогексилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11;;\5: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,27 (дд, 1=7,2; 6,9, 1Н); 4,20-3,60 (м, 6Н); 2,61-2,48 (м, 1Н); 2,31-2,22 (м, 1Н); 2,05-1,69 (м, 5Н); 1,50-1,20 (м, 5Н).
Пример 182. №(2-Метоксиэтил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
7'^Гн
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН19^О: 237,31; получено т/ζ: 238,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,79 (д, 1=7,2, 1Н); 6,16 (д, 1=7,2, 1Н); 4,72-4,61 (м, 2Н); 4,47-4,33 (м, 3Н); 3,63 (уш.с, 4Н); 3,43 (с, 3Н); 2,80 (с, 3Н).
Пример 183. 4-[(3К)-3 -(Метиламино)пирролидин-1-ил] -№(2-фенилэтил)пиримидин-2-амин.
- 48 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н23И5: 297,41; получено т/ζ: 298,1 [М+Н]+. Амин, 'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 7,82 (д, 1=6,0, 1Н); 7,33-7,23 (м, 5Н); 5,68 (д, 1=6,0, 1Н); 4,91 (уш.с, 1Н); 3,66-3,30 (м, 7Н); 2,90 (т, 1=7,2, 2Н); 2,48 (с, 3Н); 2,48-2,14 (м, 1Н); 1,90-1,80 (м, 1Н); Соль, '11 ЯМР (300 МГц, СПЮП): 7,75 (д, 1=6,6, 1Н); 7,40-7,20 (м, 5Н); 6,28 (д, 1=6,6, 1Н); 4,20-3,60 (м, 7Н); 3,10-2,90 (м, 2Н); 2,85 (с, 3Н); 2,70-2,20 (м, 2Н)
Пример 184. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(1§,2§,3§,5К)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1] гепт-3 -ил] пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н31И5: 329,49; получено т/ζ: 330,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,77 (д, 1=6,6, 1Н); 6,28 (д, 1=6,6, 1Н); 4,05-3,56 (м, 6Н); 2,84 (с, 3Н); 2,73-2,20 (м, 3Н); 2,05-1,78 (м, 5Н); 1,32 (с, 3Н); 1,27-1,05 (м, 7Н).
Пример 185. 4-[(3К)-3 -Аминопирролидин-1-ил] -И-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ^^^Ο: 299,38; получено т/ζ: 300,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 7,30 (д, 1=8,1, 2Н); 6,91 (д, 1=7,8, 2Н); 6,27 (т, 1=7,2, 1Н); 4,57 (с, 2Н); 4,203,70 (м, 5Н); 3,79 (с, 3Н); 2,60-2,20 (м, 2Н).
Пример 186. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-И-(4-метилбензил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21И5: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,78 (д, 1=7,5, 1Н); 7,28 (д, 1=7,5, 2Н); 7,19 (д, 1=7,5, 2Н); 6,40-6,20 (м, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 4,20-3,70 (м, 5Н); 2,50-2,40 (м, 1Н); 2,35 (с, 3Н); 3,25-2,20 (м, 1Н).
Пример 187. И-(Циклопентилметил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н23И5: 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,49 (д, 1=7,2, 1Н); 4,20 (уш.с, 2Н); 3,95 (уш.с, 2Н); 3,35-3,26 (м, 6Н); 2,192,14 (м, 1Н); 1,77 (уш.с, 2Н); 1,64-1,56 (м, 4Н); 1,28-1,22 (м, 2Н).
Пример 188. 4-[3 -(Метиламино)азетидин-1 -ил] -И-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18И6: 270,34; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,64 (д, 1=4,8, 1Н); 8,19-8,14 (м, 1Н); 7,81-7,61 (м, 3Н); 6,13 (д, 1=7,2, 1Н); 4,57-4,55 (м, 1Н); 4,38 (уш.с, 2Н); 4,21 (уш.с, 2Н); 2,73 (с, 3Н).
Пример 189. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(3§,5§,7§)-трицикло[3.3.1.1.3.7]дец-1илметил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н31И5: 341,5; получено т/ζ: 342,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,93 (д, 1=7,2, 1Н); 6,43 (д, 1=6,9, 1Н); 4,28-3,91 (м, 5Н); 3,38 (с, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,78-2,70 (м, 1Н); 2,56-2,45 (м, 1Н); 2,18 (с, 3Н); 1,99-1,85 (м, 6Н); 1,78 (с, 6Н).
Пример 190. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(1К,2§,4К)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ил] пиримидин-2 -амин.
- 49 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С'9Н3'№: 329,49; получено т/ζ: 330,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,94 (д, 1=7,5, 1Н); 6,42 (д, 1=7,5, 1Н); 4,70-4,60 (м, 1Н); 4,30-3,90 (м, 5Н); 2,98 (с, 3Н); 2,80-2,40 (м, 3Н); 2,20-1,40 (м, 6Н); 1,21 (с, 3Н); 1,13 (с, 3Н); 1,08 (с, 3Н).
Пример 191. №(Циклогексилметил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н27№: 289,43; получено т/ζ: 290,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (д, 1=7,2, 1Н); 6,30-6,20 (м, 1Н); 4,10-3,75 (м, 5Н); 3,40-3,30 (м, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 2,62-2,56 (м, 1Н); 2,45-2,38 (м, 1Н); 1,90-1,60 (м, 6Н); 1,40-0,99 (м, 5Н).
Пример 192. №Циклогексил-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С93Н33№: 275,4; получено т/ζ: 276,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,76 (д, 1=7,2, 1Н); 6,24 (д, 1=6,9, 1Н); 4,10-3,70 (м, 6Н); 2,81 (с, 3Н); 2,60-2,30 (м, 2Н); 2,06-1,70 (м, 5Н); 1,49-1,33 (м, 5Н).
Пример 193. №{[(1§,2§,5§)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3В)-3-(метиламино) пирролидин-1 -ил] пиримидин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С'9Н3'№: 329,49; получено т/ζ: 330,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): 7,68 (д, 1=7,5, 1Н); 6,20 (д, 1=7,2, 1Н); 4,10-3,40 (м, 6Н); 2,89 (д, 1=7,8, 1Н); 2,75 (с, 3Н); 2,60-2,20 (м, 3Н); 2,03-1,90 (м, 6Н); 1,57-1,50 (м, 1Н); 1,20 (с, 3Н); 1,06 (с, 3Н); 0,91 (д, 1=9,9, 1Н).
Пример 194. 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25№: 263,39; получено т/ζ: 264,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,84 (д, 1=7,5, 1Н); 6,53 (д, 1=7,5, 1Н); 4,29-4,08 (м, 3Н); 3,89-3,85 (м, 1Н); 3,60-3,20 (м, 6Н); 2,332,24 (м, 2Н); 1,04 (с, 9Н).
Пример 195. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СЛ^: 287,41; получено т/ζ: 288,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,82 (д, 1=7,5, 1Н); 6,53 (д, 1=7,5, 1Н); 4,30-3,70 (м, 5Н); 3,60-3,40 (м, 4Н); 2,40-2,20 (м, 4Н); 1,93-
1,87 (м, 1Н); 1,71-1,23 (м, 7Н).
Пример 196. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-бутилпиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С -11. Ν,: 235,33; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, П2О): 7,64 (д, 1=7,2, 1Н); 6,19 (с, 1Н); 3,72-4,21 (м, 5Н); 3,38-3,44 (с, 2Н); 2,49-2,60 (м, 1Н); 2,25-2,34 (м, 1Н); 1,58-1,66 (м, 2Н); 1,37-1,44 (м, 2Н); 0,92-0,97 (т, 1=7,2, 3Н).
Пример 197. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(циклогексилметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25№: 275,4; получено т/ζ: 276,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,75 (д, 1=7,5, 1Н); 6,27 (д, 1=7,5, 1Н); 4,14-3,68 (м, 5Н); 2,61-2,49 (м, 1Н); 2,31-2,21 (м, 1Н); 1,791,69 (м, 6Н); 1,28-1,16 (м, 4Н); 1,04-0,97 (м, 2Н).
Пример 198. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
- 50 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,33; получено т/ζ: 236,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, О2О): 7,51 (д, 1=7,2, 1Н); 6,07 (с, 1Н); 4,07-4,09 (м, 1Н); 3,60-3,95 (м, 4Н); 3,15 (с, 2Н); 2,34-2,49 (м, 1Н); 2,102,23 (м, 1Н); 0,83 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 199. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(4-фторбензил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18ЕН: 287,34; получено т/ζ: 288,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, О2О): 7,49 (д, 1=7,5, 1Н); 7,24-7,29 (м, 2Н); 6,95 (м, 2Н); 5,98 (м, 1Н); 4,45 (с, 2Н); 3,95-4,04 (м, 1Н); 3,56-3,82 (м, 4Н); 2,20-2,41 (м, 1Н); 1,98-2,18 (м, 1Н).
Пример 200. 4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н2<№: 284,37; получено т/ζ: 285,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): 8,81 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,13 (д, 1=6,3, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,87 (д, 1=4,8, 1Н); 6,35 (д, 1=6,3, 1Н); 5,06 (с, 2Н); 4,00-3,54 (м, 5Н); 2,76 (с, 3Н); 2,54-2,24 (м, 2Н).
Пример 201. №Циклопентил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СиНЛ 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, О2О): 7,51 (д, 1=7,2, 1Н); 6,07 (с, 1Н); 3,83-4,09 (м, 3Н); 3,64-3,76 (м, 3Н); 2,70 (с, 3Н); 2,40-2,50 (м, 1Н); 2,172,27 (м, 1Н); 1,90-1,93 (м, 2Н); 1,50-1,60 (м, 6Н).
Пример 202. 4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23Ы5: 249,36; получено т/ζ: 250,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, С1ТО1)): 7,53 (д, 1=7,2, 1Н); 6,05 (уш.с, 1Н); 3,91-3,63 (м, 5Н); 2,70 (с, 3Н); 2,50-2,38 (м, 1Н); 2,26-2,15 (м, 1Н); 1,87-1,78 (м, 1Н); 0,84 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 203. №(2,2-Диметилпропил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25Ы5: 263,39; получено т/ζ: 264,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, О2О): 7,54 (д, 1=7,2, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 3,75-3,91 (м, 3Н); 3,62-3,71 (м, 3Н); 3,18-3,26 (м, 2Н); 2,70 (с, 3Н); 2,382,50 (м, 1Н); 2,15-2,28 (м, 1Н); 0,85 (с, 9Н).
Пример 204. №Бензил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН21^: 283,38; получено т/ζ: НЕТ Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 7,79 (д, 1=7,2, 1Н); 7,41-7,31 (м, 5Н); 6,30 (д, 1=6,9, 1Н); 4,68 (с, 2Н); 4,06-3,77 (м, 5Н); 2,82 (с, 3Н); 2,62-2,21 (м, 2Н).
Пример 205. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(1В,5В,78)-трицикло[3.3.1.1.3.7]дец-2-ил]пиримидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н27Ж 313,45; получено т/ζ: 314,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, С1ТО1)): 7,81 (д, 1=7,5, 1Н); 6,28 (т, 1=7,2, 1Н); 4,20-3,61 (м, 6Н); 2,60-2,49 (м, 1Н); 2,31-2,21 (м, 1Н); 2,101,72 (м, 14Н).
Соединения в примерах 206-253 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 21, способ В.
- 51 018198
Пример 206. 4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(1В,28,4В)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ил]пиридин-2-амин.
получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц,
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н3Л4: 328,5;
СО3ОП): 7,62 (д, 1=7,5, 1Н); 6,42 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,93 (с, 1Н); 4,11-3,69 (м, 6Н); 2,88 (с, 3Н); 2,67-2,57 (м, 2Н); 2,43-2,39 (м, 1Н); 2,00-1,35 (м, 6Н); 1,11 (с, 3Н); 1,02 (с, 3Н); 0,98 (с, 3Н).
Пример 207. Адамантан-2-ил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Ы4: 326,49; получено т/ζ: 327,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,65 (д, 1=7,8, 1Н); 6,67 (дд, 1=2,1; 7,8, 1Н); 6,32 (с, 1Н); 4,30 (д, 1=14,0, 2Н); 3,86 (с, 1Н); 3,68 (д, 1=12,0, 2Н); 3,50 (т, 1=13,0, 2Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,20-1,70 (м, 14Н).
Пример 208. Адамантан-2-ил-[4-(3В)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Ы4: 326,49; получено т/ζ: 327,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,65 (д, 1=7,5, 1Н); 6,43 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,96 (д, 1=2,1, 1Н); 4,12-3,69 (м, 6Н); 2,88 (с, 3Н); 2,66-2,59 (м, 1Н); 2,42-2,35 (м, 1Н); 2,20-1,75 (м, 14Н).
Пример 209. №[(1В)-1 -Циклогексилэтил] -4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н30Ц4: 302,47; получено т/ζ: 303,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,81 (д, 1=2,4, 1Н); 4,08-3,53 (м, 6Н); 2,84 (с, 3Н); 2,62-2,55 (м, 1Н); 2,39-2,35 (м, 1Н); 1,91-1,71 (м, 5Н); 1,60-1,05 (м, 6Н); 1,24 (д, 1=6,6, 3Н).
Пример 210. Адамантан-1-ил-[4-(38)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Ы4: 326,49; получено т/ζ: 327,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,53 (д, 1=7,5, 1Н); 6,31 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,80 (с, 1Н); 4,00-3,50 (м, 5Н); 2,73(с, 3Н); 2,50-2,46 (м, 1Н); 2,30-2,20 (м, 1Н); 2,13 (с, 3Н); 2,01 (с, 6Н); 1,75 (с, 6Н).
Пример 211. №(Циклогексилметил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’7Н28А 288,44; получено т/ζ: 289,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): 7,56 (д, 1=7,2, 1Н); 6,37 (дд, 1=2,4; 7,2, 1Н); 5,78 (д, 1=2,4, 1Н); 4,04-3,60 (м, 5Н); 3,12 (д, 1=7,2, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58-2,53 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 1,87-1,64 (м, 6Н); 1,40-1,02 (м, 5Н).
Пример 212. №(Циклогексилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин.
- 52 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н28Н4: 288,44; получено т/ζ: 289,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): 7,63 (д, 1=7,2, 1Н); 6,68 (д, 1=7,8, 1Н); 6,17 (с, 1Н); 4,32 (д, 1=14,1, 2Н); 3,69 (д, 1=12,8, 2Н); 3,50 (т, 1=13,6, 2Н); 3,34-3,23 (м, 2Н); 3,18 (д, 1=7,2, 2Н); 3,01 (с, 3Н); 1,90-1,66 (м, 6Н); 1,37-1,30 (м, 3Н); 1,131,05 (м, 2Н).
Пример 213. Н-[(1К)-1-циклогексилэтил]-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н30Н4: 302,47; получено т/ζ: 303,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,58 (д, 1=7,2, 1Н); 6,39 (д, 1=7,5, 1Н); 5,83 (с, 1Н); 4,08-3,55 (м, 6Н); 2,86 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 1,93-1,73 (м, 5Н); 1,60-1,08 (м, 6Н); 1,26 (д, 1=6,3, 3Н).
Пример 214. Н-[(1К)-1-Циклогексилэтил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н30Н4: 302,47; получено т/ζ: 303,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,61 (д, 1=7,5, 1Н); 6,65 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 6,18 (д, 1=2,4, 1Н); 4,30 (д, 1=14,0, 2Н); 3,70-3,46 (м, 5Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 1,91-1,71 (м, 5Н); 1,60-1,05 (м, 6Н); 1,25 (д, 1=6,6, 3Н).
Пример 215. Адамантан-2-ил-[4-(3 8)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Н4: 326,49; получено т/ζ: 327,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,65 (д, 1=7,5, 1Н); 6,43 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,96 (д, 1=1,8, 1Н); 4,12-3,69 (м, 6Н); 2,88 (с, 3Н); 2,67-2,59 (м, 1Н); 2,43-2,36 (м, 1Н); 2,20-1,75 (м, 14Н).
Пример 216. 3-{[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22Н4О: 250,35; получено т/ζ: 251,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=7,5, 1Н); 6,62-6,59 (м, 1Н); 4,25 (д, 1=14,4, 2Н); 3,66-3,59 (м, 4Н); 3,48-3,15 (м, 6Н); 2,93 (с, 3Н); 1,86-1,78 (м, 2Н).
Пример 217. Н-{[(18,28,58)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3К)-3-(метиламино) пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н32Н4: 328,5; получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,55 (д, 1=7,2, 1Н); 6,36 (дд, 1=2,1; 7,2, 1Н); 5,74 (с, 1Н); 4,10-3,50 (м, 5Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,56-2,33 (м, 4Н); 2,31-1,94 (м, 5Н); 1,60-1,50 (м, 1Н); 1,24 (с, 3Н); 1,09 (с, 3Н); 0,97 (д, 1=9,9, 1Н).
Пример 218. Адамантан-1-ил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Н4: 326,49; получено т/ζ: 327,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,54 (д, 1=7,5, 1Н); 6,32 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,81 (д, 1=2,1, 1Н); 4,00-3,50 (м, 5Н); 2,76 (с, 3Н); 2,53-2,48 (м, 1Н); 2,33-2,28 (м, 1Н); 2,12 (уш.с, 3Н); 2,01 (с, 6Н); 1,75 (с, 6Н).
Пример 219. Адамантан-1 -ил- [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -ил] амин.
- 53 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н30Ы4: 326,49; получено т/ζ: 327,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,59 (д, 1=7,8, 1Н); 6,61 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 6,15 (д, 1=2,1, 1Н); 4,30-4,10 (м, 2Н); 3,70-3,40 (м, 6Н); 2,93 (с, 3Н); 2,13 (с, 3Н); 2,01 (с, 6Н); 1,75 (т, 1=14,0, 6Н).
Пример 220. Адамантан-1-илметил-[4-(3В)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н32Ы4: 340,52; получено т/ζ: 341,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,61 (д, 1=7,5, 1Н); 6,41 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,91 (д, 1=2,1, 1Н); 4,12-3,69 (м, 5Н); 3,05 (с, 2Н);
2,88 (с, 3Н); 2,66-2,59 (м, 1Н); 2,43-2,40 (м, 1Н); 2,36 (с, 3Н); 1,82 (дд, 1=12,0; 27,0, 6Н); 1,70 (с, 6Н).
Пример 221. Ы-{[(18,28,58)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н32Ы4: 328,5; получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,59 (д, 1=7,2, 1Н); 6,64 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,74 (д, 1=2,1, 1Н); 4,27 (д, 1=14,0, 2Н); 3,64 (д, 1=12,0, 2Н); 3,45 (дд, 1=14,0; 12,0, 2Н); 3,40-3,20 (м, 4Н); 2,97 (с, 3Н); 2,43-2,38 (м, 2Н); 2,04-1,94 (м, 5Н); 1,60-1,50 (м, 1Н); 1,24 (с, 3Н); 1,09 (с, 3Н); 0,98 (д, 1=9,6, 1Н).
Пример 222. 4-[(3В)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24Ы4О: 276,38; получено т/ζ: 277,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,62 (д, 1=7,5, 1Н); 6,43 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,85 (д, 1=2,1, 1Н); 4,06-3,61 (м, 10Н); 2,86 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,45-2,35 (м, 1Н); 2,10-2,00 (м, 2Н); 1,70-1,69 (м, 2Н).
Пример 223. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24Ы4О: 276,38; получено т/ζ: 277,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,67 (д, 1=7,5, 1Н); 6,64 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 6,21 (д, 1=2,4, 1Н); 4,35 (д, 1=14,0, 2Н); 4,05-4,01 (м, 2Н); 3,88-3,48 (м, 7Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 3,04 (с, 3Н); 2,10-1,90 (м, 2Н); 1,72-1,64 (м, 2Н).
Пример 224. Ы-{[(18,28,58)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(38)-3-(метиламино) пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н32Ы4: 328,5; получено т/ζ: 329,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,55 (д, 1=7,5, 1Н); 6,36 (дд, 1=2,1; 7,2, 1Н); 5,74 (д, 1=1,8, 1Н); 4,10-3,60 (м, 5Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,60-2,20 (м, 4Н); 2,10-1,90 (м, 5Н); 1,70-1,50 (м, 1Н); 1,24 (с, 3Н); 1,09 (с, 3Н); 0,97 (д, 1=9,6, 1Н).
Пример 225. Ы-(Циклогексилметил)-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н28Ы4: 288,44; получено т/ζ: 289,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,56 (д, 1=7,2, 1Н); 6,37 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,77 (д, 1=2,4, 1Н); 4,10-3,50 (м, 5Н); 3,12 (д, 1=6,9, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,60-2,53 (м, 1Н); 2,36-2,29 (м, 1Н); 1,87-1,60 (м, 6Н); 1,38-1,02 (м, 5Н).
- 54 018198
Пример 226. Х-(Циклопентилметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С'-.Н.У: 274,41; получено т/ζ: 275,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=7,2, 1Н); 6,37 (д, 1=7,2, 1Н); 5,78 (с, 1Н); 4,04-3,62 (м, 5Н); 3,20 (д, 1=7,2, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,60-2,51 (м, 1Н); 2,40-2,17 (м, 2Н); 1,89-1,62 (м, 6Н); 1,34-1,28 (м, 2Н).
Пример 227. Х-(Циклопентилметил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С'-.Н.У: 274,41; получено т/ζ: 275,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (д, 1=7,2, 1Н); 5,78 (с, 1Н); 4,04-3,62 (м, 5Н); 3,20 (д, 1=7,2, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58-2,53 (м, 1Н); 2,36-2,19 (м, 2Н); 1,89-1,62 (м, 6Н); 1,34-1,30 (м, 2Н).
Пример 228. Х-Циклопентил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24Х4: 260,39; получено т/ζ: 261,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (д, 1=7,5, 1Н); 5,76 (с, 1Н); 4,05-3,62 (м, 6Н); 2,82 (с, 3Н); 2,60-2,53 (м, 1Н); 2,39-2,33 (м, 1Н); 2,11-2,06 (м, 2Н); 1,83-1,56 (м, 6Н).
