JP2023084709A - ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規二環化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒスタミンＨ４受容体の調節機能を有し、ヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療に有用な化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供する。【解決手段】２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド等を代表的な例とする化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、新規化合物及びその薬理学的に許容される塩に関し、より詳しくは、新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それを含有するヒスタミンＨ４受容体モジュレーターに関する。
ヒスタミン受容体は、生体内の活性アミンの一つであるヒスタミンの受容体であり、Ｈ１～Ｈ４の４種のサブタイプが知られている。そのうち、ヒスタミンＨ４受容体（以下、単にＨ４受容体ともいう。）は、Ｇαｉ／ｏタンパクと結合するＧＰＣＲで、胸腺、骨髄、脾臓などの免疫組織での発現が高く、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、Ｔ細胞といった免疫細胞においても発現が認められている。ヒスタミン刺激による、これら免疫細胞の遊走がＨ４受容体を介して行われていることなどから、ヒスタミンＨ４受容体は炎症やアレルギーなどの免疫調節に関わっていると考えられている（非特許文献１）。このように、ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターは、各種免疫炎症性疾患、例えばリウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの治療薬としての可能性が期待されている。
近年、様々なＨ４受容体モジュレーターが報告されており、その進歩に関する概観は非特許文献２および非特許文献３に記載されている。
ヘテロ二環性誘導体がヒスタミンＨ４受容体の調節作用を持つことは特許文献１、特許文献２、特許文献３及び非特許文献４に記載されているが、本発明化合物の合成例はない。
Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．７，ｐ．４１－５３，２００８年
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ, Ｖｏｌ. １１１, ｐ. ７１２１－７１５６, ２０１１年
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ, Ｖｏｌ. ８５, ｐ. ４６１－４８０, ２０１５年
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ｖｏｌ. ５３, ｐ. ２３９０－２４００, ２０１０年
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の調節機能を有し、ヒスタミンＨ４受容体に起因する疾患の治療に有用な化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の構造を有するヘテロ二環性化合物及びその薬理学的に許容される塩が、優れたＨ４受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］下記式（１）で示される化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［式中、
Ｘ１はＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ２は窒素原子、またはハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＯ２，ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子であり、
環Ａは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する５員または６員の芳香族複素環であり、ここで環Aはハロゲン原子、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（ハロゲン原子、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ２、シクロプロピル基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、ＯＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい４員から９員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記非芳香族複素環式基は、単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式の環を有する基であり、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、あるいは１個の窒素原子を含有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、さらに前記非芳香族複素環式基は、フッ素原子、水酸基、－ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）およびＣ１～６アミノアルキル基から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素原子またはＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ４は、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の非芳香族複素環式基を形成しており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、５員から６員の芳香族複素環式基、４員から６員の非芳香族複素環式基であるか、もしくは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４員から６員の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
nは１から４までの整数である］
［２］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員の単環の非芳香族複素環式基、７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基あるいは、７員から９員のスピロ二環式の非芳香族複素環式基を形成する、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［３］４員から７員の単環式の非芳香族複素環式基の非芳香族複素環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、またはジアゼパン環である、
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［４］７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基が、下記式（２）、（３）または（４）である、
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［５］７員から９員のスピロ二環式の非芳香族複素環式基が、下記式（５）、（６）または（７）である、
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［６］Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、またはハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基である、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［７］環Ａが窒素原子を１個または２個または３個含有する５員、または窒素原子を２個または３個含有する６員の複素環である、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［８］式（１）の環Ａを含む二環が下記の構造である、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［９］前記化合物が
２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－ベンジル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロプロピル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル]アミノ}エタン-１-スルホンアミド、
２－｛［７－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－クロロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］プテリジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
から選択される［１］に記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［１０］［１］～［９］のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
［１１］ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターである、［１０］記載の医薬組成物。
［１２］［１］～［９］のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
［１３］ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療または予防用医薬組成物の製造のための、［１］～［９］のいずれかに記載の式（１）の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用。
［１］下記式（１）で示される化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
Ｘ１はＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ２は窒素原子、またはハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＯ２，ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子であり、
環Ａは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する５員または６員の芳香族複素環であり、ここで環Aはハロゲン原子、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（ハロゲン原子、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ２、シクロプロピル基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、ＯＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい４員から９員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記非芳香族複素環式基は、単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式の環を有する基であり、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、あるいは１個の窒素原子を含有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、さらに前記非芳香族複素環式基は、フッ素原子、水酸基、－ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）およびＣ１～６アミノアルキル基から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素原子またはＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ４は、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の非芳香族複素環式基を形成しており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、５員から６員の芳香族複素環式基、４員から６員の非芳香族複素環式基であるか、もしくは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４員から６員の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
nは１から４までの整数である］
［２］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員の単環の非芳香族複素環式基、７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基あるいは、７員から９員のスピロ二環式の非芳香族複素環式基を形成する、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［３］４員から７員の単環式の非芳香族複素環式基の非芳香族複素環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、またはジアゼパン環である、
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［４］７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基が、下記式（２）、（３）または（４）である、
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［２］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［７］環Ａが窒素原子を１個または２個または３個含有する５員、または窒素原子を２個または３個含有する６員の複素環である、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［８］式（１）の環Ａを含む二環が下記の構造である、
［１］の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［９］前記化合物が
２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－ベンジル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロプロピル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル]アミノ}エタン-１-スルホンアミド、
２－｛［７－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－クロロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］プテリジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
から選択される［１］に記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［１０］［１］～［９］のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