Пример 229. 4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Х-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Х5: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,73 (уш.с, 1Н); 9,60 (уш.с, 2Н); 8,72 (д, 1=4,5, 1Н); 8,29-8,10 (м, 2Н); 7,73-7,36 (м, 3Н); 6,34 (д, 1=5,7, 1Н); 5,84 (с, 1Н); 4,84 (д, 1=5,1, 2Н); 3,90-3,42 (м, 5Н); 2,60 (с, 3Н); 2,40-2,30 (м, 2Н).
Пример 230. 4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Х-[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1] гепт-3 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н32Х4: 328,5; получено т/ζ: 329,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, 1)\18Об6): 12,39 (уш.с, 1Н); 9,61 (уш.с, 2Н); 8,05 (д, 1=8,4, 1Н); 7,66 (м, 1Н); 6,29 (д, 1=6,9, 1Н); 5,75 (с, 1Н); 3,963,40 (м, 6Н); 2,60 (с, 3Н); 2,50-2,30 (м, 3Н); 2,07-1,51 (м, 5Н); 1,23 (с, 3Н); 1,05 (м, 7Н).
Пример 231. Х-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н26Х4: 286,42; получено т/ζ: 287,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,19 (уш.с, 1Н); 9,59 (уш.с, 2Н); 7,90 (д, 1=6,0, 1Н); 7,67 (уш.с, 1Н); 6,28 (д, 1=6,9, 1Н); 5,65 (с, 1Н); 3,89-3,50 (м, 6Н); 2,59 (с, 3Н); 2,33-2,17 (м, 4Н); 1,85-1,79 (м, 1Н); 1,48-1,09 (м, 7Н).
Пример 232. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Х-[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин.
- 55 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С20Н32Ш 328,5; получено т/ζ: 329,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,53 (д, 1=7,5, 1Н); 6,58 (д, 1=7,8, 1Н); 6,11 (с, 1Н); 4,20 (д, 1=14,0, 2Н); 3,89-3,84 (м, 1Н); 3,57 (д, 1=12,0, 2Н); 3,42 (т, 1=13,0, 2Н); 3,17 (т, 1=13,0, 2Н); 2,89 (с, 3Н); 2,72-2,64 (м, 1Н); 2,40-2,35 (м, 1Н); 2,051,55 (м, 4Н); 1,18 (с, 3Н); 1,07 (д, 1=7,2, 3Н); 1,05-1,00 (м, 1Н); 1,00 (с, 3Н).
Пример 233. №трет-Бутил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н24Щ: 248,37; получено т/ζ: 249,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,55 (д, 1=7,5, 1Н); 6,34-6,31 (м, 1Н); 5,77 (с, 1Н); 4,01-3,59 (м, 5Н); 2,77 (с, 3Н); 2,53-2.49 (м, 1Н); 2,33-2,29 (м, 1Н); 1,43 (с, 9Н).
Пример 234. 3-({4-[(38)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для €13Κ22Ν4Ο: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,47 (д, 1=7,5, 1Н); 6,27 (д, 1=7,2, 1Н); 5,70 (уш.с, 1Н); 3,94-3,21 (м, 10Н); 2,72 (с, 3Н); 2,48-2,43 (м, 1Н); 2,27-2,23 (м, 1Н); 1,81-1,73 (м, 2Н).
Пример 235. №Циклопропил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н20Щ: 232,33; получено т/ζ: 233,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,52 (д, 1=7,5, 1Н); 6,33 (дд, 1=7,5; 2,1, 1Н); 5,76 (д, 1=7,5, 1Н); 3,96-3,52 (м, 4Н); 2,52-2,41 (м, 2Н); 2,30-2,21 (м, 1Н); 0,88-0,82 (м, 2Н); 0,56-0,51 (м, 2Н).
Пример 236. №(Циклопентилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН26Щ: 274,41; получено т/ζ: 275,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,61 (д, 1=7,5, 1Н); 6,66 (д, 1=7,5, 1Н); 6,16 (с, 1Н); 4,29 (д, 1=14,0, 2Н); 3,66 (д, 1=12,0, 2Н); 3,48 (т, 1=13,0, 2Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 3,22 (д, 1=7,2, 2Н); 2,98 (с, 3Н); 2,27-2,17 (м, 1Н); 1,90-1,62 (м, 6Н); 1,341,30 (м, 2Н).
Пример 237. №Бензил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н22Щ: 282,39; получено т/ζ: 283,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, 1)\18()-с16): 12,49 (уш.с, 1Н); 9,53 (уш.с, 2Н); 8,22 (с, 1Н); 7,69 (с, 1Н); 7,41-7,33 (м, 5Н); 6,30 (д, 1=6,9, 1Н); 5,75 (с, 1Н); 4,55 (д, 1=5,4, 2Н); 3,89-3,50 (м, 5Н); 2,60 (с, 3Н); 2,40-2,20 (м, 2Н).
Пример 238. №(2-Метоксиэтил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для Ο^ιΝΟ: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,59 (д, 1=7,5, 1Н); 6,38 (дд, 1=7,5; 1=2,4, 1Н); 5,83 (д, 1=2,4, 1Н); 4,05-4,02 (м, 1Н); 3,93-3,89 (м, 2Н); 3,71-3,32 (м, 6Н); 3,31 (с, 3Н); 2,82 (с, 3Н); 2,61-2,54 (м, 1Н); 2,37-2,30 (м, 1Н).
Пример 239. N-(2 -Метокс иэтил) -4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для Ό^ιΝΟ: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 7,64 (д, 1=7,5, 1Н); 6,67 (дд, 1=7,8, 1=2,4, 1Н); 6,2 0 (д, 1=2,1, 1Н); 4,3 (д, 1=14,4, 2Н); 3,67-3,21 (м, 13Н); 2,98 (с, 3Н).
- 56 018198
Пример 240. 2-Метил-1-({4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-2ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С Н;Л'4О: 264,37; получено т/ζ: 265,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,59 (д, 1=7,2, 1Н); 6,37 (уш.д, 1=6,0, 1Н); 5,88 (с, 1Н); 4,03-3,63 (м, 5Н); 3,26 (с, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58-2,53 (м, 1Н); 2,36-2,32 (м, 1Н); 1,29 (с, 6Н).
Пример 241. 2-Метил-1-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С Н;Л'4О: 264,37; получено т/ζ: 265,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,69 (д, 1=7,8, 1Н); 6,71 (уш.д, 1=5,7, 1Н); 6,30 (с, 1Н); 4,36 (д, 1=14,0, 2Н); 3,72-3,48 (м, 6Н); 3,30-3,20 (м, 2Н); 3,03 (с, 3Н); 1,34 (с, 6Н).
Пример 242. 2-Метил-1-({4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-2ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СН;Л'4О: 264,37; получено т/ζ: 265,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,59 (д, 1=7,5, 1Н); 6,36 (д, 1=7,5, 1Н); 5,87 (с, 1Н); 4,06-3,63 (м, 5Н); 3,27 (с, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 2,61-2,51 (м, 1Н); 2,40-2,31 (м, 1Н); 1,30 (с, 6Н).
Пример 243. №Бутил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^4: 248,37; получено т/ζ: 249,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,59 (д, 1=7,2, 1Н); 6,39 (д, 1=6,9, 1Н); 5,79 (с, 1Н); 4,07-3,64 (м, 5Н); 3,31 (т, 1=7,2, 2Н); 2,84 (с, 3Н); 2,63-2,56 (м, 1Н); 2,42-2,36 (м, 1Н); 1,73-1,63 (м, 2Н); 1,55-1,48 (м, 2Н); 1,01 (т, 1=7,5, 3Н).
Пример 244. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,89 (д, 1=4,5, 1Н); 8,62 (м, 1Н); 8,13-8,05 (м, 2Н); 7,80 (д, 1=7,2, 1Н); 6,82 (д, 1=6,6, 1Н); 6,37 (с, 1Н); 5,16 (с, 2Н); 4,43 (д, 1=13,0, 2Н); 3,69-3,53 (м, 4Н); 3,30-3,20 (м, 2Н); 3,01 (с, 3Н).
Пример 245. 4-[(3 8)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(2-фенилэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н24^: 296,42; получено т/ζ: 297,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): 12,40 (уш.с, 1Н); 9,64 (уш.с, 2Н); 7,81 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 7,33-7,25 (м, 5Н); 6,29 (с, 1Н); 5,69 (с, 1Н); 3,89-3,50 (м, 7Н); 2,97-2,88 (м, 2Н); 2,60 (с, 3Н); 2,40-2,20 (м, 2Н).
Пример 246. №(4-Фторбензил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н21Р^: 300,38; получено т/ζ: 301,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): 12,57 (уш.с, 1Н); 9,56 (уш.с, 2Н); 8,25 (с, 1Н); 7,69 (д, 1=6,9, 1Н); 7,48-7,43 (м, 2Н); 7,25-7,19 (м, 2Н); 6,30 (д, 1=6,6, 1Н); 5,73 (с, 1Н); 4,54 (д, 1=5,7, 2Н); 3,89-3,61 (м, 5Н); 2,59 (с, 3Н); 2,40-2,20 (м, 2Н).
- 57 018198
Пример 247. 4-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1] гепт-2-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ед^: 328,5; получено т/ζ: 329,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,62 (д, 1=7,2, 1Н); 6,42 (дд, 1=2,1; 7,2, 1Н); 5,92 (д, 1=2,1, 1Н); 4,11-3,69 (м, 6Н); 2,87 (с, 3Н); 2,64-2,56 (м, 2Н); 2,42-2,37 (м, 1Н); 2,00-1,35 (м, 6Н); 1,11 (с, 3Н); 1,02 (с, 3Н); 0,98 (с, 3Н).
Пример 248. №Циклопентил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,39; получено т/ζ: НЕТ ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): 7,60 (д, 1=7,8, 1Н); 6,64 (д, 1=7,5, 1Н); 6,11 (с, 1Н); 4,27 (д, 1=14,0, 2Н); 3,99-3,97 (м, 1Н); 3,64 (д, 1=12,0, 2Н); 3,45 (т, 1=14,0, 2Н); 3,22 (т, 1=11,0, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 2,09-2,05 (м, 2Н); 2,18-1,57 (м, 6Н).
Пример 249. №(4-Фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н21Е^: 300,38; получено т/ζ: 301,1 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,66 (д, 1=7,5, 1Н); 7,47-7,42 (м, 2Н); 7,17-7,12 (м, 2Н); 6,70 (д, 1=7,2, 1Н); б,16 (с, 1Н); 4,55 (с, 2Н); 4,30 (д, 1=14,0, 2Н); 3,67 (д, 1=12,0, 2Н); 3,47 (т, 1=13,0, 2Н); 3,24 (т, 1=12,0, 2Н); 2,99 (с, 3Н).
Пример 250. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(2-фенилэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н24^: 296,42; получено т/ζ: 297,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,66 (с, 1Н); 11,64 (уш.с, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,30-7,22 (м, 5Н); 6,59 (д, 1=6,9, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,69 (уш.с, 2Н); 4,19 (д, 1=13,0, 2Н); 3,51-3,46 (м, 4Н); 3,08-2,84 (м, 4Н); 2,76 (с, 3Н).
Пример 251. Адамантан-1-илметил-[4-(3 8)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СдВД: 340,52; получено т/ζ: 341,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,61 (д, 1=7,5, 1Н); 6,41 (дд, 1=1,8; 7,5, 1Н); 5,91 (д, 1=7,5, 1Н); 4,11-3,69 (м, 5Н); 3,05 (с, 2Н);
2,88 (с, 3Н); 2,66-2,59 (м, 1Н); 2,43-2,40 (м, 1Н); 2,38 (с, 3Н); 1,82 (дд, 1=12,0; 27,0, 6Н); 1,70 (с, 6Н).
Пример 252. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для 328,5; получено т/ζ: 329,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц,
СО3ОП): 7,60 (д, 1=7,8, 1Н); 6,63 (дд, 1=2,4; 7,8, 1Н); 6,23 (д, 1=2,1, 1Н); 4,26 (д, 1=14,0, 2Н); 3,90 (дд, 1=2,1; 11,0, 1Н); 3,65 (д, 1=12,0, 2Н); 3,47 (т, 1=13,0, 2Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 2,54-2,46 (м, 1Н); 1,86-1,73 (м, 3Н); 1,53-1,27 (м, 2Н); 1,10-0,90 (м, 1Н); 1,04 (с, 3Н); 0,95 (с, 3Н); 0,90 (с, 3Н).
Пример 253. №(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин.
- 58 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н28Ы4: 300,45; получено т/ζ: [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО.ОО): 7,61 (д, 1=7,2, 1Н); 6,41 (дд, 1=7,2; 2,1, 1Н); 5,83 (д, 1=2,1, 1Н); 4,09-4,06 (м, 1Н); 3,97-3,91 (м, 1Н); 3,75-
3,66 (м, 3Н); 3,36-3,18 (м, 2Н); 2,86 (с, 3Н); 2,64-2,57 (м, 1Н); 2,40-2,21 (м, 3Н); 1,92-1,90 (м, 1Н); 1,63-1,23 (м, 7Н); 0,85-0,79 (м, 1Н).
Пример 254. 4-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-бутилпиридин-2-амин.
4-Бром-Ы-бутилпиридин-2-амин. Раствор 4-бром-2-фторпиридина (2,0 г, 11,3 ммоль) и п-бутан-1амина (752 мг, 10,3 ммоль) в Ы-метил-2-пирролидиноне (ЫМР, 10 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 1 ч. Полученной смеси дали остыть до комнатной температуры, разбавили ЭСМ (50 мл) и промыли водой (10 мл х2). Отделенный органический слой высушили над Ыа28О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (0-20% градиентное элюирование смесью Е!ОАс/петролейный эфир) и получили искомый продукт (1,4 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 7,88 (д, 1=5,4, 1Н); 6,70 (д, 1=5,4, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 4,60 (уш.с, 1Н); 3,26-3,19 (м, 2Н); 1,631,56 (м, 2Н); 1,46-1,39 (м, 2Н); 0,96 (т, 1=7,2, 3Н).
(В)-трет-Бутил-1-(2-(бутиламино)пиридин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат. К раствору 4-бром-Ыбутилпиридин-2-амина (458 мг, 2 ммоль) и (В)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (410 мг, 2,2 ммоль) в безводном диоксане (12 мл) в атмосфере аргона добавили Рб2(бЬа)3 (200 мг, 0,22 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (Хап!-рйоз) (200 мг, 0,24 ммоль) и 1-ВиО№1 (576 мг, 6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч, затем разбавили водой (40 мл) и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Ыа28О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией (0-10% градиентное элюирование смесью МеОН/ОСМ) и получили сырой продукт (чистота >70%). (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-Ы-бутилпиридин-2-амина дигидрохлорид. Полученный выше сырой продукт растворили в МеОН (6 мл) и добавили раствор газообразного НС1 (прибл. 4Н, 10 мл) в эфире. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии, получив искомый продукт (50 мг, выход 6,7% за две стадии). !Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 7,59 (д, 1=7,5, 1Н); 6,39 (д, 1=6,9, 1Н); 5,79 (с, 1Н); 4,89 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,74-3,66 (м, 3Н); 3,38-3,29 (м, 2Н); 2,60-2,53 (м, 1Н); 2,34-2,30 (м, 1Н); 1,73-1,64 (м, 2Н); 1,56-1,46 (м, 2Н); 1,02 (т, 1=7,5, 3Н); ЖХ-МС: т^=235,2 [М+Н]+, !В=0,92 мин; ВЭЖХ: 100% (214 нм), 97% (254 нм), !В=4,84 мин.
Соединения в примерах 255-297 получили с использованием способов, аналогичных описанным для примера 254.
Пример 255. Адамантан-1 -илметил- [4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -пиридин-2 -ил]-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н32Ы4: 340,52; получено т/ζ: 341,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,66 (д, 1=7,2, 1Н); 6,69 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,29 (д, 1=2,1, 1Н); 4,40-4,20 (м, 2Н); 3,80-3,20 (м, 6Н); 3,07 (с, 2Н); 3,04 (с, 3Н); 2,07 (с, 3Н); 1,82 (дд, 1=12,0; 27,0, 6Н); 1,70 (с, 6Н).
Пример 256. Х-(Циклогексилметил)-4-[(3аВ,6аВ)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н28Ы4: 300,45; получено т/ζ: 301,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,78 (д, 1=2,1, 1Н); 4,55-4,45 (м, 1Н); 3,95-3,78 (м, 3Н); 3,51-3,37 (м, 4Н); 3,12 (д, 1=6,9, 2Н); 2,41-2,33 (м, 1Н); 2,20-2,00 (м, 1Н); 1,87-1,64 (м, 6Н); 1,40-1,02 (м, 5Н).
Пример 257. 4-[(3аВ,6аВ)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-Х-(2-метилпропил)пиридин2-амин.
- 59 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,39; получено т/ζ: 261,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=7,5, 1Н); 6,39 (д, 1=7,2, 1Н); 5,81 (с, 1Н); 4,51-4,48 (м, 1Н); 4,02-3,76 (м, 3Н); 3,53-3,39 (м, 4Н); 3,12 (д, 1=6,9, 2Н); 2,39-2,35 (м, 1Н); 2,14-1,93 (м, 2Н); 1,04 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 258. 4-[(3 8)-3-Аминопирролидин-1-ил] У-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Ж 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,84 (д, 1=5,7, 1Н); 8,60 (т, 1=7,8, 1Н); 8,11-7,99 (м, 2Н); 7,69 (д, 1=7,2, 1Н); 6,46 (д, 1=6,6, 1Н); 5,90 (с, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,09 (уш.с, 1Н); 3,85-3,34 (м, 4Н); 2,58-2,45 (м, 1Н); 2,28-2,22 (м, 1Н).
Пример 259. УЦиклопентил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н22^: 246,36; получено т/ζ: 247,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,21 (уш.с, 1Н); 10,06 (уш.с, 2Н); 8,10 (уш.с, 1Н); 7,80-7,60 (м, 1Н); 6,08 (д, 1=6,6, 1Н); 5,59 (с, 1Н); 5,20 (уш.с, 1Н); 4,32-3,95 (м, 7Н); 2,53 (с, 3Н); 1,71-1,59 (м, 8Н).
Пример 260. 4-Пиперазин-1-илУ-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^: 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,85 (д, 1=5,7, 1Н); 6,63 (т, 1=4,8, 1Н); 8,12 (д, 1=8,1, 1Н); 8,04 (т, 1=6,9, 1Н); 7,74 (д, 1=7,2, 1Н); 6,77 (д, 1=6,9, 1Н); 6,32 (с, 1Н); 5,15 (с, 2Н); 3,91 (уш.с, 4Н); 3,36-3,30 (м, 4Н).
Пример 261. У(Циклопентилметил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ЭДМ 286,42; получено т/ζ: 287,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=7,2, 1Н); 6,39 (д, 1=7,5, 1Н); 5,81 (д, 1=1,8, 1Н); 4,52-4,48 (м, 1Н); 4,01-3,76 (м, 3Н); 3,52-3,37 (м, 4Н); 3,21 (д, 1=7,2, 2Н); 2,42-2,35 (м, 1Н); 2,26-2,08 (м, 2Н); 1,92-1,60 (м, 6Н); 1,35-1,29 (м, 2Н).
Пример 262. УЦиклопентил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н24^: 272,4; получено т/ζ: 273,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8Об6): 12,28 (уш.с, 1Н); 9,96 (уш.с, 1Н); 9,68 (уш.с, 1Н); 7,97 (д, 1=6,9, 1Н); 7,64-7,60 (м, 1Н); 6,22 (д, 1=6,9, 1Н); 5,65 (с, 1Н); 4,29-3,65 (м, 7Н); 3,40-3,20 (м, 2Н); 2,14-1,90 (м, 4Н); 1,67-1,42 (м, 6Н).
Пример 263. 4-[(3 8)-3 -Аминопирролидин-1-ил] У-(4-фторбензил)пиридин-2-амин.
ΝΗ
- 60 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н19Е^: 286,36; получено т/ζ: 287,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,54 (с, 1Н); 7,40 (уш.с, 2Н); 7,08-7,04 (м, 2Н); 6,32 (с, 1Н); 5,70 (с, 1Н); 4,48 (с, 2Н); 3,79 (уш.с, 1Н); 3,90-3,40 (м, 4Н); 2,47 (уш.с, 1Н); 2,24 (уш.с, 1Н).
Пример 264. 4-[(3 δ)-3-Аминопиρρолидин-1-ил] -№(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ГНЛ/О: 236,32; получено т/ζ: 237,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=7,5, 1Н); 6,36 (д, 1=7,2, 1Н); 5,81 (с, 1Н); 4,12 (уш.с, 1Н); 3,89-3,84 (м, 1Н); 3,70-3,59 (м, 5Н); 3,52-3,50 (м, 2Н); 3,47-3,34 (м, 5Н); 2,56-2,52 (м, 1Н); 2,30-2,26 (м, 1Н).
Пример 265. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н2<^4: 286,42; получено т/ζ: 287,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,64 (д, 1=7,5, 1Н); 6,62 (дд, 1=7,5; 2,1, 1Н); 5,98 (д, 1=2,1, 1Н); 4,04-3,98 (м, 2Н); 3,78 (т, 1=6,0, 2Н); 3,52-3,49 (м, 2Н); 3,42-3,36 (м, 3Н); 2,41 (уш.с, 1Н); 2,33-2,27 (м, 3Н); 2,04-1,97 (м, 1Н); 1,68-1,60 (м, 3Н); 1,50-1,28 (м, 4Н).
Пример 266. Адамантан-2-ил-[4-(3аК,6аК)-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СаНЛ: 338,5; получено т/ζ: 339,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,64 (д, 1=7,5, 1Н); 6,43 (дд, 1=2,1; 7,2, 1Н); 5,96 (с, 1Н); 4,60-4,50 (м, 1Н); 4,04-3,81 (м, 4Н); 3,603,40 (м, 4Н); 2,46-2,39 (м, 1Н); 2,20-1,75 (м, 15Н).
Пример 267. 4-[(3δ)-3-Аминопиρρолидин-1-ил]-N-бензилпиρидин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н20Ж 268,36; получено т/ζ: 269,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=6,3, 1Н); 7,37-7,28 (м, 5Н); 6,34 (д, 1=6,0, 1Н); 5,72 (с, 1Н); 4,52 (с, 2Н); 3,80 (уш.с, 1Н); 3,90-3,40 (м, 4Н); 2,48 (уш.с, 1Н); 2,25 (уш.с, 1Н).
Пример 268. 4-[(3 δ)-3-Аминопиρρолидин-1-ил] -№циклопентилпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н22Ж 246,36; получено т/ζ: 247,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,54 (д, 1=7,2, 1Н); 6,33 (д, 1=6,9, 1Н); 5,74 (с, 1Н); 4,10-3,61 (м, 6Н); 2,55-2,27 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 2,07-2,03 (м, 2Н); 1,77-1,56 (м, 6Н).
Пример 269. 4-Пиперазин-1-ил-№[(Ж5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для 314,48; получено т/ζ: 315,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц,
СО3ОП): 7,61 (д, 1=7,5, 1Н); 6,65 (д, 1=7,5, 1Н); 6,17 (д, 1=1,8, 1Н); 3,98-3,82 (м, 5Н); 3,40-3,30 (м, 5Н); 2,80-2,72 (м, 1Н); 2,50-2,43 (м, 1Н); 2,13-2,06 (м, 1Н); 2,00-1,87 (м, 2Н); 1,69-1,63 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н); 1,24-1,08 (м, 6Н).
Пример 270. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиридин-2-амин.
- 61 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН24^: 272,4; получено ш/ζ: 273,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,58 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,71 (д, 1=2,1, 1Н); 4,12-3,42 (м, 6Н); 2,51-2,48 (м, 1Н); 2,40-2,21 (м, 3Н); 1,95-1,88 (м, 1Н); 1,65-1,20 (м, 7Н).
Пример 271. №[(1К)-1-Циклогексилэтил]-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н30Ш 314,48; получено ш/ζ: 315,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,55 (д, 1=7,5, 1Н); 6,36 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,80 (д, 1=2,4, 1Н); 4,55-4,46 (м, 1Н); 3,97-3,74 (м, 3Н); 3,51-3,36 (м, 5Н); 2,40-2,33 (м, 1Н); 2,20-2,00 (м, 1Н); 1,89-1,69 (м, 5Н); 1,47-1,02 (м, 6Н); 1,22 (д, 1=6,3, 3Н).
Пример 272. 4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н3(№: 314,48; получено ш/ζ: 315,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1=6,6, 1Н); 6,35 (д, 1=6,0, 1Н); 5,79 (с, 1Н); 4,10-3,62 (м, 6Н); 2,76-2,70 (м, 1Н); 2,47 (уш.с, 2Н); 2,28 (уш.с, 1Н); 2,08-1,62 (м, 4Н); 1,26 (с, 3Н); 1,20-1,00 (м, 1Н); 1,16 (д, 1=6,6, 3Н); 1,07 (с, 3Н).
Пример 273. 1-({4-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^О: 250,35; получено ш/ζ: 251,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б6): 12,26 (с, 1Н); 8,54 (уш.с, 3Н); 7,62 (с, 2Н); 6,22 (с, 1Н); 5,79 (с, 1Н); 3,93-3,40 (м, 5Н); 3,18 (м, 2Н); 2,29-2,15 (м, 2Н); 1,14 (с, 6Н).
Пример 274. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№циклогексилпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,39; получено ш/ζ: 261,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,60 (д, 1=7,2, 1Н); 6,40 (д, 1=7,2, 1Н); 5,81 (с, 1Н); 4,17-3,51 (м, 6Н); 2,62-2,53 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 2,07-1,73 (м, 5Н); 1,55-1,32 (м, 5Н).
Пример 275. №(Циклопентилметил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,39; получено ш/ζ: 261,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б6): 12,39 (уш.с, 1Н); 10,08 (уш.с, 2Н); 7,92 (уш.с, 1Н); 7,69-7,66 (м, 1Н); 6,10 (д, 1=6,6, 1Н); 5,62 (с, 1Н); 4,80 (уш.с, 1Н); 4,34-4,18 (м, 6Н); 3,18-3,15 (м, 2Н); 2,53 (с, 3Н); 2,14-2,09 (м, 1Н); 1,79-1,24 (м, 8Н).
Пример 276. 4-[(3 8)-3-Аминопирролидин-1-ил] -№(2-фенилэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н22^: 282,39; получено ш/ζ: 283,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц,
- 62 018198
ПМ^-б^: 12,35 (с, 1Н); 8,55 (уш.с, 3Н); 7,80 (с, 1Н); 7,62 (м, 1Н); 7,29-7,22 (м, 5Н); 6,25 (д, 1=6,0, 1Н);
5,66 (с, 1Н); 4,21-3,48 (м, 7Н); 2,85 (м, 2Н); 2,29-2,16 (м, 2Н).
Пример 277. 4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^ИЮ: 288,4; получено т/ζ: 289,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,60 (д, 1=7,5, 1Н); 6,41 (дд, 1=2,1; 7,5, 1Н); 5,85 (д, 1=1,8, 1Н); 4,57-4,50 (м, 1Н); 4,04-3,77 (м, 5Н); 3,62-2,40 (м, 7Н); 2,43-2,33 (м, 1Н); 2,20-1,98 (м, 3Н); 1,69-1,61 (м, 2Н).
Пример 278. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-И-(циклопентилметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24И4: 260,39; получено т/ζ: 261,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,59 (д, 1=7,5, 1Н); 6,39 (дд, 1=7,5; 1,8, 1Н); 5,81 (д, 1=7,5, 1Н); 4,89 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,89-
3,66 (м, 3Н); 3,23 (д, 1=7,5, 2Н); 2,60-2,53 (м, 1Н); 2,31-2,22 (м, 2Н); 1,94-1,90 (м, 2Н); 1,75-1,65 (м, 4Н); 1,37-1,31 (м, 2Н).
Пример 279. 1-({4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^ИЮ: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 7,62 (д, 1=7,2, 1Н); 6,39 (д, 1=1,2, 1Н); 5,90 (с, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,89 (м, 1Н); 3,73-3,65 (м, 3Н); 3,29 (с, 2Н); 2,58-2,55 (м, 1Н); 2,32-2,27 (м, 1Н); 1,31 (с, 6Н).
Пример 280. И-трет-Бутил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22И4: 234,35; получено т/ζ: 235,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ПМ^Л): 12,32 (уш.с, 1Н); 10,13 (уш.с, 2Н); 7,75-7,71 (м, 2Н); 6,08 (д, 1=5,1, 1Н); 5,51-5,39 (м, 3Н); 4,404,25 (м, 5Н); 2,54 (с, 3Н); 1,38 (с, 9Н).
Пример 281. И-Циклопропил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н18И4: 218,3; получено т/ζ: 219,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ПМ^б6): 12,36 (уш.с, 1Н); 10,21 (уш.с, 2Н); 8,33 (уш.с, 1Н); 7,69 (т, 1=6,3, 1Н); 6,15 (д, 1=5,4, 1Н); 5,63 (с, 1Н); 4,54 (уш.с, 4Н); 4,34-4,15 (м, 5Н); 2,53 (с, 3Н); 0,85-0,84 (м, 2Н); 0,54 (с, 2Н).
Пример 282. 2-Метил-1-({4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^ИЮ: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ПМ^Л): 12,27 (уш.с, 1Н); 10,02 (уш.с, 2Н); 7,68-7,61 (м, 2Н); 6,08 (д, 1=6,6, 1Н); 5,69 (с, 1Н); 4,33-4,20 (м, 7Н); 3,17 (д, 1=5,4, 2Н); 2,54 (с, 3Н); 1,16 (с, 6Н).
Пример 283. 3-({4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н20ИЮ: 236,32; получено т/ζ: 237,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ПМ^-б^: 12,47 (уш.с, 1Н); 10,23 (уш.с, 2Н); 7,88 (уш.с, 1Н); 7,64 (т, 1=6,6, 1Н); 6,08 (д, 1=6,6, 1Н); 5,59 (с, 1Н); 4,71 (уш.с, 4Н); 4,33-4,15 (м, 5Н); 3,49 (т, 1=6,3, 2Н); 2,52 (с, 3Н); 1,73-1,65 (м, 2Н).
- 63 018198
Пример 284. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н30Ш 314,48; получено т/ζ: 315,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): 12,27 (уш.с, 1Н); 9,97 (уш.с, 2Н); 8,06 (д, 1=8,4, 1Н); 7,65 (д, 1=6,6, 1Н); 6,05 (д, 1=6,9, 1Н); 5,61 (с, 1Н); 4,34-4,15 (м, 7Н); 4,15 (уш.с, 1Н); 2,70-2,63 (м, 1Н); 2,55 (с, 3Н); 2,37 (уш.с, 1Н); 2,05-1,94 (м, 2Н); 1,84-1,81 (м, 1Н); 1,53-1,48 (м, 1Н); 1,09 (с, 3Н); 1,06-0, 94 (м, 6Н).
Пример 285. №Бензил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н2Л: 268,36; получено т/ζ: 269,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): 12,60 (уш.с, 1Н); 10,08 (уш.с, 2Н); 8,32-8,28 (м, 1Н); 7,70-7,67 (м, 1Н); 7,38-7,28 (м, 5Н); 6,10 (д, 1=7,2, 1Н); 5,64 (с, 2Н); 5,45 (уш.с, 2Н); 4,52 (д, 1=5,7, 2Н); 4,23-4,14 (м, 5Н); 2,51 (с, 3Н).
Пример 286. №(2-Метоксиэтил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н20^О: 236,32; получено т/ζ: 237,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16): 12,43 (уш.с, 1Н); 10,15 (уш.с, 2Н); 7,78 (уш.с, 1Н); 7,65 (т, 1=6,3, 1Н); 6,10 (д, 1=6,6, 1Н); 5,64 (с, 1Н); 4,36-4,14 (м, 9Н); 3,48-3,42 (м, 4Н); 3,3 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н).
Пример 287. 4-[(3аК,6аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1] гепт-3 -ил] пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н32^: 340,52; получено т/ζ: 341,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО;ОО): 7,56 (д, 1=7,2, 1Н); 6,38 (дд, 1=7,5; 2,1, 1Н); 5,80 (д, 1=1,8, 1Н); 4,50-4,46 (м, 1Н); 3,98-3,74 (м, 4Н); 3,50-3,41 (м, 4Н); 2,77-2,69 (м, 1Н); 2,51-2,30 (м, 2Н); 2,14-1,67(м, 4Н); 1,64-1,63 (м, 1Н); 1,28 (с, 3Н); 1,18-1,05 (м, 7Н).
Пример 288. №трет-Бутил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24^: 260,39; получено т/ζ: 261,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,60 (д, 1=7,5, 1Н); 6,37 (д, 1=7,2, 1Н); 5,82 (с, 1Н); 4,49 (т, 1=6, 6, 1Н); 4,01-3,75 (м, 4Н); 3,513,30 (м, 2Н); 2,39-2,32 (м, 1Н); 2,12-2,07 (м, 1Н); 1,47 (с, 9Н).
Пример 289. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н20^О: 236,32; получено т/ζ: 237,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,52 (д, 1=7,2, 1Н); 6,30 (д, 1=6,6, 1Н); 5,74 (с, 1Н); 4,06 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,57-3,54 (м, 5Н); 3,43-3,39 (м, 2Н); 3,34 (с, 3Н); 2,49-2,44 (м, 1Н); 2,21-2,19 (м, 1Н).
Пример 290. 2-Метил-1-[(4-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пропан-2-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н22^О: 250,35; получено т/ζ: 251,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,63 (д, 1=7,8, 1Н); 6,64 (дд, 1=7,8; 1=2,4, 1Н); 6,23 (д, 1=1,8, 1Н); 3,86-3,82 (м, 4Н); 3,55 (с, 3Н); 3,39-3,36 (м, 4Н); 1,28 (с, 6Н).
Пример 291. №{[(18,28,58)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин.
- 64 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н32Н4: 340,52; получено т/ζ: 341,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, С1);О1)): 7,50 (д, 1=7,5, 1Н); 6,31 (дд, 1=2,1; 7,2, 1Н); 5,71 (с, 1Н); 4,43 (т, 1=6,0, 1Н); 3,93-3,68 (м, 3Н); 3,45-3,20 (м, 6Н); 2,44-2,25 (м, 3Н); 2,06-1,90 (м, 6Н); 1,57-1,52 (м, 1Н); 1,52 (с, 3Н); 1,19 (с, 3Н); 0,93 (д, 1=9,6, 1Н).
Пример 292. 4-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-И-циклопентилпиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н22Н4: 246,36; получено т/ζ: 247,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,25 (уш.с, 1Н); 8,57 (уш.с, 3Н); 7,95 (д, 1=6,9, 1Н); 7,64 (т, 1=6,3, 1Н); 6,27 (д, 1=6,6, 1Н); 5,68 (с, 1Н); 4,04-3,87 (м, 3Н); 3,66-3,40 (м, 4Н); 2,38-2,18 (м, 2Н); 2,02-1,96 (м, 2Н); 1,70-1,24 (м, 6Н).
Пример 293. Н-(2,2-Диметилпропил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н26Н4: 274,41; получено т/ζ: 275,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,57 (д, 1=7,5, 1Н); 6,38 (дд, 1=2,4; 7,5, 1Н); 5,90 (д, 1=2,4, 1Н); 4,51-4,48 (м, 1Н); 4,00-3,75 (м, 3Н); 3,52-3,37 (м, 4Н); 3,11 (с, 2Н); 2,40-2,34 (м, 1Н); 2,12-2,08 (м, 1Н); 1,03 (с, 9Н).
Пример 294. 4-[3 -(Метиламино)азетидин-1 -ил] -И-(2-фенилэтил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н22Н4: 282,39; получено т/ζ: 283,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,38 (уш.с, 1Н); 10,08 (уш.с, 2Н); 7,83-7,63 (м, 2Н); 7,32-7,22 (м, 5Н); 6,09 (д, 1=6,9, 1Н); 5,59 (с, 1Н); 5,03 (уш.с, 2Н); 4,33-3,98 (м, 5Н); 3,52-3,46 (м, 2Н); 2,87 (т, 1=7,2, 2Н); 2,54 (с, 3Н).
Пример 295. Н-(4-Фторбензил)-4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил]пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н19ЕН4: 286,36; получено т/ζ: 287,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): 12,55 (уш.с, 1Н); 9,99 (уш.с, 2Н); 8,28 (уш.с, 1Н); 7,68 (т, 1=6,3, 1Н); 7,45-7,41 (м, 2Н); 7,247,18 (м, 2Н); 6,11 (д, 1=5,7, 1Н); 5,63 (с, 1Н); 4,51 (д, 1=5,7, 2Н); 4,21-4,14 (м, 7Н); 2,53 (с, 3Н).
Пример 296. Адамантан-1-ил-[4-(3аК,6аК)-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиридин-2-ил]амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н30Н4: 338,5; получено т/ζ: 339,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,54 (д, 1=7,2, 1Н); 6,32 (д, 1=7,5, 1Н); 5,83 (с, 1Н); 4,44 (т, 1=6, 6, 1Н); 3,91-3,68 (м, 4Н); 3,463,40 (м, 3Н); 2,34-2,28 (м, 1Н); 2,20-2,00 (м, 1Н); 2,13 (с, 3Н); 2,06 (с, 6Н); 1,75 (с, 6Н).
Пример 297. 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-Л-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Н5: 269,35; получено т/ζ: 270,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,76 (д, 1=5,4, 1Н); 8,55 (т, 1=7,5, 1Н); 8,03 (д, 1=7,8, 1Н); 7,96 (т, 1=6,6, 1Н); 7,59 (д, 1=7,2, 1Н); 6,18 (д, 1=6,9, 1Н); 5,74 (с, 1Н); 5,01 (с, 2Н); 4,41 (уш.с, 2Н); 4,25-4,21 (м, 3Н); 2,65 (с, 3Н).
Пример 298. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Л-(2-метоксиэтил)пиридазин-3-амин.
- 65 018198
3,4,5-Трихлорпиридазин. Раствор 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-она (2 г, 12 ммоль) в 20 мл треххлористого фосфорила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток при перемешивании вылили в воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х3). Отделенный органический слой промыли солевым раствором, высушили над №128О4 и упарили, получив сырой продукт (Патентная заявка США 6800758 (Ед1в Суодувхегдуаг В!., Венгрия, 5 октября 2004 г). Полученный сырой продукт перекристаллизовали из смеси ацетон/вода, получив искомый продукт (2 г, 83%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) : 9,09 (с, 1Н); ЖХ-МС: т^=182,9 [М+Н]+.
(В)-трет-Бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат. К раствору 3,4,5трихлорпиридазина (500 мг, 5,5 ммоль) и ОГРЕЛ (1 мл) в пропан-2-оле (5 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавили (В)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (508 мг, 5,5 ммоль). Затем растворитель отогнали и очистили полученный остаток колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=2/1, об/об), получив искомый продукт (500 мг, 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,42 (с, 1Н); 5,06 (уш.с, 1Н); 4,36 (уш.с, 1Н); 4,05-3,99 (м, 1Н); 3,90-3,66 (м, 3Н); 2,28-2,23 (м, 1Н); 2,09-2,07 (м, 1Н); 1,48 (с, 9Н); ЖХ-МС: т^=333,1 [М+Н]+.
(В)-трет-Бутил 1-(5-хлор-6-(2-метоксиэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат. Смесь 100 мг (В)-трет-бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата и 2-метоксиэтанамина (1 мл) выдержали в течение 40 мин при температуре 145°С в условиях микроволнового нагрева. Полученную смесь сконцентрировали, и сырой остаток очистили на колонке с силикагелем (ЕА/РЕ=1/4, об./об.), получив искомый продукт (50 мг, 45%). ЖХ-МС: т^=372,2 [М+Н]+.
(В)-трет-Бутил 1-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат. К смеси (В)трет-бутил 1-(5-хлор-6-(2-метоксиэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (50 мг, 0,13 ммоль) и формиата аммония (НСООNН4) (85 мг, 1,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили 10% Рб/С (20 мг). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и профильтровали ее. Полученный фильтрат сконцентрировали, разбавили ЕА (20 мл) и промыли солевым раствором (10 мл х2).
Объединенные органические фазы высушили над №ь8О4 и сконцентрировали. Полученный остаток очистили с использованием препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1/5, об./об.), получив искомый продукт в виде масла (20 мг, 44%). Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,02 (с, 1Н); 5,46 (с, 1Н); 5,10-5,08 (м, 1Н); 4,91 (уш.с, 1Н); 4,33-4,26 (м, 1Н); 3,59-3,51 (м, 4Н); 3,40-3,35 (м, 4Н); 3,19-3,15 (м, 1Н); 2,28-2,19 (м, 1Н); 1,99-1,97 (м, 1Н); 1,44 (с, 9Н); ЖХ-МС: т^=338,2 [М+Н]+.
(В)-5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид. К раствору (В)-трет-бутил 1-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (198 мг, 0,59 ммоль) в МеОН (3 мл) добавили 7 Н раствор газообразного НС1 в эфире (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, получив искомый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (94,5 мг, 52%). ΊI ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,14 (с, 1Н); 6,12 (с, 1Н); 4,15-3,54 (м, 9Н); 3,40 (с, 3Н); 2,572,52 (м, 1Н); 2,32-2,30 (м, 1Н); МС: рассчитано для СцН19^О: 237,31; ЖХ-МС: т^=238,2 [М+Н]+, !В=0,3 мин; ВЭЖХ: 99% (214 нм), 95% (254 нм), !В=4,4 мин.
Соединения в примерах 299-310 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 298.
Пример 299. 5-[3 -(Метиламино)азетидин-1 -ил] -Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н18Е№: 289,31; получено т/ζ: 290,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 7,84 (д, 1=2,1, 1Н); 5,88 (д, 1=2,4, 1Н); 4,60-4,40 (м, 2Н); 4,31-4,22 (м, 3Н); 3,31 (т, 1=6,9, 2Н); 2,69 (с, 3Н); 2,26-2,18 (м, 2Н); 1,86-1,79 (м, 2Н).
Пример 300. ^-(2-Лминоэтил)-Ы3-(2,2-диметилпропил)-Ы5-метилпиридазин-3,5-диамин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН23Ж 237,35; получено т/ζ: 238,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,19 (д, 1=2,4, 1Н); 6,29 (с, 1Н); 3,79 (т, 1=6,6, 2Н); 3,21-3,08 (м, 7Н); 0,94 (с, 9Н).
Пример 301. 5-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-Ы-[(18,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил] пиридазин-3 -амин.
'ΝΗ'
МС (ЭРИ): рассчитано для С18Н29М;: 315,47; получено т/ζ: 316,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц,
- 66 018198
СО3ОП): 7,94 (с, 1Н); 5,98 (с, 1Н); 4,70-4,30 (м, 5Н); 4,02-3,99 (м, 1Н); 2,81 (с, 3Н); 2,80-2,70 (м, 1Н); 2,60-
Пример 302. №-(2-Аминоэтил)-Ы3-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-Ы-метилпиридазин-3,5-диамин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2Л5: 261,37; получено т/ζ: 262,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,19 (д, 1=2,4, 1Н); 6,08 (д, 1=2,1, 1Н); 3,77 (т, 1=6,9, 2Н); 3,44-3,42 (м, 1Н); 3,14 (т, 1=6,9, 2Н); 3,09 (с, 3Н); 2,24 (д, 1=21,0, 2Н); 1,88-1,81 (м, 1Н); 1,58-1,14 (м, 7Н).