［１１］ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターである、［１０］記載の医薬組成物。
［１２］［１］～［９］のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
［１３］ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療または予防用医薬組成物の製造のための、［１］～［９］のいずれかに記載の式（１）の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用。
本発明によれば、ヒスタミンＨ４受容体に対して優れた調節機能を有した化合物及びその薬理学的に許容される塩を提供することが可能となる。
本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有する医薬組成物は、ヒスタミンＨ４受容体が関与する各種アレルギー、炎症性疾患、各種がん、代謝性疾患等の疾患または状態の治療及び／又は予防に有用である。ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患としては、例えば、喘息、リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、めまい、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の記号を付し、重複する説明は省略する。
１実施形態において本発明は、下記式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。また１実施形態において、本発明の化合物は、下記式（１）で示される化合物を有効成分として含有する免疫炎症性疾患治療剤を提供する。
下記式（１）で示される化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
式（１）中、
Ｘ１はＣＨまたは窒素原子であり、Ｘ２は窒素原子、またはハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＯ２，ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子である。
Ｘ１はＣＨまたは窒素原子であり、Ｘ２は窒素原子、またはハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＯ２，ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子である。
式（１）中、環Ａは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する５員または６員の芳香族複素環であり、ここで環Aはハロゲン原子、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（ハロゲン原子、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ２、シクロプロピル基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、ＯＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基で置換されていてもよい。
式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい４員から９員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式の環を有する基であってもよく、、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、あるいは１個の窒素原子を含有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、さらに、前記複素環式基は、フッ素原子、水酸基、－ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）およびＣ１～６アミノアルキル基から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）から選択されるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の非芳香族含窒素複素環式基を形成している。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）から選択されるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の非芳香族含窒素複素環式基を形成している。
式（１）中、Ｒ３は水素原子またはＣ１～６アルキル基である。
式（１）中、Ｒ４は、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、５員から６員の芳香族複素環式基、４員から６員の非芳香族複素環式基であるか、もしくは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４員から６員の非芳香族含窒素複素環式基を形成していてもよく、
nは１から４までの整数である。
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、５員から６員の芳香族複素環式基、４員から６員の非芳香族複素環式基であるか、もしくは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４員から６員の非芳香族含窒素複素環式基を形成していてもよく、
nは１から４までの整数である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「Ｃ１～６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基または２－エチルブチル基が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、３，３－ジメチルブチル基、より好ましくは、メチル基、２，２－ジメチルプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ３～７シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の飽和炭素環を意味する。Ｃ３－７シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基が挙げられ、好ましくは炭素数３～６のＣ３－６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環を意味する。５～６員の芳香族複素環式基としては、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、又はフラニル基等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む飽和複素環を有する基を意味し、飽和複素環としては単環式、縮合二環式、架橋二環式、及びスピロ二環式の環が挙げられる。４～９員の単環式の非芳香族複素環としては、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、アゾナン、オキソナン、チオナン等が挙げられるが、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンである。
「縮合二環式」の基とは、環状化合物同士が隣接する２か所の原子で結合した２つの環を有する基を意味する。５～９員の縮合二環式の非芳香族複素環としては、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナンが挙げられる。窒素原子を含むものとしては、アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン等が挙げられる。好ましくはジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンである。
「スピロ二環式」の基とは、環状化合物同士が一か所の原子で結合した２つの環を有する基を意味する。５～９員のスピロ二環式の非芳香族複素環としては、例えば、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［４．４］ノナンが挙げられる。窒素原子を含むものとしては、アザスピロ［２．２］ペンタン、アザスピロ［２．３］ヘキサン、アザスピロ［２．４］ヘプタン、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．４］オクタン、ジアザスピロ［４．４］ノナン等が挙げられ、好ましくはアザスピロ［２．４］ヘプタンである。
「架橋二環式」の基とは、環状化合物の２か所の原子を架橋により連結した２つの環を有する基を意味する。非芳香族で４～９員の架橋二環式の非芳香族複素環としては、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。窒素原子を含むものとしては、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。好ましくはビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
「－Ｓ（Ｏ）２アルキル基」とは、アルキル基の１つの水素原子が二価の－Ｓ（Ｏ）２－基で置換されてなる基を意味し、「－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基」とは、ＮＨ２アルキル基の１つの水素原子が二価の－Ｓ（Ｏ）２－基で置換されてなる基を意味する。
本発明はヒスタミンＨ４受容体機能の調節に有用な新規化合物及びその薬理学的に許容される塩に関する。本明細書において様々な形態で使用されるときに、ヒスタミンＨ４受容体活性の調節は、ヒスタミンＨ４受容体に関連する活性のアンタゴニスト作用、アゴニスト作用、部分アンタゴニスト作用、インバースアゴニスト作用及び/又は部分アゴニスト作用を包含する。好ましくは、アンタゴニスト作用又はインバースアゴニスト作用である。ヒスタミンＨ４の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ、シグナル伝達アッセイ、及び/又は細胞応答アッセイにおいて示されることができる。
本発明において、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患とは、各種アレルギー、免疫炎症性疾患としてＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、リウマチ、アトピー性皮膚炎、掻痒性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、喘息、めまい、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、敗血症 、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶、耳鳴り、蕁麻疹、難治性掻痒、皮膚そう痒症、皮脂欠乏性皮膚炎、多形滲出性紅斑、虫刺症、痒疹、副鼻腔炎、中耳炎、好酸球増多症、好酸球性肺炎、好酸球性心筋症、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性腸炎、好酸球性肺大腸炎、疼痛等を意味する。そのほかヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患として、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）等を意味する。
本発明において、式（１）で表される本発明の化合物は、遊離塩基の形態（遊離体）のほか、その薬理学的に許容される塩であってもよい。前記薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩の形態であることが好ましく、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；メタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸；ｐ－トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸等が挙げられる。
また、本発明の式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、互変異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩には、対応する水和物又は溶媒和物も含まれる。
さらに、本発明の式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、対応する放射性同位体や非放射性同位体などの同位体でラベル化された化合物を含むと共に、それらの水和物及び溶媒和物も含まれる。
本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に言及が無い場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもラセミ体であってもよい。
本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法は特に制限されず、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体、試薬及び溶媒などを用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法などを組み合わせることによって製造出来る。例えば、以下に示す代表的な方法により製造することが出来る。
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びｎは前記の様に定義される。Ｒ‘は水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（ハロゲン原子、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ２、シクロプロピル基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、ＯＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基である。Ｙ及びＺは脱離基である。
式（１）で示される化合物のうち、式（１ａ）で示される化合物は、式（３）で示される化合物と適切なアミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるアミンは、式（３）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（３）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば１００～２００℃の範囲で選択され、好ましくは１３０～１５０℃の範囲である。反応時間は例えば９～１８時間の範囲であり、好ましくは１２～１５時間の範囲である。
反応が遅い場合は、マイクロウェーブ照射下で反応を行う事も可能である。反応温度は例えば１００～２００℃の範囲で選択され、好ましくは１３０～１５０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～５時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（３）で示される化合物は、式（２）で示される化合物と適切なスルホンアミド含有アミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるスルホンアミド含有アミンは、式（２）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（２）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０℃～６０℃の範囲で選択され、好ましくは２０～４０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～６時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（３）で示される中間体化合物の単離または精製を必要としないが、適切なアミンの連続的な添加を必要とするように、追加の第３級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）または溶媒を式（２）の化合物に適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）の存在下に添加して、または添加せずに、２種のアミンの添加の間に反応混合物を加熱して、または加熱せずに、前記の変換を実施することが出来ることは、当業者であれば認めるであろう。