Пример 303. ^-(2-Аминоэтил)-Ы3-(циклопентилметил)-Ы5-метилпиридазин-3,5-диамин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’3Н23Ы5: 249,36; получено т/ζ: 250,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,19 (д, 1=2,4, 1Н); 6,15 (с, 1Н); 3,78 (т, 1=6,9, 2Н); 3,21-3,10 (м, 7Н); 1,81-1,53 (м, 7Н); 1,25-1,20 (м, 2Н).
Пример 304. 5-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н25Х: 287,41; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,18 (д, 1=2,1, 1Н); 6,12 (д, 1=2,1, 1Н); 4,20-3,50 (м, 5Н); 3,40-3,00 (м, 2Н); 2,64-2,57 (м, 1Н); 2,402,20 (м, 3Н); 1,96-0,82 (м, 9Н).
Пример 305. 3-({5-[(3аВ,6аВ)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-ил}амино) пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н2^5О: 263,35; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,11 (с, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,52-4,48 (м, 1Н); 4,05-3,84 (м, 2Н); 3,76-3,66 (м, 2Н); 3,56-3,41 (м, 5Н); 2,39-2,33 (м, 1Н); 2,11-2,09 (м, 1Н); 1,92-1,83 (м, 2Н).
Пример 306. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)-Ы-{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’7Н2Л5: 301,44; получено т/ζ: 302,1 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,79 (д, 1=2,7, 1Н); 5,78 (с, 1Н); 4,60-4,40 (м, 2Н); 4,30-4,10 (м, 3Н); 3,30-3,10 (м, 2Н); 2,40-2,20 (м, 2Н); 1,94-1,85 (м, 5Н); 1,50-1,40 (м, 1Н); 1,14 (с, 3Н); 0,99 (с, 3Н); 0,88 (д, 1=9, 9, 1Н).
Пример 307. 5-(1,4-Диазепан-1-ил)-Ы-(2,2-диметилпропил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25Х: 263,39; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,36 (д, 1=2,1, 1Н); 6,41 (д, 1=2,1, 1Н); 4,04-4,03 (м, 2Н); 3,81-3,79 (м, 2Н); 3,53-3,49 (м, 2Н); 3,433,41 (м, 2Н); 3,20 (с, 2Н); 2,30-2,28 (м, 2Н); 1,06 (с, 9Н).
Пример 308. №Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-5-(1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-амин.
- 67 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для СНА.: 287,41; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,35 (с, 1Н); 6,22 (с, 1Н); 4,03-4,02 (м, 2Н); 3,79-3,77 (м, 2Н); 3,55-3,49 (м, 3Н); 3,42-3,37 (м, 3Н); 2,32-2,28 (м, 3Н); 1,99-1,92 (м, 1Н); 1,70-1,62 (м, 3Н); 1,59-1,22 (м, 4Н).
Пример 309. №Циклопропил-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СОН Х,: 245,33; получено т/ζ: 246,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,17 (д, 1=2,4, 1Н); 6,07 (д, 1=2,1, 1Н); 4,53-4,49 (м, 1Н); 3,99-3,40 (м, 7Н); 2,67-2,62 (м, 1Н); 2,412,37 (м, 1Н); 2,14-2,08 (м, 1Н); 1,01-0,95 (м, 2Н); 0,71-0,66 (м, 2Н).
Пример 310. Х-Бутил-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин.
N
МС (ЭРИ): рассчитано для СНА.: 261,37; получено т/ζ: 262,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,13 (д, 1=2,4, 1Н); 6,06 (д, 1=2,1, 1Н); 4,54-4,50 (м, 1Н); 4,08-3,40 (м, 7Н); 3,33-3,31 (м, 2Н); 2,412,34 (м, 1Н); 2,14-2,09 (м, 1Н); 1,73-1,63 (м, 2Н); 1,51-1,44 (м, 2Н); 1,00 (т, 1=7,5, 3Н).
Пример 311. Х-(Циклопентилметил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин.
Искомое соединение получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 254. МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н24Х4: 260,39; получено т/ζ: 261,2 [М+Н]+. ' Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 7,55 (д, 1=7,5, 1Н); 6,59 (дд, 1=7,5; 1,8, 1Н); 6,09 (д, 1=1,8, 1Н); 3,79 (т, 1=5,7, 4Н); 3,33 (т, 1=5,1, 4Н); 3,17 (д, 1=7,5, 2Н); 2,20-2,15 (м, 1Н); 1,87-1,81 (м, 2Н); 1,66-1,58 (м, 4Н); 1,29-1,23 (м, 2Н).
Соединения в примерах 312-371 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 298.
Пример 312. 5-[(3К.)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СНА.: 287,41; получено т/ζ: 288,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,18 (д, 1=2,1, 1Н); 6,10 (д, 1=2,1, 1Н); 4,20-3,50 (м, 5Н); 3,40-3,00 (м, 2Н); 2,64-2,57 (м, 1Н); 2,402,20 (м, 3Н); 2,00-0,82 (м, 9Н).
Пример 313. 3-({5-[(3К.)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}амино)пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н19Х5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (уш.с, 1Н); 6,06 (с, 1Н); 4,14 (с, 1Н); 3,84-3,54 (м, 6Н); 3,45-3,41 (м, 2Н); 2,55-2,51 (м, 1Н); 2,28 (уш.с, 1Н); 1,88 (т, 1=6,6, 2Н).
Пример 314. 3-[(5-Пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н19Х5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,37 (с, 1Н); 6,42 (уш.с, 1Н); 3,89 (уш.с, 4Н); 3,69 (т, 1=5,4, 2Н); 3,47-3,47 (м, 6Н); 1,89 (т, 1=6,3, 2Н).
Пример 315. Х-Циклопропил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
- 68 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н17М5: 219,29; получено т/ζ: 220,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,38 (с, 1Н); 6,37 (с, 1Н); 3,87-3,85 (м, 4Н); 3,37-3,36 (м, 4Н); 2,62-2,60 (уш.с, 1Н); 0,97-0,91 (м, 2Н); 0,65 (уш.с, 2Н).
Пример 316. Ы-(Циклопентилметил)-5-(1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^Ю: 275,4; получено т/ζ: 276,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,36 (д, 1=2,4, 1Н); 6,39 (д, 1=2,4, 1Н); 4,04-4,02 (м, 2Н); 3,80-3,78 (м, 2Н); 3,52-3,49 (м, 2Н); 3,423,37 (м, 2Н); 3,28 (д, 1=7,5, 2Н); 2,30-2,22 (м, 3Н); 1,93-1,91 (м, 2Н); 1,73-1,65 (м, 4Н); 1,34-1,32 (м, 2Н).
Пример 317. 5-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Н-(циклопентилметил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н23Ы5: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,15 (с, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,17-4,15 (м, 1Н); 4,10-3,54 (м, 4Н); 3,27 (д, 1=7,2, 2Н); 2,60-2,51 (м, 1Н); 2,29-2,20 (м, 2Н); 1,92-1,90 (м, 2Н); 1,73-1,65 (м, 4Н); 1,36-1,32 (м, 2Н).
Пример 318. 5-[(3аВ,6аВ)-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-М-(2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н23Ы5: 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,07 (д, 1=2,4, 1Н); 6,04 (д, 1=2,1, 1Н); 4,48-4,44 (м, 1Н); 4,06-3,77 (м, 3Н); 3,53-3,26 (м, 4Н); 3,10 (д, 1=7,2, 2Н); 2,36-2,29 (м, 1Н); 2,09-0,97 (м, 2Н); 0,98 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 319. 5-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5: 235,33; получено т/ζ: 236,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,94 (д, 1=2,1, 1Н); 5,98 (с, 1Н); 4,70-4,34 (м, 5Н); 3,17 (д, 1=7,2, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 1,99-1,93 (м, 1Н); 1,05 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 320. Ы-(2-Метоксиэтил)-5-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н19К5О: 237,31; получено т/ζ: 238,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,94 (д, 1=2,4, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 4,70-4,35 (м, 5Н); 3,65-3,62 (м, 2Н); 3,56-3,53 (м, 2Н); 3,42 (с, 3Н); 2,81 (с, 3Н).
Пример 321. 5-[(3В)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(1В)-1-фенилэтил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21Ы5: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,09 (с, 1Н); 7,39-7,29 (м, 5Н); 5,95 (с, 1Н); 4,10 (уш.с, 1Н); 3,98-3,53 (м, 5Н); 2,54-2,48 (м, 1Н); 2,26-2,22 (м, 1Н); 1,61 (д, 1=6,9, 3Н).
Пример 322. 5-(3-Лминоазетидин-1-ил)-Н-бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиридазин-3-амин.
- 69 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^5: 259,36; получено т/ζ: 260,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,89 (д, 1=1,5, 1Н); 5,87 (с, 1Н); 4,59 (уш.с, 2Н); 4,33 (уш.с, 3Н); 3,50-3,48 (м, 1Н); 2,35-2,27 (м, 2Н); 1,94-1,87 (м, 1Н); 1,67-1,18 (м, 4Н).
Пример 323. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)У-(2,2-диметилпропил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,33; получено т/ζ: 236,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,90 (с, 1Н); 6,06 (с, 1Н); 4,62 (уш.с, 2Н); 4,35 (уш.с, 3Н); 3,15 (с, 2Н); 1,03 (с, 9Н).
Пример 324. У(2,2-Диметилпропил)-5-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СВН23У: 249,36; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,95 (д, 1=2,4, 1Н); 6,10 (д, 1=2,1, 1Н); 4,70-4,36 (м, 5Н); 3,19 (с, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 1,07 (с, 9Н).
Пример 325. Ν-Цикло гексил-5-|3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцНЛ 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,84 (с, 1Н); 5,86 (с, 1Н); 4,53 (уш.с, 2Н); 4,30-4,26 (м, 3Н); 3,57-3,49 (м, 1Н); 2,73 (д, 1=3,3, 3Н); 1,96-1,92 (м, 2Н); 1,79-1,63 (м, 3Н); 1,44-1,11 (м, 5Н).
Пример 326. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)У-циклопентилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^: 233,32; получено т/ζ: 234,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,88 (с, 1Н); 5,86 (с, 1Н); 4,58 (уш.с, 2Н); 4,40-4,20 (м, 3Н); 4,00-3,96 (м, 1Н); 2,09-2,04 (м, 2Н); 1,80-1,58 (м, 6Н).
Пример 327. У(Циклопропилметил)-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^: 233,32; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,87 (д, 1=2,4, 1Н); 5,91 (д, 1=2,4, 1Н); 4,56 (уш.с, 2Н); 4,36-4,26 (м, 3Н); 3,16 (д, 1=7,2, 2Н); 1,151,01 (м, 1Н); 0,66-0,60 (м, 2Н); 0,34-0,29 (м, 2Н).
Пример 328. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)У-(2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН19^: 221,31; получено т/ζ: 222,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,90 (с, 1Н); 5,94 (с, 1Н); 4,70-4,30 (м, 5Н); 3,13 (д, 1=6,9, 2Н); 1,93-1,92 (м, 1Н); 1,02 (д, 1=6,3, 6Н).
Пример 329. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)У-бензилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СЛД: 255,33; получено т/ζ: 256,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,88 (д, 1=2,4, 2Н); 7,38-7,29 (м, 5Н); 5,90 (д, 1=2,4, 1Н); 4,53 (с, 4Н); 4,36-4,30 (м, 3Н).
Пример 330. УБензил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
- 70 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Х5: 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,80 (уш.с, 1Н); 7,27 (уш.с, 5Н); 5,82 (с, 1Н); 4,44 (с, 4Н); 4,19 (уш.с, 3Н); 2,66 (с, 3Н).
Пример 331. Ν-Бицикло [2.2.1] гепт-2 -ил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23Х5: 273,38; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,88 (с, 1Н); 5,82 (д, 1=2,7, 1Н); 4,56 (уш.с, 2Н); 4,35-4,23 (м, 3Н); 3,48-3,46 (м, 1Н); 2,36 (с, 3Н); 2,28-2,27 (м, 2Н); 1,94-1,87 (м, 1Н); 1,63-1,17 (м, 7Н).
Пример 332. Ν-Цикло пентил-5-|3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Х5: 247,35; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,78 (уш.с, 1Н); 5,77 (уш.с, 1Н); 4,46 (уш.с, 2Н); 4,25-4,21 (м, 3Н); 3,88-3,86 (м, 1Н); 2,67 (с, 3Н); 1,99-1,95 (м, 2Н); 1,70-1,48 (м, 6Н).
Пример 333. 5-(3-Аминоазетидин-1-ил)-Х-циклопропилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С10Н15Х5: 205,26; получено т/ζ: 206,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,95 (д, 1=2,4, 1Н); 5,92 (д, 1=1,8, 1Н); 4,60 (уш.с, 2Н); 4,37-4,31 (м, 3Н); 2,64-2,59 (м, 1Н); 0,990,93 (м, 2Н); 0,69-0,64 (м, 2Н).
Пример 334. 3-({5-[3 -(Метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан- 1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11Н19Х5О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,90 (д, 1=2,7, 1Н); 5,97 (д, 1=2,4, 1Н); 4,58 (уш.с, 2Н); 4,39-4,31 (м, 3Н); 3,68 (т, 1=6,0, 2Н); 3,42 (т, 1=6,9, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 1,91-1,82 (м, 2Н).
Пример 335. 5-(3 - Аминоазетидин-1 -ил)-Ы -(2-метоксиэтил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СюН^О: 223,28; получено т/ζ: 224,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 7,94 (д, 1=2,4, 1Н); 6,01 (д, 1=2,7, 1Н); 4,64 (уш.с, 2Н); 4,41-4,36 (м, 3Н); 3,66-3,63 (м, 2Н); 3,563,53 (м, 2Н); 3,42 (с, 3Н).
Пример 336. 5-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Х-циклопропилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН17Х5: 219,29; получено т/ζ: 220,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОЦ): 8,16 (д, 1=2,4, 1Н); 6,04 (д, 1=2,1, 1Н); 4,13-3,53 (м, 5Н); 2,67-2,51 (м, 2Н); 2,31-2,24 (м, 1Н); 1,000,94 (м, 2Н); 0,70-0,65 (м, 2Н).
Пример 337. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Х-(пиридин-2-илметил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18Х6: 270,34; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц,
СП3ОЦ): 8,80 (д, 1=5,7, 1Н); 8,53 (т, 1=7,8, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 8,05-7,93 (м, 2Н); 6,24 (с, 1Н); 5,01 (с, 2Н);
4,09 (уш.с, 1Н); 3,82-3,60 (м, 4Н); 2,53-2,46 (м, 1Н); 2,24-2,22 (м, 1Н).
- 71 018198
Пример 338. 3-({5-[(38)-3 - Аминопирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан- 1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцН^О: 237,31; получено т/ζ: 238,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,12 (д, 1=2,1, 1Н); 6,05 (д, 1=2,4, 1Н); 4,13-3,53 (м, 7Н); 3,43 (т, 1=6,9, 2Н); 2,58-2,48 (м, 1Н); 2,30-2,26 (м, 1Н); 1,92-1,84 (м, 2Н).
Пример 339. 5-[(38)-3 -Аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,33; получено т/ζ: 236,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,13 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,14-3,16 (м, 5Н); 3,15 (д, 1=6,9, 2Н); 2,58-2,52 (м, 1Н); 2,28-2,20 (м, 1Н); 2,00-1,91 (м, 1Н); 0,93 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 340. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-бензилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н19Х5: 269,35; получено т/ζ: 270,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,09 (с, 1Н); 7,35-7,29 (м, 5Н); 5,98 (с, 1Н); 4,52 (с, 2Н); 4,07 (уш.с, 1Н); 3,78-3,41 (м, 4Н); 2,522,45 (м, 1Н); 2,24-2,20 (м, 1Н).
Пример 341. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил] -Ы-(4-метоксибензил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СИ,Н2'П5О: 299,38; получено т/ζ: 300,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,16 (с, 1Н); 7,34 (д, 1=8,7, 2Н); 6,96 (д, 1=8,7, 2Н); 6,03 (д, 1=2,1, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 4,14-3,56 (м, 5Н); 3,81 (с, 3Н); 2,59-2,52 (м, 1Н); 2,31-2,27 (м, 1Н).
Пример 342. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Ы-(4-фторбензил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18Р^: 287,34; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,19 (д, 1=2,1, 1Н); 7,50-7,45 (м, 2Н); 7,20-7,14 (м, 2Н); 6,08 (д, 1=2,1, 1Н); 4,59 (с, 2Н); 4,17-3,58 (м, 5Н); 2,61-2,52 (м, 1Н); 2,36-2,30 (м, 1Н).
Пример 343. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил] -Ы-(4-метилбензил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,17 (д, 1=2,7, 1Н); 7,33 (д, 1=8,1, 2Н); 7,25 (д, 1=7,8, 2Н); 6,08 (д, 1=2,4, 1Н); 4,56 (с, 2Н); 4,173,58 (м, 5Н); 2,63-2,51 (м, 1Н); 2,40 (с, 3Н); 2,37-2,26 (м, 1Н).
Пример 344. №(4-Метилбензил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц,
СИ3ОП): 8,29 (д, 1=2,4, 1Н); 7,18 (д, 1=8,1, 2Н); 7,11 (д, 1=8,1, 2Н); 6,29 (д, 1=2,4, 1Н); 4,42 (с, 2Н); 3,803,76 (м, 4Н); 3,32-3,29 (м, 4Н); 2,24 (с, 3Н).
- 72 018198
Пример 345. №Циклопентил-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23^: 273,38; получено т/ζ: 274,1 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,13 (с, 1Н); 6,06 (уш.с, 1Н); 4,52 (м, 1Н); 4,06-3,40 (м, 8Н); 2,39-2,35 (м, 1Н); 2,10-1,80 (м, 3Н); 1,82-1,62 (м, 6Н).
Пример 346. №(4-Фторбензил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н18Е^: 287,34; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,41 (д, 1=2,4, 1Н); 7,46-7,42 (м, 2Н); 7,17-7,12 (м, 2Н); 6,42 (д, 1=2,4, 1Н); 4,57 (с, 2Н); 3,92-3,88 (м, 4Н); 3,43-3,40 (м, 4Н).
Пример 347. №(4-Метоксибензил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’(5Н2^5О: 299,38; получено т/ζ: 300,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,39 (с, 1Н); 7,33 (д, 1=7,2, 2Н); 6,95 (д, 1=7,2, 2Н); 6,38 (с, 1Н); 4,49 (с, 2Н); 3,87 (м, 4Н); 3,79 (с, 3Н); 3,42-3,39 (м, 4Н).
Пример 348. №Бензил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С.11\,: 269,35; получено т/ζ: 270,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,41 (д, 1=2,7, 1Н); 7,42-7,35 (м, 5Н); 6,41 (д, 1=2,7, 1Н); 4,58 (с, 2Н); 3,95-3,87 (м, 4Н); 3,43-3,36 (м, 4Н).
Пример 349. №[(1К)-1-Фенилэтил]-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н2^5: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,36 (с, 1Н); 7,41-7,31 (м, 5Н); 6,37 (с, 1Н); 4,95-4,84 (м, 1Н); 3,85 (м, 4Н); 3,41-3,38 (м, 4Н); 1,63 (д, 1=6,9, 3Н).
Пример 350. 3-({5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С ЗЕД .О: 265,36; получено т/ζ: 280,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,15 (с, 1Н); 6,21 (с, 1Н); 4,32-3,58 (м, 5Н); 3,39 (с, 2Н); 3,28 (с, 2Н); 2,62-2,52 (м, 1Н); 2,32-2,30 (м, 1Н); 1,03 (с, 6Н).
Пример 351. Ν-Цикло пропил-5-|3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН’7^: 219,29; получено т/ζ: 220,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц,
СО3ОП): 7,95 (д, 1=2,1, 1Н); 5,94 (с, 1Н); 4,58 (уш.с, 2Н); 4,39-4,31 (м, 3Н); 2,77 (с, 3Н); 2,64-2,60 (м, 1Н);
0,99-0,93 (м, 2Н); 0,69-0,67 (м, 2Н).
Пример 352. 5-[3 -(Метиламино)азетидин-1 -ил] -Ν-(пиридин-2 -илметил)пиридазин-3 -амин.
- 73 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н18Ш 270,34; получено т/ζ: 271,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,82 (д, 1=4,8, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,08-7,99 (м, 3Н); 6,20 (с, 1Н); 5,07 (уш.с, 2Н); 4,59-4,43 (м, 4Н); 4,25 (уш.с, 1Н); 2,73 (д, 1=10,2, 3Н).
Пример 353. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(2-метилпропил)пиридазин-3-амин.
№Ν
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,33; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,13-3,59 (м, 5Н); 3,15 (д, 1=6,9, 2Н); 2,58-2,51 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 1,99-1,91 (м, 1Н); 1,03 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 354. №Циклопентил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
Υ,νη
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ж 247,35; получено т/ζ: 248,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,32 (д, 1=2,4, 1Н); 6,34 (д, 1=2,1, 1Н); 4,02-3,94 (м, 1Н); 3,86-3,83 (м, 4Н); 3,39-3,35 (м, 4Н); 2,081,99 (м, 2Н); 1,79-1,55 (м, 6Н).
Пример 355. №Циклогексил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
ΎΗ
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н23^: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,33 (д, 1=2,7, 1Н); 6,31 (д, 1=2,7, 1Н); 3,84 (т, 1=5,1, 4Н); 3,55 (уш.с, 1Н); 3,40 (т, 1=5,1, 4Н); 2,01-1,80 (м, 4Н); 1,62-1,75 (м, 1Н); 1,48-1,28 (м, 5Н).
Пример 356. №Бутил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21^: 235,33; получено т/ζ: 236,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,36 (с, 1Н); 6,37 (с, 1Н); 3,88 (т, 1=5,4, 4Н); 3,41 (т, 1=5,4, 4Н); 3,35-3,29 (м, 2Н); 1,69-1,64 (м, 2Н); 1,50-1,43 (м, 2Н); 0,99 (т, 1=7,5, 3Н).