式（２）の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びｎは前記の様に定義される。
式（１）で示される化合物のうち、式（１ｂ）で示される化合物は、式（７）で示される化合物とオルトギ酸トリエチルを酸存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるオルトギ酸トリエチルは、式（７）で示される化合物を基準に３～５当量の範囲である。
反応に用いられる酸は、例えば酢酸が挙げられ、式（７）で示される化合物を基準に３～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばエタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は例えば６０～１３０℃の範囲で選択され、好ましくは８０～１１０℃の範囲である。反応時間は例えば１～６時間の範囲であり、好ましくは２～３時間の範囲である。
式（７）で示される化合物は、式（６）で示される化合物をヒドラジン一水和物と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるヒドラジン一水和物は、式（６）で示される化合物を基準に１～１．５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばエタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は例えば４０～１００℃の範囲で選択され、好ましくは６０～８０℃の範囲である。反応時間は例えば２～６時間の範囲であり、好ましくは３～５時間の範囲である
式（６）で示される化合物は、式（５）で示される化合物と適切なアミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるアミンは、式（５）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（５）で示される化合物を基準に２～３当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０～６０℃の範囲で選択され、好ましくは２０～４０℃の範囲である。反応時間は例えば１～１８時間の範囲であり、好ましくは２～４時間の範囲である。
式（５）で示される化合物は、式（４）で示される化合物と適切なスルホンアミド含有アミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるスルホンアミド含有アミンは、式（４）で示される化合物を基準に１～１．５当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（４）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば－２０～３０℃の範囲で選択され、好ましくは０～２０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～６時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（４）の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びｎは前記の様に定義される。
式（１）で示される化合物のうち、式（１ｃ）で示される化合物は、式（１２）で示される化合物と適切なアミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるアミンは、式（１２）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（１２）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば４０～１２０℃の範囲で選択され、好ましくは６０～９０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～１８時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（１２）で示される化合物は、式（１１）で示される化合物をメタクロロ過安息香酸と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるメタクロロ過安息香酸は、式（１１）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば－２０～５０℃の範囲で選択され、好ましくは０～３０℃の範囲である。反応時間は例えば２～６時間の範囲であり、好ましくは３～４時間の範囲である。
式（１１）で示される化合物は、式（１０）で示される化合物と適切なスルホンアミド含有アミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるスルホンアミド含有アミンは、式（１０）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（１０）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０～６０℃の範囲で選択され、好ましくは２０～４０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～６時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（１０）で示される化合物は、式（９）で示される化合物を亜硝酸 ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられる亜硝酸 ｔｅｒｔ－ブチルは、式（９）で示される化合物を基準に２～４当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、アセトニトリルが挙げられる。
反応温度は例えば４０～１００℃の範囲で選択され、好ましくは６０～８０℃の範囲である。反応時間は例えば１～６時間の範囲であり、好ましくは２～３時間の範囲である。
式（９）で示される化合物は、式（８）で示される化合物を塩化すず（ＩＩ）二水和物と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられる塩化すず（ＩＩ）二水和物は、式（８）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は例えば４０～１００℃の範囲で選択され、好ましくは６０～８０℃の範囲である。反応時間は例えば１～６時間の範囲であり、好ましくは２～３時間の範囲である。
式（８）の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びｎは前記の様に定義される。
式（１）で示される化合物のうち、式（１ｄ）で示される化合物は、式（１９）で示される化合物とピリジン臭化水素酸塩を反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるピリジン臭化水素酸塩は、式（１９）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は例えばメタノール／水、エタノール／水、２－プロパノール／水等が挙げられる。
反応温度は例えば０～６０℃の範囲で選択され、好ましくは２０～４０℃の範囲である。反応時間は例えば１～５時間の範囲であり、好ましくは２～３時間の範囲である。
式（１９）で示される化合物は、式（１８）で示される化合物をグリオキサール水溶液と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるグリオキサール水溶液は、式（１８）で示される化合物を基準に４～１０当量の範囲である。
反応に用いられるグリオキサール水溶液は、式（１８）で示される化合物を基準に４～１０当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばエタノール、水等が挙げられる。
反応温度は例えば０～６０℃の範囲で選択され、好ましくは２０～４０℃の範囲である。反応時間は例えば１～５時間の範囲であり、好ましくは２～３時間の範囲である。
式（１８）で示される化合物は、式（１７）で示される化合物を亜鉛存在下、塩基アンモニウム水溶液と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられる亜鉛は、式（１７）で示される化合物を基準に４～１０当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、２－プロパノール等が挙げられる。
反応温度は例えば５０～１１０℃の範囲で選択され、好ましくは７０～９０℃の範囲である。反応時間は例えば３～９時間の範囲であり、好ましくは４～５時間の範囲である。
式（１７）で示される化合物は、式（１６）で示される化合物と適切なアミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるアミンは、式（１６）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（１６）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば４０～１２０℃の範囲で選択され、好ましくは６０～９０℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～１８時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（１６）で示される化合物は、式（１５）で示される化合物をメタクロロ過安息香酸と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるメタクロロ安息香酸は、式（１５）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０～５０℃の範囲で選択され、好ましくは１５～３５℃の範囲である。反応時間は例えば２～６時間の範囲であり、好ましくは３～５時間の範囲である。
式（１５）で示される化合物は、式（１４）で示される化合物と適切なスルホンアミド含有アミンを塩基存在下で反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるスルホンアミド含有アミンは、式（１４）で示される化合物を基準に１～３当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（１４）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０～５０℃の範囲で選択され、好ましくは１５～３５℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～６時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
式（１４）で示される化合物は、式（１３）で示される化合物を塩基存在下、アンモニア水溶液と反応させることにより合成することが出来る。
反応に用いられるアンモニア水溶液は、式（１３）で示される化合物を基準に１～１．５当量の範囲である。
反応に用いられる塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられ、式（１３）で示される化合物を基準に２～５当量の範囲である。
反応に用いられる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は例えば０～５０℃の範囲で選択され、好ましくは１５～３５℃の範囲である。反応時間は例えば３０分～６時間の範囲であり、好ましくは１～３時間の範囲である。
当業者であれば式（１）の化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式（１）の化合物を合成する際に使用される保護基はＧｒｅｅｎｅ Ｗｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載される基（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を挙げることが出来る。
式（１３）の化合物は、文献で知られているか、当業者によく知られている方法により容易に調製される。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｈ４受容体に関与する各種疾患の治療及び／又は予防に使用することが出来る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、Ｈ４受容体に関与する各種疾患の治療及び／又は予防剤として使用することが出来る。本発明の医薬組成物は、経口又は非経口のいずれの投与経路で投与してもよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することが出来る。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤型の製剤とすることが出来る。
前記製剤の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、及びシロップ剤などの経口剤、並びに、注射剤、吸入剤、直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、及び徐放製剤などの非経口剤が挙げられる。
これらの各種製剤は、必要に応じて薬学の分野において通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用い、常法により製造することが出来る。
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩の含有量（式（１）で表される化合物の含有量、又はその薬理学的に許容される塩の含有量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計含有量）は、その投与目的や製剤の剤型などに応じて適宜調整するものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、医薬組成物の全質量を基準として０．０１～７０質量％、好ましくは０．０５～５０質量％である。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量（式（１）で表される化合物の投与量、又はその薬理学的に許容される塩の投与量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計投与量）は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、成人１日当り０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．１～３００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与することが出来る。
以下、本発明について、実施例を用いてより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明するが、これらも本発明の実施について具体的に説明するための例示であって、当該例示によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。
以下、実施例及び参考例における略語は、下記の意味である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
（参考例１）
２－アミノ－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２－フタルイミドエタンスルホニルクロリド（４００ ｍｇ）にクロロホルム（７．３ ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．３ ｍＬ）を加えた後に、イソプロピルアミン（１７９μＬ）を加え室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで目的物が生成したことを確認した後に、塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノール（１０．０ ｍＬ）とヒドラジン一水和物（１．０ ｍＬ）を加え、還流下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、０℃で１５分攪拌した。析出した固体をろ過し母液にエタノール（１０．０ ｍＬ）を加え、０℃で１５分攪拌した。析出した固体を再びろ過し、減圧下で溶媒を留去し表題の化合物（１８６ ｍｇ）を得た。
２－アミノ－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２－フタルイミドエタンスルホニルクロリド（４００ ｍｇ）にクロロホルム（７．３ ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．３ ｍＬ）を加えた後に、イソプロピルアミン（１７９μＬ）を加え室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで目的物が生成したことを確認した後に、塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノール（１０．０ ｍＬ）とヒドラジン一水和物（１．０ ｍＬ）を加え、還流下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、０℃で１５分攪拌した。析出した固体をろ過し母液にエタノール（１０．０ ｍＬ）を加え、０℃で１５分攪拌した。析出した固体を再びろ過し、減圧下で溶媒を留去し表題の化合物（１８６ ｍｇ）を得た。
（参考例２）
２－アミノ－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例３）
２－アミノ－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例４）
２－アミノ－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに４－フルオロベンジルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに４－フルオロベンジルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例５）
２－アミノ－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例６）
２－アミノ－Ｎ－シクロブチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにアミノシクロブタンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－シクロブチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにアミノシクロブタンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例７）
２－アミノ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例８）
２－アミノ－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
（参考例９）
２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－アミノ－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりに２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンを用いた以外は、参考例１と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例１)
２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（９２０ μＬ）をアセトニトリル／水＝１０／１（３．３ ｍＬ）に溶解した後、タウリン（２２０ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で３０分反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（６．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でオキサリルクロリド（３８０ μＬ）とＤＭＦ（６０．０ μＬ）を加え、５分攪拌した後に、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をアセトニトリル（６．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でイソプロピルアミン（１９０μＬ）とＤＩＰＥＡ（６４０ μＬ ）を加え、０℃で５分攪拌した後に、室温で３０分攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認した後水を加えジクロロメタンで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（１６０ ｍｇ）を得た。
２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（９２０ μＬ）をアセトニトリル／水＝１０／１（３．３ ｍＬ）に溶解した後、タウリン（２２０ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で３０分反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（６．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でオキサリルクロリド（３８０ μＬ）とＤＭＦ（６０．０ μＬ）を加え、５分攪拌した後に、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をアセトニトリル（６．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でイソプロピルアミン（１９０μＬ）とＤＩＰＥＡ（６４０ μＬ ）を加え、０℃で５分攪拌した後に、室温で３０分攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認した後水を加えジクロロメタンで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（１６０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（５０．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２６．０ μＬ）をイソプロパノール（５．０ ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（８０．０ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル メチル｛１－［１－メチル－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アゼチジン－３－イル｝カーバメート（３０．０ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（６０．０ ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１８０ μＬ）を加え室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で抽出した。減圧下で溶媒を留去し、表題の化合物（４０．０ ｍｇ）を得た。
(実施例２)
Ｎ－ベンジル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は、実施例１（ａ）と同様の手法でＮ－ベンジル－２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミドを得た。
Ｎ－ベンジル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は、実施例１（ａ）と同様の手法でＮ－ベンジル－２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（１５０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１７２ μＬ）をＮＭＰ（４．０ ｍＬ）に溶解した後、１－メチルピペラジン（８７．９ μＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール）で精製し、表題の化合物（１１０ ｍｇ）を得た。
(実施例３)
Ｎ－シクロプロピル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを用いた以外は、実施例１（ａ）と同様の手法で２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）シクロプロピルエタン－１－スルホンアミドを得た。
Ｎ－シクロプロピル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）イソプロピルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを用いた以外は、実施例１（ａ）と同様の手法で２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）シクロプロピルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例２（ｂ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例４)
２－｛［１－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
２－｛［１－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例５)
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（３Ｓ）－１－［１－メチル－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－３－イル｝カーバメートを得た。
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（３Ｓ）－１－［１－メチル－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－３－イル｝カーバメートを得た。
（ｂ）実施例１（ｃ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例６)
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例７)
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにシクロブチルメチルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにシクロブチルメチルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例８)
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（３Ｒ）－１－［１－メチル－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－３－イル｝カーバメートを得た。
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを用いた以外は、実施例２（ｂ）と同様の手法で、実施例１（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（３Ｒ）－１－［１－メチル－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピロリジン－３－イル｝カーバメートを得た。
（ｂ）実施例１（ｃ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例９)
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２（ａ）におけるベンジルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いた以外は、実施例２と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例１０)
２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．６ ｇ）をＤＭＦ（３０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、イソシアン酸エトキシカルボニル（１．２ ｍＬ）を滴下して、１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、冷水（７５ ｍＬ）を加え０℃で３０分攪拌した。得られた固体を濾過し、エチル［（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモイル］カーバメート（１．９ ｇ）を得た。
２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．６ ｇ）をＤＭＦ（３０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、イソシアン酸エトキシカルボニル（１．２ ｍＬ）を滴下して、１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、冷水（７５ ｍＬ）を加え０℃で３０分攪拌した。得られた固体を濾過し、エチル［（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモイル］カーバメート（１．９ ｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（１．９ ｇ）にＴＨＦ（３５．０ ｍＬ）を加え０℃で攪拌した。カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．０ ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、水酸化ナトリウム水溶液を加え固体を溶解させた。その後、塩酸を加えてｐＨを４以下に調整し１５分攪拌した。得られた固体を濾過し、８－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２，４－ジオール（１．３ ｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（２３１ ｍｇ）にオキシ塩化リン（１．９ ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１７０ μＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、トルエンを加え共沸し得られた残留物を次の反応に使用した。
（ｄ）（ｃ）で得られた残留物の一部とＤＩＰＥＡ（１３０ μＬ）をＴＨＦ（３．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（２５．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、１－メチルピペラジン（５０．０ μＬ）とＤＩＰＥＡ（７８．０ μＬ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１６．４ ｍｇ）を得た。
(実施例１１)