Пример 357. №(2,2-Диметилпропил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23^: 249,36; получено т/ζ: 250,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,36 (д, 1=2,7, 1Н); 6,52 (д, 1=2,4, 1Н); 3,88 (т, 1=5,1, 4Н); 3,41 (т, 1=5,1, 4Н); 3,17 (с, 2Н); 1,03 (с, 9Н).
Пример 358. 5-(3 - Аминоазетидин-1 -μ.τ)-Ν -(циклопентилметил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21Ж 247,35; получено т/ζ: 248,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 7,77 (с, 1Н); 5,80 (д, 1=2,1, 1Н); 4,48 (уш.с, 2Н); 4,26-4,20 (м, 3Н); 3,12 (д, 1=7,2, 2Н); 2,15-2,05 (м, 1Н); 1,78-1,52 (м, 6Н); 1,22-1,16 (м, 2Н).
Пример 359. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(циклопентилметил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н23Ж 261,37; получено т/ζ: 262,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,00 (с, 1Н); 5,91 (д, 1=2,4, 1Н); 4,03-4,00 (м, 1Н); 3,90-3,40 (м, 4Н); 3,13 (д, 1=7,5, 2Н); 2,47-2,40
- 74 018198 (м, 1Н); 2,23-2,07 (м, 2Н); 1,81-1,52 (м, 6Н); 1,23-1,17 (м, 2Н).
Пример 360. №(Циклопентилметил)-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СкНМ: 287,41; получено т/ζ: 288,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,00 (с, 1Н); 5,92 (с, 1Н); 4,41-4,36 (м, 1Н); 3,91-3,70 (м, 3Н); 3,44-3,27 (м, 4Н); 3,13 (д, 1=7,5, 2Н); 2,31-2,23 (м, 1Н); 2,14-2,01 (м, 2Н); 1,79-1,52 (м, 6Н); 1,23-1,17 (м, 2Н).
Пример 361. №(Циклопропилметил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^: 233,32; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,36 (с, 1Н); 6,40 (с, 1Н); 3,89 (т, 1=7,8, 4Н); 3,41 (т, 1=4,8, 4Н); 3,20 (д, 1=6,9, 2Н); 1,17-1,15 (м, 1Н); 0,64 (д, 1=8,1, 2Н); 0,34 (д, 1=4,8, 2Н).
Пример 362. №(2-Фенилэтил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С1бН2Щ5: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,33 (д, 1=2,1, 1Н); 7,30-7,22 (м, 5Н); 6,29 (д, 1=2,1, 1Н); 3,86 (т, 1=5,4, 4Н); 3,63 (т, 1=6,9, 2Н); 3,41-3,34 (м, 4Н); 2,98 (т, 1=6,9, 2Н).
Пример 363. №(Циклопентилметил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СЩ^: 261,37; получено т/ζ: 262,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,33 (с, 1Н); 6,38 (с, 1Н); 3,86 (с, 4Н); 3,50-3,23 (с, 6Н); 2,24-2,17 (м, 1Н); 1,86 (уш.с, 2Н); 1,65 (уш.с, 4Н); 1,29 (уш.с, 2Н).
Пример 364. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№(2-фенилэтил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,09 (с, 1Н); 7,29-7,23 (м, 5Н); 5,96 (с, 1Н); 4,13-3,64 (м, 5Н); 3,62 (т, 1=6,6, 2Н); 2,98 (т, 1=6,6, 2Н); 2,53 (м, 1Н); 2,28 (м, 1Н).
Пример 365. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№циклогексилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н2^5: 261,37; получено т/ζ: 262,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,11 (с, 1Н); 6,03 (с, 1Н); 4,14-3,56 (м, 6Н); 2,58-2,51 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 1,85-1,68 (м, 5Н); 1,54-1,26 (м, 5Н).
Пример 366. 2,2-Диметил-3 -[(5 -пиперазин-1 -илпиридазин-3 -ил)амино] пропан- 1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23N5Ο: 265,36; получено т/ζ: 266,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО^О): 8,27 (д, 1=1,2, 1Н); 6,46 (д, 1=2,4, 1Н); 3,81-3,79 (м, 4Н); 3,33-3,32 (м, 4Н); 3,26 (с, 2Н); 3,16 (с, 2Н); 1,02 (с, 6Н).
Пример 367. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№бутилпиридазин-3-амин.
- 75 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ж 235,33; получено ш/ζ: 236,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,02 (с, 1Н); 5,92 (д, 1=2,1, 1Н); 4,04-3,44 (м, 5Н); 3,24-3,20 (м, 2Н); 2,48-2,41 (м, 1Н); 2,21-2,14 (м, 1Н); 1,62-1,52 (м, 2Н); 1,41-1,31 (м, 2Н); 0,90 (т, 1=7,2, 3Н).
Пример 368. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил]-№циклопентилпиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н21^: 247,35; получено ш/ζ: 248,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,13 (с, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 4,15-3,36 (м, 6Н); 2,56-2,52 (м, 1Н); 2,31 (м, 1Н); 2,09 (уш.с, 2Н); 1,801,62 (м, 6Н).
Пример 369. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил] -№(циклопропилметил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19^: 233,32; получено ш/ζ: 234,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,12 (уш.с, 1Н); 6,04 (уш.с, 1Н); 4,14 (уш.с, 1Н); 3,92-3,73 (м, 4Н); 3,19 (д, 1=6,6, 2Н); 2,58-2,51 (м, 1Н); 2,29-2,27 (м, 1Н); 1,15 (уш.с, 1Н); 0,66-0,64 (м, 2Н); 0,35-0,34 (м, 2Н).
Пример 370. №(Циклопентилметил)-5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СиН^: 261,37; получено ш/ζ: 262,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 7,89 (д, 1=2,1, 1Н); 5,95 (д, 1=2,1, 1Н); 4,62-4,57 (м, 2Н); 4,40-4,30 (м, 3Н); 3,34-3,32 (м, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 2,23-2,18 (м, 1Н); 1,88-1,86 (м, 2Н); 1,66-1,64 (м, 4Н); 1,30-1,28 (м, 2Н).
Пример 371. 5-[(3К)-3-Аминопирролидин-1-ил] -№(2,2-диметилпропил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н23^: 249,36; получено ш/ζ: 250,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): 8,12 (с, 1Н); 6,15 (с, 1Н); 4,13-3,50 (м, 5Н); 3,15 (с, 2Н); 2,57-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н); 1,02 (с, 9Н).
Пример 372. 5-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-№(2-фенилэтил)пиридазин-3-амин.
3,4,5-Трихлорпиридазин. Раствор 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-она (2 г, 12 ммоль) в 20 мл треххлористого фосфорила кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток при перемешивании вылили в воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х3). Отделенный органический слой промыли солевым раствором, высушили над №28О4 и упарили, получив сырой продукт. Полученный сырой продукт перекристаллизовали из смеси ацетон/вода, получив искомый продукт (2 г, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 9,09 (с, 1Н); ЖХ-МС: μ/ζ=182,9 [М+Н]+.
(К)-трет-Бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат. К раствору 3,4,5-трихлорпиридазина (500 мг, 2,7 ммоль) и О1РЕА (1 мл) в пропан-2-оле (5 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавили (К)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (508 мг, 2,7 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 18 ч. Затем растворитель отогнали и очистили полученный остаток колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=2/1, об./об.), получив искомый продукт (500 мг, 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,42 (с, 1Н); 5,06 (уш.с, 1Н); 4,36 (уш.с, 1Н); 4,05-3,99 (м, 1Н); 3,90-3,66 (м, 3Н); 2,28-2,23 (м, 1Н); 2,09-2,07 (м, 1Н); 1,48 (с, 9Н); ЖХ-МС: т^=333,1 [М+Н]+.
(К)-трет-Бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат. Приготовили суспензию NаН (60% в масле, 0,72 г, 18,0 ммоль) в 40 мл безводного ЭМР. К полученной суспензии добавили раствор (К)-трет-бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (5 г, 15 ммоль) в безводном ЭМР (40 мл) при температуре -5°С. Через 40 мин в смесь добавили СН31 (2,55 г, 18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ-МС. Затем в смесь добавили воду (100 мл) и экстрагировали ее Е!ОАс (3х200 мл). Отделенный органический слой промыли солевым раствором (3х200 мл), высушили над безводным
- 76 018198
Ыа28О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток очистили на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5/1, об./об.), получив искомый продукт (4,2 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 8,39 (с, 1Н); 4,77-4,76 (м, 1Н); 3,86-3,62 (м, 4Н); 2,85 (с, 3Н); 2,18-2,11 (м, 2Н); 1,4 6 (с, 9Н); ЖХ-МС: ш^=347,1 [М+Н]+.
(В)-трет-Бутил 1-(5-хлор-6-(фенэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат.
Смесь (В)-трет-бутил 1-(5,6-дихлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата (400 мг, 1,15 ммоль) и 2-фенилэтанамина (1 мл) перемешивали в течение 40 мин при температуре 150°С в условиях микроволнового нагрева. Полученную смесь сконцентрировали, и остаток очистили на колонке с силикагелем (МеОН/ОСМ=1/50, об/об), получив искомый продукт (295 мг, 59%). ЖХ-МС: ш/х=432.1 [М+Н]+.
(В)-трет-Бутил метил( 1 -(6-(фенэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3 -ил)карбамат.
К смеси (В)-трет-бутил 1-(5-хлор-6-(фенэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата (295 мг, 0,68 ммоль) и НСООИН4 (0,5 г, 7,9 ммоль) в МеОН (15 мл) добавили 10% Рб/С (0,3 г) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и профильтровали ее. Полученный фильтрат сконцентрировали, разбавили ЕА (20 мл) и промыли солевым раствором (10 млх2). Объединенные органические фазы высушили над Ыа28О4, профильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, получив искомый продукт в виде масла (177 мг, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,80 (с, 1 Н); 7,70 (д, 1=5,4, 1Н); 7,30-7,18 (м, 5Н); 5,30 (д, 1=9,6, 1Н); 4,86 (д, 1=6,3, 1Н); 3,78-3,73 (м, 1Н); 3,49-3,35 (м, 4Н); 2,96 (т, 1=7,2, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,23 (с, 2Н); 1,48 (с, 9Н); ЖХ-МС: т^=398,1 [М+Н]+.
(В)-5-(3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-Ы-фенэтилпиридазин-3-амина дигидрохлорид. К раствору (В)-трет-бутил метил(1-(6-(фенэтиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (177 мг, 44 ммоль) в МеОН (3 мл) добавили раствор газообразного НС1 в эфире (7Н, 10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, получив искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (32,2 мг, 20%). !Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): 8,13 (д, 1=2,4, 1Н); 7,33-7,25 (м, 5Н); 5,98 (д, 1=2,4, 1Н); 4,01-3,62 (м, 7Н); 3,00 (т, 1=6,9, 2Н); 2,84 (с, 3Н); 2,60-2,30 (м, 2Н); ЖХ-МС: т^=298,3 [М+Н]+, !В=1,0 мин; ВЭЖХ: 98% (214 нм), 99% (254 нм), !В=7,1 мин.
Соединения в примерах 373-403 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 372.
Пример 373. Ы-[(1В)-1-циклогексилэтил]-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^^: 303,45; получено т/ζ: 304,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,11 (с, 1Н); 6,04 (с, 1Н); 4,05-3,56 (м, 6Н); 2,82 (с, 3Н); 2,59-2,54 (м, 1Н); 2,40-2,30 (м, 1Н); 1,901,70 (м, 5Н); 1,60-1,00 (м, 9Н).
Пример 374. Ы-(Бицикло [2.2.1] гепт-2 -илметил) -5-[(3δ)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^^: 301,44; получено т/ζ: 302,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,18 (д, 1=2,1, 1Н); 6,13 (д, 1=2,1, 1Н); 4,20-3,50 (м, 5Н); 3,40-3,10 (м, 2Н); 2,88 (с, 3Н); 2,67-2,62 (м, 1Н); 2,50-2,20 (м, 3Н); 2,00-0,82 (м, 9Н).
Пример 375. Ы-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-5-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
- 77 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С’7Н27Л 301,44; получено т/ζ: 302,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,19 (д, 1=2,4, 1Н); 6,13 (д, 1=2,4, 1Н); 4,20-3,50 (м, 5Н); 3,40-3,10 (м, 2Н); 2,88 (с, 3Н); 2,65-2,60 (м, 1Н); 2,50-2,20 (м, 3Н); 2,00-0,82 (м, 9Н).
Пример 376. №(2-Метоксиэтил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н2ЛО: 251,33; получено т/ζ: 252,1 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,18 (с, 1Н); 6,14 (с, 1Н); 4,10-3,57 (м, 9Н); 3,44 (с, 3Н); 2,87 (с, 3Н); 2,70-2,30 (м, 2Н).
Пример 377. №Циклопропил-5-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н19Х5: 233,32; получено т/ζ: 234,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,13 (с, 1Н); 6,01 (с, 1Н); 4,01-3,73 (м, 5Н); 2,78 (с, 3Н); 2,57-2,50 (м, 2Н); 2,31-2,29 (м, 1Н); 0,940,92 (м, 2Н); 0,64 (с, 2Н).
Пример 378. №[(1В)-1-Циклогексилэтил]-5-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’7Н29Х: 303,45; получено т/ζ: 304,3 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,10-3,50 (м, 6Н); 2,82 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,30 (м, 1Н); 1,881,69 (м, 5Н); 1,60-1,03 (м, 9Н).
Пример 379. 5-[(38)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -И-(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’3Н23Ы5: 249,36; получено т/ζ: 250,1 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,14 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,05-3,60 (м, 5Н); 3,15 (д, 1=6,9, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 2,59-2,55 (м, 1Н); 2,35-2,30 (м, 1Н); 1,98-1,93 (м, 1Н); 1,03 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 3 80. N-Циклопентил-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’4Н23Х: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,16 (с, 1Н); 6,06 (с, 1Н); 4,06-3,60 (м, 6Н); 2,86 (с, 3Н); 2,60 (м, 1Н); 2,41 (м, 1Н); 2,14-1,33 (м, 8Н).
Пример 381. ^Бицикло [2.2.1] гепт-2 -ил-5 -[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С’Л^Ж 287,41; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,18 (д, 1=2,4, 1Н); 6,04 (д, 1=2,1, 1Н); 4,11-3,39 (м, 6Н); 2,87 (с, 3Н); 2,66-2,59 (м, 1Н); 2,42-2,35 (м, 3Н); 2,02-1,95 (м, 1Н); 1,70-1,24 (м, 7Н).
Пример 3 82. N-(Циклопентилметил)-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
- 78 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25Н5: 275,4; получено т/ζ: 276,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,02 (д, 1=1,8, 1Н); 5,97 (с, 1Н); 3,96-3,44 (м, 5Н); 3,25 (с, 2Н); 3,15 (д, 1=7,2, 2Н); 2,67 (с, 3Н); 2,51-2,44 (м, 1Н); 2,30-2,26 (м, 1Н); 2,15-2,08 (м, 1Н); 1,84-1,78 (м, 2Н); 1,60-1,52 (м, 4Н); 1,24-1,18 (м, 2Н).
Пример 383. 2,2-Диметил-3 -({5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25Н5О: 279,39; получено т/ζ: 266,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,16 (с, 1Н); 6,21 (с, 1Н); 4,09-3,58 (м, 5Н); 3,39 (с, 2Н); 3,28 (с, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,62-2,58 (м, 1Н); 2,39-2,37 (м, 1Н); 1,03 (с, 6Н).
Пример 384. 5-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-Н-(4-метилбензил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н23Н5: 297,41; получено т/ζ: 298,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,16 (с, 1Н); 7,30 (д, 1=7,2, 2Н); 7,22 (д, 1=7,2, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 4,53 (с, 2Н); 4,15-3,50 (м, 5Н); 2,83 (с, 3Н); 2,61-2,55 (м, 1Н); 2,40-2,30 (м, 1Н); 2,35 (с, 3Н).
Пример 385. Н-(2,2-Диметилпропил)-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25Н5: 263,39; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (д, 1=1,8, 1Н); 6,15 (с, 1Н); 4,08-3,81 (м, 5Н); 3,15 (с, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,59-2,57 (м, 1Н); 2,39-2,36 (м, 1Н); 1,03 (с, 9Н).
Пример 386. 5-[(3К)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-И-(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н20Р3Н5: 303,33; получено т/ζ: 304,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,06 (с, 1Н); 6,00 (с, 1Н); 4,10-3,50 (м, 5Н); 3,34 (т, 1=6,6, 2Н); 2,73 (с, 3Н); 2,60-2,40 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 3Н); 1,90-1,80 (м, 2Н).
Пример 387. Н-(Фуран-3-илметил)-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н19Н5О: 273,34; получено т/ζ: 274,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,16 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,53 (с, 1Н); 6,49 (с, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,42 (с, 2Н); 4,10-3,40 (м, 5Н); 2,81 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н).
Пример 388. Н-[(6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н31Н5: 329,49; получено т/ζ: 330,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,15 (д, 1=2,1, 1Н); 6,06 (с, 1Н); 4,08-3,80 (м, 5Н); 2,79 (с, 3Н); 2,63-2,56 (м, 1Н); 2,47-2,35 (м, 4Н); 2,08-1,98 (м, 7Н, содержит парафин), 1,61-1,56 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н); 1,12 (с, 3Н); 1,06-1,00 (м, 1Н).
Пример 389. 5-[(38)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -И-(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3 -амин.
- 79 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для С13Н20Е3И5: 303,33; получено т/ζ: 304,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,18 (д, 1=1,8, 1Н); 6,08 (с, 1Н); 4,08-3,56 (м, 5Н); 3,45 (т, 1=7,2, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,64-2,57 (м, 1Н); 2,40-2,31 (м, 3Н); 2,00-1,90 (м, 2Н).
Пример 390. 3-({5-[(3К)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан- 1-ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для ^2121Ν5Ο: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,08 (с, 1Н); 6,02 (с, 1Н); 4,01-3,63 (м, 7Н); 3,42 (т, 1=6,6, 2Н); 2,78 (с, 3Н); 2,57-2,50 (м, 1Н); 2,30 (уш.с, 1Н); 1,88-1,80 (м, 2Н).
Пример 391. N-(Циклогексилметил)-5-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ЦЛ^^: 289,43; получено т/ζ: 290,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СОЮИ): 8,12 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,10-3,40 (м, 5Н); 3,16 (д, 1=6,9, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,30 (м, 1Н); 1,90-1,60 (м, 6Н); 1,40-1,00 (м, 5Н).
Пример 392. N-(2,2-Диметилпропил)-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ЦЛ^^: 263,39; получено т/ζ: 264,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СОЮИ): 8,14 (с, 1Н); 6,18 (с, 1Н); 4,07-3,50 (м, 5Н); 3,17 (с, 2Н); 2,83 (с, 3Н); 2,58 (м, 1Н); 2,38 (м, 1Н); 1,04 (с, 9Н).
Пример 393. N-(2-Метоксиэтил)-5-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ^2121Ν5Ο: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,13 (с, 1Н); 6,11 (с, 1Н); 4,06-3,54 (м, 9Н); 3,39 (с, 3Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58 (м, 1Н); 2,40 (м, 1Н).
Пример 394. N-[(6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С'эН^^: 329,49; получено т/ζ: 330,3 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,15 (с, 1Н); 6,06 (с, 1Н); 4,08-3,58 (м, 5Н); 2,84 (с, 3Н); 2,63-2,37 (м, 4Н); 2,16-1,98 (м, 6Н); 1,661,59 (м, 1Н); 1,37-1,32 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н); 1,12 (с, 3Н); 1,06-1,00 (м, 1Н).
Пример 395. N-Циклопропил-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для ^2119Ν5: 233,32; получено т/ζ: 234,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СИ^И): 8,17 (д, 1=2,7, 1Н); 6,05 (д, 1=1,8, 1Н); 4,07-3,60 (м, 5Н); 2,82 (с, 3Н); 2,66-2,54 (м, 2Н); 2,39-2,34 (м, 1Н); 1,00-0,94 (м, 2Н); 0,70-0,65 (м, 2Н).
Пример 3 96. N-(Циклогексилметил)-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
- 80 018198
МС (ЭРИ): рассчитано для 0^27^: 289,43; получено т/ζ: 290,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (с, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,10-3,40 (м, 5Н); 3,16 (д, 1=6,9, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 2,70-2,50 (м, 1Н); 2,40-2,30 (м, 1Н); 1,90-1,60 (м, 6Н); 1,40-1,00 (м, 5Н).
Пример 397. №Бензил-5 -[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21№: 283,38; получено т/ζ: 284,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,19 (д, 1=2,1, 1Н); 7,45-7,37 (м, 5Н); 6,12 (с, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 4,09-3,52 (м, 5Н); 2,86 (с, 3Н); 2,62-2,58 (м, 1Н); 2,44-2,40 (м, 1Н).
Пример 398. N-(4-Фторбензил)-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СцНЕШ 301,37; получено т/ζ: 302,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,05 (с, 1Н); 7,36-7,32 (м, 2Н); 7,05-7,00 (м, 2Н); 5,96 (с, 1Н); 4,46 (с, 2Н); 3,95-3,40 (м, 5Н); 2,71 (с, 3Н); 2,48-2,43 (м, 1Н); 2,40-2,20 (м, 1Н).
Пример 399. №(4-Фторбензил)-5-[(3 8)-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СкН^: 301,37; получено т/ζ: 302,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,17 (с, 1Н); 7,46-7,42 (м, 2Н); 7,18-7,12 (м, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 4,56 (с, 2Н); 4,15-3,47 (м, 5Н); 2,82 (с, 3Н); 2,62-2,55 (м, 1Н); 2,42-2,34 (м, 1Н).
Пример 400. N-(4-Метоксибензил)-5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^О: 313,41; получено т/ζ: 314,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,16 (д, 1=2,1, 1Н); 7,34 (д, 1=8,7, 2Н); 6,96 (д, 1=8,7, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 4,50 (с, 2Н); 4,13-3,56 (м, 5Н); 3,83 (с, 3Н); 2,83 (с, 3Н); 2,62-2,55 (м, 1Н); 2,39-2,35 (м, 1Н).