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ｄ）で得られた化合物（１３．２ ｍｇ）をメタノール（２．０ ｍＬ）に溶解し、５％パラジウムカーボン（６．６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、反応溶液をセライトで濾過した。減圧下で溶媒を留去し、表題の化合物（９．１ ｍｇ）を得た。
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ｄ）で得られた化合物（１３．２ ｍｇ）をメタノール（２．０ ｍＬ）に溶解し、５％パラジウムカーボン（６．６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、反応溶液をセライトで濾過した。減圧下で溶媒を留去し、表題の化合物（９．１ ｍｇ）を得た。
(実施例１２)
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例２で合成した化合物を用いた以外は、実施例１０と同様の手法で、２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例１１（ａ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例２で合成した化合物を用いた以外は、実施例１０と同様の手法で、２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例１１（ａ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例１３)
２－｛［７－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ａ）における４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－アミノ－５－メチルピラゾールを用いた以外は、実施例１０と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－｛［７－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ａ）における４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－アミノ－５－メチルピラゾールを用いた以外は、実施例１０と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例１４)
２－｛［７－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）シアヌル酸クロリド（１８４ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１９４ μＬ）をＴＨＦ（５．０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、参考例１で合成した化合物（１６６ ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（２９０ ｍｇ）を得た。
２－｛［７－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）シアヌル酸クロリド（１８４ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１９４ μＬ）をＴＨＦ（５．０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、参考例１で合成した化合物（１６６ ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（２９０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（２９０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１６０ μＬ）をＴＨＦ（５．０ ｍＬ）に溶解し、１－メチルピペラジン（１０２ μＬ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、２－｛［４－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（２９０ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（２９０ ｍｇ）とヒドラジン一水和物（１１２ μＬ）をエタノール（８．０ ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、溶媒を留去して２－｛［４－ヒドラジンイル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（３１０ ｍｇ）を混合物として得た。
（ｄ）（ｃ）で得られた化合物（３７．０ ｍｇ）と酢酸（１８．０ ｍｇ）とオルトギ酸トリエチル（４４．０ ｍｇ）をエタノール（１．０ ｍＬ）に溶解し、還流下で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、室温まで冷却した後、得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄し表題の化合物（１４．０ ｍｇ）を得た。
(実施例１５)
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）６－クロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（２６８ ｍｇ）をエタノール（６．０ ｍＬ）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（１．１ ｇ）を加え還流下で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（１６９ ｍｇ）を得た。
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）６－クロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（２６８ ｍｇ）をエタノール（６．０ ｍＬ）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（１．１ ｇ）を加え還流下で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（１６９ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（１６７ ｍｇ）と亜硝酸 ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ μＬ）をアセトニトリル（４．３ ｍＬ）に溶解し、６５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、７－クロロ－５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１１７ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（３７．８ ｍｇ）と参考例１で合成した化合物（３１．１ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（４８．０ μＬ）をエタノール（１．０ ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－｛［５－（メチルスルファニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（４１．８ ｍｇ）を得た。
（ｄ）（ｃ）で得られた化合物（４０．３ ｍｇ）をＴＨＦ（２．４ ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（７５．２ ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下で留去した後、得られた残留物を２－プロパノール（６１０ μＬ）に溶解し、１－メチルピペラジン（２７．０μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１４０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール）で精製し、表題の化合物（１１．３ ｍｇ）を得た。
(実施例１６)
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１９．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２６．０ μＬ）をＴＨＦ（１．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（１７．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（３２．０ ｍｇ）を得た。
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１９．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２６．０ μＬ）をＴＨＦ（１．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（１７．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（３２．０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３２．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２６．０ μＬ）を１－ブタノール（１．０ ｍＬ）に溶解した後、１－メチルピペラジン（２２．０μＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で１０時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１８．０ ｍｇ）を得た。
(実施例１７)
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例１８)
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３０．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（４１．０ μＬ）をＴＨＦ（１．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（２６．０ ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（３２．０ ｍｇ）を得た。
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３０．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（４１．０ μＬ）をＴＨＦ（１．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（２６．０ ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（３２．０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３５．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（５７．０ μＬ）を１－ブタノール（１．０ ｍＬ）に溶解した後、１－メチルピペラジン（３６．０μＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（２５．０ ｍｇ）を得た。
(実施例１９)
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例４で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６と同様の手法で、表題の化合物を得た。
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例４で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６と同様の手法で、表題の化合物を得た。
(実施例２０)
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１７（ａ）で得られた化合物（３１．０ ｍｇ）を１，４－ジオキサン（０．９ ｍＬ）と水（０．１ ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（４０．０ ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２ ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８．６ ｍｇ）と炭酸セシウム（５９．０ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ［１－（４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメート（３５．０ ｍｇ）を得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１７（ａ）で得られた化合物（３１．０ ｍｇ）を１，４－ジオキサン（０．９ ｍＬ）と水（０．１ ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（４０．０ ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２ ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８．６ ｍｇ）と炭酸セシウム（５９．０ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ［１－（４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメート（３５．０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３５．０ ｍｇ）に、２Ｍ塩化水素メタノール溶液（１．０ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１０．０ ｍｇ）を得た。
(実施例２１)
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ｃ）で得られた残留物の一部とＤＩＰＥＡ（５２３ μＬ）をＴＨＦ（６．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例３で合成した化合物（１１５ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を次の反応に使用した。
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例１０（ｃ）で得られた残留物の一部とＤＩＰＥＡ（５２３ μＬ）をＴＨＦ（６．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例３で合成した化合物（１１５ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を次の反応に使用した。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物をジオキサン（２．０ ｍＬ）に溶解し、１－メチルピペラジン（６７．０ μＬ）とＤＩＰＥＡ（１０５ μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で３０分反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｃ）実施例１１（ａ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
（ｃ）実施例１１（ａ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例２２)
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例２１（ｂ）と同様の手法で、ｔｅｒｔ－ブチル ［１－（８－ブロモ－４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例２１（ｂ）と同様の手法で、ｔｅｒｔ－ブチル ［１－（８－ブロモ－４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
（ｂ）実施例１２（ａ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル ［１－（４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートの残留物を得た。
（ｃ）実施例１（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
（ｃ）実施例１（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例２３)
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物 の代わりに参考例４で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６（ａ）と同様の手法で、２－［（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］エタン－１－スルホンアミドを得た。
Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物 の代わりに参考例４で合成した化合物を用いた以外は、実施例１６（ａ）と同様の手法で、２－［（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］エタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例２０（ａ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル （１－｛４－［（２－｛［（４－フルオロフェニル）メチル］スルファモイル｝エチル）アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカーバメートを得た。
（ｃ）実施例２０（ｂ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例２４)
２－｛［２－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－｛［２－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例２５)
２－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いた以外は、実施例１６と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例２６)
２－｛［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いた以外は、実施例１６（ｂ）と同様の手法で、ｔｅｒｔ－ブチル ６－［４－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。
２－｛［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いた以外は、実施例１６（ｂ）と同様の手法で、ｔｅｒｔ－ブチル ６－［４－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３４．０ ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（０．５ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（２７．０ ｍｇ）を得た。
(実施例２７)
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）８－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２，４－ジオール（６９．０ ｍｇ）にオキシ塩化リン（５６０ μＬ）とＤＩＰＥＡ（１００ μＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、トルエンを加え共沸した。得られた残留物とＤＩＰＥＡ（２６０ μＬ）をＴＨＦ（３．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（５０．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（８－ブロモ－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（６３．０ ｍｇ）を得た。
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）８－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２，４－ジオール（６９．０ ｍｇ）にオキシ塩化リン（５６０ μＬ）とＤＩＰＥＡ（１００ μＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、トルエンを加え共沸した。得られた残留物とＤＩＰＥＡ（２６０ μＬ）をＴＨＦ（３．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（５０．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（８－ブロモ－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（６３．０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（６３．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（８３．０ μＬ）を１，４－ジオキサン（０．５ ｍＬ）とエタノール（０．５ ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（１０７ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ｛１－［８－ブロモ－４－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］アゼチジン－３－イル｝メチルカーバメート（８５．０ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（８５．０ ｍｇ）をメタノール（２．０ ｍＬ）とクロロホルム（１．０ ｍＬ）に溶解した後、５％パラジウムカーボン（１０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、セライト濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル メチル｛１－［４－（｛２－［（プロパン－２－イル）スルファモイル］エチル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］アゼチジン－３－イル｝カーバメート（４３．０ ｍｇ）を得た。
（ｄ）実施例２６（ｂ）と同様の手法で、（ｃ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例２８)
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１２７ μＬ）をＴＨＦ（５．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例３で合成した化合物（９５．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）］－エタン－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド（９４．０ ｍｇ）を得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）５，７－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１２７ μＬ）をＴＨＦ（５．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例３で合成した化合物（９５．０ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）］－エタン－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド（９４．０ ｍｇ）を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３０．０ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２９．０ μＬ）を１－ブタノール（１．０ ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（３７．０ ｍｇ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて２００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１４．０ ｍｇ）を得た。
(実施例２９)
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８（ｂ）と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８（ｂ）と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３０)
２－｛［７－クロロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例１０（ａ）と同様の手法でエチル｛［（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモイル］カーバメートを得た。
（ｂ）実施例１０（ｂ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２，４－ジオールを得た。
（ｃ）実施例１０（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から２，４，７－トリクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジンの残留物を得た。
（ｄ）参考例３で合成した化合物の代わりに参考例１で合成した化合物を用いた以外は、実施例２１（ａ）と同様の手法で、（ｃ）で得られた残留物から２－［（２，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｅ）実施例２１（ｂ）と同様の手法で、（ｄ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
２－｛［７－クロロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例１０（ａ）と同様の手法でエチル｛［（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモイル］カーバメートを得た。
（ｂ）実施例１０（ｂ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２，４－ジオールを得た。
（ｃ）実施例１０（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から２，４，７－トリクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジンの残留物を得た。
（ｄ）参考例３で合成した化合物の代わりに参考例１で合成した化合物を用いた以外は、実施例２１（ａ）と同様の手法で、（ｃ）で得られた残留物から２－［（２，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｅ）実施例２１（ｂ）と同様の手法で、（ｄ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例３１)
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例２１（ｂ）と同様の手法で、実施例３０（ｄ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル ［１－（７－クロロ－４－｛［２－Ｎ －（プロパン-２-イル)エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
（ｂ）実施例２２（ｃ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例２１（ｂ）と同様の手法で、実施例３０（ｄ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル ［１－（７－クロロ－４－｛［２－Ｎ －（プロパン-２-イル)エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
（ｂ）実施例２２（ｃ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例３２)
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例２１（ａ）と同様の手法で、実施例３０（ｃ）の残留物から２－［（２，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例２１（ａ）と同様の手法で、実施例３０（ｃ）の残留物から２－［（２，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例２１（ｂ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物からｔｅｒｔ－ブチル ［１－（７－クロロ－４－｛［２－Ｎ －シクロペンチルエチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
（ｃ）実施例２２（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
（ｃ）実施例２２（ｃ）と同様の手法で、（ｂ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例３３)
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例５で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例５で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３４)
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）と同様の手法で、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）］－エタン－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）と同様の手法で、２－［（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）］－エタン－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３０．０ ｍｇ）を１，４－ジオキサン（０．９ ｍＬ）と水（０．１ ｍＬ）に溶解した後、２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３８．０ ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．７ ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８．０ ｍｇ）と炭酸セシウム（１０９ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１５．０ ｍｇ）を得た。
(実施例３５)
Ｎ－シクロブチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例３で合成した化合物の代わりに参考例６で合成した化合物を用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－シクロブチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例３で合成した化合物の代わりに参考例６で合成した化合物を用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３６)
Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例７で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例７で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３７)
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例８で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例８で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３８)
Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例９で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例２８（ａ）における参考例３で合成した化合物の代わりに参考例９で合成した化合物を、実施例２８（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩の代わりに１－メチルピペラジンを用いた以外は、実施例２８と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例３９)
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例１０（ａ）と同様の手法でエチル｛［（３－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモチオイル］カーバメート（９５８ ｍｇ）を得た。
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例１０（ａ）と同様の手法でエチル｛［（３－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバモチオイル］カーバメート（９５８ ｍｇ）を得た。
（ｂ）実施例１０（ｂ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から２－スルファニル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オール（５８６ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（５８６ ｍｇ）をエタノール（１５．０ ｍＬ）と1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１５５ μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、塩酸を加えてｐＨを４に調整し１５分攪拌した。得られた固体を濾過し、２－（メチルスルファニル）－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オール（３９９ ｍｇ）を得た。
（ｄ）（ｃ）で得られた化合物（１７５ ｍｇ）にオキシ塩化リン（１．３ ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（２４４ μＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、トルエンを加え共沸し得られた残留物を次の反応に使用した。
（ｅ）（ｄ）で得られた残留物の一部とＤＩＰＥＡ（３０５ μＬ）をＴＨＦ（４．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（５８．２ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－｛［２－（メチルスルファニル）－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（７７．５ ｍｇ）を得た。
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物（７７．５ ｍｇ）をＴＨＦ（４．０ ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（１２９ ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、ＤＩＰＥＡ（１９９ μＬ）とｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩（８６．５ ｍｇ）を加え６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルム（２．０ ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（７６７ μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（７６．１ ｍｇ）を得た。
(実施例４０)
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９（ｅ）と同様の手法で、２－｛［２－（メチルスルファニル）－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例３９（ｆ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９（ｅ）と同様の手法で、２－｛［２－（メチルスルファニル）－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミドを得た。
（ｂ）実施例３９（ｆ）と同様の手法で、（ａ）で得られた化合物から表題の化合物を得た。
(実施例４１)
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ａ）における３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例３９と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ａ）における３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いた以外は、実施例３９と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例４２)
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ｅ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９と同様の手法で、表題の化合物を得た。
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ｅ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９と同様の手法で、表題の化合物を得た。
(実施例４３)
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（５２１ ｍｇ）をＤＭＦ（７．０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．７ ｍＬ）を滴下して、１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、冷水（７５ ｍＬ）を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮してエチル［（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）カルバモチオイル］カーバメート（１．１ ｇ）を混合物として得た。
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（５２１ ｍｇ）をＤＭＦ（７．０ ｍＬ）に溶解し０℃で冷却した後、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．７ ｍＬ）を滴下して、１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、冷水（７５ ｍＬ）を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮してエチル［（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）カルバモチオイル］カーバメート（１．１ ｇ）を混合物として得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（１．０ ｇ）をエタノール（１８．０ ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ ｍＬ）を加え還流下で３０分攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、室温で３０分攪拌した。得られた固体をろ取した後、水（２９．０ ｍＬ）と２Ｍ塩酸（９．７ ｍＬ）を加えて室温で１０分攪拌した。得られた固体を濾過し、５－スルファニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－オール（５９９ ｍｇ）を得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた化合物（８０９ ｍｇ）をＴＨＦ（３．２ ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０．０ ｍＬ）を加え室温で２分攪拌した。その後、ヨウ化メチル（３１２ μＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、溶媒を留去し、水（３０．０ ｍＬ）を加えた。室温で１５分攪拌した後に、得られた固体をろ取し、５－（メチルスルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－オール（５３９ ｍｇ）を得た。
（ｄ）（ｃ）で得られた化合物（２６９ ｍｇ）にオキシ塩化リン（２．７ ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．７５ ｍＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後に、トルエンを加え共沸し得られた残留物を次の反応に使用した。
（ｅ）（ｄ）で得られた残留物の一部とＤＩＰＥＡ（１．８ ｍＬ）をＴＨＦ（１７．０ ｍＬ）に溶解した後、参考例１で合成した化合物（２８３ ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後に、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－｛［５－（メチルスルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（２４１ ｍｇ）を得た。
（ｆ）（ｅ）で得られた化合物（８９．３ ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（６７．８ ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、ＤＩＰＥＡ（１２８ μＬ）と１－メチルピペラジン（５５．０ μＬ）を加え６０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、チオ硫酸ナトリウムを加え反応を停止し、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール）で精製し、表題の化合物（７６．５ ｍｇ）を得た。
(実施例４４)
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ｅ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例５で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９と同様の手法で表題の化合物を得た。
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例３９（ｅ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例５で合成した化合物を用いた以外は、実施例３９と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例４５)
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４，６－ジクロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン（９６０ ｍｇ）をＴＨＦ（８．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（６１３ μＬ）と２Ｍアンモニアエタノール溶液（３．０ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去し６－クロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミンを混合物として得た。
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）４，６－ジクロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン（９６０ ｍｇ）をＴＨＦ（８．０ ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（６１３ μＬ）と２Ｍアンモニアエタノール溶液（３．０ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去し６－クロロ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミンを混合物として得た。
（ｂ）（ａ）で得られた混合物（６６２ ｍｇ）をＴＨＦ（１５．０ ｍＬ）に溶解し、参考例１で合成した化合物（５０６ ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１．０ ｍＬ）を加え、４０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去し２－｛［６－アミノ－２－（メチルスルファニル）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミドを混合物として得た。
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物（１．０ ｇ）をＴＨＦ（３０．０ ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（２．０ ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認した後、１－メチルピペラジン（９９８ μＬ）とＤＩＰＥＡ（１．６ ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、２－｛［６－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド（１．１ ｇ）を得た。
（ｄ）（ｃ）で得られた化合物（５９２ ｍｇ）と亜鉛（４９０ ｍｇ）をエタノール（１５．０ ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（７．５ ｍＬ）の混液に加え、１００℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、セライトろ過をした後、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール）で精製し、表題の化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
(実施例４６)
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５で得られた化合物をエタノール／水＝４／１（２．５ ｍＬ）に溶解し、ピリジン 臭化水素酸塩（１５．９ ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製した。得られた分画に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を減圧下で留去し、表題の化合物（４．５ ｍｇ）を得た。
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５で得られた化合物をエタノール／水＝４／１（２．５ ｍＬ）に溶解し、ピリジン 臭化水素酸塩（１５．９ ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで原料が消失したことを確認し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製した。得られた分画に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を減圧下で留去し、表題の化合物（４．５ ｍｇ）を得た。
(実施例４７)
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５（ｂ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例４５と同様の手法で表題の化合物を得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５（ｂ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いた以外は、実施例４５と同様の手法で表題の化合物を得た。
(実施例４８)
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４６（ａ）と同様の手法で、実施例４７で得られた混合物から表題の化合物を得た。
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４６（ａ）と同様の手法で、実施例４７で得られた混合物から表題の化合物を得た。
(実施例４９)
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］プテリジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５（ｂ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を、実施例４５（ｃ）における１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例４５と同様の手法でｔｅｒｔ－ブチル ［１－（４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝プテリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］プテリジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド
（ａ）実施例４５（ｂ）における参考例１で合成した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を、実施例４５（ｃ）における１－メチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カーバメート塩酸塩を用いた以外は、実施例４５と同様の手法でｔｅｒｔ－ブチル ［１－（４－｛［２－（シクロペンチルスルファモイル）エチル］アミノ｝プテリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］メチルカーバメートを得た。
（ｂ）実施例１（ｃ）と同様の手法により、表題の化合物（４９．７ ｍｇ）を得た。
（試験例 Ｈ４受容体親和性評価）
ヒトヒスタミンＨ４受容体遺伝子組み換えＨＥＫ(ヒト胎児腎細胞)で得られた膜タンパク、放射標識リガンド２０ｎＭ［３Ｈ］ヒスタミン（パーキンエルマー社）、及びＤＭＳＯに溶解した被験化合物を、９６ウェルプレート上、５０ｍＭ トリス－塩酸、ｐＨ７．４、５．０ｍＭ ＥＤＴＡ-２Ｎａを含む緩衝溶液中で、常温にて６０分間反応させた後、０．５％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃフィルター（パーキンエルマー社）で濾過した。５０ｍＭ トリス－塩酸、ｐＨ７．４緩衝溶液で５回洗浄し、５０℃にて２時間以上乾燥後、ＧＦ／Ｃフィルターにシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０：パーキンエルマー社）を添加し、９６ウェル用液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ：パーキンエルマー社）で各ウェルの放射活性を測定した。非特異的結合は５．０μＭヒスタミン存在下で評価した。阻害定数Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆの式に従って、各試験から得られた５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）とＳｃａｔｃｈａｒｄプロットで得られた放射性リガンド解離定数（Ｋｄ値）で算出した。上記の方法により測定した被験化合物のヒスタミンＨ４受容体阻害定数Ｋｉ値が１０００ｎＭ以上のものをＡ、１００～１０００ｎＭのものをＢ、１００ｎＭ未満のものをＣとした。被験化合物として各実施例で得られた化合物を用いた評価結果を下記表に示す。
以上説明したように、本発明によれば、優れたＨ４受容体調節作用を有した新規化合物及びその薬理学的に許容される塩を提供することが可能となる。
Claims (13)
- 下記式（１）で示される化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［式中、
Ｘ１はＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ２は窒素原子、またはハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＯ２，ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立に、炭素原子または窒素原子であり、
環Ａは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する５員または６員の芳香族複素環であり、ここで環Ａはハロゲン原子、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（ハロゲン原子、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ２、シクロプロピル基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、水酸基、ＯＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい４員から９員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記非芳香族複素環式基は、単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ二環式の環を有する基であり、少なくとも２個の窒素原子を含有するか、あるいは１個の窒素原子を含有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する基で置換されており、さらに前記非芳香族複素環式基は、フッ素原子、水酸基、－ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）およびＣ１～６アミノアルキル基から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素原子またはＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ４は、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（重水素同位体を含む）から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員または６員の非芳香族複素環式基を形成しており、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、５員から６員の芳香族複素環式基、４員から６員の非芳香族複素環式基であるか、もしくは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４員から６員の非芳香族複素環式基を形成していてもよく、
nは１から４までの整数である］ - Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員の単環式の非芳香族複素環式基、７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基あるいは、７員から９員のスピロ二環式の非芳香族複素環式基を形成する、
請求項１の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - ４員から７員の単環式の非芳香族複素環式基の非芳香族複素環が、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、またはジアゼパン環である、
請求項２の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - ７員から９員の縮合二環式の非芳香族複素環式基が、下記式（２）、（３）または（４）である、
請求項２の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
- ７員から９員のスピロ二環式の非芳香族複素環式基が、下記式（５）、（６）または（７）である、
請求項２の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
- Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基（フッ素原子、ＣＦ３、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、ハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員から６員の芳香族複素環式基から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキル基、またはハロゲン原子またはＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基である、
請求項１の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 環Ａが窒素原子を１個または２個または３個含有する５員、または窒素原子を２個または３個含有する６員の複素環である、
請求項１の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 式（１）の環Ａを含む二環が下記の構造である、
請求項１の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 前記化合物が
２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－ベンジル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロプロピル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［８－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル]アミノ}エタン-１-スルホンアミド、
２－｛［７－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛１－メチル－５－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［７－クロロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－クロロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
N－シクロペンチル－２－｛［１－メチル－５－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロブチル－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
N－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－｛［１－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
２－｛［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル］アミノ｝－N－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－（｛７－ブロモ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル｝アミノ）－Ｎ－（２－メチルプロピル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝エタン－１－スルホンアミド、
２－｛［６－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プテリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－シクロペンチルエタン－１－スルホンアミド、
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］プテリジン－４－イル｝アミノ）エタン－１－スルホンアミド、
から選択される請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。 - 請求項１～９のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
- ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターである、請求項１０記載の医薬組成物。
- 請求項１～９のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
- ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療または予防用医薬組成物の製造のための、請求項１～９のいずれかに記載の式（１）の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用。
Priority Applications (2)
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| JP2020079482A JP2023084709A (ja) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規二環化合物 |
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