Пример 401. 5-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-[(1В)-1-фенилэтил]пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для %%№: 297,41; получено т/ζ: 298,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,12 (д, 1=2,4, 1Н); 7,49-7,31 (м, 5Н); 6,01 (с, 1Н); 4,04-3,36 (м, 6Н); 2,82 (с, 3Н); 2,58-2,53 (м, 1Н); 2,37-2,33 (м, 1Н); 1,63 (д, 1=6,6, 3Н).
Пример 402. 5-[(38)-3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ν-(пиридин-2 -илметил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С^Н^: 284,37; получено т/ζ: 285,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, С1ЯО1)) : 8,79 (д, 1=5,1, 1Н); 8,39 (т, 1=7,8, 1Н); 8,25 (д, 1=2,1, 1Н); 7,94-7,82 (м, 2Н); 6,27 (уш.с, 1Н); 5,01 (с, 2Н); 4,07-3,60 (м, 7Н); 2,84 (с, 3Н); 2,61-2,56 (м, 1Н); 2,38-2,36 (м, 1Н).
Пример 403. 3-({5-[(3 8)-3 -(Метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1 -ол.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Х5О: 251,33; получено т/ζ: 252,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц,
- 81 018198
СИ3ОП): 8,12 (д, 1=2,1, 1Н); 6,05 (д, 1=2,1, 1Н); 4,07-3,67 (м, 7Н); 3,44 (т, 1=6,9, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 2,61-2,54 (м, 1Н); 2,38-2,31 (м, 1Н); 1,92-1,84 (м, 2Н).
Пример 404. Ы-(2,2-Диметилпропил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин.
-Йодпиридазин-3 (2Н)-он.
Смесь 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-она (25 г, 0,152 моль) в 250 мл йодистоводородной кислоты (57 вес.%) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем раствор охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученный осадок промыли насыщенным раствором тиосульфата натрия. Затем осадок высушили и получили искомый продукт в виде твердого вещества желтого цвета (Межд. патентная заявка \¥О 2008/013838 (СерБа1оп 1пс., 31 января 2008 г.)) (15 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 13,26 (уш.с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,54 (с, 1Н); ЖХ-МС: т^=222,9 [М+Н]+.
-(4-Метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 (2Н)-он.
Раствор 5-йодпиридазин-3(2Н)-она (0,1 г, 0,45 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,09 г, 0,9 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении, получив сырой продукт в виде масла. Полученное масло очистили хроматографией на силикагеле (ИСМ/МеОН=30/1, об./об.), получив твердое вещество желтого цвета (60 мг, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) : 12,20 (уш.с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 5,72 (с, 1Н); 3,33-3,29 (м, 4Н); 2,38-2,35 (с, 4Н); 2,19 (с, 3Н); ЖХ-МС: т^=195,0 [М+Н]+.
3-Хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин.
Раствор 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она (5,82 г, 0,03 моль) в 25 мл треххлористого фосфорила выдержали в течение 3 ч при температуре 80°С. Полученный раствор сконцентрировали, разбавили раствором №1ОН (0,5 Н) и довели рН до 10. Затем полученный раствор экстрагировали ИСМ (3x150 мл), промыли солевым раствором (3x100 мл), высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали, получив сырой продукт в виде масла. Полученное масло очистили хроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН=40/1. об./об.), получив бесцветное твердое вещество (1,4 г, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 8,75 (с, 1Н); 6,68 (с, 1Н); 3,47-3,44 (м, 4Н); 2,57 (с, 4Н); 2,38 (с, 3Н); ЖХ-МС: т/г=213,1 [М+Н]+.
5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Х-неопентилпиридазин-3-амин димуравьиная кислота.
Раствор 3-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазина (212 мг, 1 ммоль) в 1 мл 2,2-диметилпропан1-амина перемешивали в течение 20 мин при температуре 200°С в условиях микроволнового нагрева. Полученную смесь сконцентрировали, и сырой остаток очистили на колонке с силикагелем, получив сырой продукт в виде твердого вещества, который далее очистили с использованием препаративной ВЭЖХ и получили искомый продукт (160 мг, 43%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 14,44 (с, 1Н); 9,34 (с, 1Н); 8,40 (с, 2Н); 7,91 (с, 1Н); 5,90 (с, 1Н); 3,50 (с, 4Н); 2,90 (с, 2Н); 2,57 (с, 4Н); 2,29 (с, 3Н); 0,88 (с, 9Н); ЖХ-МС: ιη/ζ=264.1 [М+Н]+.
5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Х-неопентилпиридазин-3-амина дигидрохлорид.
Раствор хлористого водорода в эфире (7Н, 20 мл) добавили к раствору 5-(4-метилпиперазин-1-ил)Ы-неопентилпиридазин-3-амина димуравьиной кислоты в МеОН (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении и получили искомый продукт (160 мг, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,41 (с, 1Н); 6,58 (с, 1Н); 4,404,35 (м, 2Н); 4,00-3,40 (м, 6Н); 3,22 (с, 2Н); 3,02 (с, 3Н); 1,08 (с, 9Н); ЖХ-МС: ш^=264,1 [М+Н]+. МС (ЭРИ): рассчитано для С14Н25Х5: 263,39; получено т/ζ: 264,1 [М+Н]+.
Соединения в примерах 405-411 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 404.
Пример 405. Ы-(2-Метоксиэтил)-5 -(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С12Н21Ы5О: 251,33; получено т/ζ: 252,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,38 (с, 1Н); 6,46 (с, 1Н); 4,35 (уш.с, 2Н); 3,90-3,20 (м, 10Н); 3,40 (с, 3Н); 2,99 (с, 3Н).
Пример 406. Ы-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11;,\,: 287,41; получено т/ζ: 288,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,37 (д, 1=2,4, 1Н); 6,34 (д, 1=2,1, 1Н); 4,28 (уш.с, 2Н); 3,63-3,51 (м, 6Н); 2,98 (м, 3Н); 2,37-1,97
- 82 018198 (м, 2Н); 1,97-1,90 (м, 1Н); 1,62-1,19 (м, 8Н).
Пример 407. №Циклопентил-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С11;;\5: 261,37; получено т/ζ: 262.1 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,41 (с, 1Н); 6,41 (с, 1Н); 4,33-3,57 (м, 9Н); 3,02 (с, 3Н); 2,13 (уш.с, 2Н); 1,83-1,69 (м, 6Н).
Пример 408. N-(цикло пентилметил) -5-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н25^: 275,4; получено т/ζ: 276,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,35 (д, 1=3,0, 1Н); 6,40 (д, 1=2,4, 1Н); 4,91-3,23 (м, 10Н); 2,97 (с, 3Н); 2,27-2,17 (м, 1Н); 1,90-1,82 (м, 2Н); 1,72-1,59 (м, 4Н); 1,58-1,26 (м, 2Н).
Пример 409. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(2-фенилэтил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для СПН23Ш 297,41; получено т/ζ: 298,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, П2О): 8,04 (с, 1Н); 7,27-7,18 (м, 5Н); 5,89 (с, 1Н); 4,02 (уш.с, 2Н); 3,58-3,54 (м, 4Н); 3,32 (уш.с, 2Н); 3,11 (уш.с, 2Н); 2,87 (с, 3Н); 2,85 (м, 2Н).
Пример 410. №Бензил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С16Н21^: 283,38; получено т/ζ: 284,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,41 (д, 1=1,2, 1Н); 7,41-7,31 (м, 5Н); 6,48 (с, 1Н); 4,60 (с, 2Н); 4,35 (уш.с, 4Н); 3,60 (уш.с, 4Н); 2,98 (с, 3Н).
Пример 411. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(пиридин-2-илметил)пиридазин-3-амин.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н20Ш 284,37; получено т/ζ: 285,3 Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 8,77 (д, 1=5,4, 1Н); 8,47-8,42 (м, 2Н); 7,97-7,85 (м, 2Н); 6,63 (с, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 4,38 (уш.с, 2Н); 3,59-3,26 (м, 6Н); 2,94 (с, 3Н); (следы эфира).
Пример 412. №Циклопентил-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин.
Искомое соединение получили с использованием способов, аналогичных описанным для примера 101. МС (ЭРИ): рассчитано для С11;;\,: 261,37; получено т/ζ: 262,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, 1ХО): 8,01 (д, 1=2,5, 1Н); 5,90 (д, 1=2,4, 1Н); 4,12-4,05 (м, 1Н); 4,03-3,92 (м, 2Н); 3,91-3,57 (м, 3Н); 2,80 (с, 3Н); 2,64-2,50 (м, 1Н); 2,38-2,29 (м, 1=5,7, 1Н); 2,09-1,95 (м, 1=6,6, 2Н); 1,79-1,54 (м, 7Н).
Пример 413. (К)-5-(3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-№(1-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид.
(К)-трет-Бутил 1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат.
Раствор 3,5-дихлорпиридазина (4,47 г, 30 ммоль), (К)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (5,59 г, 30 ммоль) и триэтиламина (8,1 г, 80 ммоль) в ТНР (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении и очистили полученный остаток с использованием колоночной хроматографии, получив искомый продукт (5,4 г, 60%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: т/х=299,2 [М+Н+]+.
- 83 018198 (Я)-трет-Бутил 1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)-карбамат.
Раствор (К)-трет-бутил 1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (3,6 г, 12,05 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ, 40 мл) при температуре 0°С добавили к суспензии 60% гидрида натрия (0,58 г, 14,5 ммоль) в ОМЕ (40 мл). Полученную смесь в течение 30 мин перемешивали при температуре 0°С, затем добавили йодметан (2,06 г, 14,5 ммоль) и перемешивали полученный раствор в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавили воду (100 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над №28О4, профильтровали и сконцентрировали. Остатки растворителя отогнали при пониженном давлении и очистили полученный остаток с использованием колоночной хроматографии, получив искомый продукт (2,5 г, 66%) в виде твердого вещества коричневого цвета. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): 8,47 (д, 1=2,4, 1Н); 6,41 (д, 1=2,4, 1Н); 4,89 (уш.с, 1Н); 3,58-3,52 (м, 2Н); 3,42-3,36 (м, 1Н); 3,29-3,23 (м, 1Н); 2,82 (с, 3Н); 2,27-2,14 (м, 2Н); 1,47 (с, 9Н).
(Е)-трет-Бутил метил( 1 -(6-( 1 -адамантиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3 -ил)карбамат.
Смесь (К)-трет-бутил 1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата (78 мг, 0,25 ммоль), 1-адамантиламина (76 мг, 0,5 ммоль), ΒΙΝΑΡ (10,9 мг, 0,0175 ммоль), ацетата палладия (3,9 мг, 0,0175 ммоль) и 1-ВиО№1 (72,1 мг, 0,75 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) пробарботировали Ν2. Полученный раствор перемешивали при температуре 80°С в течение 1,5 ч. Затем раствор разбавили этилацетатом (5 мл) и промыли 5% раствором NаНСО3. Растворитель отогнали при пониженном давлении и очистили полученный остаток с использованием колоночной хроматографии (0-3,5% ΝΉ3 МеОН/ОСМ), получив искомый продукт (64 мг, 60%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС: ιη/ζ=428,3 [М+Н]+.
(К)-5-(3 -(Метиламино)пирролидин-1 -ил)-№( 1 -адамантил)пиридазин-3 -амина дигидрохлорид.
(Е)-трет-Бутил метил(1-(6-(1-адамантиламино)пиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (120 мг, 0,28 ммоль) растворили в МеОН (4 мл) и добавили 7Н раствор НС1 в Е!2О (20 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель отогнали и получили искомый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (73 мг, 60%). МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н29Ш 327,48; получено т/ζ: 328,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОП): 8,15 (с, 1Н); 6,12 (с, 1Н); 4,083,60 (м, 5Н); 2,84 (с, 3Н); 2,61-2,56 (м, 1Н); 2,42-2,38 (м, 1Н); 2,20 (с, 3Н); 2,10 (с, 6Н); 1,87-1,77 (м, 6Н).
Соединения в примерах 414-416 получили с помощью способов, аналогичных описанным для примера 413.
Пример 414. (К)-5-(3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-№(2-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н2<№: 327,48; получено т/ζ: 328,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,15 (д, 1=2,4, 1Н); 6,26 (с, 1Н); 4,08-3,60 (м, 6Н); 2,84 (с, 3Н); 2,60-2,56 (м, 1Н); 2,42-2,37 (м, 1Н); 2,11-1,85 (м, 12Н); 1,76-1,71 (м, 2Н).
Пример 415. (8)-5-(3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-№(2-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для СНХ.: 327,48; получено т/ζ: 328,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, С1);О1)) : 8,15 (д, 1=2,1, 1Н); 6,26 (с, 1Н); 4,91-3,61 (м, 6Н); 2,84 (с, 3Н); 2,63-2,56 (м, 1Н); 2,42-2,37 (м, 1Н); 2,11-1,85 (м, 12Н); 1,75-1,71 (м, 2Н).
Пример 416. (8)-5-(3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-№(1-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид.
МС (ЭРИ): рассчитано для С19Н2<№: 327,48; получено т/ζ: 328,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (300 МГц, СО3ОП): 8,15 (с, 1Н); 6,12 (с, 1Н); 4,08-3,60 (м, 5Н); 2,84 (с, 3Н); 2,61-2,56 (м, 1Н); 2,42-2,38 (м, 1Н); 2,38 (с, 3Н); 2,10 (с, 6Н); 1,87-1,77 (м, 6Н).
- 84 018198
Анализ связывания на рекомбинантном человеческом гистаминовом рецепторе Н4
Для проведения анализа связывания использовали клеточную массу, полученную из клеток линии 8К-Ы-МС, стабильно или временно трансфицированных человеческим рецептором Н4 (код доступа NСВI АЕ312230). Клеточную массу гомогенизировали в 50 мМ Тпв/5 мМ ЕЭТА буфере, затем собирали супернатанты после центрифугирования на 800 д и повторно центрифугировали их на 30000 д в течение 30 мин. Клеточную массу повторно гомогенизировали в 50 мМ Тгк/5 мМ ЕЭТА буфере. Для анализа конкурентного связывания клеточные мембраны инкубировали с 2хКс (10 нМ), [3Н] гистамином (удельная активность: от 14,2 до 23 Ки/ммоль), в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений в течение 45-60 мин при температуре 4-25°С. Величины К1 рассчитывали, исходя из соответствующих экспериментально определенных величин Кс, следуя работе Скепд апб РгивоГГ (Вюскет. Ркагтасо1. 1973, 22 (23): 3099-3108). Мембраны собирали быстрой фильтрацией, используя 96-луночную систему Вгапбе1 (табл. 1, Вгапбе1) или коллектор клеток (табл. 1, Коллектор клеток), используя фильтр Vка!тап СЕ/С или фильтровальные планшеты, обработанные 0,5% раствором полиэтиленимина (РЕ1), и четырежды промывали ледяным 50 мМ Тпв/5 мМ ЕЭТА буфером. Затем фильтры высушивали, смешивали со сцинтиллятором и определяли интенсивность радиоактивных отсчетов. Результаты для проверенных в описанных тестах соединений приведены в табл. 1 в виде среднего по полученным результатам (н/и=не исследовалось, н/о=не определялось). Соединения тестировали в форме свободного основания, гидрохлоридной соли и трифторацетатной соли, при этом значимых различий в активности не было обнаружено. Если активность указана в виде более чем (>) некоторого значения, данное значение представляет собой самую высокую из тестированных концентраций.
- 85 018198
Таблица 1
Пример № Коллектор клеток Κι (нМ) Вгап0е1 Κι (нМ) Пример № Коллектор клеток (нМ) Вгапс1е1 У (НМ)
1 0,5 1 210 295,8
2 3,83 211 1, 684
3 7,26 212 274,6
4 4,9 213 156, 7
5 8,9 214 415, 9
6 35,1 215 69, 65
7 13, 7 216 1434
8 10, 6 217 24,27
9 0,4 1 218 2,615
10 0,5 0,5 219 187,7
11 12,9 220 6,48
12 19,2 221 853,2
13 26,2 222 67,29
14 114,39 223 722,6
15 148, 9 54,3 224 238,7
16 48,19 225 75,06
17 375,49 226 3,813
18 527,35 227 259,5
19 н/и 45,3 228 31,76
20 н/и 3,5 229 >10000
- 86 018198
21 н/и 51,4 230 275, 9
22 1,5 1,7 231 8,412
23 2,7 232 716
24 3,32 233 215
25 3,8 234 7259
26 5,5 235 409, 3
27 67,7 236 47,35
28 8,4 237 584,5
29 58,51 238 555, 4
30 91,79 42,4 239 700, 8
31 76, 9 69,02 240 54,34
32 1, 69 3, 08 241 837, 5
33 0,9 242 >10000
34 18,1 243 167
35 74,7 25,6 244 3883
36 103, 8 91,31 245 227,7
37 247,12 246 395,4
38 275,42 247 1,41
39 554,24 248 н/н
40 790,32 249 257,4
41 2,2 250 658,9
42 31, 8 251 79,38
43 3,3 252 190,4
44 85,7 31,5 253 4,33
45 7,1 254 27,54
46 8,4 255 1944
- 87 018198
47 33,2 256 616, 8
48 26,7 257 64,49
49 27,6 258 >10000
50 33,2 259 5,148
51 123,11 260 >10000
52 33,4 261 3563
53 85,7 24,3 262 22,07
54 87,9 263 3091
55 101,79 137, 5 264 >10000
56 567,81 265 1,71
57 139,7 266 14,47
58 341,9 267 1529
59 190,11 268 246, 5
60 341,9 269 2099
61 >10000 270 3, 526
62 >10000 271 189, 3
63 292,69 272 2102
64 65,19 39 273 3166
65 63, 6 46, 3 274 10,57
66 56,79 12,2 275 8,548
67 275,42 276 1633
68 36,7 277 97,04
69 >10000 278 7,29
70 73 240,27 279 275, 6
71 377,14 280 9, 955
72 376,27 281 21,26
- 88 018198
73 0,7 2 282 173,2
74 1,2 283 162, 4
75 1,5 284 42,33
76 1,8 285 140, 9
77 3,3 286 88,28
78 6 287 98,92
79 11, 6 288 39, 47
80 23,5 289 409,7
81 24, 7 290 1479
82 45, 5 291 238, 9
83 195,79 292 7, 01
84 33, 3 293 60,94
85 18,2 294 103,3
86 33, 7 295 162, 9
87 33, 7 296 64,23
88 42,7 297 1556
89 69,29 26,2 298 >10000
90 105,61 68, 9 299 146,2
91 182,18 300 1857
92 615,32 301 202,1
93 701,62 302 98,12
94 868,36 303 416,8
95 15 15 304 310,4
96 1 1 305 1059
97 5,9 5,9 306 7216
98 4,8 00 307 535,7
- 89 018198
99 23, 9 23, 9 308 18,43
100 31 31 309 1597
101 >10000 >10000 310 620,8
102 45, 93 311 226, 3
103 167, 9 312 546,8
104 1053 313 >10000
105 165 314 >10000
106 193,9 315 1919
107 69,91 316 275, 4
108 140, 6 317 929, 8
109 63,96 318 1237
110 837,2 319 478, 3
111 93, 55 320 4314
112 236,1 321 626,2
113 139, 5 322 88,05
114 45, 39 323 >10000
115 931,7 324 898, 7
116 7,532 325 797,8
117 246,5 326 2743
118 >10000 327 95,32
119 22,87 328 1677
120 302,7 329 >10000
121 1,569 330 2586
122 64,71 331 96,73
123 2,038 332 1658
124 155, 4 333 >10000
- 90 018198
125 2,096 334 2574
126 19,84 335 >10000
127 1,659 336 >10000
128 843,9 337 >10000
129 141,4 338 >10000
130 849,2 339 219, 7
131 820,4 340 2033
132 1544 ... .... . 341 >10000
133 128,9 342 936, 4
134 696, 8 343 >10000
135 15, 91 344 >10000
136 193, 2 345 1316
137 1378 346 >10000
138 23, 82 347 >10000
139 7, 958 348 >10000
140 135,3 349 >10000
141 2322 350 1723
142 7094 351 205,8
143 266, 8 352 >10000
144 2533 353 105, 6
145 923 354 2131
146 34,09 355 2900
147 6,662 356 1597
148 249,8 357 4370
149 23,84 358 >10000
150 29,71 359 161,3
- 91 018198
151 1459 360 1171
152 2297 361 1227
153 43,57 362 2212
154 203,6 363 4727
155 744,5 364 1743
156 413,3 365 508,1
157 2144 366 >10000
158 3485 367 866, 9
159 265,9 368 290, 4
160 86,7 369 619,4
161 1301 370 223,6
162 7,137 371 130,3
163 277,7 372 138, 6
164 36,2 373 143,1
165 731,9 374 297,8
166 >10000 375 66,75
167 34,91 376 >10000
168 483,1 377 698, 9
169 9,672 378 6,164
170 143,8 379 296
171 3,893 380 54,29
172 13,74 381 5,51
173 745,2 382 138,5
174 19, 09 383 596
175 816,3 384 2004
176 457,7 385 258, 9
- 92 018198
177 522,9 386 283,9
178 242,8 387 835,1
179 788,2 388 293,4
180 116,4 389 1745
181 9,066 390 >10000
182 45,41 391 36,47
183 15, 64 392 18,35
184 1,576 393 1807
185 1732 394 633,6
186 690,6 395 1902
187 71,55 396 380,5
188 449,7 397 353,4
189 5,729 398 347,4
190 1,678 399 3941
191 3,575 400 2152
192 2,419 401 79, 31
193 15, 97 4 02 >10000
194 5,07 403 >10000
195 7,75 404 4303
196 224,5 405 >10000
197 17, 34 406 178,1
198 54, 99 407 823, 6
199 2300 408 >10000
200 859, 9 409 >10000
201 62,29 410 >10000
202 194,5 411 н/Η
203 61,38 412 5,6
204 н/и 413 н/н
205 нет сведений 414 н/н
206 44,85 415 н/н
207 191,1 416 н/н
208 0,86
209 1458
- 93 018198
Клеточный сАМР тест
Для проведения теста были созданы линии клеток 8К-Ы-МС, которые экспрессировали конструкцию гена-свидетеля и полный кодирующий участок человеческого рецептора Н4 (код доступа NСВI АР312230). В качестве гена-свидетеля выбрали β-галактозидазу под контролем сАМР-зависимых элементов. За ночь перед проведением анализа клетки высевали в 96-луночные планшеты. В качестве агониста при проведении всего анализа использовали гистамин. Для рецептора Н4 измеряли степень ингибирования стимулированной форсколином выработки сАМР. Для определения активности антагониста тестируемое соединение добавляли за 10 мин до введения агониста, который добавляли непосредственно в клеточную среду. Через 10 мин после добавления гистамина добавляли форсколин (конечная концентрация 5 мкМ). Затем клетки возвращали обратно в инкубатор и выдерживали 6 ч при температуре 37°С. Затем из лунок отсасывали среду и промывали клетки в 200 мл фосфатно-солевого буфера (ФСБ). Клетки лизировали 25 мкл 0,1Х буфера для проведения анализа (10 мМ фосфата натрия, рН 8, 0,2 мМ Мд8О4 и 0,01 мМ МпС12) и 10 мин инкубировали при комнатной температуре. Затем клетки 10 мин инкубировали со 100 мкл 1Х буфера для проведения анализа с добавкой 0,5% (об./об.) Ттйоп Х-100 и 40 мМ Вмеркаптоэтанола. Для проявления окрашенного раствора использовали 25 мкл раствора субстрата (хлорфеноловый красный, конъюгированный с β-Ό-галактопиранозидом; ВосНе Аррйей 8с1епсе, Индианаполис, Индиана, США) в концентрации 1 мг/мл. Степень окрашивания количественно определяли на спектрофотометре вертикального сканирования, измеряя поглощение на длине волны 570 нм. Данные для каждой зависимости отклика от концентрации аппроксимировали сигмоидальной кривой для определения максимального отклика, коэффициента Хилла и величины ЕС50, используя программный пакет Рикш (СгарНРай 8ойуаге, Сан-Диего, Калифорния, США). Отношения доз рассчитывали из индивидуальных зависимостей отклика от концентрации для агонистов при трех-пяти концентрациях тестируемых антагонистов. Эффективные величины рА2 рассчитывали, используя графики Шильда (н/о=не определялось). В табл. 2 представлены результаты для соединений, протестированных в данном анализе.
Таблица 2
- 94 018198
Хотя представленное изобретение было проиллюстрировано с отсылкой к конкретным примерам, должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенным выше подробным описанием.
Инсулинорезистентность в мышиной модели индуцированного диабетом ожирения
Проверили эффективность введения антагониста рецептора Н4, 5-фтор-4-метил-2-{5-метил-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола (патент США 7432378, пример 165) для лечения инсулинорезистентности в мышиной модели индуцированного диабетом ожирения. 5-Фтор4-метил-2-{5-метил-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазол (20 мг/кг ПО) привел к значительному снижению уровней глюкозы в тесте на сахарную кривую и повышению инсулинорезистентности, определяемой в тесте на переносимость инсулина. 5-Фтор-4-метил-2-{5-метил-
2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазол также привел к значительному снижению содержания жиров в печени и снижению уровней экспрессии МСР-1 и ΤΝΕ-α. Наши данные подтверждают заявление, что антагонисты к рецептору Н4 могут быть полезны при лечении сахарного диабета II типа и родственных расстройств метаболизма.

Claims (59)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Ζ представляет собой СН или Ν;
    Υ представляет собой СН или Ν;
    Ζ и Υ определяются независимо друг от друга, и содержащее упомянутые Υ и Ζ кольцо имеет не более двух атомов азота; при условии, что
    ί) когда Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν, то К1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)^СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или СЕ3;
    б) -(СН2)0-2-Аг1, -СНК2-Аг1 или -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3 или -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, δ или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С38циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых циклоалкильных фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С14алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил;
    К2 представляет собой -С1-4алкил;
    7 * . - Оа· представляет собой
    Н Ά/ ИЛИ ) ;
    где Ка, КЬ и Кс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    при условии, что если К1 представляет собой изопропил, то Кс представляет собой метил;
    если К1 представляет собой 4-метилфенил, то Кс представляет собой метил;
    когда Ζ представляет собой Ν, Υ представляет собой СН и К1 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный галогеном, то Кс представляет собой метил;
    ίί) когда Υ представляет собой Ν и Ζ представляет собой СН, то К1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)^СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СЕ3;
    б) -(СН2)0-2-Аг1, -СНК2-Аг1, -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, δ или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых фрагментов не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2 -илметил, (6,6 -диметилбицикло [3.1.1]гепт-2 -ил)метил;
    К2 представляет собой -С1-4алкил;
    - 95 018198
    Ν(Κ )Κ представляет собой нэ где Ва, ВЬ и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Υ представляет собой Ν и Ζ представляет собой СН.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором В1 выбирают из группы, включающей:
    а) С1-8алкил, незамещенный или замещенный -ОН или -СР3;
    б) фенил, пиридил, бензил, пиридин-2-илметил, фенилэтил, 1-фенилэтил, каждый из которых независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3; и
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С38циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С4-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-
    2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
  5. 5. Соединение по п.2, в котором В1 выбирают из группы, включающей:
    а) 2,2-диметилпропанол, 2,2-диметилпропан-1-ол, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1-пропан-2-ол, 2метилпропан-2-ол, 3-пропанол, (1-метилэтил), 2,2-диметилпропил, 2-метоксиэтил, 2-метипропил, 4,4,4трифторбутил, пропил, бутил, трет-бутил, пропан-1-ол, 2-(метилсульфанил)этил;
    б) 2-фенилэтил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил, (1В)-1-фенилэтил, бензил, фенил, 4фторбензил, 4-метоксибензил, 4-метилбензил; и
    в) бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, (1В,2В, 3В,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (1В,28,4В)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18,28, 38,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (2В)-тетрагидрофуран-2-илметил, (28)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (28)-тетрагидрофуран-2-илметил, (3В)-тетрагидрофуран-3-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогексилметил, циклопентилметил, циклопропилметил, адамантан-1-ил,
    2-адамантил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
  6. 6. Соединение по п.2, в котором В1 выбирают из группы, состоящей из
  7. 7. Соединение по п.2, в котором )К выбирают из группы, состоящей из
    V·/ Г ,р
    У / Ν . I Λν.
  8. 8. Соединение по п.2, в котором |-Ν(Β )К представляет собой
  9. 9. Соединение по п.2, в котором представляет собой
  10. 10. Соединение по п.2, в котором ‘ представляет собой
  11. 11. Соединение по п.2, в котором ’ 1 ; представляет собой
  12. 12. Соединение по п.2, в котором представляет собой
  13. 13. Соединение по п.2, в котором Ва представляет собой Н.
  14. 14. Соединение по п.2, в котором ВЬ представляет собой Н или метил.
    - 96 018198
  15. 15. Соединение по п.2, в котором Вс представляет собой Н или метил.
  16. 16. Соединение по п.2, в котором В2 представляет собой метил.
  17. 17. Соединение по п.2, в котором Ζ представляет собой СН.
  18. 18. Соединение по п.2, в котором Ζ представляет собой N.
  19. 19. Соединение по п.3, в котором В1 выбирают из группы, включающей:
    а) С1-8алкил, незамещенный или замещенный -ОН или -СЕ3;
    б) фенил, пиридил, бензил, пиридин-2-илметил, фенилэтил, 1-фенилэтил, каждый из которых независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3; и
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С38циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил и -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-
    2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
  20. 20. Соединение по п.3, в котором В1 выбирают из группы, включающей:
    а) 2,2-диметилпропанол, 2,2-диметилпропан-1-ол, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1-пропан-2-ол, 2метилпропан-2-ол, 3-пропанол, (1-метилэтил), 2,2-диметилпропил, 2-метоксиэтил, 2-метипропил, 4,4,4трифторбутил, пропил, бутил, трет-бутил, пропан-1-ол, 2-(метилсульфанил)этил;
    б) 2-фенилэтил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил, (1В)-1-фенилэтил, бензил, фенил, 4фторбензил, 4-метоксибензил, 4-метилбензил; и
    в) бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-илметил, (1В,2В, 3В,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (1В,28,4В)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18,28, 38,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (18,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (2В)-тетрагидрофуран-2-илметил, (28)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (28)-тетрагидрофуран-2-илметил, (3В)-тетрагидрофуран-3-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогексилметил, циклопентилметил, циклопропилметил, адамантан-1-ил,
    2-адамантил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил.
  21. 21. Соединение по п.3, в котором В1 выбирают из группы, включающей
  22. 22. Соединение по п.3, в котором |-Ν(Κ3}Κ4 г выбирают из группы, включающей
  23. 23. Соединение по п.3, в котором представляет собой
  24. 24. Соединение по п.3, в котором :-Ν(Κ3)Ρ4 _ „ ΐΎ/Ν_Κ<: представляет собой
  25. 25. Соединение по п.3, в котором представляет собой
  26. 26. Соединение по п.3, в котором 1 представляет собой
  27. 27. Соединение по п.3, в котором ^-Ν(Ρ3)Ρ4 представляет собой
  28. 28. Соединение по п.3, в котором Ва представляет собой Н.
  29. 29. Соединение по п.3, в котором ВЬ представляет собой Н или метил.
  30. 30. Соединение по п.3, в котором Вс представляет собой Н или метил.
  31. 31. Соединение по п.3, в котором В2 представляет собой метил.
  32. 32. Соединение по п.3, в котором Ζ представляет собой СН.
  33. 33. Соединение, выбираемое из группы, включающей
    - 97 018198 бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[4-((3В)-3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амина дигидрохлорид;
    №циклопентил-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-пропилпиридин-2-амина дигидрохлорид; №(циклопропилметил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дитрифторацетат;
    4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-[(3В)-тетрагидрофуран-3 -ил]пиридин-2-амина дигидрохлорид;
    4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[тетрагидрофуран-2-илметил]пиридин-2-амина дигидрохлорид;
    №(4-фторбензил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дигидрохлорид; №циклопропил-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина дигидрохлорид; 4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(18,28,38,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(1В,2В,3В,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]пиридин-2-амин;
    №бензил-4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ν-( 1 -метилэтил)пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ν-( 1 -метилэтил)пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин; 4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин; №циклопентил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    4-пиперазин-1-ил-Ы-пропилпиридин-2-амина дигидрохлорид; №бензил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    Ν-(2 -метилпропил) -4 -пиперазин-1 -илпиридин-2 -амин;
    4-[(3В)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин;
    4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]-1Н-фенилпиридин-2-амин;
    4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиридин-2-амин; №(циклопропилметил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    №бутил-4-пиперазин-1 -илпиридин-2-амин; №(2-метоксиэтил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин; №фенил-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    4 -пиперазин- 1-ил-Ы-(тетрагидро фуран-2 -илметил)пиридин-2 -амин; №(4-фторбензил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    №(2,2-диметилпропил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин; №(2-метоксиэтил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-[(1В,28,4В)-1,7,7-1риметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиридин-2-амин;
    адамантан-2-ил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амин; адамантан-2-ил-[4-(3В)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин;
    №[(1В)-1-циклогексилэтил] -4-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-амин; адамантан-1 -ил- [4-(3 8)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин; №(циклогексилметил)-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин; №(циклогексилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин;
    №[(1В)-1-циклогексилэтил] -4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин; №[(1В)-1-циклогексилэтил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин; адамантан-2-ил-[4-(38)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин;
    3- { [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-1-ол; №{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3В)-3-(метиламино)пирролидин-1- ил]пиридин-2-амин;
    адамантан-1 -ил-[4-(3В)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин;
    адамантан-1 -ил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин; адамантан-1-илметил-[4-(3В)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]амин;
    №{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2амин;
    4- [(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин;
    №{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1ил]пиридин-2-амин;
    №(циклогексилметил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    - 98 018198 №(циклопентилметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    №(циклопентилметил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    №циклопентил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин;
    4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин;
    №бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3 -ил]пиридин-2-амин; №трет-бутил-4-[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    3- ({4-[(3 8)-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-1 -ол; №циклопропил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин; №(циклопентилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин;
    №бензил-4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридин-2-амин; №(2-метоксиэтил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    №(2-метоксиэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин;
    2-метил-1-({4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-2-ол;
    2-метил-1 -{[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил]амино}пропан-2-ол;
    2-метил-1-({4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридин-2-ил}амино)пропан-2-ол;
    №бутил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4- (4-метилпиперазин-1-ил)-№(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил] -№(2-фенилэтил)пиридин-2-амин; №(4-фторбензил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Щ(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил] пиридин-2-амин;
    №циклопентил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин;
    №(4-фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин;
    4-(4 -метилпиперазин- 1-ил)-№(2 -фенилэтил) пиридин-2 -амин;
    адамантан-1 -илметил-[4-(3 8)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил]амин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-№[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиридин-2-амин; №(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амин; 4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№бутилпиридин-2-амин;
    адамантан-1-илметил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амин;
    №(циклогексилметил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин; 4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-№(2-метилпропил)пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин; №циклопентил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4 -пиперазин- 1-ίΐ.ι-Ν -(пиридин-2 -илметил)пиридин-2 -амин; №(циклопентилметил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин; №циклопентил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(4-фторбензил)пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-4-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиридин-2 -амин; адамантан-2-ил-[4-(3аК,6аК)-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиридин-2-ил]амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№бензилпиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№циклопентилпиридин-2-амин;
    4-пиперазин-1-ил-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиридин-2-амин; №[(1К)-1-циклогексилэтил]-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2амин;
    4-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридин-2амин;
    1-({4-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№циклогексилпиридин-2-амин; №(циклопентилметил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(2-фенилэтил)пиридин-2-амин;
    4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№(циклопентилметил)пиридин-2-амин;
    1- ({4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол; №трет-бутил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    №циклопропил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    2- метил-1-({4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)пропан-2-ол;
    - 99 018198
    3- ({4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридин-2 -ил}амино)пропан- 1-ол;
    4- [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -Ν-[(1 8,5К)-2,6,6-триметилбицикло [3.1.1]гепт-3 -ил]пиридин-2амин;
    №бензил-4-[3-(метиламино) азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    №(2-метоксиэтил)-4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридин-2-амин;
    4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-Н-[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1] гепт-3 -ил] пиридин-2-амин;
    №трет-бутил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин;
    2-метил- 1-[(4-пиперазин-1 -илпиридин-2-ил)амино]пропан-2-ол; №{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-5 (1Н)-ил] пиридин-2 -амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-циклопентилпиридин-2-амин; №(2,2-диметилпропил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридин-2-амин;
    4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -Ы-(2-фенилэтил)пиридин-2-амин; №(4-фторбензил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридин-2-амин;
    адамантан-1 -ил- [4-(3 аК,6аК)-(гексагидропирроло [3,4-Ь] пиррол-5 -ил)пиридин-2 -ил] амин;
    4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -Ы-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин; №(циклопентилметил)-4-пиперазин-1-илпиридин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(циклопропилметил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-циклопентилпиримидин-2-амин; 4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин;
    1-({4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -1Н-циклобутилпиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин; изобутил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин;
    4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-[бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2-амин; №[бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин; №(циклопропилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-бутилпиримидин-2-амин;
    Ν-бутил-4 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2 -амин; №циклопентил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин; №(2,2-диметилпропил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -Ы-(тетрагидро фуран-2 -илметил)пиримидин-2 -амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ν-( 1 -метилэтил)пиримидин-2 -амин;
    Ν-(1 -метилэтил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амин;
    №циклобутил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-циклопропилпиримидин-2-амин; №циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(4-фторбензил)пиримидин-2 -амин; №(4-фторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин; 4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин; №(2-метоксиэтил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) - Ы-(пиридин-2 -илметил)пиримидин-2 -амин; циклопентил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин; (2,2-диметилпропил)-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин; изобутил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин; циклопропилметил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин; изопропил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин; бутил-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амин;
    (Я)-(4 -пиперазин-1 -илпиримидин-2 -ил) -(тетрагидро фуран-2 -илметил)амин;
    бицикло [2.2.1] гепт-2 -ил-(4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-ил)амин; (4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амин; №(2-метоксиэтил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин;
    бутил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин;
    бицикло [2.2.1] гепт-2 -ил- [4-(3К)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил] амин; циклопентил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин;
    - 100 018198 (2,2-диметилпропил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин; циклопропилметил-[4-(3К)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил]амин; изопропил-[4-(3К)-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил]амин; (4-фторбензил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин; циклопропил-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин; [4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(тетрагидрофуран-2-илметил)амин; (2-метоксиэтил)-[4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амин; [4-(3К)-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметиламин; [4-(3-аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]бутиламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-циклопентилпиримидин-2-амин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-(циклопропилметил)пиримидин-2-амин;
    4-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν -бицикло [2.2.1] гепт-2-илпиримидин-2-амин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин;
    4-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν-(2-метилпропил)пиримидин-2 -амин;
    4-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν-(1 -метилэтил)пиримидин-2-амин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-циклопропилпиримидин-2-амин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-(4-фторбензил)пиримидин-2-амин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]пиримидин-2-амин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-Ы-[(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил]пиримидин-2-амин; N-(циклогексилметил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин; 4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ν-[(1Κ)-1 -циклогексилэтил]пиримидин-2-амин; N-{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин;
    N-[(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]пиримидин-2амин;
    N-(циклогексилметил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин; 4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(циклопропилметил)пиримидин-2-амин;
    1- ({4-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилпропан-2-ол;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин; N-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин;
    N-[(1К)-1-циклогексилэтил]-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    2- метил-1-({4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ол; N-[(1К)-1-циклогексилэтил]-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2- амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(2-фенилэтил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин; N-(циклопентилметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин;
    2-метил-1 -{[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-ил]амино}пропан-2-ол; N-(циклопентилметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    2- метил-1-({4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиримидин-2 -ил}амино)пропан-2 -ол;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -Ы-(циклопентилметил)пиримидин-2-амин; №[2-(метилсульфанил)этил] -4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-амин;
    4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-Ы-[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-Ы-[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин2-амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-Ы-[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -Ы-циклогексилпиримидин-2-амин;
    3- ({4-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1-ол; N-бензил-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин;
    №(2-фенилэтил)-4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-амин;
    4- пиперазин-1-ил-Ы-[(18, 28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2-амин;
    3-({4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    2,2-диметил-3-({4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    - 101 018198
    3- [(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амино]пропан-1-ол;
    4- [(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-И-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин; Н-циклопентил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-И-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин; 4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-И-[(1К)-1-фенилэтил]пиримидин-2-амин; Н-(4-фторбензил)-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин; Н-циклопропил-4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь] пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-амин; Н-(4-метоксибензил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин;
    Н-циклопропил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-И-бицикло[2.2.1]гепт-2-илпиримидин-2-амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиримидин-2-амин;
    3- ({4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,2диметилпропан-1-ол;
    4- [(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -И-(циклопентилметил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-И-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-2-амин;
    3-{[4-(3-аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}-2,2-диметилпропан-1-ол;
    3-({4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1 -ол;
    3-({4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1-ол;
    3- ({4-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    3 -{[4-(3 -аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амино}пропан-1 -ол;
    Н-(4-метилбензил)-4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-амин;
    4- пиперазин-1-ил-Л-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин;
    2.2- диметил-3-({4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    3- ({4-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    4- [(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -И-циклопентилпиримидин-2-амин;
    3 -{[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-ил]амино}пропан-1 -ол;
    Н-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    Н-(4-метилбензил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-амин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-И-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-2-амин;
    Н-бензил-4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2 -амин;
    2.2- диметил-3-[(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амино]пропан-1-ол;
    3- ({4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1-ол;
    4- (4-метилпиперазин-1-ил)-И-[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиримидин-2амин;
    2.2- диметил-3 -({4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-1 -ол;
    4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -И-(4-метилбензил)пиримидин-2-амин;
    4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -И-(2-метилпропил)пиримидин-2-амин;
    Н-циклопентил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    4-(4 -метилпиперазин- 1-ил)-И-(2 -фенилэтил) пиримидин-2 -амин;
    Н-бензил-4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2 -амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -И-[(1К)-1 -фенилэтил]пиримидин-2-амин;
    Н-(4-метоксибензил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    2-метил- 1-[(4-пиперазин-1 -илпиримидин-2-ил)амино]пропан-2-ол;
    Н-(4-фторбензил)-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -И-бензилпиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -И-[(1К)-1 -фенилэтил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -И-циклогексилпиримидин-2-амин;
    Н-(2-метоксиэтил)-4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -И-(2-фенилэтил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-И-[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил] пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -И-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -И-(4-метилбензил)пиримидин-2-амин;
    Н-(циклопентилметил)-4-пиперазин-1-илпиримидин-2-амин;
    4-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -И-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-И-[(38,58,78)-трицикло[3.3.1.1.3.7]дец-1илметил] пиримидин-2 -амин;
    4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-И-[(1К,28,4К)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил] пиримидин-2-амин;
    Н-(циклогексилметил)-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    Н-циклогексил-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    Н-{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-4-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1
    - 102 018198 ил]пиримидин-2-амин;
    4-(1,4-диазепан-1-ил)-№(2,2-диметилпропил)пиримидин-2-амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-4-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-2 -амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№бутилпиримидин-2-амин;
    4-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(циклогексилметил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(2-метилпропил)пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(4-фторбензил)пиримидин-2-амин;
    4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№(пиридин-2-илметил)пиримидин-2-амин; №циклопентил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    4-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил] -№(2-метилпропил)пиримидин-2-амин; №(2,2-диметилпропил)-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин; №бензил-4-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амин;
    4- [(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№[(1К,5К,78)-трицикло[3.3.1.1.3.7]дец-2-ил]пиримидин-2-амин, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  34. 34. Соединение, выбираемое из группы, включающей
    5- [(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -№(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-5 -[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил] пиридазин-3 -амин;
    №циклогексил-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(циклопропилметил)-5-[(3К)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №бутил-5-[(3К)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин;
    5-(4-метилпиперазин-1-ил)-№(2-метилпропил)пиридазин-3-амин;
    5-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(2-метоксиэтил)пиридазин-3 -амин;
    5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -№(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3 -амин; №-(2-аминоэтил)-№-(2,2-диметилпропил)-№-метилпиридазин-3,5-диамин;
    5-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-№[(18,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиридазин-3амин;
    Ν5-(2 -аминоэтил) -Ν 3 -бицикло |2.2.1|гепт-2-ил-№ -метилпиридазин-3,5 -диамин; №-(2-аминоэтил)-№-(циклопентилметил)-№-метилпиридазин-3,5-диамин; 5-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-№(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)пиридазин-3-амин; 3-({5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-ил}амино)пропан-1-ол;
    5-(3-аминоазетидин-1-ил)-№{[(18,28,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}пиридазин-3амин;
    5-( 1,4-диазепан-1-ил)-№(2,2-диметилпропил)пиридазин-3 -амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-5 -(1,4-диазепан-1 -ил)пиридазин-3 -амин; №циклопропил-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин; №бутил-5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин;
    5-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]-№(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)пиридазин-3-амин; 3-({5-[(3К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}амино)пропан-1-ол;
    3-[(5 -пиперазин-1 -илпиридазин-3 -ил)амино] пропан- 1-ол; №циклопропил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин; №(циклопентилметил)-5-(1,4-диазепан-1-ил)пиридазин-3-амин;
    5-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(циклопентилметил)пиридазин-3 -амин; 5-[(3аК,6аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]-№(2-метилпропил)пиридазин-3-амин;
    5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -№(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин; №(2-метоксиэтил)-5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин; 5-[(3К)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№[(1К)-1 -фенилэтил]пиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν -бицикло [2.2.1] гепт-2-илпиридазин-3 -амин; 5-(3-аминоазетидин-1-ил)-№(2,2-диметилпропил)пиридазин-3-амин; №(2,2-диметилпропил)-5-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    №циклогексил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν -циклопентилпиридазин-3 -амин;
    №(циклопропилметил)-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν-(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν -бензилпиридазин-3 -амин;
    №бензил-5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    №циклопентил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν -циклопропилпиридазин-3 -амин;
    3-({5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1 -ол;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν-(2-метоксиэтил)пиридазин-3 -амин;
    - 103 018198
    5-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№циклопропилпиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(пиридин-2-илметил)пиридазин-3 -амин;
    3-({5-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1 -ол;
    5-[(3 8)-3 -аминопирролидин-1 -ил] -№(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№бензилпиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(4-метоксибензил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(4-фторбензил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(4-метилбензил)пиридазин-3 -амин; №(4-метилбензил)-5-пиперазин-1 -илпиридазин-3 -амин;
    №циклопентил-5-[(3аК,6аЯ)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин; №(4-фторбензил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин;
    №(4-метоксибензил)-5-пиперазин-1 -илпиридазин-3 -амин;
    №бензил-5 -пиперазин-1 -илпиридазин-3 -амин;
    №[(1Я)-1-фенилэтил] -5-пиперазин-1 -илпиридазин-3 -амин; 3-({5-[(3Я)-3-аминопирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}амино)-2,2-диметилпропан-1-ол; №циклопропил-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] -№(пиридин-2-илметил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(2-метилпропил)пиридазин-3 -амин; №циклопентил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин;
    №циклогексил-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-амин;
    №бутил-5 -пиперазин-1-илпиридазин-3 -амин; №(2,2-диметилпропил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3 -амин;
    5-(3 -аминоазетидин-1 -ил) -Ν-(циклопентилметил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(циклопентилметил)пиридазин-3 -амин; №(циклопентилметил)-5-[(3аК,6аЯ)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил]пиридазин-3-амин; №(циклопропилметил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3 -амин;
    №(2-фенилэтил)-5-пиперазин-1 -илпиридазин-3 -амин;
    №(циклопентилметил)-5-пиперазин-1-илпиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3-аминопирролидин-1-ил]-№(2-фенилэтил)пиридазин-3-амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№циклогексилпиридазин-3 -амин;
    2,2-диметил-3 -[(5 -пиперазин-1 -илпиридазин-3 -ил)амино] пропан- 1-ол;
    5-[(3Я)-3-аминопирролидин-1-ил]-№бутилпиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№циклопентилпиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(циклопропилметил)пиридазин-3 -амин; №(циклопентилметил)-5 - [3 -(метиламино)азетидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -аминопирролидин-1-ил] -№(2,2-диметилпропил)пиридазин-3 -амин;
    5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -№(2-фенилэтил)пиридазин-3 -амин; №[(1Я)-1-циклогексилэтил]-5-[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(2-метоксиэтил)-5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин; №циклопропил-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    №[(1Я)-1-циклогексилэтил] -5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин; 5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№(2-метилпропил)пиридазин-3-амин; №циклопентил-5 -[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-5 -[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин; №(циклопентилметил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    2,2-диметил-3 -({5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1-ол; 5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -№(4-метилбензил)пиридазин-3 -амин; №(2,2-диметилпропил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -№(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3 -амин; №(фуран-3 -илметил) -5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    №[(6,6-диметилбицикло [3.1.1]гепт-2-ил)метил] -5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3-амин;
    5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-№(4,4,4-трифторбутил)пиридазин-3-амин;
    3-({5-[(3Я)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -ил}амино)пропан- 1-ол; №(циклогексилметил)-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(2,2-диметилпропил)-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин; №(2-метоксиэтил)-5-[(3Я)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    №[(6,6-диметилбицикло [3.1.1]гепт-2-ил)метил] -5-[(3 8)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3-амин;
    №циклопропил-5 -[(38)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] пиридазин-3 -амин;
    - 104 018198
    N-(циклогексилметил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    N-бензил-5-[(3Β)-3 -(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    N-(4-фторбензил)-5-[(3Β)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    N-(4-фторбензил)-5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    N-(4-метоксибензил)-5-[(3Β)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -амин;
    5-[(3В)-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] -Ν-[(1Β)-1 -фенилэтил]пиридазин-3 -амин;
    5-[(38)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(пиридин-2-илметил)пиридазин-3-амин;
    3-({5-[(3 8)-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]пиридазин-3 -ил}амино)пропан-1 -ол; №(2,2-диметилпропил)-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -амин; N-(2-метоксиэтил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин;
    Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -амин; N-циклопентил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин;
    N-(циклопентилметил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амин; 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(2-фенилэтил)пиридазин-3-амин;
    №бензил-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -амин; 5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(пиридин-2-илметил)пиридазин-3 -амин;
    N-циклопентил-5-[(3Β)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридазин-3-амин;
    (В)-5-(3 -(метиламино)пирролидин-1-ил)-Ы-( 1 -адамантил)пиридазин-3 -амина дигидрохлорид; (В)-5-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-М-(2-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид; (8)-5-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-Ы-(2-адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид;
    (8)-5-(3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил) -Ν-(1адамантил)пиридазин-3-амина дигидрохлорид, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  35. 35. Фармацевтическая композиция для модулирования активности гистаминового рецептора Н4, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I)
    Λ к3 где Ζ представляет собой СН или Ν;
    Υ представляет собой СН или Ν;
    Ζ и Υ определяются независимо друг от друга, и содержащее упомянутые Υ и Ζ кольцо имеет не более двух атомов азота; при условии, что
    ί) когда Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν, то
    В1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Аг\ -СНВ2-Аг! или -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3 или -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-!-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых циклоалкильных фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил;
    В2 представляет собой -С1-4алкил;
    представляет собой где Ва, Вь и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    при условии, что если В1 представляет собой изопропил, то Вс представляет собой метил;
    если В1 представляет собой 4-метилфенил, то Вс представляет собой метил;
    когда Ζ представляет собой Ν, Υ представляет собой СН и В1 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный галогеном, то Вс представляет собой метил;
    ίί) когда Υ представляет собой Ν и Ζ представляет собой СН, то
    В1 представляет собой
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Аг\ -СНВ2-Аг\ -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не
    - 105 018198 замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3,
    Аг’ представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее N 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С38циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-’-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло [2.2.1] гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло [3.1.1] гепт-2 -ил)метил;
    В2 представляет собой -С1-4алкил;
    где Ва, ВЬ и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил; и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по п.35, где Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или N.
  37. 37. Фармацевтическая композиция по п.35, где Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН.
  38. 38. Фармацевтическая композиция для модулирования активности гистаминового рецептора Н4, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений по п.33 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  39. 39. Фармацевтическая композиция для модулирования активности гистаминового рецептора Н4, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений по п.34 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  40. 40. Способ лечения пациента, который страдает от или у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений, выбираемых из соединений формулы (I) где Ζ представляет собой СН или N
    Υ представляет собой СН или N
    Ζ и Υ определяются независимо друг от друга, и содержащее упомянутые Υ и Ζ кольцо имеет не более двух атомов азота; при условии, что
    ί) когда Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или N то
    В1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Аг’, -СНВ2-Аг’ или -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг’ и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3 или -ОСН3,
    Аг’ представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее N 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-’-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых циклоалкильных фрагментов не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло [2.2.1]гепт-2 -илметил, (6,6 -диметилбицикло [3.1.1]гепт-2 -ил)метил;
    В2 представляет собой -С1-4алкил;
    представляет собой:
    где Ва, ВЬ и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    при условии, что если В1 представляет собой изопропил, то Вс представляет собой метил;
    если В1 представляет собой 4-метилфенил, то Вс представляет собой метил;
    когда Ζ представляет собой N Υ представляет собой СН и В’ представляет собой бензил, незаме
    - 106 018198 щенный или замещенный галогеном, то КС представляет собой метил;
    ίί) когда Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, то
    К1 представляет собой
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Аг1, -СНК2Аг\ -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНК2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил;
    К2 представляет собой -С1-4алкил;
    представляет собой где Ка, КЬ и КС, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил; и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
  41. 41. Способ по п.40, в котором Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν.
  42. 42. Способ по п.40, в котором Υ представляет собой Ν и Ζ представляет собой СН.
  43. 43. Способ лечения пациента, который страдает от или у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений по п.33.
  44. 44. Способ лечения пациента, который страдает от или у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений по п.34.
  45. 45. Способ по п.40, в котором упомянутые заболевание, расстройство или медицинское состояние представляют собой воспаление.
  46. 46. Способ по п.40, в котором упомянутые заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, включающей воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и иммунодефицитные расстройства.
  47. 47. Способ по п.40, в котором упомянутые заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, включающей следующие заболевания: аллергию, астму, синдром сухого глаза, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, колит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, прурит, кожный зуд, атопический дерматит, аллергическую сыпь, крапивницу, воспаление глаз, конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермию, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, послеоперационные спайки, иммуно-опосредованный сахарный диабет (1 типа), сахарный диабет 2 типа, хроническую почечную недостаточность, гепатический холестаз, волчанку, тяжелую псевдопаралитическую миастению (Муаййеша дгау!5), аутоиммунные нейропатии, синдром Гийана-Барре (СиШат-Вагге), аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулитиды, грануломатоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, пузырчатку обыкновенную, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Съергена, большое депрессивное расстройство, биполярное аффективное расстройство, не поддающееся лечению большое депрессивное расстройство, не поддающееся лечению биполярное аффективное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социофобии, посттравматическое стрессовое расстройство и болевой синдром.
  48. 48. Способ по п.40, в котором упомянутые заболевание, расстройство или медицинское состояние выбирают из группы, включающей следующие заболевания: аллергию, астму, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания и кожный зуд.
  49. 49. Способ модуляции активности гистаминового рецептора Н4, включающий воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного из химических соединений,
    - 107 018198 выбираемых из соединений формулы (I) где Ζ представляет собой СН или Ν;
    Υ представляет собой СН или Ν;
    Ζ и Υ определяются независимо друг от друга, и содержащее упомянутые Υ и Ζ кольцо имеет не более двух атомов азота; при условии, что
    ί) когда Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν, то
    В1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Лг4, -СНВ2-Аг! или -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3 или -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6- членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых циклоалкильных фрагментов независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло[2.2.1]гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил;
    В2 представляет собой -С!-4алкил;
    представляет собой па где Ва, ВЬ и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    при условии, что если В1 представляет собой изопропил, то Вс представляет собой метил;
    если В1 представляет собой 4-метилфенил, то Вс представляет собой метил;
    когда Ζ представляет собой Ν, Υ представляет собой СН и В1 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный галогеном, то Вс представляет собой метил;
    и) когда Υ представляет собой N и Ζ представляет собой СН, то
    В1 представляет собой:
    а) -(СН2)2ОСН3, -(СН2)28СН3 или С1-8алкил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -ОН или -СР3;
    б) -(СН2)0-2-Аг\ -СНВ2-Аг\ -(СН2)0-2-Аг2, причем каждый из упомянутых Аг1 и Аг2 независимо не замещен или замещен галогеном, -СН3, -ОСН3,
    Аг1 представляет собой 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо,
    Аг2 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее Ν, 8 или О; или
    в) С3-12циклоалкил, -(СН2)-(моноциклический С3-8циклоалкил), -(СНВ2)-(моноциклический С38циклоалкил), -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, причем каждый из упомянутых фрагментов не замещен или замещен одним, двумя или тремя С1-4алкильными заместителями; бицикло [2.2.1] гепт-2-илметил, (6,6-диметилбицикло [3.1.1] гепт-2 -ил)метил;
    В2 представляет собой -С!-4алкил;
    V / ъь представляет собой · где Ва, ВЬ и Вс, каждый независимо, представляет собой Н или С1-3алкил;
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
  50. 50. Способ по п.49, в котором Υ представляет собой СН и Ζ представляет собой СН или Ν.
  51. 51. Способ по п.49, в котором Υ представляет собой Ν и Ζ представляет собой СН.
  52. 52. Способ модуляции активности гистаминового рецептора Н4, включающий воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по п.33.
  53. 53. Способ модуляции активности гистаминового рецептора Н4, включающий воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по п.34.
  54. 54. Способ по п.49, в котором указанную модуляцию активности гистаминового рецептора Н4 осу
    - 108 018198 ществляют в организме пациента, в частности человека.
  55. 55. Способ по п.54, в котором упомянутый пациент страдает от или у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью гистаминового рецептора Н4.
  56. 56. Способ по п.55, в котором упомянутые заболевание, расстройство или медицинское состояние выбираются из группы, включающей следующие расстройства и заболевания: аллергия, ревматоидный артрит, астма, аутоиммунные заболевания и кожный зуд.
  57. 57. Способ по п.40, в котором упомянутое введение представляет собой местное применение.
  58. 58. Способ по п.57, в котором упомянутое расстройство или медицинское состояние представляет собой воспаление.
  59. 59. Способ по п.57, в котором упомянутое расстройство или медицинское состояние представляет собой по меньшей мере одно из следующих расстройств: кожный зуд, аллергическая сыпь или атопический дерматит.
EA201170005A 2008-06-12 2009-06-11 Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h EA018198B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6103908P 2008-06-12 2008-06-12
US11442508P 2008-11-13 2008-11-13
US11441608P 2008-11-13 2008-11-13
PCT/US2009/047033 WO2009152325A1 (en) 2008-06-12 2009-06-11 Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170005A1 EA201170005A1 (ru) 2011-08-30
EA018198B1 true EA018198B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=41417123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170005A EA018198B1 (ru) 2008-06-12 2009-06-11 Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h

Country Status (21)

Country Link
US (3) US8841287B2 (ru)
EP (1) EP2315521B1 (ru)
JP (1) JP5658662B2 (ru)
KR (1) KR101600278B1 (ru)
CN (1) CN102118969B (ru)
AU (1) AU2009257434B2 (ru)
BR (1) BRPI0915720A2 (ru)
CA (1) CA2727684C (ru)
CO (1) CO6321192A2 (ru)
CR (1) CR20110029A (ru)
EA (1) EA018198B1 (ru)
EC (1) ECSP10010675A (ru)
HK (1) HK1157569A1 (ru)
IL (1) IL209593A (ru)
MX (1) MX2010013726A (ru)
MY (1) MY158927A (ru)
NI (1) NI201000214A (ru)
NZ (1) NZ589532A (ru)
PE (1) PE20110061A1 (ru)
WO (1) WO2009152325A1 (ru)
ZA (1) ZA201100298B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ571691A (en) 2006-03-31 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
BRPI0915720A2 (pt) 2008-06-12 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de diaminopiridina, pirimidina, e piridazina do receptor de histamina h4
BRPI0915526A2 (pt) * 2008-06-12 2016-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv uso de um antagonista da histamina h4 para o tratamento de aderências pós-operatórias
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
MX2011012343A (es) * 2009-05-19 2011-12-14 Dow Agrosciences Llc Compuestos y metodos para controlar hongos.
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR20150023318A (ko) * 2012-05-30 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤리디노 헤테로사이클
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
WO2014147586A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP3055301B1 (en) * 2013-10-07 2019-11-20 Kadmon Corporation, LLC (2-(5-isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-amine derivatives as rho kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
CN106573893B (zh) 2014-07-31 2020-06-09 巴斯夫欧洲公司 制备吡唑的方法
EP3872073A1 (en) 2015-05-11 2021-09-01 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
US20190216790A1 (en) * 2016-10-13 2019-07-18 The Regents Of The University Of California Methods for Treating Pruritis
WO2018082964A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Basf Se Process for the production of pyridazinyl-amides in a one-pot synthesis
JP2022165429A (ja) * 2019-10-02 2022-11-01 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規トリアジン誘導体
KR20240031347A (ko) * 2021-07-01 2024-03-07 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 아제티디닐 피리미딘 및 그의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076430A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007082878A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA2071529C (en) 1989-12-28 2001-03-20 Donna Lee Romero Diaromatic substituted anti-aids compounds
US5449676A (en) * 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
EP1120418A4 (en) * 1998-10-06 2005-01-26 Annealed pyridazine compounds, a method for their preparation and their use
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
DE60128709T2 (de) 2000-09-15 2007-12-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Triazol-verbindungen als protein-kinase-inhibitoren
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
AU2002336273A1 (en) 2001-03-09 2002-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
EP1448556A1 (en) * 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
EP1437348A1 (fr) 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
EP1505064A1 (en) 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20080269239A1 (en) 2004-11-11 2008-10-30 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine Compounds as Histamine Modulators
ES2314744T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piperazinilpiridina como agentes anti-obesidad.
US20090306038A1 (en) * 2005-09-13 2009-12-10 Carceller Gonzalez Elena 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine H4 receptor activity
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007090854A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090853A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1829879A1 (en) 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NZ571691A (en) 2006-03-31 2011-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
GB0610909D0 (en) 2006-06-05 2006-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US20100035863A1 (en) * 2006-09-12 2010-02-11 Ucb Pharma, S.A. 2 Amino-Pyrimidine Derivatives As H4 Receptor Antagonists, Processes For Preparing Them And Their Use In Pharmaceutical Compositions
EP1920654A1 (en) 2006-09-13 2008-05-14 Syngeta Participations AG Novel pyridopyrazine N-oxides
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
WO2008074445A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Ucb Pharma, S.A. Novel tricyclic and heterotricyclic derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
EP2144877A1 (en) 2007-04-04 2010-01-20 UCB Pharma, S.A. Novel pyridine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
WO2009068512A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
BRPI0915720A2 (pt) 2008-06-12 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de diaminopiridina, pirimidina, e piridazina do receptor de histamina h4
AR072084A1 (es) 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2009315754B2 (en) 2008-11-13 2013-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076430A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007082878A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIN et al. Molecular Modeling and Site-Specific Mutagenesis of the Histamine-Binding Site of the Histamine H4 Receptor. Molecular Pharmacology, 2002, Vol 62(1), pp 38-47, Abstract; pg 42-pg 46; Fig. 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY158927A (en) 2016-11-30
CR20110029A (es) 2011-07-06
ZA201100298B (en) 2012-06-27
US8841287B2 (en) 2014-09-23
CN102118969A (zh) 2011-07-06
US20110092474A1 (en) 2011-04-21
KR20110017441A (ko) 2011-02-21
MX2010013726A (es) 2011-01-14
US20170298022A1 (en) 2017-10-19
WO2009152325A1 (en) 2009-12-17
NI201000214A (es) 2011-08-01
EP2315521A1 (en) 2011-05-04
EP2315521B1 (en) 2014-05-21
AU2009257434B2 (en) 2014-12-11
BRPI0915720A2 (pt) 2015-08-04
CA2727684C (en) 2017-01-31
AU2009257434A1 (en) 2009-12-17
HK1157569A1 (en) 2012-07-06
NZ589532A (en) 2012-02-24
EA201170005A1 (ru) 2011-08-30
JP5658662B2 (ja) 2015-01-28
KR101600278B1 (ko) 2016-03-08
EP2315521A4 (en) 2012-04-25
IL209593A0 (en) 2011-01-31
CN102118969B (zh) 2017-03-08
CO6321192A2 (es) 2011-09-20
US20140357614A1 (en) 2014-12-04
JP2011524363A (ja) 2011-09-01
CA2727684A1 (en) 2009-12-17
US9732087B2 (en) 2017-08-15
ECSP10010675A (es) 2011-01-31
PE20110061A1 (es) 2011-01-31
IL209593A (en) 2015-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018198B1 (ru) Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h
KR102329162B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체
JP5281586B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体の２−アミノピリミジン系モジュレーター
AU2014323777C1 (en) Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases
US10961228B2 (en) JAK1 selective inhibitors
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
IL259862A (en) Brutonine Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Using Them
JP2023084709A (ja) ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規二環化合物
WO2021066088A1 (ja) 新規トリアジン誘導体
TW202321239A (zh) 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM