KR20110017441A - 히스타민 ｈ4 수용체의 다이아미노-피리딘, 피리미딘, 및 피리다진 조절제 - Google Patents

히스타민 ｈ4 수용체의 다이아미노-피리딘, 피리미딘, 및 피리다진 조절제 Download PDF

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Abstract

H4 수용체 조절제로서 사용될 수 있고, H4 수용체 활성으로 매개되는 병상, 장애, 및 증상, 예컨대 알레르기, 천식, 자가 면역 질환, 및 가려움증의 치료용 약제학적 조성물 및 그 방법에 사용될 수 있는 다이아미노-피리딘, 피리미딘 및 피리다진 화합물.

Description

히스타민 Ｈ4 수용체의 다이아미노-피리딘, 피리미딘, 및 피리다진 조절제{DIAMINO-PYRIDINE, PYRIMIDINE, AND PYRIIDAZINE MODULATORS OF THE HISTAMINE H4 RECEPTOR}
본 발명은 특정한 다이아미노-피리딘, 피리미딘, 및 피리다진 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법, 및 히스타민 H4 수용체의 조절 및 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 병태 (disease state), 장애, 및 증상의 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
종종 단순히 "H4" 또는 "H4"로도 명명되는 히스타민 H4 수용체 (H4R)는 히스타민에 대하여 가장 최근에 동정된 수용체이다 (검토를 위해, Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469; Zhang, M. et al. Pharmacol. Ther. 2007, 113, 594-606; Thurmond, R.L. et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2008, 7, 41-53; Zhang, M. et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2006, 15(11), 1443-1452 참조). 수용체는 골수 및 비장에서 발견되며, 호산구, 호염기구, 비만 세포 (Liu, C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277), CD8+ T 세포 (Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), 수지상 세포, 및 류머티스성 관절염 환자의 인간 활막 세포 (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018)에서 발현된다. 히스타민 H4 수용체는 또한 인간 비폴립 조직에서 증가된다 (
Figure pct00001
, A. et al. Cell. Biol. Int. 2007, 31, 1367-1370). 그러나, 호중구 및 단구에서의 발현은 그다지 명확하지 않다 (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171; Damaj, B.B. et al. J. Immunol. 2007, 179, 7907-7915). 수용체 발현은 다양한 염증성 자극에 의해 적어도 부분적으로 조절되어 (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), H4 수용체 활성화가 염증 반응에 영향을 미치는 것을 지지한다. 면역 담당 세포에 대한 이의 선택 발현 때문에, H4 수용체는 면역 반응 시에 히스타민의 조절 기능과 밀접하게 관련되어 있다.
면역학 및 자가 면역 질환과 관련된 히스타민의 생물 활성은 알레르기 반응 및 이의 유해 효과, 예컨대 염증과 밀접하게 관련되어 있다. 염증 반응을 이끌어 내는 사례로는 물리적 자극 (외상 포함), 화학적 자극, 감염, 및 이물의 침입을 들 수 있다. 염증 반응은 통증, 온도 상승, 발적, 부풀어오름, 기능 저하, 또는 이들의 조합 상태를 특징으로 한다.
비만 세포 탈과립 (엑소사이토시스)는 히스타민을 방출하여, 초기에 히스타민에 의해 조절된 팽진-발적 반응을 특징으로 할 수 있는 염증 반응을 유도한다. 다양한 면역 자극 (예를 들면, 알레르겐 또는 항체) 및 비면역 (예를 들면, 화학적) 자극은 비만 세포의 활성화, 동원, 및 탈과립을 일으킬 수 있다. 비만 세포 활성화는 알레르기 염증 반응을 개시하여, 이로써 또한 염증 반응의 원인이 되는 다른 이펙터 세포의 동원을 야기한다. 히스타민이 마우스 비만 세포의 주화성을 유도하는 것을 알 수 있다 (Hofstra, et al., 2003). 주화성은 H4 수용체 녹아웃 마우스로부터 유래된 비만 세포를 이용하여 발생되지 않는다. 또한, 상기 반응은 H1, H2 또는 H3 수용체 길항제에 의해서가 아니라, H4 특이적 길항제에 의해 차단된다 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). 히스타민에로의 비만 세포의 생체 내 이동을 조사한 바, H4 수용체 의존성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Thurmond, et al., 2004). 비만 세포의 이동은 알레르기성 비염, 및 비만 세포수의 증가가 발견되는 알레르기에서 역할을 할 수 있다 (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). 또한, 알레르겐에 응하여, 비점막의 상피층으로 비만 세포가 재분배되는 것으로 알려져 있다 (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). 이러한 결과로부터, 히스타민에 대한 비만 세포의 주화성 반응이 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 것을 알 수 있다.
호산구가 히스타민에 대하여 주화성을 나타낼 수 있는 것으로 나타났다 (O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). H4 선택적 리간드를 사용하여, 호산구의 히스타민 유발 주화성이 H4 수용체를 통해 매개되는 것을 알 수 있다 (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). 호산구 상의 접착 분자 CD11b/CD18 (LFA-1) 및 CD54 (ICAM-1)의 세포 표면 발현은 히스타민 처리 후에 증가한다 (Ling, et al., 2004). 이러한 증가는 H1, H2, 또는 H3 수용체 길항제에 의해서가 아니라, H4 수용체 길항제에 의해 차단된다.
H4R은 또한 수지상 세포 및 T 세포에서 역할을 한다. 인간 단구 유래 수지상 세포에서, H4R 자극은 IL-12p70 생성을 억제하고, 히스타민 매개 주화성을 유도한다 (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). CD8+ T 세포에서의 H4 수용체의 역할도 보고되어 있다. 문헌 [Gantner, et al., (2002)]으로부터, H4 및 H2 수용체가 인간 CD8+ T 세포로부터의 히스타민 유발 IL-16 방출을 제어하는 것을 알 수 있다. IL-16은 알레르겐- 또는 히스타민 유발 천식 환자의 기관지 폐포 세척액에서 발견되며 (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111), CD4+ 세포 이동에서 중요한 것으로 여겨진다. 이러한 세포 종류에서의 수용체의 활성은 적응 면역 반응, 예컨대 자가 면역 질환에서 활성인 반응에서 중요한 역할을 나타낸다.
생체 내에서의 H4 수용체 길항제는 자이모산 유발성 복막염 또는 늑막염 모델에서의 호중구 증가증을 차단할 수 있었다 (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). 또한, H4 수용체 길항제는 널리 사용되고 충분히 특성화된 대장염 모델에서 활성을 나타낸다 (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). 이러한 결과는 H4 수용체 길항제가 생체 내에서 항염증성 능력을 나타낸다는 결론을 지지한다.
또 하나의 히스타민의 생리적 역할은 가려움 메디에이터로서 작용하며, H1 수용체 길항제는 클리닉에 있어서 충분히 효과적이지 않다. 최근에는, H4 수용체는 또한 마우스의 히스타민 유발성 스크래칭에 관여하는 것으로 되어 있다 (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). 히스타민 작용은 H4 길항제에 의해 차단될 수 있다. 이러한 결과는 H4 수용체가 히스타민 유발성 가려움에 관여하므로, H4 수용체 길항제가 가려움증을 치료하는데 플러스 효과가 있을 것이다는 가정을 지지한다. 히스타민 H4 수용체 길항제가 실험적 가려움증을 약화시키는 것으로 나타났다 (Dunford, P.J. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119(1), 176-183).
H4 수용체 조절에 의해, 염증 메디에이터의 방출을 제어하고, 백혈구 동원을 억제하여, 알레르기 반응, 예컨대 염증의 유해 효과를 포함한 H4 매개 질환 및 증상을 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 H4 수용체 조절 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 백혈구 동원 저해 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항염증성을 갖는다. 히스타민 H4 수용체의 조절은 또한 통증 치료에 관여한다 (국제 특허 출원 공개 제WO 2008/060766호 (Abbott)).
다수의 염증성 사이토카인은 점점 더 주요 우울증을 앓고 있는 환자에게서 증가되는 것으로 보고되어 있다 (Frommberger et al., European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience. 1997, 247(4), 228-33; Sluzewska A., et al., Psychiatry Research, 1996, 64(3), 161-7; Ortiz-Dominguez, et al., Bip. Disporder 9, 2007; O'Brien, et al., J. Affective Disorders, 2006, 90, 263-267; Anisman H. et al., Biological Psychiatry, 1999, 46(12),1649-55)(우울증에 걸리지 않은 대상과 비교하거나, 경우에 따라서는 증상의 중증도와 관련하여). 이들은 급성기 단백질 증가 (Kling et al., Biol. Phychiatry, 2007, 62, 309-313; Kim et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2007, 31, 1044-1053; (C 반응성 단백질, α-1-산성 당단백질, α-1-항키모트립신 및 합토글로빈), 케모카인 및 접착 분자의 발현 증가 (인간 대식 세포 화학 주성 단백질-1 (MCP-1), 가용성 세포간 접착 분자-1 (sICAM-1) 및 E-셀렉틴 포함), TNF-α 및 IL-6의 측정시에 상당한 일관성을 갖는 말초 혈액 순환계 및 중추신경계 (특히 뇌척수액)에서의 인터루킨(IL)-1-β, IL-6, 및 종양 괴사 인자 (TNF)-α의 혈청 및/또는 혈장 농도 증가를 포함한다 (O'Brien et al., Journal of Psychiatric Research, 2007, 41, 326-331; Moorman et al., J. of Cardiac Failure, 2007, 13(9), 738-43; Soygur et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biolofical Psychiatry, 2007, 31, 1242-1247). 게다가, IL-1β 및 TNF-α에 대한 유전자의 대립 유전자 다형은 우울증 위험성을 증가시키며, 항우울제 치료에 대한 반응성 감소와 관련되어 있다. 최종적으로, 우울증 모델에 있어서의 다수의 사이토카인의 관여를 뒷받침하는 이용가능한 임상 전 증거 및 활동성 염증성 질환을 앓고 있는 환자에 대한 우울증 증상의 치료에 있어서의 사이토카인 길항작용의 관여에 대한 일부의 임상적 증거가 있다 (Kim et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2007, 31, 1044-1053).
[5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민 (미국 특허 제7,507,737호, 실시예 2)은 Ki가 8.4 nM이고, 시험관내에서 다른 히스타민 수용체보다 선택도가 25배 더 큰 H4 수용체 (H4R)의 강력한 길항제이다. 이는 호산구의 히스타민 유발성 형태 변화, 비만 세포의 주화성, 및 비만 세포에 있어서의 IL-6 생성을 억제시켰다. 생체내에서, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민은 천식, 관절염 및 피부염의 마우스 모델에 있어서의 염증을 감소시켰다. 상기 화합물은 또한 생체내에서의 리포다당류 (LPS) 유발성 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 생성 및 다른 사이토카인을 억제시켰다.
이러한 증거 및 H4R 길항작용에 기초하여, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민 및 이의 화학적으로 관련된 화합물 패밀리가 기분장애 (주요 우울 장애, 양극성 장애, 치료 저항성 주요 우울 장애 및 치료 저항성 양극성 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않음), 불안장애 (범불안장애, 사회 공포증, 및 외상 후 스트레스 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않음)의 치료에 적합한 항우울제 및/또는 항불안제 특성을 갖는 것으로 제시된다. H4 길항제가 이러한 장애의 치료에 적합한 이러한 특성을 공유하는 것으로 예상된다.
비만증 관련 염증 및 인슐린 내성은 제 2 형 당뇨병, 지방간 및 아테롬성 동맥경화증의 발달과 관련되어 있다. 대식 세포는 지방 조직 및 동맥경화성 플라크에 동원되며, 염증성 사이토카인 및 케모카인을 방출하도록 활성화된다. 이들 증상의 발달과 관련된 고지방식은 창자 침투성 증가 및 지질이상증을 유도할 수 있다. 박테리아 및 고 레벨의 유리 지방산에 의해 결과적으로 발생된 지방세포 및 대식 세포의 톨-리간드 (toll-ligand) 수용체, 2 및 4 (TLR2, TLR4) 활성화로 인해, 염증성 표현형 및 인슐린 내성이 유발된다. 구체적으로, 인슐린 시그널링 경로는 사이토카인, 예컨대 TNFa 및 IL-6, 및 c-jun 키나제, NKkB 또는 PKCθ를 비롯한 키나제의 활성화, TLR2/4 자극의 다운스트림에 의해 약화될 수 있다. 인슐린 수용체 시그널링에 대한 효과는 케모카인, 예컨대 MCP-1의 방출에 의한 조직에로의 단구/대식 세포의 침윤 증가에 의해 촉진된다.
H4R은 단구/대식 세포 집단 및 다른 조혈 세포에 발현된 히스타민에 대한 고친화성 수용체이다. H4R의 길항작용은 시험관내에서의 TLR4 시그널링을 감소시키고, 시험관내 및 생체내에서의 TLR2 및 TLR4로 매개된 염증성 사이토카인 생성을 감소시키는 것으로 나타났다. TNF-α, IL-6 및 LTB4를 비롯한 전염증성 메디에이터의 레벨은 다양하게 TLR 의존성 계에서의 H4R 길항작용에 의해 억제되는 것으로 나타났다. 본 발명과 관련하여 얻어진 데이터는 H4R 길항제가 제 2 형 당뇨병 및 염증 감소에 의한 관련 대사 장애의 치료에 대하여 유익한 특성을 나타낸다는 주장을 뒷받침한다.
히스타민 H4 수용체 길항제는 전신적으로 주어질 때에 동물 모델에서 항염증 활성 및 항가려움 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 피부 염증 및 가려움증의 국소 치료를 위한 H4 수용체 길항제의 국소 제제의 용도에 관한 것이다. 피부 질환, 예컨대 두드러기 및 아토피성 피부염에 대한 국소 요법의 사용이 안전성 프로파일 개선으로 인해 전신 투여보다 선호될 수 있다. H4 수용체 길항제, (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (미국 특허 제6,803,362호, 실시예 1)의 국소 적용이 가려움증의 마우스 모델에서 본 발명과 관련하여 시험되었다. 그 결과는 H4 수용체 길항제에 의한 국소 치료가 국소 항가려움 치료에 대하여 유익한 특성을 나타낸다는 주장을 뒷받침하며, 또한 국소 항염증 치료에 대하여 이러한 특성을 나타내는 것으로 예상된다. 이러한 길항제의 국소 제제는 인간 및 동물 건강에 있어서 유용성을 나타낼 수 있다.
염증 대상에 관한 교재의 예로는 문헌 [1) Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988; 및 4) Stedman's Medical Dictionary]을 들 수 있다.
염증 및 염증과 관련된 증상의 배경 및 검토 자료는 논문, 예컨대 문헌 [Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217]에서 발견될 수 있다.
따라서, 본 발명의 소분자 히스타민 H4 수용체 조절제는 염증 메디에이터의 방출을 조절하고, 백혈구 동원을 억제하며, 하기 증상 및 질환을 포함한 각종 병인의 염증을 치료하는데 유용할 수 있다: 염증성 질환, 알레르기성 질환, 피부과 질환, 자가 면역 질환, 림프 질환, 가려움증, 및 면역결핍성 질환. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병상은 본 명세서에 언급된 것을 포함한다.
특정한 다이아민 치환된 피리딘은 하기 공보에 기재되어 있다: 국제 특허 출원 공개 제WO 2008/122378호 (UCB Pharma, October 16, 2008); 국제 특허 출원 공개 제WO 1991/09849호 (Upjohn, July 11, 1991); 국제 특허 출원 공개 제WO 2006/063718호 (Hoffmann La Roche, June 22, 2006); 미국 특허 제4,788,196호 (Pfizer, Nov. 29, 1988); 및 미국 특허 제4,806,536호 (Pfizer, Feb. 21, 1989).
특정한 아민 치환된 2-아미노피리미딘은 하기 공보에 개시되어 있다: Becker, I. J. Het. 2005, 42(7), 1289-1295; 유럽 특허 출원 제EP 1437348호 (July 14, 2004); 미국 특허 제3,907,801호 (Sept. 23, 1975); Lespagnol, A. et al. Chim. Therap. 1971, 6(2), 105-108; Willecomme, B. Annales de Chimie 1969, 4(6), 405-428; Lespagnol, A. et al. Chim. Therap. 1965, 1, 26-31; 국제 특허 출원 공개 제WO 2001/62233호 (August 30, 2007); 국제 특허 출원 공개 제WO 2001/47921호 (July 5, 2001); 미국 특허 출원 공개 제US 2007/0167459호 (Ono Pharmaceutical Co., July 19, 2007); 미국 특허 출원 공개 제US 2003/0105106호 (Pfizer, June 5, 2003); 미국 특허 출원 공개 제US 2002/0147200호 (Nilsson, Oct. 10, 2002); 및 미국 특허 제5,147,876호 (Mitsui, Sept. 15, 1992).
특정한 아민 치환된 2-아미노피리다진은 하기 공보에 개시되어 있다: Heinisch, G. Heterocycles 1999, 51(5), 1035-1050; 미국 특허 출원 공개 제US 2005182067호 (Amgen Inc., August 18, 2005) 및 국제 특허 출원 제WO 2002/022605호 (Vertex Pharmaceuticals Inc., March 21, 2002). 게다가, (5-피페라진-1-일-피리다진-3-일)-p-톨릴-아민 (CAS No. 1092336-93-0)은 시판 중이다.
히스타민 H4 길항제로서의 특정한 치환된 2-아미노피리미딘은 국제 특허 출원 공개 제WO 2008/074445호 (UCB Pharma, June 26, 2008); 제WO 2005/054239호 (Bayer Healthcare AG; June 16, 2005) 및 EP 1505064 (Bayer Healthcare AG; Feb. 9, 2005; 국제 특허 출원 공개 제WO 2005/014556호의 카운터파트). 치환된 피리미딘은 히스타민 H4 리간드로서, 미국 특허 출원 공개 제2007/0185075호 (Pharmacia Corp.; August 9, 2007), 국제 특허 출원 공개 제WO 2007/031529호 (Palau Pharma S.A.; Mar. 22, 2007), 및 미국 특허 출원 제12/070,051호 (Feb. 14, 2008)에 기재되어 있다. 히스타민 H4 리간드로서의 아미노 피리미딘은 추가적으로 국제 특허 출원 공개 제WO 2007/090852호, 제WO 2007/090853호, 및 제WO 2007/090854호 (Aug. 16, 2007), 및 EP 1767537 (Mar. 28, 2007) (모두 Cellzome Ltd.에 의해 보고됨), 국제 특허 출원 공개 제WO 2008/031556호 (UCB Pharma; March 20, 2008), 제WO 2006/050965호 (Argenta; May 18, 2006), 및 제WO 2007/072163호 (Pfizer; June 28, 2007)에 개시되어 있다.
그러나, 바람직한 약제학적 성질을 갖는 강력한 히스타민 H4 수용체 조절제가 필요하다. 특정한 다이아미노-피리딘, 피리미딘 및 피리다진 유도체는 본 발명과 관련하여, 히스타민 H4 수용체 조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00002
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이며;
Z 및 Y는 서로 독립적으로 정의되고, Y 및 Z 멤버를 포함하는 환은 질소 멤버를 2개 초과하지 않으나; 단,
i) Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이면;
R1은:
a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
Ar 2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
c) 사이클로알킬이 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
R2는 -C1 - 4알킬이고;
Figure pct00003
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나;
단:
R1이 아이소프로필이면, Rc 는 메틸이고;
R1이 4-메틸페닐이면, Rc 는 메틸이며;
Z가 N이고, Y가 CH이며, R1이 비치환되거나 할로로 치환되는 벤질이면, Rc는 메틸이고;
ii) Y가 N이고, Z가 CH이면;
R1은:
a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고
Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
Ar 2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 및 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
R2는 -C1 - 4알킬이고;
Figure pct00004
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다.
다른 실시 형태는 Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N인 화학식 (I)의 화학 물질에 관한 것이다.
추가의 실시 형태는 Y가 N이고, Z가 CH인 화학식 (I)의 화학 물질에 관한 것이다.
추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물에 의해 제공된다.
특정한 실시 형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종류 중에서 선택되는 화합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 앓거나 이것으로 진단을 받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정한 바람직한 실시 형태에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 염증이다. 본 명세서에서의 염증은 히스타민 방출의 결과로서 발병되는데, 이로써 적어도 하나의 자극으로 인한 반응을 말한다. 이러한 자극의 예로는 면역 자극 및 비면역 자극이 있다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 화학적 실시형태는 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체를 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 이러한 수용체가 대상에게 존재하는 경우를 포함하여, 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 통상적인 방법 및/또는 종래기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이것들의 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특성, 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 명세서의 임의의 부위의 어디에도 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이들에 한정되지 않는 공보의 개시는 전체로서 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "구성되는"은 본 명세서에서 개방된 비한정적인 의미로 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 임의의 하나와 동등한 것으로 여겨지는 기를 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소환 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 탄소환, 예컨대 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 가교 모노사이클릭, 가교 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소환을 말한다. 용어 "사이클로알킬"이 특정한 특성화, 예컨대 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 가교 폴리사이클릭, 및 스피로 폴리사이클릭으로 한정되면, 이러한 용어 "사이클로알킬"은 다만 이와 같이 특성화된 탄소환을 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예로는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 물질을 들 수 있다:
Figure pct00005
"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 구조 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 또는 융합, 가교, 또는 스피로 폴리사이클릭 환 구조를 말한다. 환 구조는 임의로 탄소 또는 황 환 멤버에 2개 이하의 옥소기를 포함할 수 있다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 물질은 하기를 포함한다:
Figure pct00006
용어 "헤테로아릴"은 복소환 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭, 또는 융합 폴리사이클릭 방향족 복소환 (탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 원자를 갖는 환 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예로는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 물질을 들 수 있다:
Figure pct00007
당해 기술분야의 숙련가는 상기에 기재되거나 예시된 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 총망라된 것은 아니며, 이들 정의된 용어의 범위 내의 추가의 화학종도 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정기 또는 특정 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정기가 비치환되거나, 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조계를 기재하는데 사용되는 경우에는, 치환이 계의 임의의 원자가 허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 화학식은 구조식으로 나타내는 구조 및 특정한 변형체 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내도록 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 에난티오머로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 화학식의 범위 내인 것으로 고려된다. 따라서, 본 명세서에 주어진 화학식은 라세미체, 하나 이상의 에난티오머, 하나 이상의 다이아스테레오머, 하나 이상의 회전장애 이성질체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 토토머, 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 게다가, 본 명세서에 주어진 화학식은 이러한 형태가 명확히 나타나 있지 않더라도, 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 나타내는 것으로 의도된다. 일부의 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다.
더욱 구체적인 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 양에 관한 일부의 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명확하게 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 소정값을 말하는 것을 의미하며, 또한 이러한 소정값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 동등값 또는 근사값을 포함한 당해 기술분야의 통상적인 기술에 의거하여 합리적으로 추정된 이러한 소정값의 근사값을 말하는 것으로 의미되는 것으로 이해된다. 수율이 퍼센트로서 주어지는 어떤 경우에도, 이러한 수율은 그 수율이 특정한 화학양론적 조건하에서 얻어질 수 있는 동일한 물질의 최대량에 대하여 주어진 물질의 질량을 말한다. 퍼센트로서 주어진 농도는 달리 제시하지 않는 한, 질량비를 말한다.
본 명세서에서 화학 물질에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 이러한 화학 물질의 실제로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 명명될 때에 고려되는 매질 중의 이러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부의 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제가 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)은 용매 중의 화합물의 비해리 형태를 말하고, R-COO- (sol)은 해리 형태가 R-COOH, 이의 염, 또는 고려된 매질 중에서의 해리시에 R-COO-를 산출하는 다른 물질로부터 유도되든지간에, 용매 중의 화합물의 해리 형태, 예컨대 수성 환경 중의 화합물의 해리 형태를 말한다. 다른 일례에서, 표현, 예컨대 "물질을 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"은 이러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에로의 이러한 물질의 노출을 말한다. 이 점에서는, 이러한 물질이 예를 들어 수성 환경에 있는 경우에는, 화합물 R-COOH가 이러한 동일 매질 중에 있으므로, 물질이 화학종, 예컨대 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- ( aq )에 노출되는 것으로 여겨지며, 아래 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서 이의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 카르복실산 작용기는 이러한 명명법 예에서 선택되며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시하기 위함이지, 제한하기 위해 의도된 것은 아니다. 유사한 예가 하이드록실, 염기성 질소 멤버, 예컨대 아민의 그것들, 및 화합물을 함유하는 매질 중에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형하는 다른 기를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 주어질 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 상호작용 및 변형은 해리, 결합, 토토머 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 프로톤화, 및 탈프로톤화를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 소정의 매질 중에서의 이러한 상호작용 및 변형이 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 추가의 예는 주어지지 않는다.
본 명세서에 주어진 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 및 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타내는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 들 수 있다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C 이용), 반응속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 높은 대사 안정성,예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로부터 얻어진 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 통상 동위원소로 비표지된 시약 대신에 용이하게 이용할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 하기에 기재된 반응도식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예이 S3 및 S4 중 하나이면, 이러한 지정은 S1 예이 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 짧은 용어 "S1 예 가 S1및 S2 중 하나이고, S2 예가 S3 및 S4 중 하나이다"는 제한하기 위해서가 아니라, 간결하게 하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일반 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 여러 치환기 지정을 예시하는 것을 의미한다. 치환기에 관해 본 명세서에 주어진 상술한 통상적인 표현법은 적용할 수 있는 경우에, 멤버, 예컨대 R1-4, Ra-c, 및 Z, 및 본 명세서에 사용된 다른 일반적인 치환기 기호에 확장된다.
또한, 지정이 멤버 또는 치환기에 대하여 1회를 초과하여 주어지는 경우에는, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 리스트된 지정으로부터 얻어질 수 있는 다양한 그루핑 (grouping) 및 이들의 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재되어 있는 경우에는, 이러한 리스팅은 S예가 S1인 선택; S예가 S2인 선택; S예가 S3인 선택; S예가 S1 및 S2중 하나인 선택; S예가 S1 및 S3중 하나인 선택; S예가 S2 및 S3중 하나인 선택; S예가 S1, S2 및 S3중 하나인 선택; S예가 이들 선택 중 각 하나의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 짧은 용어 "S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나이다"는 제한하기 위해서가 아니라, 간결하게 하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일반 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 여러 치환기 지정을 예시하는 것을 의미한다. 치환기에 관해 본 명세서에 주어진 상술한 통상적인 표현법은 적용할 수 있는 경우에, 멤버, 예컨대 R1-4, Ra-c, 및 Z, 및 본 명세서에 사용된 다른 일반적인 치환기 기호에 확장된다.
본 명세서에서 치환기 부류에 적용되는 경우에, 용어 "Ci -j" (j > i)는 i 및 j를 포함한 i 내지 j의 모든 탄소 멤버수가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내는 것을 의미한다. 예로서, 용어 "C1-3"는 독립적으로 1개의 탄소 멤버 (C1)를 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 멤버 (C2)를 갖는 실시 형태, 및 3개의 탄소 멤버 (C3)를 갖는 실시 형태를 말한다.
용어 "Cn -m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 n ≤ N ≤ m (m > n)을 만족시키는 쇄 내의 탄소 멤버의 총수가 N인 지방족쇄를 말한다.
본 명세서에 언급된 이치환기 (disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용되는 경우에 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제 1 치환 멤버에 부착된 A 및 제 2 치환 멤버에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 제 2 치환 멤버에 부착된 A 및 제 1 치환 멤버에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기도 말한다.
지정 및 명명법에 대한 상술한 해석 검토 사항에 따르면, 본 명세서에서 한 세트에 대한 명백한 언급이 화학적으로 의미가 있고 달리 지시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명백하게 언급된 세트의 서브세트의 모든 가능한 실시 형태에 대한 언급을 나타내는 것으로 여겨진다.
일부의 실시 형태는 Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이며, R1이 C1 - 8알킬 (비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환됨), 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딘-2-일메틸, 페닐에틸, 1-페닐-에틸 (각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, -OCH3로 치환됨), 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐 (각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1-4알킬 치환기로 치환됨)인 화학식 (I)의 화합물에 의해 주어진다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R1은 2,2-다이메틸프로판올, 2,2-다이메틸프로판-1-올, 2,2-다이메틸프로필, 2-메틸-1-프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올, 3-프로판올, (1-메틸에틸), 2,2-다이메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로부틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 프로판-1-올, 2-(메틸설파닐)에틸, 2-페닐에틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (1R)-1-페닐에틸, 벤질, 페닐, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1S,2S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일], [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (3R)-테트라하이드로푸란-3-일, (6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 아다만탄-1-일, 2-아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 또는 (6,6-다이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-메틸이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는, R1은
Figure pct00008
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는, Ra는 H이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는, Rb는 H 또는 메틸이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는, Rc는 H 또는 메틸이다. 일부의 실시 형태에서, Y가 CH이고 Z가 CH 또는 N인 경우에는, R2는 -CH3이다.
일부의 실시 형태에서, Y 및 Z 는 CH이다.
일부의 실시 형태에서, Y 및 Z 는 N이다.
일부의 추가의 실시 형태는 Y가 N이고, Z가 CH이며, R1이 C1 - 8알킬 (비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환됨), 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딘-2-일메틸, 페닐에틸, 1-페닐-에틸 (각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, -OCH3로 치환됨), 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐 (각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1-4알킬 치환기로 치환됨)인 화학식 (I)의 화합물에 의해 주어진다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R1은 2,2-다이메틸프로판올, 2,2-다이메틸프로판-1-올, 2,2-다이메틸프로필, 2-메틸-1-프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올, 3-프로판올, (1-메틸에틸), 2,2-다이메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로부틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 프로판-1-올, 2-(메틸설파닐)에틸, 2-페닐에틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (1R)-1-페닐에틸, 벤질, 페닐, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1S,2S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일], [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (3R)-테트라하이드로푸란-3-일, (6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 아다만탄-1-일, 2-아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 또는 (6,6-다이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-메틸이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는, R1은
Figure pct00021
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00022
는
Figure pct00023
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00024
는
Figure pct00025
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00026
는
Figure pct00027
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00028
는
Figure pct00029
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는,
Figure pct00032
는
Figure pct00033
이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는, Ra는 H이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는, Rb는 H 또는 메틸이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는, Rc는 H 또는 메틸이다.
일부의 실시 형태에서, Y가 N이고 Z가 CH인 경우에는, R2는 -CH3이다.
일부의 실시 형태에서, Y는 N이고 Z는 CH이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)으로 나타내는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 상술한 것 및 본 명세서에 예시된 특정한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 이용한 치료 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적 내성을 나타내거나, 아니면 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)으로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 통상 문헌 [G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기, 또는 두 종류의 작용기를 가질 수 있으므로, 다수의 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기 산 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델산염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 적절한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 다른 산 및 이들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 다수의 염기성 질소를 함유하는 경우에는, 당해 기술분야의 숙련가는 적절한 염이 1 당량 이상의 무기 산 또는 유기 산과 함께 형성되는 염을 포함하는 것을 인지할 것이다. 바람직한 화학식 (I)의 실시 형태에 있어서, 이러한 염은 이염산염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카르복실산 또는 설폰산인 경우에는, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 방법, 예를 들면, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 염기의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 다른 염기 및 이들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 대상에게 투여된 후에, 화학 또는 생리적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소적 절단을 통해, 또는 생리적 조건하에서 (예를 들면, 생리적 pH로 된 프로드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다) 생체 내에서 화합물을 산출하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제법에 관한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
프로드럭의 예로는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기로 된 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 들 수 있다. 아미노산 잔기의 예로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 천연 아미노산, 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티온 설폰을 들 수 있다.
추가의 프로드럭 타입은 예를 들어, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 화학식 (I)의 구조의 유리 카르복실기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 이차 아민으로는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴환 부분을 들 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 본 발명의 에스테르의 예로는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르를 들 수 있다. 바람직한 에스테르로는 메틸 에스테르를 들 수 있다. 프로드럭은 또한 헤미석신산염, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세트산염, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 기를 사용하여, 절차, 예컨대 문헌 [참조: Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 절차에 따라, 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카바메이트 유도체는 또한 프로드럭을 산출할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르도 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환되는 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 산출하기에 유용하다. 이러한 타입의 프로드럭은 문헌 [참조: Robinson et al., J. Med. 1996, 39, 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 프로드럭 부분은 에테르, 아민, 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물, 및 본 발명의 방법에 있어서의 이러한 대사 산물의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사 산물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리 활성 산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사 산물은 당해 기술분야에 공지되거나 이용가능한 통상적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사 산물 (뭉뚱그려, "활성제")은 단독으로 사용되든 병용 사용되든지 간에, 본 발명의 방법에서 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 이러한 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법은 히스타민 H4 수용체를 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사 산물 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 히스타민 H4 수용체 활성을 억제시킨다.
일부의 실시 형태에서, 히스타민 H4 수용체는 히스타민 H4 수용체 활성을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 병상, 예컨대 본 명세서에 기재된 것으로 진단을 받거나 이를 앓고 있는 대상에 존재한다. 증상 또는 병태는 "병상, 장애, 또는 질환"의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 증상, 예컨대 염증으로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 활성제는 항염증약으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제는 또한 통증 치료에 사용될 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 활성제는 염증을 치료하기 위해 투여된다. 염증은 하기에 주어진 더욱 구체적인 증상 및 질환을 포함한 각종 질환, 장애, 또는 증상, 예컨대 염증성 질환, 알레르기성 질환, 피부과 질환, 자가 면역 질환, 림프 질환, 및 면역결핍성 질환과 관련될 수 있다. 염증의 발병 및 진전에 관해서는, 염증성 질환 또는 염증 매개성 질환 또는 증상은 급성 염증, 알레르기성 염증, 및 만성 염증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 염증 치료는 국소 치료를 포함한다. 예를 들어, 증상, 예컨대 가려움증, 두드러기, 및 아토피성 피부염의 국소 치료.
본 발명의 히스타민 H4 수용체 조절제로 치료가능한 예시적인 염증의 타입은 질환의 어느 단계시에 과도 또는 장기 염증을 특징으로 하는 다수의 증상, 예컨대 알레르기, 천식, 안구 건조증, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 아테롬성 동맥경화증, 류머티스성 관절염 (참조: Ohki, E. et al. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30(11), 2217-2220), 다발성 경화증,염증성 장질환 (대장염, 크론병, 및 궤양성 대장염 포함), 건선, 가려움증, 가려운 피부, 아토피성 피부염, 두드러기 (발진), 안구 염증 (예를 들어., 수술후 안구 염증), 결막염, 안구 건조증, 비폴립, 알레르기성 비염, 코 가려움, 경피증, 자가 면역성 갑상선 질환, 수술 후 유착 (참조: 미국 특허 출원 공개 제2007/0185163호), 및 면역 매개성 (제 1 형으로서도 공지됨) 당뇨병 및 루푸스 중 어느 하나로 인한 염증을 포함한다. 대사 장애, 예컨대 제 2 형 당뇨병의 치료도 본 발명의 범위 내에서 예상된다. 본 발명의 범위 내에서 예상되는 다른 대사 장애의 치료는 만성 신부전증, 간장 담즙울체, 및 당뇨병을 포함한다.
염증을 유도하는 다른 자가 면역 질환은 중증 근무력증, 자가 면역성 신경 장애, 예컨대 길랑-바레, 자가 면역성 포도막염, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가 면역성 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 예컨대 베게너 육아종증, 베체트 병, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반, 원발성 담즙성 간경변증, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가 면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추 관절증, 예컨대 강직성 척추염, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
본 발명의 히스타민 H4 수용체 조절제로 치료가능한 가려움증은 알레르기성 피부 질환 (예컨대, 아토피성 피부염 및 발진)의 증상인 것을 포함한다.
기분장애 및 불안장애의 치료도 본 발명의 범위 내에서 예상된다. 이러한 기분장애의 예로는 주요 우울증, 양극성 장애, 치료 저항성 주요 우울증, 및 치료 저항성 양극성 장애를 들 수 있다. 이러한 불안장애의 예로는 범불안장애, 사회 공포증, 및 외상 후 스트레스 장애를 들 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 활성제는 알레르기, 류머티스성 관절염, 천식, 자가 면역 질환, 또는 가려움증을 치료하도록 투여된다.
따라서, 활성제는 히스타민 H4 수용체 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 증상으로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통한 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 본 발명의 활성제 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 질환, 장애, 또는 증상, 또는 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 이러한 질환, 장애, 또는 증상의 하나 이상의 징후를 역전하거나, 개선하거나, 경감하거나, 그 진행을 억제하거나, 그 중증도를 완화하거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 요하는 포유동물환자, 예컨대 인간을 말한다. 본 발명의 일부의 실시 형태는 수의 용도로 예상된다. "조절제"는 저해제 및 활성화제를 포함하며, 여기서 "저해제"는 히스타민 H4 수용체 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 비민감성으로 하거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 히스타민 H4 수용체 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 민감하게 하거나, 상향 조절하는 화합물이다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 적어도 하나의 활성제의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 증상을 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 활성제의 유효량 또는 용량은 통상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험에 의해, 통상적인 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달 방법 또는 경로, 약제의 약물 동태, 질환, 장애 또는 증상의 중증도 및 과정, 대상의 약력 또는 진행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물 반응, 및 주치의의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 전형적인 용량은 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 활성제 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏ (대상 체중)/day, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/day, 약 1 내지 35 ㎎/㎏/day, 또는 1일 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 범위이다. 70 ㎏의 인간에 관해서는, 적절한 용량에 대한 예시적인 범위는 약 1 내지 200 ㎎/day, 또는 약 5 내지 50 ㎎/day이다.
환자의 질환, 장애, 또한 증상의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성제는 상기 증상의 치료에 있어서 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 화학식 (I)의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 증상, 장애, 또는 질환의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 발견된 것들, 예를 들어 다른 히스타민 H4 수용체 조절제 또는 특정한 증상, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 타겟에 대하여 활성을 나타내는 화합물이다. 병용은 유효성을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 약제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 병용함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
타겟 수용체의 조절에 관해서는, "유효량"은 이러한 수용체의 활성에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 타겟 수용체의 활성의 측정은 통상적인 분석 방법에 의해 행해질 수 있다. 타겟 수용체 조절은 분석을 비롯한 다양한 세팅에 유용하다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 활성제의 유효량; 및 임의로 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 액제, 유제, 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위해, 활성제는 예를 들어, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 50 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏이 되도록 제형화될 수 있다.
경구용 정제는 상용성인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합되는 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 전형적인 붕괴제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 물질, 예컨대 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴로 코팅하거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 낙화생유 또는 올리브유 등의 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세라이드와 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜 400, 또는 프로필렌글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성하기 위한 건조물로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 알킨산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌글리콜, 에틸알콜 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯하여 비경구적으로 사용하기 위해, 본 발명의 약제는 적절한 pH 및 등장성으로 버퍼된 멸균 수용액 또는 현탁액, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위 제형, 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사기구, 멀티 제형, 예컨대 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고형 제형 또는 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입량은 수분 내지 수일간의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합되는 약제가 약 1 내지 1000 μg/㎏/min의 범위이다.
국소 투여를 위해서는, 본 발명의 약제는 비히클에 대하여 약 0.1%/약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 약제의 또 하나의 투여 방법은 경피적 전달에 영향을 주도록 패치 제제를 이용할 수 있다.
활성제는 대안적으로 본 발명의 방법에서 예를 들어, 또한 적절한 담체를 포함하는 스프레이 제제로 비강내 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 전형적인 화학 물질은 이제부터 하기 이들의 일반적인 제법에 관한 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 반응도식 A에 나타낸 각 반응은 바람직하게는 약 실온 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 행해진다. 달리 규정하지 않는 한, 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기에 정의한 바와 같다.
반응도식 A
Figure pct00034
반응도식 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (X)과, 아민 (XI) 및 아민 (XIII)의 순차 반응에 의해 제조된다. Y 및 Z가 CH이고, Hal1이 클로로이며, Hal2가 클로로, 브로모, 또는 요오도인 경우에는, 팔라듐을 촉매로 하는 아미노화에 의한 아민 (XI)의 첨가로 화합물 (XII)이 얻어진다. 아미노화 반응은 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 리간드, 예컨대 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (크산트포스 (Xantphos)), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (X-포스 (Phos)), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (dppf), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP), Cy-MAP [(2'-다이사이클로헥실포스파닐바이펜-2-일)다이메틸아민], Cy2P(Ph-Ph) (다이사이클로헥실-2-바이페닐포스판), tBu2P(Ph-Ph) (다이-tert-부틸-2-바이페닐포스판), tBu3P, 또는 IPr·HCl (IPr = 1,4-비스(2,6-다이아이소프로필 )이미다졸-2-일리덴), 및 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 또는 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드, 또는 Cs2CO3의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라하이드로푸란 (THF), 다이메틸아세트아미드 (DMA), 다이메톡시에탄 (DME), 또는 tert-부탄올, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 50℃ 내지 약 140℃의 온도에서 행해진다 (Ji et al. J. Org. 2003, 24, 4611-4614). 바람직하게는, 반응은 Pd2(dba)3, 크산트포스, 및 나트륨 tert-부톡사이드를 사용하여, 톨루엔 중에서 약 70℃ 내지 약 110℃의 온도에서 행해진다.
Y 및 Z가 CH이고, Hal1이 클로로인 화합물 (XII)은 상술한 바와 같이, 그 후에 아민 (XIII)과의 팔라듐을 촉매로 하는 아미노화에 의해 화학식 (I)의 피리딘으로 전환된다. 바람직하게는, 반응은 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), BINAP, 및 나트륨 tert-부톡사이드를 사용하여, 톨루엔, DMA, 또는 tert-부탄올 (또는 이들의 혼합물) 중에서 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서 행해진다.
Y가 CH이고, Z가 N이며, Hal1이 클로로이고, Hal2가 클로로, 브로모, 또는 요오도인 경우에는, 화합물 (X)은 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 조건하에, 삼차 아민 염기 (예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)의 존재하에 또는 비존재하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-아밀 알콜, 펜탄-1-올, THF, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 180℃의 온도에서 아민 (XI)과의 치환에 의해 반응하여, 화학식 (XII)의 화합물이 얻어진다. Y가 CH이고, Z가 N이며, Hal1이 클로로인 화합물 (XII)은 그 후에 상술한 치환 조건을 이용하여 아민 (XIII)과 반응하여, 화학식 (I)의 피리미딘이 얻어진다.
게다가, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (X)과, 아민 (XI) 및 아민 (XIII)의 순차 반응에 의해 제조된다. Y가 N이고, Z가 CH이며, Hal1 및 Hal2가 클로로인 화합물 (X)은 삼차 아민 염기 (예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)의 존재하에 또는 비존재하에, 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 등 중에서 약 23℃ 내지 약 110℃의 온도에서 아민과 반응하여, 화합물 (XII)이 얻어진다. 상술한 팔라듐을 촉매로 하는 아미노화, 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 조건하에, 삼차 아민 염기 (예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)의 존재하에 또는 비존재하에 100℃ 내지 250℃의 범위의 온도에서 염소와 아민 (XIII) 단독 또는 극성 용매, 예컨대 DME 중에서 아민 (XIII)과의 치환에 의한 아민 (XIII)의 첨가로 화학식 (I)의 피리다진이 얻어진다.
반응도식 B
Figure pct00035
반응도식 B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (XIV)과, 아민 (XIII) 및 아민 (XI)의 순차 반응에 의해 제조된다. Y 및 Z가 CH이고, Hal3가 플루오로이며, Hal4가 요오도 또는 브로모인 화합물 (XIV)은 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 조건하에, 극성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 (NMP), N,N-다이메틸포름아미드, DMA, 다이메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서 아민 (XIII)과 반응하여, 화합물 (XV)이 얻어진다. 팔라듐을 촉매로 하는 아미노화 (반응도식 A에 대하여 기재된 것), 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 조건하에, 루이스산, 예컨대 이테르븀 트라이플루오르메탄설포네이트 (Yb(OTf)3)의 존재하에 극성 용매, 예컨대 DMA 또는 NMP 중에서 약 150℃ 내지 약 250℃의 온도에서 친핵성 방향족 치환에 의한 아민 (XI)의 첨가로 화학식 (I)의 피리딘이 얻어진다.
Y가 CH이고, Z가 N이며, Hal3가 클로로이고, Hal4가 클로로인 화합물 (XIV)은 아민 (XIII)과의 치환에 의해 반응하여 화합물 (XV)이 얻어진 다음에, 아민 (XI)과의 치환에 의해 화학식 (I)의 피리미딘이 얻어진다. 치환 반응은 반응도식 A에 대하여 기재한 바와 같이 행해진다.
반응도식 C
Figure pct00036
반응도식 C에 나타낸 바와 같이, Y가 N이고, Z가 C이며, Hal1이 클로로인 화합물 (XVII)은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건을 이용한 화합물 (XVI)의 염소화, 예를 들어 65℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서의 염화포스포릴과의 반응에 의해 제조되어, 화합물 (XVII)이 얻어진다. 화합물 (XVII)은 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 조건하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-아밀 알콜, 펜탄-1-올, THF, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 23℃ 내지 180℃의 온도에서 아민 (XI), 삼차 아민 염기 (예컨대, 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)과의 치환에 의해 반응한다. 화합물 (XVIII)은 그 후에 상술한 치환 조건을 이용하여 아민 (XIII)과 반응하여, 피리다진 (XIX)이 얻어진다. 포름산암모늄의 존재하에 극성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 65℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 할로-피리다진 (XIX)과 환원제, 예컨대 탄소에 담지된 10% 팔라듐의 반응에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
반응도식 D
Figure pct00037
반응도식 D에 나타낸 바와 같이, Y가 N이고, Z가 C이며, Hal1이 클로로인 화합물 (XVI)은 100℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 요오드화수소산 (57%)과 반응하여, 5-요오도-4H-피리다진-3-온 중간체 (XXI)가 얻어진다. 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 가열하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-아밀 알콜, 펜탄-1-올, THF, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 23℃ 내지180℃ 범위의 온도에서, 중간체 (XXI)와 아민 (XI)의 치환 형태의 후속 반응에 의해, 화학식 (XXII)의 화합물이 얻어진다. 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 조건을 이용한 화합물 (XXII)의 염소화, 예를 들어 65℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서의 염화포스포릴과의 반응에 의해, 화합물 (XXIII)이 얻어진다. 화합물 (XXIII)은 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 가열하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-아밀 알콜, 펜탄-1-올, THF, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 약 23℃ 내지 200℃의 온도에서 치환 반응으로 아민 (XIII)과 반응하여, 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
상기 반응도식에서, 다이아민 HNR3R4 (XIII)가 Ra 또는 Rc 치환기 대신에, 질소 보호기 (PG), 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc)기 또는 벤질기를 포함하는 경우에는, 보호기는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 탈보호 조건에 의해 제거되어, Ra 또는 Rc가 H인 화합물이 얻어진다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기는 유기 산, 예컨대 TFA (단독 또는 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서) 또는 무기 산, 예컨대 HCl (용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 에테르, 메탄올, 아이소프로판올, 또는 포름산, 또는 이들의 혼합물 중에서)을 사용하여 제거된다. 환원적 아미노화 또는 알킬화 절차는 Rc가 H인 화합물을 Rc가 C1-3알킬인 화합물로 전환하는데 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 당해 기술분야에 기재된 방법을 이용하여, 이들의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
상술한 반응도식에 따라 제조된 화합물은 에난티오 특이적, 다이아스테레오 특이적, 또는 위치 특이적 합성, 또는 분해에 의해 단일 에난티오머, 다이아스테레오머, 또는 위치 이성질체로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 교대로 라세미 (1:1) 또는 비라세미 (1:1이 아님) 혼합물 또는 다이아스테레오머 또는 위치 이성질체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 에난티오머의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우에는, 단일 에난티오머는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정, 다이아스테레오머 염 생성, 다이아스테레오머 부가물로의 유도체화, 생체내 변환, 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 다이아스테레오머 혼합물이 얻어지는 경우에는, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 추가로 예시하도록 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 행하였다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온 (rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조"하는 경우에는, 이를 통상 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조한다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시키는 경우에는, 이들을 전형적으로 감압하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 실리카겔 (SiO2)을 플래시 크로마토그래피 정제 (FCC)에 사용하였으며, 사용된 용리제를 괄호로 나타낸다.
마이크로웨이브 가열을 바이오태지 마이크로웨이브 바이알 (Biotage microwave vial)을 사용하여 퍼스널 케미스트리 엠리즈 (Personal Chemistry Emrys)™ 옵티마이저 (Optimizer)에서 행하였다.
페노메넥스 (Phenomenex) ONYX® 모놀리틱 C18 (5 ㎛, 4.6×100 mm) 칼럼을 사용하여, 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) HPLC 시리즈 1100에서 분석적 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 행하였다. λ = 230, 254 및 280 ㎚에서 검출을 행하였다. 유량은 1 mL/min이었다. 그래디언트는 5.0 분간에 걸쳐서 10 내지 90% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)이었다. 70 mL/min의 유량으로 15 분간에 걸쳐서 아세토니트릴 (0.05% 물) 중의 10 내지 50% NH4OH의 그래디언트를 갖는 YMC 팩 (Pack) ODS 250 × 30 ㎜ 칼럼을 갖춘 다이오넥스 (Dionex) 인스트루먼트에서 분취용 역상 HPLC를 행하였다. 대안적으로, 화합물을 44 mL/min의 유량으로 15 분간에 걸쳐서 1 내지 25% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산 (TFA))의 그래디언트를 갖는 워터즈 엑스브리지 (Waters XBridge) C18 칼럼 (100 × 30 ㎜)을 갖춘 워터즈 (Waters) LC/MS에서 정제하였다. C18 (5 ㎛, 4.6×150 ㎜) 칼럼을 갖는 아질런트 (Agilent) HPLC에서 분석적 역상 HPLC를 행하였다. λ = 214 및 254 ㎚에서 검출을 행하였다. 유량은 1 mL/min이었다. 그래디언트는 10 분간에 걸쳐서 10 내지 90% 아세토니트릴/물 (0.1% 포름산)이었다.
두께가 0.5 ㎜인 20 × 20 cm 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여, 분취용 박층 크로마토그래피 (TLC)를 행하였다.
214 ㎚에서 모니터링된 20 mL/min의 유량으로 14 분간에 걸쳐서 5 내지 60% 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트라이플루오로아세트산 또는 0.1% 포름산)의 그래디언트를 갖는 제미니 (Gemini) 칼럼 C18 (150 × 21.2㎜) 상에서 분취용 역상 HPLC를 행하였다.
화합물을 유리 염기, 하이드로클로라이드, 또는 트리플루오로아세테이트 염 형태로 분석하였다. 하이드로클로라이드 염을 1) tert-부틸카르바모일 (Boc)기의 제거시에; 또는 2) THF, CHCl3 또는 CH2Cl2 (DCM) 중의 정제된 유리 염기 용액을 적어도 2 당량의 1,4-디옥산 또는 에테르 중의 HCl 용액으로 처리한 다음에, 농축시킴으로써 얻었다. TFA 염을 HPLC 정제로부터 직접 얻었다.
브루커 (Bruker) 모델 DPX 분광계 (400㎒ 또는 500 ㎒) 또는 배리언 (Varian (300㎒)) 분광계에서 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 표준물질의 다운필드 화학 시프트 (ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (Hz), 적분).
기재된 포지티브 또는 네가티브 모드로 일렉트로스프레이 이온화 (ESI)를 이용하여, 아질런트 시리즈 1100 MSD 또는 1200 MSD에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 제시된 MS 데이터는 분자 이온에 대한 m/z 실측치 (전형적으로 [M+H]+)이다.
ACD/Name 버전 (Version) 10 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada) 또는 ChemDraw 버전 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)을 이용하여, 화학명을 산출하였다.
실시예 1: 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-[4-((3 R )-3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00038
(3R)-[1-(2-클로로-피리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민. 톨루엔 (100 mL) 중의 2-클로로-4-브로모피리딘 (4.3 g, 22.1 mmol)의 교반 용액에, (R)-메틸-피롤리딘-3-일-아민 (1.7 g, 17.0 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (2.5 g, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, N2(g)로 2회 플러싱하였다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (크산트포스; 590 ㎎, 1.0 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3; 310 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물을 한꺼번에 첨가하여, 혼합물을 85℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 (rt)으로 냉각시키고, H2O (75 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (EtOAc; 3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜, 투명한 갈색 오일을 얻었다. 오일을 FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 5% 2 M NH3)로 정제하여, 갈색 고체 (1.1 g, 30%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C10H14ClN3 질량 계산치, 211.09 m/z 실측치, 212.1 [M+H]. 1H NMR (DMSO-d 6): 7.86 (d, J = 5.9, 1H), 6.47-6.38 (m, 2H), 3.45-3.17 (m, 4H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H).
바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[(3R)-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민. 신틸레이션 바이알에서 에틸렌 글리콜다이메틸 에테르 (DME; 4 mL) 중의 [(3R)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 (97 ㎎, 0.46 mmol), 엑소-2-아미노노르보르난 (164 ㎕, 1.4 mmol)의 교반 혼합물에, 나트륨 tert-부톡사이드 (245 ㎎, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 교반 혼합물에 Pd(OAc)2 (16 ㎎, 0.024 mmol) 및 라세미 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP; 19 ㎎, 0.031 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 20 시간 동안 가열한 다음에, rt로 냉각하여, 규조토 플러그를 통해 여과시켰다. 플러그를 MeOH (2 mL)로 세척하고, 여과액을 FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 5% 2 M NH3)로 직접 정제하여, 투명한 연한 황금색 오일 (70 ㎎, 54%)을 얻었다.
바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[(3R)-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민. 1:1 Et2O/CH2Cl2 (8 mL) 중의 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[(3R)-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민의 교반 용액에, Et2O (1 mL) 중의 1 N HCl을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 농축시켜, 베이지색 고체로서의 원하는 생성물 (89 ㎎, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C17H26N4 질량 계산치, 286.2; m/z 실측치, 287.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.07 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 7.81 (d, J=5.1, 1H), 7.66 (d, J=4.6, 1H), 6.28 (d, J=7.4, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.85-3.61 (m, 3H), 3.49 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 2 내지 실시예 15의 화합물을 제조하였다.
실시예 2: N- 사이클로펜틸 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00039
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.2; m/z 실측치, 261.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 7.57 (d, J = 5.9, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 2.1, 1H), 5.72 (d, J = 7.1, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H).
실시예 3: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N- 프로필피리딘 -2-아민 다이하 이드로클로라이드.
Figure pct00040
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 260.2; m/z 실측치, 235.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.12 (s, 1H), 9.46-9.26 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.2, 1H), 7.65 (d, J = 6.9, 1H), 6.29 (d, J = 7.4, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.37 (br s, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46-2.21 (m, 2H), 1.58 (q, J = 7.3, 2H), 0.95 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 4: N-( 사이클로프로필메틸 )-4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민 다이트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00041
MS (ESI): C14H22N4 질량 계산치, 246.2; m/z 실측치, 247.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.00 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 5.1, 1H), 7.66 (d, J = 4.3, 1H), 6.30 (d, J = 7.4, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.12 (d, J = 6.8, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 0.53 (d, J = 8.0, 2H), 0.27 (d, J = 6.1, 2H).
실시예 5: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(3 R )- 테트라하이드로푸란 -3-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00042
MS (ESI): C14H22N4O 질량 계산치, 262.2; m/z 실측치, 263.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.14 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1, 1H), 7.68 (d, J = 7.1, 1H), 7.48 (s, J = 8.0, 0.5H), 7.12 (d, J = 8.4, 0.5H), 6.32 (d, J = 7.4, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 3H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.1, 3H), 2.45-2.21 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 1H).
실시예 6: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[ 테트라하이드로푸란 -2- 일메틸 ]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00043
표제 화합물을 다이아스테레오머의 혼합물로서 제조하였다. MS (ESI): C15H24N4O 질량 계산치, 276.2; m/z 실측치, 277.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.34 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.4, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 6H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H).
실시예 7: N-(4- 플루오로벤질 )-4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00044
MS (ESI): C17H21FN4 질량 계산치, 300.2; m/z 실측치, 301.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 ): 12.39 (s, 1H), 9.38 (br s, 2H), 8.15 (t, J = 6.0, 1H), 7.68 (d, J = 7.1, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.4, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.92-3.38 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 2H).
실시예 8: N- 사이클로프로필 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드.
Figure pct00045
MS (ESI): C13H20N4 질량 계산치, 232.2; m/z 실측치, 233.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.21 (s, 1H), 9.58 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.4, 0.35H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 0.65H), 6.90 (d, J = 7.4, 0.65H), 6.35 (d, J = 7.4, 0.65H), 5.78 (s, 1H), 4.02-3.33 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.56-0.50 (m, 2H).
실시예 9: 4-[ ( 3 R) -3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1 S ,2 S ,3 S ,5 R )-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00046
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5; m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.56 (d, J = 6.2, 1H), 5.93 (dd, J = 6.2, 2.2, 1H), 5.56 (d, J = 2.1, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.99 (dt, J = 9.4, 6.3, 1H), 3.52 (dd, J = 10.0, 6.4, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 10.0, 5.2, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.23 (td, J = 13.6, 5.9, 1H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.58 (ddd, J = 13.8, 5.6, 2.4, 1H), 1.24 (d, J = 8.9, 3H), 1.13 (t, J = 7.4, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (d, J = 9.7, 1H).
실시예 10: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00047
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5; m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.56 (d, J = 6.2, 1H), 5.95 (dd, J = 6.3, 2.2, 1H), 5.57 (d, J = 2.1, 1H), 3.99 (dt, J = 9.4, 6.3, 1H), 3.52 (dd, J = 10.0, 6.3, 1H), 3.46 (dd, J = 14.7, 8.9, 1H), 3.39-3.28 (m, 6H), 3.13 (dd, J = 10.0, 5.1, 1H), 2.67 (t, J = 11.6, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.23 (td, J = 13.7, 5.9, 1H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.58 (ddd, J = 13.8, 5.6, 2.4, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7.2, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (d, J = 9.7, 1H).
실시예 11: N-벤질-4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00048
MS (ESI): C17H22N4 질량 계산치, 282.4; m/z 실측치, 283.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.57 (d, J = 6.1, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.2, 1H), 5.93 (dd, J = 6.2, 2.2, 1H), 5.51 (d, J = 2.1, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 10.0, 6.4, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 10.0, 5.1, 1H), 2.27-2.10 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H).
실시예 12: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(1- 메틸에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00049
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.4; m/z 실측치, 235.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.56 (d, J = 6.2, 1H), 5.92 (dd, J = 6.2, 2.2, 1H), 5.53 (d, J = 2.1, 1H), 3.82 (hept, J = 6.4, 1H), 3.51 (dd, J = 10.0, 6.4, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 10.0, 5.2, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4, 6H).
실시예 13: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(1- 메틸에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00050
MS (ESI): C12H20N4 질량 계산치, 220.3; m/z 실측치, 221.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.55 (d, J = 7.4, 1H), 6.35 (dd, J = 7.4, 2.4, 1H), 5.74 (d, J = 2.3, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.83 (dt, J = 12.7, 6.4, 2H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.40-3.24 (m, 4H), 2.53 (dd, J = 14.9, 6.5, 1H), 2.26 (d, J = 5.3, 1H), 1.28 (d, J = 6.4, 6H).
실시예 14: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00051
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.4; m/z 실측치, 235.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.49 (d, J = 7.3, 1H), 6.23 (dd, J = 7.3, 2.4, 1H), 5.64 (d, J = 2.3, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 10.8, 4.5, 1H), 3.06 (d, J = 6.9, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 15: 4-[(3 S )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00052
MS (ESI): C14H24N4 질량 계산치, 248.4; m/z 실측치, 249.2 [M+H]+. 1H NMR CD3OD): 7.55 (d, J = 6.4, 1H), 6.02 (dd, J = 6.5, 2.2, 1H), 5.57 (d, J = 2.1, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 6.3, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 10.2, 5.1, 1H), 3.03 (d, J = 6.9, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 16: N- 사이클로펜틸 -4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00053
4-(2-클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 톨루엔 (100 mL) 중의 2-클로로-4-브로모피리딘 (4.3 g, 22.5 mmol)의 교반 용액에, 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.2 g, 17.2 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (2.5 g, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, N2(g)로 2회 플러싱하였다. 크산트포스 (600 ㎎, 1.0 mmol)와 Pd2(dba)3 (318 ㎎, 0.35 mmol)의 혼합물을 한꺼번에 첨가하여, 혼합물을 85℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, H2O (75 mL)로 희석하여, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜, 투명한 황금색 오일을 얻었다. 오일을 FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 5% 2 M NH3)에서 정제하여, 베이지색 고체 (5.1 g, 100%)로서의 표제 생성물을 얻었다. MS (ESI): C14H20ClN3O2 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 7.95 (d, J = 5.9, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 4-[2-(사이클로펜틸아미노)피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트. 바이알에서 톨루엔 (2 mL) 중의 4-(2-클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (163 ㎎, 0.55 mmol)의 교반 용액에, 사이클로펜틸아민 (136 ㎕, 1.38 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (161 ㎎, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 라세미 BINAP (20 ㎎, 0.032 mmol)와 Pd(OAc)2 (18 ㎎, 0.027 mmol)의 혼합물을 한꺼번에 첨가하여, 혼합물을 85℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 5% 2 M NH3)로 직접 정제하여, 백색 고체 (34 ㎎, 17%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H30N4O2 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 7.65 (d, J = 6.0, 1H), 6.10 (d, J = 6.0, 1H), 5.92 (d, J = 7.1, 1H), 5.78 (s, 1H) 4.08-4.02 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4, 4H), 3.16 (t, J = 5.4, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.43-1.35 (m, 2H).
N-사이클로펜틸-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드. 96% 포름산 (4 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(사이클로펜틸아미노)피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (34 ㎎, 0.1 mmol)의 교반 용액에, 6 N aq HCl (2 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 농축시켜, 백색 고체 (26 ㎎, 93%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI): C14H22N4 질량 계산치, 246.2; m/z 실측치, 247.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 9.32 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.1, 1H), 7.69 (d, J = 7.5, 1H), 6.58 (d, J = 7.6, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.9, 4H), 3.20 (t, J = 5.0, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.50-1.42 (M, 2H).
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 17 내지 실시예 20의 화합물을 제조하였다.
실시예 17: 4-피페라진-1-일-N- 프로필피리딘 -2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00054
MS (ESI): C12H20N4 질량 계산치, 220.2; m/z 실측치, 221.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 9.35 (br s, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.5, 1H), 6.57 (dd, J = 7.5, 2.4, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 6H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3, 3H).
실시예 18: N-벤질-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00055
MS (ESI): C16H20N4 질량 계산치, 268.4; m/z 실측치, 269.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.62 (d, J = 7.5, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1, 1H), 6.13 (d, J = 2.0, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 4H).
실시예 19: N-(2- 메틸프로필 )-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00056
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.4; m/z 실측치, 235.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.81 (d, J = 6.1, 1H), 6.11 (dd, J = 6.1, 2.3, 1H), 5.69 (d, J = 2.0, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 3.03 (t, J = 6.2, 2H), 3.02-2.84 (m, 4H), 1.88 (pent, J = 6.7, 1H), 0.99 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 20: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민 다이 하이드로클로라이드.
Figure pct00057
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.4; m/z 실측치, 235.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.54 (d, J = 6.3, 1H), 5.97 (dd, J = 6.4, 2.2, 1H), 5.53 (d, J = 2.1, 1H), 3.67-3.60 (pent, J = 5.5, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.0, 4.9, 1H), 3.01 (d, J = 6.9, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 21: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00058
방법 A
(4-요오도-피리딘-2-일)-아이소부틸-아민. rt에서 N-메틸피롤리디논 (10 mL) 중의 2-플루오로-4-요오도피리딘 (2.2 g, 1.0 mmol)의 용액을 아이소부틸아민 (2.5 mL, 2.5 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하여, 물 (2 × 10 mL)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜, 정치 시에 응고되는 걸쭉한 오일 (2.6 g, 95%)을 얻었다. 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.72 (d, J = 5.3, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.4, 1H), 6.77 (d, J = 1.1, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 6.8, 5.9, 2H), 1.87 (dp, J = 13.4, 6.7, 1H), 0.98 (d, J = 6.7, 6H).
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민. THF (1 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-2-일)-아이소부틸-아민 (78 ㎎, 0.3 mmol), N-메틸 피페라진 (0.04 mL, 0.4 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (X-포스) (5.4 ㎎, 4 mol %), Pd2dba3 (3.2 ㎎, 2 mol %)의 현탁액을 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M; 0.8 mL, 0.8 mmol)로 처리하여, 65℃로 16 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 rt로 냉각시키고 최소 체적으로 농축시킨 다음에, FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 10% 2 M NH3)로 직접 정제하여, 원하는 생성물 (29 ㎎, 41%)을 얻었다. MS (ESI): C14H24N4 질량 계산치, 248.4; m/z 실측치, 249.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.79 (d, J = 6.1, 1H), 6.12 (dd, J = 6.2, 2.3, 1H), 5.69 (d, J = 2.2, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.54 - 3.23 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 6.7, 5.8, 2H), 2.59 - 2.22 (m, 7H), 1.89 (dp, J = 13.4, 6.7, 1H), 1.19 - 0.78 (m, 6H).
방법 B
4-브로모-N-아이소부틸피리딘-2-아민. N-메틸-2-피롤리디논 (NMP, 10mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘 (352㎎, 2mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민 (584㎎, 8mmol)의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50mL)으로 희석시켜, 물 (10mL * 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켜 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-석유 에테르 그래디언트 용리)로 정제하여, 오일 (382㎎, 83%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 6.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 1.88-1.86 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); LC-MS: m/z = 229.2, 231.2 [M+H]+.
N-아이소부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민. 무수 THF (4mL) 중의 4-브로모-N-아이소부틸피리딘-2-아민 (153㎎, 0.7mmol), 1-메틸피페라진 (80㎎, 0.8mmol), Pd2(dba)3 (6.1㎎, 0.007mmol) 및 X-포스 (12.7㎎, 0.028mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 LiHMDS (1.0M, 2.0mL, 2mmol)로 처리하였다. 얻어진 반응물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하고, DCM (20mL)으로 희석시켜, 물 (4mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켜 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH-DCM 그래디언트 용리)로 정제하여, 원하는 생성물 (60㎎, 34%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.01 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); LC-MS: m/z = 249.1 [M+H]+.
N-아이소부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드. N-아이소부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (60㎎, 0.24mmol)을 MeOH (1mL)에 용해시켜, HCl 수용액 (6N, 0.5mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜, 원하는 생성물 (80㎎, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.59 (s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS, m/z = 249.2 [M+H]+, tR = 0.1 min; HPLC: 96% (214 ㎚), 96% (254 ㎚), tR = 4.5 min.
실시예 22: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00059
DMA (2 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-2-일)-아이소부틸-아민 (96 ㎎, 0.4 mmol), (3R)-(메틸아미노)피롤리딘 (0.08 mL, 0.8 mmol), 및 Yb(OTf)3 (215 ㎎, 0.4 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃로 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 rt로 냉각시키고 최소 체적으로 농축시킨 다음에, FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 10% 2 M NH3)로 직접 정제하였다. 얻어진 물질 (58 ㎎)을 역상 HPLC (다이오넥스 조건)로 추가로 정제하여, 표제 화합물 (10 ㎎, 11%)을 얻었다. MS (ESI): C14H24N4 질량 계산치, 248.4; m/z 실측치, 249.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.73 (d, J = 6.0, 1H), 5.86 (dd, J = 6.1, 2.0, 1H), 5.38 (d, J = 2.0, 1H), 4.70-4.45 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 9.8, 6.2, 1H), 3.44 (dd, J = 14.7, 8.7, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.7, 4.9, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 12.6, 7.6, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.7, 7H).
실시예 23: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00060
[(3R)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. i-PrOH (12 mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘 (2.05 g, 13.7 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.60 mL, 20.6 mmol)의 슬러리에, (R)-3-N-Boc-아미노 피롤리딘 (2.69 g. 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고 농축시켜, 조 잔류물을 FCC (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체 (2.10 g, 51%)를 얻었다. MS (ESI): C13H19ClN4O2 질량 계산치, 298.1; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.02 (d, J = 6.0, 1H), 6.19 (d, J = 6.0, 1H), 4.85-4.47 (m, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 3.94-3.08 (m, 4H), 2.46-2.17 (m, 1H), 2.12-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
[(3R)-1-(2-아이소부틸아미노-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. i-PrOH (1.5 mL) 중의 [(3R)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (103 ㎎, 0.35 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.52 mmol)의 슬러리에, 아이소부틸아민 (30 ㎎. 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 원하는 생성물 (93 ㎎, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C17H29N5O2 질량 계산치, 335.2; m/z 실측치, 336.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.64 (d, J = 5.9, 1H), 4.98-4.80 (m, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.79-3.26 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.7, 6H).
4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민. MeOH (0.5 mL) 중의 [(3R)-1-(2-아이소부틸아미노-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (93 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에, HCl (1,4-다이옥산 중의 4.0 M; 1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2 시간 동안 교반하여, 농축시키고, 조 잔류물을 FCC (MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 20% 2 M NH3)로 정제하여, 원하는 생성물 (65 ㎎, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.2; m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.65 (d, J = 5.9, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.75-3.51 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 6.7, 6.1, 3H), 2.16 (d, J = 6.3, 1H), 1.87 (dt, J = 13.4, 6.7, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 2H), 0.95 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 24 내지 실시예 30의 화합물을 제조하였다.
실시예 24: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로프로필메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00061
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.2; m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.66 (d, J = 5.9, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.76-3.37 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 7.0, 5.6, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 2H), 1.16-0.97 (m, 1H), 0.59-0.39 (m, 2H), 0.32-0.14 (m, 2H).
실시예 25: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로펜틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00062
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.2; m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.65 (d, J = 5.9, 1H), 4.74 (d, J = 6.6, 1H), 4.33-4.11 (m, 1H), 3.80-2.93 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.82-1.54 (m, 5H), 1.51-1.17 (m, 4H).
실시예 26: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2,2- 다이메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00063
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.2; m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.64 (d, J = 5.9, 1H), 4.96-4.66 (m, 1H), 3.80-3.33 (m, 4H), 3.23 (d, J = 6.4, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, J = 6.2, 1H), 1.85-1.63 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).
실시예 27: 1-({4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2- 메틸프로판 -2-올.
Figure pct00064
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.2; m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.79 (d, J = 6.0, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.69 (d, J = 6.0, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.30 (m, 6H), 3.28-2.93 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.66-1.33 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
실시예 28: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로부틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00065
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.2; m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.65 (d, J = 5.9, 1H), 5.00-4.83 (m, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 3.76-3.32 (m, 4H), 3.25-2.96 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.94-1.60 (m, 5H), 1.57-1.31 (m, 2H).
실시예 29: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(3 R )- 테트라하이드로푸란 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00066
MS (ESI): C12H19N5O 질량 계산치, 249.2; m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.69 (d, J = 5.9, 1H), 4.98-4.84 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.73-3.32 (m, 5H), 3.26-3.02 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.54-1.16 (m, 2H).
실시예 30: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00067
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.2; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.68 (d, J = 5.9, 1H), 4.71 (d, J = 7.5, 1H), 4.09-3.84 (m, 3H), 3.75-3.34 (m, 6H), 3.26-2.99 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.03 (d, J = 12.3, 2H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.60-1.19 (m, 4H).
실시예 31: 아이소부틸 -[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00068
(4-클로로-피리미딘-2-일)-아이소부틸-아민 및 (2-클로로-피리미딘-4-일)-아이소부틸-아민. i-PrOH (8 mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘 (1.48 g, 10.0 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.60 mL, 15.0 mmol)의 슬러리에, 아이소부틸아민 (0.77 g. 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 농축시켜, 위치 이성질체의 혼합물을 얻었다. (4-클로로-피리미딘-2-일)-아이소부틸-아민. MS (ESI): C8H12ClN3 질량 계산치, 185.1; m/z 실측치, 186.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.13 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.2, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 6.9, 6.0, 2H), 1.98-1.79 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.7, 6H). (2-클로로-피리미딘-4-일)-아이소부틸-아민. MS (ESI): C8H12ClN3 질량 계산치, 185.1; m/z 실측치, 186.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.19-7.75 (m, 1H), 6.69-6.18 (m, 2H), 3.40-2.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6, 6H).
아이소부틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-아민. i-PrOH (2.0 mL) 중의 전단계의 혼합물의 측정할 수 없는 부분의 슬러리 (60 ㎎, 0.32 mmol)에, 1-메틸피페라진 (80 ㎎, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시켜, 농축시키고, 조 잔류물을 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2 중의 7% 2 M NH3)로 정제하여, 원하는 생성물 (12 ㎎)을 얻었다. MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.2; m/z 실측치, 250.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 5.85 (d, J = 6.1, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.70-3.51 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 6.7, 6.0, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 31과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 32를 제조하였다.
실시예 32: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00069
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.2; m/z 실측치, 250.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.65 (d, J = 5.9, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.79-3.26 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 1 또는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 33 내지 실시예 42의 화합물을 제조하였다.
실시예 33: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N- 페닐피리딘 -2-아민.
Figure pct00070
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.2 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 6.1, 1H), 5.83 (d, J = 6.1, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 4H).
실시예 34: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00071
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 268.4 m/z 실측치, 269.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.70 (d, J = 6.1, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (tt, J = 7.4, 1.3, 1H), 6.08 (dd, J = 6.1, 2.2, 1H), 5.95 (d, J = 2.1, 1H), 3.49 (dd, J = 10.0, 6.4, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 10.0, 5.2, 1H), 2.21 (dq, J = 7.7, 5.9, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H).
실시예 35: N-( 사이클로프로필메틸 )-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00072
MS (ESI): C13H20N4 질량 계산치, 232.3 m/z 실측치, 233.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.81 (d, J = 6.1, 1H), 6.12 (dd, J = 6.1, 2.3, 1H), 5.70 (d, J = 2.2, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 6.1, 4.1, 4H), 3.08 (dd, J = 6.5, 4.4, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.17 - 0.99 (m, 1H), 0.63 - 0.39 (m, 2H), 0.33 - 0.10 (m, 2H).
실시예 36: N-부틸-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00073
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.3 m/z 실측치, 235.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.61 (d, J = 6.3, 1H), 6.20 (dd, J = 6.4, 2.4, 1H), 5.84 (d, J = 2.3, 1H), 3.26 (dd, J = 6.1, 4.2, 4H), 3.20 (t, J = 7.0, 2H), 2.91 (dd, J = 6.2, 4.1, 4H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.43 (dq, J = 14.2, 7.2, 2H), 0.96 (dd, J = 9.7, 5.0, 3H).
실시예 37: N-(2- 메톡시에틸 )-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00074
MS (ESI): C12H20N4O 질량 계산치, 236.3 m/z 실측치, 237.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.63 (d, J = 6.3, 1H), 6.23 (dd, J = 6.3, 2.3, 1H), 5.91 (d, J = 2.3, 1H), 3.55 (t, J = 5.5, 2H), 3.40 (t, J = 5.4, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 6.1, 4.2, 4H).
실시예 38: N- 페닐 -4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00075
MS (ESI): C15H18N4 질량 계산치, 254.3 m/z 실측치, 255.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.89-12.43 (m, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3, Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.20 (s, 4H).
실시예 39: 4-피페라진-1-일-N-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00076
MS (ESI): C14H22N4O 질량 계산치, 262.4 m/z 실측치, 263.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 6.1, 1H), 6.13 (dd, J = 6.1, 2.3, 1H), 5.76 (d, J = 2.2, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.09 (qd, J = 7.0, 4.0, 1H), 3.88 (dt, J = 8.2, 6.7, 1H), 3.77 (dd, J = 14.4, 7.6, 1H), 3.52 (ddd, J = 13.0, 6.5, 4.0, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 5.1, 1H), 3.22 (dd, J = 6.1, 4.0, 4H), 2.97 (dd, J = 6.1, 4.1, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
실시예 40: N-(4- 플루오로벤질 )-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00077
MS (ESI): C16H19FN4 질량 계산치, 286.4 m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.84 (d, J = 6.1, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 6.1, 2.3, 1H), 5.68 (d, J = 2.2, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6, 2H), 3.18 (dd, J = 6.2, 4.1, 4H), 2.95 (dd, J = 6.2, 4.1, 4H).
실시예 41: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00078
MS (ESI): C15H26N4O 질량 계산치, 262.4 m/z 실측치, 263.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.30 (s, 1H), 9.39 (br s, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 6.26 (dd, J=7.4, 2.2, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.81-3.3.62 (m, 3H), 3.53 (br s, 1H), 3.08 (d, J=6.0, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.43-2.21 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 42: N-(2- 메톡시에틸 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00079
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.4 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 12.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 6.29 (dd, J=7.4, 2.2, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 3.50 (t, J=4.8, 2H), 3.44 (t, J=5.5, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 2H).
실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 43 내지 실시예 83의 화합물을 제조하였다.
실시예 43: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[ 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00080
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.4 m/z 실측치, 274.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 8.69 - 8.29 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.25 - 3.52 (m, 6H), 2.63 - 2.12 (m, 4H), 1.96 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.04 (m, 8H).
실시예 44: N-[ 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00081
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 5.84 (d, J = 6.1, 1H), 4.69 (d, J = 6.5, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 3H), 1.30 - 1.09 (m, 4H).
실시예 45: N-( 사이클로프로필메틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00082
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.4 m/z 실측치, 248.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 7.88 (d, J = 6.1, 1H), 5.86 (d, J = 6.1, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 7.0, 5.5, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.53 - 0.46 (m, 2H), 0.25 - 0.18 (m, 2H).
실시예 46: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 부틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00083
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.65 (d, J = 5.9, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.75 - 3.00 (m, 7H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.28 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.3, 3H).
실시예 47: N-부틸-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00084
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.4 m/z 실측치, 250.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 5.85 (d, J = 6.1, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3, 3H).
실시예 48: N- 사이클로펜틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00085
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.4 m/z 실측치, 262.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.1, 1H), 5.85 (d, J = 6.1, 1H), 4.79 (d, J = 6.6, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
실시예 49: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00086
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.4 m/z 실측치, 264.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.86 (d, J = 6.0, 1H), 5.84 (d, J = 6.1, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.21 (d, J = 6.3, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
실시예 50: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00087
MS (ESI): C14H23N5O 질량 계산치, 277.4 m/z 실측치, 278.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.1, 1H), 5.86 (d, J = 6.1, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 5H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H).
실시예 51: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00088
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.4 m/z 실측치, 264.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 8.74 - 8.23 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.28 - 3.41 (m, 11H), 2.64 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.76 - 1.59 (m, 1H).
실시예 52: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(1- 메틸에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00089
MS (ESI): C11H19N5 질량 계산치, 221.3 m/z 실측치, 222.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 8.64 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.3, 1H), 6.14 (d, J = 6.3, 1H), 4.24 - 3.59 (m, 6H), 2.65 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.11 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 53: N-(1- 메틸에틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00090
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 6.1, 1H), 5.84 (d, J = 6.1, 1H), 4.63 (d, J = 7.4, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 54: N- 사이클로부틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00091
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.4 m/z 실측치, 248.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.86 (d, J = 6.1, 1H), 5.85 (d, J = 6.1, 1H), 4.99 (d, J = 7.0, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H).
실시예 55: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로프로필피리미딘 -2-아민.
Figure pct00092
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.3 m/z 실측치, 220.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 8.64 - 8.30 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.3, 1H), 6.23 (d, J = 7.3, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 1H), 0.98 - 0.80 (m, 2H), 0.72 - 0.58 (m, 2H).
실시예 56: N- 사이클로프로필 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00093
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.3 m/z 실측치, 234.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.93 (d, J = 6.1, 1H), 5.91 (d, J = 6.1, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H).
실시예 57: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 플루오로벤질 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00094
MS (ESI): C15H18FN5 질량 계산치, 287.3 m/z 실측치, 288.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 8.65 - 8.24 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.1, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 6.14 (d, J = 7.0, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.58 (m, 4H), 2.62 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H).
실시예 58: N-(4- 플루오로벤질 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00095
MS (ESI): C16H20FN5 질량 계산치, 301.4 m/z 실측치, 302.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.85 (d, J = 6.1, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 5.88 (d, J = 6.1, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 59: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메톡시에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00096
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.3 m/z 실측치, 238.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.9, 1H), 5.67 (d, J = 5.9, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.79 - 3.39 (m, 8H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.00 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.21 (m, 2H).
실시예 60: N-(2- 메톡시에틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00097
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.3 m/z 실측치, 252.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.88 (d, J = 6.1, 1H), 5.87 (d, J = 6.1, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 8H), 3.37 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 61: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00098
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.3 m/z 실측치, 271.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 8.54 (d, J = 4.2, 1H), 7.86 (d, J = 5.9, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.34 (d, J = 7.8, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.8, 2H), 3.71 - 3.32 (m, 4H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.38 - 1.13 (m, 2H).
실시예 62: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00099
MS (ESI): C15H20N6 질량 계산치, 284.4 m/z 실측치, 285.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 8.55 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.8, 1H), 7.91 (d, J = 6.1, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.33 (d, J = 7.8, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.89 (d, J = 6.1, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.7, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 63: 사이클로펜틸 -(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.3 m/z 실측치, 248.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.89-7.84 (m, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H).
실시예 64: (2,2- 다이메틸 -프로필)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00101
방법 A:
실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.4 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.92-7.86 (m, 1H), 5.86-5.83 (m, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 9H).
방법 B:
t-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트.
0℃에서 i-PrOH (400mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘 (20g, 0.135mol, 1eq.)과 DIPEA (26g, 0.203mol, 1.5eq)의 혼합물에, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (27g, 0.148mol, 1.1eq)를 조금씩 첨가하여, 얻어진 반응물을 10℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 (약 15 시간). 다량의 백색 고체를 침전시켜, TLC에 따르면, 여전히 약간의 2,4-다이클로로피리미딘이 존재하는 것을 나타내었다. 고체를 여과시키고, DCM으로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 생성물 (18g, 45% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.56-3.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
t-부틸 4-(2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트. 펜탄-1-올 (15mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (300㎎, 1mmol), 2,2-다이메틸프로판-1-아민 (131㎎, 1.5mmol) 및 DIPEA (259㎎, 2mmol)의 용액을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 아세트산에틸)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
N-네오펜틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 다이하이드로클로라이드.
전단계로부터 얻은 t-부틸 4-(2-(네오펜틸아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 MeOH (4mL)에 용해시켜, 7N HCl / Et2O 용액 (20mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체 (2개의 단계에서 130㎎, 40% 수율)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.33 (br s, 2H), 1.01 (s, 9H); LC-MS, m/z = 250.2 [M+H]+, tR = 0.8 min; HPLC: 99% (214 ㎚), 98% (254 ㎚), tR = 4.7 min.
실시예 65: 아이소부틸 -(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00102
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.89-7.78 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 6H).
실시예 66: 사이클로프로필메틸 -(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00103
MS (ESI): C12H219N5 질량 계산치, 233.3 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.87-7.78 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.65-0.53 (m, 2H), 0.37-0.28 (m, 2H).
실시예 67: 아이소프로필 -(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00104
MS (ESI): C11H19N5 질량 계산치, 221.3 m/z 실측치, 222.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.83-7.77 (m, 1H), 6.59-6.50 (m, 1H), 4.36-3.98 (m, 4H), 3.46-3.29 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 6H).
실시예 68: 부틸-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00105
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.87-7.79 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, 1H), 4.38-3.99 (m, 4H), 3.55-3.29 (m, 6H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 3H).
실시예 69: (R)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-(- 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-아민.
Figure pct00106
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.3 m/z 실측치, 264.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.86-7.79 (m, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 2.45-2.11 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 1H).
실시예 70: 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민.
Figure pct00107
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.4 m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.93-7.82 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 4H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1.6H), 1.29-1.20 (m, 2.4H), 1.19-1.11 (m, 2H).
실시예 71: (4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-(2,6,6- 트라이메틸 - 바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일)-아민.
Figure pct00108
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.5 m/z 실측치, 316.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.54-7.41 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 4H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H).
실시예 72: N-(2- 메톡시에틸 )-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00109
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.3 m/z 실측치, 238.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.84 (d, 1H, J = 7.4), 6.59 (d, 1H, J = 7.3), 4.29 (bs, 2H), 4.04 (bs, 2H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 7H).
실시예 73: 부틸-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00110
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.2 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.64 (d, J = 5.9, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.77 - 3.08 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (td, J = 13.1, 6.1, 1H), 1.81 (d, J = 6.1, 1H), 1.67 - 1.29 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.3, 3H).
실시예 74: 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00111
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.2 m/z 실측치, 288.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.76 (d, J = 5.8, 1H), 5.60 (d, J = 5.9, 1H), 5.12 - 4.88 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.61 - 1.98 (m, 6H), 1.95 - 0.92 (m, 12H).
실시예 75: 사이클로펜틸 -[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00112
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.2 m/z 실측치, 262.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.75 (d, J = 5.9, 1H), 5.58 (d, J = 5.9, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 13.6, 6.8, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 1.28 (m, 12H).
실시예 76: (2,2- 다이메틸 -프로필)-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00113
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.2 m/z 실측치, 264.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.77 (d, J = 5.8, 1H), 5.59 (d, J = 5.9, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (d, J = 6.0, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.08 - 0.73 (m, 11H).
실시예 77: 사이클로프로필메틸 -[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00114
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.2 m/z 실측치, 248.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.61 (d, J = 5.9, 1H), 5.44 (d, J = 5.9, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.57 - 2.78 (m, 7H), 2.46 - 2.04 (m, 3H), 1.93 (td, J = 13.3, 6.0, 1H), 1.60 (d, J = 6.1, 1H), 1.32 - 0.60 (m, 2H), 0.38 - 0.16 (m, 2H), 0.14 - 0.10 (m, 2H).
실시예 78: 아이소프로필 -[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00115
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.2 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.81 (d, J = 5.9, 1H), 5.64 (d, J = 5.9, 1H), 4.82 (d, J = 7.3, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.77 - 3.08 (m, 5H), 2.67 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 0.90 (m, 7H).
실시예 79: (4- 플루오로 -벤질)-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00116
MS (ESI): C16H20FN5 질량 계산치, 301.2 m/z 실측치, 302.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.76 (d, J = 5.7, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 2H), 5.65 (d, J = 5.9, 2H), 4.53 (d, J = 5.9, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H).
실시예 80: 사이클로프로필 -[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00117
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.2 m/z 실측치, 234.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3) 7.89 (d, J = 5.9, 1H), 5.71 (d, J = 6.0, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.76 - 3.11 (m, 5H), 2.82 - 2.39 (m, 4H), 2.15 (td, J = 13.2, 6.0, 1H), 1.82 (d, J = 6.1, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.85 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.40 (m, 2H).
실시예 81: [4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-( 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 )-아민.
Figure pct00118
MS (ESI): C14H23N5O 질량 계산치, 277.2 m/z 실측치, 278.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.66 (d, J = 5.9, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.12 (m, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.34 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.56 (m, 6H).
실시예 82: (2- 메톡시 -에틸)-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-아민.
Figure pct00119
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.2 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.82 (d, J = 5.9, 1H), 5.66 (d, J = 5.9, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.79 - 3.07 (m, 13H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (td, J = 13.3, 6.0, 1H), 1.82 (d, J = 6.1, 1H).
실시예 83: [4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-2- 일메틸 -아민.
Figure pct00120
MS (ESI): C15H20N6 질량 계산치, 284.2 m/z 실측치, 285.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 8.46 (d, J = 4.8, 1H), 7.75 (d, J = 5.9, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.8, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.9, 1H), 4.66 (d, J = 5.8, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H).
실시예 84: [4-(3-아미노- 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2-일]-부틸-아민.
Figure pct00121
[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. i-PrOH (40 mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘 (1.6 g, 10.7 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20.1 mmol)을 포함하는 플라스크에, 아제티딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 모노하이드로클로라이드 (2.1 g. 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 조 잔류물을 SiO2 (그래디언트가 100% 헥산에서 60% EtOAc-헥산으로 증가) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2개의 이성질체 생성물을 얻었다. 상부의 Rf 부생성물을 백색 고체 (326 ㎎, 11%)로서 얻고, 하부의 원하는 Rf 주생성물도 백색 고체 (2.1g, 69%)로서 얻었다.
[1-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. i-PrOH (3.0 mL) 중의 [1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 ㎎, 0.778 mmol)의 용액에, 부틸아민 (600 ㎕, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐관에서 95℃로 36 내지 48 시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시키고, 조잔류물을 (그래디언트가 100% EtOAc에서 서서히 5% 2M NH3-MeOH로 증가)를 이용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 (260 ㎎, 92%)을 얻었다.
[4-(3-아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2-일]-부틸-아민. 포름산 (4 mL) 중의 [1-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 ㎎, 0.778 mmol)의 용액에, 6N HCl (300 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 내지 30 분간 교반하였다. 그 다음에, MeOH (10 mL)를 첨가하여, 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 내용물을 농축시키고, 조잔류물을 (CH2Cl2 중의 0 내지 10% NH3/MeOH)의 증가 그래디언트를 이용하여 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 유리 염기로서의 원하는 생성물 (225 ㎎, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C11H19N5 질량 계산치, 221.3 m/z 실측치, 222.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 7.61 (d, J= 7.3, 1H), 5.99 (d, J = 7.1, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.28-4.48 (m, 3H), 3.40 (bs, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 84에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 85 내지 실시예 94의 화합물을 제조하였다.
실시예 85: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 사이클로펜틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00122
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.3 m/z 실측치, 234.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.84 (d, J = 6.0, 1H), 5.54 (d, J = 5.8, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.20-4.28 (m, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 6H), 1.39-1.48 (m, 2H).
실시예 86: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-( 사이클로프로필메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00123
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.3 m/z 실측치, 220.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.62 (d, J = 7.3, 1H), 6.00 (d, J = 7.3, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.28-4.40 (m, 3H), 3.24 (d, J = 6.9, 2H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.52-0.59 (m, 2H), 0.23-0.30 (m, 2H).
실시예 87: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00124
MS (ESI): C14H21N5 질량 계산치, 259.4 m/z 실측치, 260.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.60 (d, J = 7.2, 1H), 6.00 (d, J = 6.8, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.25-4.43 (m, 3H), 3.65 (bs, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 3H).
실시예 88: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(2,2- 다이메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00125
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.61 (d, J = 7.2, 1H), 5.99 (d, J = 7.1, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 0.934 (s, 9H).
실시예 89: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00126
MS (ESI): C11H19N5 질량 계산치, 221.3 m/z 실측치, 222.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.61 (d, J = 7.3, 1H), 6.00 (d, J = 7.0, 1H), 4.59-4.70 (m, 2H), 4.29-4.45 (m, 3H), 3.20 (bs, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 90: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(1- 메틸에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00127
MS (ESI): C10H17N5 질량 계산치, 207.3 m/z 실측치, 208.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, J = 5.6, 1H), 5.54 (d, J = 5.2, 1H), 4.7 (bs, 1H), 4.24 (뚜렷한 t, J = 7.6 및 8.4, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 1.75 (bs, 2H), 1.19 (d, J = 6.4, 6H).
실시예 91: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 사이클로프로필피리미딘 -2-아민.
Figure pct00128
MS (ESI): C10H15N5 질량 계산치, 205.3 m/z 실측치, 206.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.69 (d, J = 7.3, 1H), 6.01 (d, J=7.3, 1H), 4.55-4.70 (m, 5H), 4.25-4.42 (m, 3H), 2.65 (bs, 1H), 0.85-0.95 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H).
실시예 92: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(4- 플루오로벤질 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00129
MS (ESI): C14H16FN5 질량 계산치, 273.3 m/z 실측치, 274.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.62 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 (dd, J = 5.7, 8.2, 2H), 7.12 (t, J = 8.9, 2H), 6.00 (d, J = 7.3, 1H), 4.52-4.65 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 3H).
실시예 93: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00130
MS (ESI): C11H17N5O 질량 계산치, 235.3 m/z 실측치, 236.2 [M+H]. 1H NMR (CDCl3): 7.64 (d, J = 7.3, 1H), 6.04 (d, J = 7.3, 1H), 4.55-4.68 (m, 3H), 4.30-4.41 (m, 3H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.79 (뚜렷한 dd, J = 3.0, 9.6, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.96-2.40 (m, 1H).
실시예 94: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-[(2R)- 테트라하이드로푸란 -2- 일메틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00131
MS (ESI): C12H19N5O 질량 계산치, 249.3 m/z 실측치, 250.2 [M+H]. 1H NMR (D2O): 7.63 (d, J = 7.31, 1H), 6.02 (d, J = 7.29, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.48-3.55 (bs, 2H), 1.87-2.10 (m, 3H), 1.16-1.171 (m, 1H).
실시예 95: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00132
[1-(6-클로로-피리다진-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 23℃에서 THF (3 mL) 중의 3,5-다이클로로피리다진 (149 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 (R)-메틸-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (440 ㎎, 2.2 mmol)로 처리하여, 반응물을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 ml)로 희석하여, 용액을 물 (2 × 5 ml)로 세척하고, 합한 유기 용액을 건조시켜, 농축시키고, 조물질을 16 g SiO2 (0 내지 30% EtOAc : Hex) 상에서 정제하여, 원하는 위치 이성질체 283 ㎎ (91% 수율) 및 원하지 않는 위치 이성질체 17 ㎎ (5% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H21ClN4O2 질량 계산치, 312.5 m/z 실측치, 313.5 [M+H]+.
[1-(6-아이소부틸아미노-피리다진-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 밀폐관에서 아이소부틸아민 (1.0 ml) 중의 [1-(6-클로로-피리다진-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (32 ㎎, 0.1 mmol)의 용액을 120℃로 72 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 12 g SiO2 (0 내지 5% NH3/MeOH:CH2Cl2) 상에서 직접 정제하여, 20 ㎎ (55% 수율)을 얻었다.
아이소부틸-[5-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리다진-3-일]-아민 다이하이드로클로라이드. 96% 포름산 (0.5 mL) 중의 [1-(6-아이소부틸아미노-피리다진-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19 ㎎, 0.06 mmol)의 교반 용액에, 6N HCl 수용액 0.05 ml를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, MeOH로 희석하고, 감압하에 농축시켜 (3X 반복), 백색 고체 (101 ㎎, >99%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.4 m/z 실측치, 250.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.5, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 4.04 - 3.47 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 3.15 (d, J = 7.0, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, J = 5.6, 1H), 1.96 (dt, J = 13.4, 6.7, 1H), 1.03 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 95에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 96 내지 실시예 100의 화합물을 제조하였다.
실시예 96: N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00133
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.4 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.07 (d, J = 2.5, 1H), 5.44 (d, J = 2.2, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 15.3, 9.3, 2H), 3.40 (dd, J = 12.2, 6.6, 3H), 3.14 (dd, J = 9.9, 4.5, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (d, J = 12.1, 2H), 2.21 (dd, J = 14.0, 6.4, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 20.4, 9.0, 4H), 1.33 - 1.10 (m, 5H).
실시예 97: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00134
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.5 m/z 실측치, 330.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.07 (d, J = 2.4, 1H), 5.49 (d, J = 2.4, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 9.8, 4.6, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 13.4, 7.0, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.88 (t, J = 13.2, 3H), 1.65 (d, J = 14.0, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.1, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (d, J = 9.8, 1H).
실시예 98: N- 사이클로헥실 -5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00135
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.2 [M+H]+. 1H NMR (D2O): 7.99 (d, J = 2.3, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.52 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.34 (d, J = 5.8, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 5H).
실시예 99: N-( 사이클로프로필메틸 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00136
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.4 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.09 (d, J = 2.5, 1H), 5.47 (d, J = 2.5, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 7.0, 5.4, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.89 (td, J = 13.1, 5.8, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H).
실시예 100: N-부틸-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00137
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.4 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (D2O): 8.01 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.31 (dd, J = 13.2, 6.2, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.59 (d, J = 6.8, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 14.9, 7.4, 2H), 0.91 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 101: 5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00138
3-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리다진. 23℃에서 THF (6 mL) 중의 3,5-다이클로로피리다진 (298 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 N-메틸 피페라진 (490 ㎕, 2.2 mmol)으로 처리하여, 반응물을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 용액을 물 (2 × 5 mL)로 세척하여, 수용액을 클로로포름으로 역추출하고, 합한 유기 용액을 건조시켜 농축시키고, 조물질을 12 g SiO2 (0 내지 5% NH3/MeOH : CH2Cl2) 상에서 정제하여, 원하는 위치 이성질체 267 ㎎ (60% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C9H13ClN4 질량 계산치, 212.5 m/z 실측치, 213.3 [M+H]+.
5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민. 밀폐관에서 DME 중의 3-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (103㎎, 0.5 mmol)의 용액을 아이소부틸아민 (145 ㎕, 1.5 mmol), Pd(OAc)2 (23 ㎎, 0.03 mmol), 및 BINAP (22 ㎎, 0.04 mmol)로 처리하여, 85℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 클로로포름 (15 mL)으로 희석하여, 물 (5 mL)로 세척하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켜, 12 g SiO2 (0 내지 5% NH3/MeOH:CH2Cl2) 상에서 직접 정제하여, 34 ㎎ (28% 수율)을 얻었다. 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 다이에틸 에테르 중의 1.0 N HCl (0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여, 농축시켜, HCl 염을 제조하였다. MS (ESI): C9H20N6 질량 계산치, 249.4 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): 14.04 - 13.83 (m, 1H), 11.61 - 11.35 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6, 6H).
실시예 64, 방법 B에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 102 내지 실시예 206의 화합물을 제조하였다.
실시예 102: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00139
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.39-1.26 (m, 4H), 1.07-1.00 (m, 2H).
실시예 103: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00140
MS (ESI): C16H27N5 질량 계산치, 289.43 m/z 실측치, 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-3.68 (m, 6H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.00 (m, 2H).실시예 104: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-[(3aR,6aR)-헥 사하이드로피롤로 [3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00141
MS (ESI): C20H31N5 질량 계산치, 341.5 m/z 실측치, 342.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60-3.92 (m, 5H), 3.74-3.44 (m, 5H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 6H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 -0.93 (m, 1H).
실시예 105: N-[(6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일) 메틸 ]-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00142
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 5H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.99-0.95 (m, 1H).
실시예 106: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일) 메틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00143
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 4.14-3.67 (m, 5H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 5H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H).
실시예 107: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00144
MS (ESI): C17H27N5 질량 계산치, 301.44 m/z 실측치, 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52-3.93 (m, 4H), 3.77-3.38 (m, 6H), 2.44-2.37m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.35-1.03 (m, 5H).
실시예 108: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00145
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.35 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.50-4.28 (m, 3H), 4.20-3.96 (m, 3H), 3.56- 3.52 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H).
실시예 109: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로프로필메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00146
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD):7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.15-3.70 (m, 5H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 110: 1-({4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2- 메틸프로판 -2-올.
Figure pct00147
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.07-3.67 (m, 5H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.26 (s, 6H).
실시예 111: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2,2- 다이메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00148
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 4.49-3.67 (m, 5H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
실시예 112: N- 사이클로프로필 -4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00149
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.29 m/z 실측치, 220.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.56 (br s, 1H), 1.00-0.70 (m, 2H), 0.58 (br s, 2H).
실시예 113: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00150
MS (ESI): C16H27N5 질량 계산치, 289.43 m/z 실측치, 290.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 4.43-4.25 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 5H), 1.60-1.04 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 114: 2- 메틸 -1-({4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-2-올.
Figure pct00151
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06-3.50 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H),1.28 (s, 6H).
실시예 115: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00152
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.00 (m, 2H).
실시예 116: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00153
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.62 -4.41(m, 1H), 4.18-3.64 (m, 5H), 2.78 -2.41 (m, 3H), 2.32-1.75 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 7H).
실시예 117: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00154
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 6.28-6.26 (m, 1H), 4.10-3.71 (m, 7H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.18 (m, 2H).
실시예 118: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00155
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.34 m/z 실측치, 271.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.88-8.86 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.2 HZ, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.84-3.35 (m, 4H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 1H).
실시예 119: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00156
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.71-3.27 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H),1.31 (m, 2H).
실시예 120: 2- 메틸 -1-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-2-올.
Figure pct00157
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75-3.26 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
실시예 121: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00158
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.03-3.37 (m, 7H), 2.59 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 2H).
실시예 122: 2- 메틸 -1-({4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-2-올.
Figure pct00159
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
실시예 123: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로펜틸메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00160
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.08-3.50 (m, 7H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.34-1.32 (m, 2H).
실시예 124: N-[2-( 메틸설파닐 )에틸]-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00161
MS (ESI): C11H19N5S 질량 계산치, 253.37 m/z 실측치, 254.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 125: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트 라이메틸바이사 이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00162
MS (ESI): C20H31N5 질량 계산치, 341.5 m/z 실측치, 342.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.70-3.40 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.10-1.20 (m, 7H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
실시예 126: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00163
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.44-4.29 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.00-1.30 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
실시예 127: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00164
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.16-3.73 (m, 5H), 2.60-2.26 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.53-1.30 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
실시예 128: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메톡시에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00165
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.15-3.73 (m, 5H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H).
실시예 129: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로헥실피리미딘 -2-아민.
Figure pct00166
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07-3.68 (m, 6H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 6H).
실시예 130: 3-({4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2- 다이메틸프로판 -1-올.
Figure pct00167
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08-3.61(m, 5H), 3.50-3.26 (m, 4H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 0.91 (s, 6H).
실시예 131: N-벤질-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00168
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.57 (br s, 1H), 9.44 (br s, 2H), 8.74 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (br s, 4H), 3.13 (br s, 4H).
실시예 132: N-(2- 페닐에틸 )-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00169
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.48 (br s, 1H), 9.58 (br s, 2H), 8.26 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 133: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00170
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 9.43 (br, s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (br, s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (br, s, 5H), 3.70-3.52 (m, 4H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 7H).
실시예 134: 4-피페라진-1-일-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00171
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.80 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (br, s, 1H), 4.11 (br, s, 4H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.38-3.03 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.91-1.83(m, 2H),1.73-1.66(m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04-1.00 (m, 1H).
실시예 135: 3-({4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00172
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 72 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.62-4.59 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 3H), 3.67-3.43 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 2H).
실시예 136: 2,2- 다이메틸 -3-({4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00173
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
실시예 137: 3-[(4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-일)아미노]프로판-1-올.
Figure pct00174
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H).
실시예 138: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00175
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.17-3.13 (m, 9H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 139: N- 사이클로펜틸 -4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00176
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.44-3.43 (m, 9H), 2.34 (m, 1H), 2.07 (br s, 3H), 1.77-1.62 (m, 6H).
실시예 140: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-(2- 메톡시에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00177
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.35 m/z 실측치, 264.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.43-4.15 (m, 2H), 3.91-3.27 (m, 10H), 3.55 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H),1.96-1.93 (m, 1H).
실시예 141: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2-아민.
Figure pct00178
MS (ESI): C18H23N5 질량 계산치, 309.42 m/z 실측치, 310.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 5H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.51-3.33 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 142: N-(4- 플루오로벤질 )-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00179
MS (ESI): C17H20FN5 질량 계산치, 313.38 m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.05 -6.99 (m, 2H), 6.08-6.04 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.11-3.32 (m, 7H), 2.26-2.24 (m, 1H),1.91(m, 1H).
실시예 143: N- 사이클로프로필 -4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00180
MS (ESI): C13H19N5 질량 계산치, 245.33 m/z 실측치, 246.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39-3.79 (m, 4H), 3.60-3.34 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.57 (br s, 2H).
실시예 144: N-(4-메톡시벤질)-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00181
MS (ESI): C16H21N5O 질량 계산치, 299.38 m/z 실측치, 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (br s, 4H).
실시예 145: N- 사이클로프로필 -4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00182
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97-3.49 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.33 (m, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.63 (s, 2H).
실시예 146: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00183
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.10-3.81 (m, 6H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.36-2.20(m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.61-1.24(m, 8H).
실시예 147: N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00184
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.31 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 3H).
실시예 148: 3-({4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2- 다이메틸프로판 -1-올.
Figure pct00185
MS (ESI): C15H25N5O 질량 계산치, 291.4 m/z 실측치, 292.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H)., 3.42-3.26 (m, 6H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.04 (br, s, 1H), 0.91 (s, 6H).
실시예 149: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로펜틸메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00186
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28-6.26 (m, 1H), 4.15-3.69 (m, 5H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 6H), 1.34-1.31 (m, 2H).
실시예 150: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4,4,4- 트라이플루오로부틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00187
MS (ESI): C12H18F3N5 질량 계산치, 289.31 m/z 실측치, 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 5H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H).
실시예 151: 3-{[4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)피리미딘-2-일]아미노}-2,2- 다이메틸 프로판-1-올.
Figure pct00188
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
실시예 152: 3-({4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00189
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.46 (m, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H).
실시예 153: 3-({4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2- 다이메틸프로판 -1-올.
Figure pct00190
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz,1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 4H), 0.94 (s,6H).
실시예 154: 3-({4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00191
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05-3.54 (m, 9H), 2.65-2.40 (m, 1H), 2.38-2.05 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H).
실시예 155: 3-{[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-1-올.
Figure pct00192
MS (ESI): C10H17N5O 질량 계산치, 223.28 m/z 실측치, 224.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 3H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (br, s, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H).
실시예 156: N-(4- 메틸벤질 )-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00193
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (br, s, 2H), 3.96 (br, s, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 157: 4-피페라진-1-일-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00194
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.34 m/z 실측치, 271.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99 (br, s, 4H).
실시예 158: 2,2- 다이메틸 -3-({4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00195
MS (ESI): C14H25N5O 질량 계산치, 279.39 m/z 실측치, 280.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 3.99-3.96 (m, 3H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.31 (m, 2H), 0.95 (m, 6H).
실시예 159: 3-({4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00196
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.35 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41-4.17 (m, 2H), 4.01-3.79 (m, 2H), 3.65-3.28 (m, 8H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H).
실시예 160: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로펜틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00197
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.46 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.81-3.57 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 6H).
실시예 161: 3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-1-올.
Figure pct00198
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.59-3.47 (m, 8H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H).
실시예 162: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00199
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.05-3.63 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.61-2.37 (m, 4H), 1.89-1.21 (m, 8H).
실시예 163: N-(4- 메틸벤질 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00200
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60-3.00 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 164: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-[2-( 메틸설파닐 )에틸]피리미딘-2-아민.
Figure pct00201
MS (ESI): C12H21N5S 질량 계산치, 267.4 m/z 실측치, 268.1 [M+H]+. 아민 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.61-3.55 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 염 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 165: N-벤질-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00202
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.0 [M+H]+. 아민 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.32 (s, 3H) 염 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07-4.43 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.66-3.11 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
실시예 166: 2,2- 다이메틸 -3-[(4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-일)아미노]프로판-1-올.
Figure pct00203
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 (br, s, 2H), 4.00 (br, s, 2H), 3.42-3.29 (m, 8H), 0.95 (s, 6H).
실시예 167: 3-({4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00204
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09-3.57 (m, 9H), 2.83 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H).
실시예 168: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00205
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.78-2.54 (m, 2H), 2.13-1.74 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H).
실시예 169: 2,2- 다이메틸 -3-({4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00206
MS (ESI): C14H25N5O 질량 계산치, 279.39 m/z 실측치, 280.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04-3.73 (m, 5H), 3.43-3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.59-2.36 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
실시예 170: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(4- 메틸벤질 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00207
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (s, br, 1H), 7.28 (s, br, 2H), 7.21 (s, br, 2H), 6.29 (s, br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.03-3.69 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 171: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00208
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.62-4.27 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6H) D2O: 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.32-4.21 (m, 3H), 3.12 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 172: N- 사이클로펜틸 -4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00209
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62-4.28 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 6H).
실시예 173: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(2- 페닐에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00210
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00-4.50 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 5H).
실시예 174: N-벤질-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00211
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10-3.70 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.58-2.46 (m, 2H).
실시예 175: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00212
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.24 (t, J = 7.8Hz, 1H), 5.16 (br s, H), 4.20-3.60 (m, 5H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 176: N-(4-메톡시벤질)-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00213
MS (ESI): C17H23N5O 질량 계산치, 313.41 m/z 실측치, 314.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10-3.80 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H).
실시예 177: 2- 메틸 -1-[(4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-일)아미노]프로판-2-올.
Figure pct00214
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.37-3.25 (m, 6H), 1.16 (s, 6H).
실시예 178: N-(4- 플루오로벤질 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00215
MS (ESI): C15H18FN5 질량 계산치, 287.34 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 179: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 벤질피리미딘 -2-아민.
Figure pct00216
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 6.27-6.22 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.09-3.52 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H).
실시예 180: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00217
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 8.60 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 5H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.91-3.54 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 181: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로헥실피리미딘 -2-아민.
Figure pct00218
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.2, 6.9 Hz, 1H), 4.20-3.60 (m, 6H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.05-1.69 (m, 5H), 1.50-1.20 (m, 5H).
실시예 182: N-(2- 메톡시에틸 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00219
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.47-4.33 (m, 3H), 3.63 (br s, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
실시예 183: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00220
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 아민 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.66-3.30 (m, 7H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.48-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H) 염 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20-3.60 (m, 7H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.70-2.20 (m, 2H)
실시예 184: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00221
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05-3.56 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.73-2.20 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.27-1.05 (m, 7H).
실시예 185: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민.
Figure pct00222
MS (ESI): C16H21N5O 질량 계산치, 299.38 m/z 실측치, 300.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.20-3.70 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 2H).
실시예 186: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 메틸벤질 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00223
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.40-6.20 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20-3.70 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.25-2.20 (m, 1H).
실시예 187: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-피페라진-1- 일피리미딘 -2-아민.
Figure pct00224
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (br, s, 2H), 3.95 (br, s, 2H), 3.35-3.26 (m, 6H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.77 (br, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 2H).
실시예 188: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00225
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.34 m/z 실측치, 271.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.81-7.61 (m, 3H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.38 (br, s, 2H), 4.21 (br, s, 2H), 2.73 (s, 3H).
실시예 189: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(3S,5S,7S)- 트라이사이클로[3.3.1.1.3.7]데스 -1- 일메틸 ]피리미딘-2-아민.
Figure pct00226
MS (ESI): C20H31N5 질량 계산치, 341.5 m/z 실측치, 342.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28-3.91 (m, 5H), 3.38 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 6H), 1.78 (s, 6H).
실시예 190: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00227
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.20-1.40 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
실시예 191: N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00228
MS (ESI): C16H27N5 질량 계산치, 289.43 m/z 실측치, 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.10-3.75 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.40-0.99 (m, 5H).
실시예 192: N- 사이클로헥실 -4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00229
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10-3.70 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.06-1.70 (m, 5H), 1.49-1.33 (m, 5H).
실시예 193: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-[(3R)-3-(메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00230
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (d J = 7.2 Hz, 1H), 4.10-3.40 (m, 6H), 2.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 6H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
실시예 194: 4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-N-(2,2- 다이메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00231
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
실시예 195: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-4-(1,4- 다이아제판 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00232
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30-3.70 (m, 5H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.71-1.23 (m, 7H)
실시예 196: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 부틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00233
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.72-4.21 (m, 5H), 3.38-3.44 (s, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 2H), 0.92-0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 197: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로헥실메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00234
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14-3.68 (m, 5H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 6H), 1.28-1.16 (m, 4H), 1.04-0.97 (m, 2H).
실시예 198: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00235
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.60-3.95 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.34-2.49 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 199: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 플루오로벤질 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00236
MS (ESI): C15H18FN5 질량 계산치, 287.34 m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.56-3.82 (m, 4H), 2.20-2.41 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 1H).
실시예 200: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00237
MS (ESI): C15H20N6 질량 계산치, 284.37 m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.00-3.54 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.54-2.24 (m, 2H).
실시예 201: N- 사이클로펜틸 -4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00238
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.83-4.09 (m, 3H), 3.64-3.76 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H).
실시예 202: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-아민.
Figure pct00239
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 3.91-3.63 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 203: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00240
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.75-3.91 (m, 3H), 3.62-3.71 (m, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 204: N-벤질-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00241
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 누락 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06-3.77 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.62-2.21 (m, 2H).
실시예 205: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1R,5R,7S)- 트라이사이클로[3.3.1.1.3.7]데스 -2-일]피리미딘-2-아민.
Figure pct00242
MS (ESI): C18H27N5 질량 계산치, 313.45 m/z 실측치, 314.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20-3.61 (m, 6H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.10-1.72 (m, 14H).
실시예 21, 방법 B에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 206 내지 실시예 253의 화합물을 제조하였다.
실시예 206: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00243
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.11-3.69 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.00-1.35 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 207: 아다만탄 -2-일-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00244
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.30 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.68 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 13 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.20-1.70 (m, 14H).실시예 208: 아다만탄 -2-일-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00245
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12-3.69 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 14H).
실시예 209: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00246
MS (ESI): C18H30N4 질량 계산치, 302.47 m/z 실측치, 303.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08-3.53 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.60-1.05 (m, 6H), 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
실시예 210: 아다만탄 -1-일-[4-(3S)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00247
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.00-3.50 (m, 5H), 2.73(s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
실시예 211: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00248
MS (ESI): C17H28N4 질량 계산치, 288.44 m/z 실측치, 289.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04-3.60 (m, 5H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.40-1.02 (m, 5H).
실시예 212: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00249
MS (ESI): C17H28N4 질량 계산치, 288.44 m/z 실측치, 289.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H),3.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 2H).
실시예 213: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00250
MS (ESI): C18H30N4 질량 계산치, 302.47 m/z 실측치, 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.08-3.55 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 5H), 1.60-1.08 (m, 6H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
실시예 214: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00251
MS (ESI): C18H30N4 질량 계산치, 302.47 m/z 실측치, 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.70-3.46 (m, 5H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.60-1.05 (m, 6H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
실시예 215: 아다만탄 -2-일-[4-(3S)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00252
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.12-3.69 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 14H).
실시예 216: 3-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}프로판-1-올.
Figure pct00253
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.25 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.48-3.15 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H).
실시예 217: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-[(3R)-3-(메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00254
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.10-3.50 (m, 5H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.56-2.33 (m, 4H), 2.31-1.94 (m, 5H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H)
실시예 218: 아다만탄 -1-일-[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00255
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00-3.50 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.12 (br s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
실시예 219: 아다만탄-1-일-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00256
MS (ESI): C20H30N4 질량 계산치, 326.49 m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.75 (t, J = 14 Hz, 6H).
실시예 220: 아다만탄 -1- 일메틸 -[4-(3R)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00257
MS (ESI): C21H32N4 질량 계산치, 340.52 m/z 실측치, 341.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J =2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12-3.69 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 12 Hz, 27 Hz, 6H), 1.70 (s, 6H).
실시예 221: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-(4-메 틸피페라 진-1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00258
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 14 Hz, 12 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 5H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 222: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00259
MS (ESI): C15H24N4O 질량 계산치, 276.38 m/z 실측치, 277.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06-3.61 (m, 10H), 2.86 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 2H).
실시예 223: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00260
MS (ESI): C15H24N4O 질량 계산치, 276.38 m/z 실측치, 277.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.88-3.48 (m, 7H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H).
실시예 224: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-[(3S)-3-(메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00261
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.10-3.60 (m, 5H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 225: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00262
MS (ESI): C17H28N4 질량 계산치, 288.44 m/z 실측치, 289.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10-3.50 (m, 5H), 3.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 6H), 1.38-1.02 (m, 5H).
실시예 226: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00263
MS (ESI): C16H26N4 질량 계산치, 274.41 m/z 실측치, 275.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.04-3.62 (m, 5H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.40-2.17 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 6H), 1.34-1.28 (m, 2H).
실시예 227: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00264
MS (ESI): C16H26N4 질량 계산치, 274.41 m/z 실측치, 275.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.04-3.62 (m, 5H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 2H).
실시예 228: N- 사이클로펜틸 -4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00265
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.05-3.62 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.83-1.56 (m, 6H).
실시예 229: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00266
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.73 (br s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.29 -8.10 (m, 2H), 7.73-7.36(m, 3H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90-3.42 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H).
실시예 230: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00267
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.39 (br s, 1H), 9.61 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.96-3.40 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 3H), 12.07-1.51 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 1.05 (m, 7H).
실시예 231: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00268
MS (ESI): C17H26N4 질량 계산치, 286.42 m/z 실측치, 287.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.19 (br s, 1H), 9.59 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.89-3.50 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.48-1.09 (m, 7H).
실시예 232: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00269
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 13 Hz, 2H) 3.17 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.05-1.55 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).
실시예 233: N- tert -부틸-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00270
MS (ESI): C14H24N4 질량 계산치, 248.37 m/z 실측치, 249.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.01-3.59 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.532.49 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
실시예 234: 3-({4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00271
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (br, 1H), 3.94-3.21 (m, 10H), 2.72 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H).
실시예 235: N- 사이클로프로필 -4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00272
MS (ESI): C13H20N4 질량 계산치, 232.33 m/z 실측치, 233.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.96-3.52 (m, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 2H).
실시예 236: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00273
MS (ESI): C16H26N4 질량 계산치, 274.41 m/z 실측치, 275.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 13 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 2H).
실시예 237: N-벤질-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00274
MS (ESI): C17H22N4 질량 계산치, 282.39 m/z 실측치, 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): 12.49 (br s, 1H), 9.53 (br s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89-3.50 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H).
실시예 238: N-(2- 메톡시에틸 )-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00275
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.71-3.32 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 239: N-(2- 메톡시에틸 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00276
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.67-3.21 (m, 13H), 2.98 (s, 3H).
실시예 240: 2- 메틸 -1-({4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올.
Figure pct00277
MS (ESI): C14H24N4O 질량 계산치, 264.37 m/z 실측치, 265.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.03-3.63 (m, 5H), 3.26 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.29 (s, 6H).
실시예 241: 2- 메틸 -1-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]아미노}프로판-2-올.
Figure pct00278
MS (ESI): C14H24N4O 질량 계산치, 264.37 m/z 실측치, 265.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.72-3.48 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
실시예 242: 2- 메틸 -1-({4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올.
Figure pct00279
MS (ESI): C14H24N4O 질량 계산치, 264.37 m/z 실측치, 265.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.06-3.63 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.30 (s, 6H).
실시예 243: N-부틸-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00280
MS (ESI): C14H24N4 질량 계산치, 248.37 m/z 실측치, 249.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.07-3.64 (m, 5H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 244: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00281
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.69-3.53 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.01 (s, 3H).
실시예 245: 4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00282
MS (ESI): C18H24N4 질량 계산치, 296.42 m/z 실측치, 297.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): 12.40 (br s, 1H), 9.64 (br s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.89-3.50 (m, 7H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H).
실시예 246: N-(4- 플루오로벤질 )-4-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00283
MS (ESI): C17H21FN4 질량 계산치, 300.38 m/z 실측치, 301.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.57 (br s, 1H), 9.56 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89-3.61 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H).
실시예 247: 4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00284
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.11-3.69 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.00-1.35 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 248: N- 사이클로펜틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00285
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 누락 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.27 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.64 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 2.18-1.57 (m, 6H).
실시예 249: N-(4- 플루오로벤질 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00286
MS (ESI): C17H21FN4 질량 계산치, 300.38 m/z 실측치, 301.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 13 Hz, 2H), 3.24 (t,J = 12 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H).
실시예 250: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(2- 페닐에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00287
MS (ESI): C18H24N4 질량 계산치, 296.42 m/z 실측치, 297.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.66 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 6.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.19 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.08-2.84 (m, 4H), 2.76 (s, 3H).
실시예 251: 아다만탄 -1- 일메틸 -[4-(3S)-(3- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00288
MS (ESI): C21H32N4 질량 계산치, 340.52 m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J =1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11-3.69 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 12 Hz, 27 Hz, 6H), 1.70 (s, 6H).
실시예 252: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00289
MS (ESI): C20H32N4 질량 계산치, 328.5 m/z 실측치, 329.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 2.1 Hz, 11 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 13 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.53-1.27 (m, 2H), 1.10-0.90 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
실시예 253: N-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )-4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00290
MS (ESI): C18H28N4 질량 계산치, 300.45 m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.36-3.18 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 3H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.63-1.23 (m, 7H), 0.85-0.79 (m, 1H).
실시예 254: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 부틸피리딘 -2-아민.
Figure pct00291
4-브로모-N-부틸피리딘-2-아민. N-메틸-2-피롤리디논 (NMP, 10mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘 (2.0g, 11.3mmol) 및 n-부탄-1-아민 (752㎎, 10.3mmol)의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50mL)으로 희석하여, 물 (10mL * 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-석유 에테르 그래디언트 용리)로 정제하여, 원하는 생성물 (1.4g, 45%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-tert-부틸 1-(2-(부틸아미노)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트. 아르곤 분위기하에, 무수 다이옥산 (12mL) 중의 4-브로모-N-부틸피리딘-2-아민 (458㎎, 2mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (410㎎, 2.2mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (200㎎, 0.22mmol), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)크산텐 (크산트포스) (200㎎, 0.24mmol) 및 t-BuONa (576㎎, 6mmol)를 첨가하였다 . 얻어진 반응물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (40mL)로 희석시켜, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH-DCM 그래디언트 용리)로 정제하여, 조생성물 (순도>70%)을 얻었다.
(R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-부틸피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드. 상기에서 얻어진 조생성물을 MeOH (6mL)에 용해시키고, HCl 가스의 에테르 용액 (약 4N, 10mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜, 분취용 HPLC (prep-HPLC)로 정제하여, 원하는 생성물 (2개의 단계에서 50㎎, 6.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 235.2 [M+H]+, tR = 0.92 min; HPLC: 100% (214㎚), 97% (254㎚), tR = 4.84 min.
실시예 254에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 255 내지 실시예 297의 화합물을 제조하였다.
실시예 255: 아다만탄-1-일메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00292
MS (ESI): C21H32N4 질량 계산치, 340.52 m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 12 Hz, 27 Hz, 6H), 1.70 (s, 6H).
실시예 256: N-( 사이클로헥실메틸 )-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00293
MS (ESI): C18H28N4 질량 계산치, 300.45 m/z 실측치, 301.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 4H), 3.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.40-1.02 (m, 5H).
실시예 257: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-(2- 메틸프로필 )피리딘-2-아민.
Figure pct00294
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.02-3.76 (m, 3H), 3.53-3.39 (m, 4H), 3.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).실시예 258: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00295
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (br, s, 1H), 3.85-3.34 (m, 4H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H).
실시예 259: N- 사이클로펜틸 -4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00296
MS (ESI): C14H22N4 질량 계산치, 246.36 m/z 실측치, 247.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.21 (br, s, 1H), 10.06 (br, s, 2H), 8.10 (br, s, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 6.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (br, s, 1H), 4.32-3.95 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.71-1.59 (m, 8H).
실시예 260: 4-피페라진-1-일-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00297
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (br, s, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H).
실시예 261: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00298
MS (ESI): C17H26N4 질량 계산치, 286.42 m/z 실측치, 287.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.01-3.76 (m, 3H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 2H).
실시예 262: N- 사이클로펜틸 -4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00299
MS (ESI): C16H24N4 질량 계산치, 272.4 m/z 실측치, 273.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.28 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.29-3.65 (m, 7H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 6H).
실시예 263: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 플루오로벤질 )피리딘-2-아민.
Figure pct00300
MS (ESI): C16H19FN4 질량 계산치, 286.36 m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.54 (s, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (br s, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 2.47 (br s, 1H), 2.24 (br s, 1H).
실시예 264: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메톡시에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00301
MS (ESI): C12H20N4O 질량 계산치, 236.32 m/z 실측치, 237.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.12 (br, s, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 5H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H).
실시예 265: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-4-(1,4- 다이아제판 -1-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00302
MS (ESI): C17H26N4 질량 계산치, 286.42 m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 3H), 2.41 (br s, 1H), 2.33-2.27 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.50-1.28 (m, 4H).
실시예 266: 아다만탄 -2-일-[4-(3 aR ,6 aR )-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00303
MS (ESI): C21H30N4 질량 계산치, 338.5 m/z 실측치, 339.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.04-3.81 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 15H).
실시예 267: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 벤질피리딘 -2-아민.
Figure pct00304
MS (ESI): C16H20N4 질량 계산치, 268.36 m/z 실측치, 269.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 2.48 (br s, 1H), 2.25 (br s, 1H).
실시예 268: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로펜틸피리딘 -2-아민.
Figure pct00305
MS (ESI): C14H22N4 질량 계산치, 246.36 m/z 실측치, 247.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.10-3.61 (m, 6H), 2.55-2.27 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 6H).
실시예 269: 4-피페라진-1-일-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00306
MS (ESI): C19H30N4 질량 계산치, 314.48 m/z 실측치, 315.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 5H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.00-.87 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24-1.08(m, 6H).
실시예 270: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00307
MS (ESI): C16H24N4 질량 계산치, 272.4 m/z 실측치, 273.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12-3.42 (m, 6H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.65-1.20 (m, 7H).
실시예 271: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00308
MS (ESI): C19H30N4 질량 계산치, 314.48 m/z 실측치, 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 5H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.47-1.02 (m, 6H), 1.22 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
실시예 272: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00309
MS (ESI): C19H30N4 질량 계산치, 314.48 m/z 실측치, 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.10-3.62 (m, 6H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.47 (br s, 2H), 2.28 (br s, 1H), 2.08-1.62 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.20-1.00 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 273: 1-({4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올.
Figure pct00310
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.26 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.62 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.93-3.40 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 274: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로헥실피리딘 -2-아민.
Figure pct00311
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.17-3.51 (m, 6H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.07-1.73 (m, 5H), 1.55-1.32 (m, 5H).
실시예 275: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00312
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.39 (br, s, 1H), 10.08 (br, s, 2H), 7.92 (br, s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 4.34-4.18 (m, 6H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.79-1.24 (m, 8H).
실시예 276: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00313
MS (ESI): C17H22N4 질량 계산치, 282.39 m/z 실측치, 283.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.35 (s, 1H), 8.55 (br s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 5H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.21-3.48 (m, 7H), 2.85 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H).
실시예 277: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00314
MS (ESI): C16H24N4O 질량 계산치, 288.4 m/z 실측치, 289.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.04-3.77 (m, 5H), 3.62-2.40 (m, 7H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H).
실시예 278: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로펜틸메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00315
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.59 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 3H), 3.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 2H).
실시예 279: 1-({4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)-2- 메틸프로판 -2-올.
Figure pct00316
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.31 (s, 6H).
실시예 280: N- tert -부틸-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00317
MS (ESI): C13H22N4 질량 계산치, 234.35 m/z 실측치, 235.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.32 (br, s, 1H), 10.13 (br, s, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz., 1H), 5.51 -5.39 (m, 3H), 4.40-4.25 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 281: N- 사이클로프로필 -4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00318
MS (ESI): C12H18N4 질량 계산치, 218.3 m/z 실측치, 219.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.36 (br, s, 1H), 10.21 (br, s, 2H), 8.33 (br, s, 1H), 7.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.54 (br,s, 4H), 4.34-4.15 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 0.85-0.84 (m, 2H), 0.54 (s, 2H).
실시예 282: 2- 메틸 -1-({4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올.
Figure pct00319
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.27 (br, s, 1H), 10.02 (br, s, 2H),7.68-7.61 (m, 2H), 6.08 (d. J = 6.6 Hz, 1H), 5.69 s, 1H), 4.33-4.20 (m, 7H), 3.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.16 (s, 6H).
실시예 283: 3-({4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00320
MS (ESI): C12H20N4O 질량 계산치, 236.32 m/z 실측치, 237.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.47 (br, s, 1H), 10.23 (br, s, 2H), 7.88 (br, s, 1H), 7.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.71 (br,s, 4H), 4.33-4.15 (m, 5H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H).
실시예 284: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00321
MS (ESI): C19H30N4 질량 계산치, 314.48 m/z 실측치, 315.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.27 (br, s, 1H), 9.97 (br, s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.34-4.15 (m, 7H), 4.15 (br, s, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (br, s, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06-0.94 (m, 6H).
실시예 285: N-벤질-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00322
MS (ESI): C16H20N4 질량 계산치, 268.36 m/z 실측치, 269.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.60 (br, s, 1H), 10.08 (br, s, 2H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.45 (br, s, 2H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23-4.14 (m, 5H), 2.51 (s, 3H).
실시예 286: N-(2- 메톡시에틸 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00323
MS (ESI): C12H20N4O 질량 계산치, 236.32 m/z 실측치, 237.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.43 (br, s, 1H), 10.15 (br, s, 2H), 7.78 (br, s, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.36-4.14 (m, 9H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 287: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트 라이메틸바이사이클로[3.1. 1]헵트-3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00324
MS (ESI): C21H32N4 질량 계산치, 340.52 m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.14-1.67(m, 4H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18-1.05 (m, 7H).
실시예 288: N- tert -부틸-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00325
MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01-3.75 (m, 4H), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 289: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메톡시에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00326
MS (ESI): C12H20N4O 질량 계산치, 236.32 m/z 실측치, 237.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 5H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H).
실시예 290: 2- 메틸 -1-[(4-피페라진-1- 일피리딘 -2-일)아미노]프로판-2-올.
Figure pct00327
MS (ESI): C13H22N4O 질량 계산치, 250.35 m/z 실측치, 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 4H), 1.28 (s, 6H).
실시예 291: N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 }-4-[(3aR,6aR)-헥 사하이드로피롤로 [3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00328
MS (ESI): C21H32N4 질량 계산치, 340.52 m/z 실측치, 341.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93-3.68 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 6H), 2.44-2.25 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 6H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 292: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로펜틸피리딘 -2-아민.
Figure pct00329
MS (ESI): C14H22N4 질량 계산치, 246.36 m/z 실측치, 247.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.25 (br, s, 1H), 8.57 (br, s, 3H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.66-3.40 (m, 4H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 6H).
실시예 293: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00330
MS (ESI): C16H26N4 질량 계산치, 274.41 m/z 실측치, 275.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
실시예 294: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00331
MS (ESI): C17H22N4 질량 계산치, 282.39 m/z 실측치, 283.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.38 (br, s, 1H), 10.08 (br, s, 2H), 7.83-7.63 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.03 (br, s, 2H), 4.33-3.98 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.87 (t., J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 295: N-(4- 플루오로벤질 )-4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00332
MS (ESI): C16H19FN4 질량 계산치, 286.36 m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.55 (br, s, 1H), 9.99 (br, s, 2H), 8.28 (br, s, 1H), 7.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.51 (d, 5.7 Hz, 2H), 4.21-4.14 (m, 7H), 2.53 (s, 3H).
실시예 296: 아다만탄 -1-일-[4-(3 aR ,6 aR )-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-일)-피리딘-2-일]-아민.
Figure pct00333
MS (ESI): C21H30N4 질량 계산치, 338.5 m/z 실측치, 339.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91-3.68 (m, 4H), 3.46- 3.40 (m, 3H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.75 (s, 6H).
실시예 297: 4-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2-아민.
Figure pct00334
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.76 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (br, s, 2H), 4.25-4.21 (m, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 298: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메톡시에틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00335
3,4,5-트라이클로로피리다진. 포스포릴 트라이클로라이드 20 mL 중의 4,5-다이클로로피리다진-3(2H)-온 (2 g, 12 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 교반하에 물에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 조생성물 (미국 특허 출원 공개 제US 6800758호 (Egis Gyogyszergyar Rt., Hung., October 5, 2004)을 얻었다. 조생성물을 아세톤/물로 재결정하여, 생성물 (2 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR(300 ㎒, CDCl3): 9.09 (s, 1 H); LC-MS: m/z = 182.9 [M+H]+.
(R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트. 주위 온도에서 프로판-2-올 (5 mL) 중의 3,4,5-트라이클로로피리다진 (500 ㎎, 5.5mmol) 및 DIPEA (1 mL)의 교반 용액에, (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (508㎎, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 =2/1, v/v)로 정제하여, 원하는 표제 생성물 (500㎎, 55%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.42 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: m/z = 333.1 [M+H]+
(R)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-(2-메톡시에틸아미노)피리다진-4-일) 피롤리딘-3-일카르바메이트. (R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘- 3-일카르바메이트 100 ㎎과 2-메톡시에탄아민 (1mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 145℃로 40 분간 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE=1/4, v/v)로 정제하여, 표제 생성물 (50㎎, 45%)을 얻었다. LC-MS: m/z = 372.2 [M+H]+.
(R)-tert-부틸 1-(6-(2-메톡시에틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트. MeOH (2mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-(2-메톡시에틸아미노)피리다진-4-일) 피롤리딘-3-일카르바메이트 (50㎎, 0.13mmol)와 포름산암모늄 (HCOONH4) (85㎎, 1.3mmol)의 혼합물에, 10% Pd/C (20㎎)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, EA (20mL)로 희석시켜, 염수 (10mL*2)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (pre-TLC (PE/EA=1/5, v/v))로 정제하여, 오일 (20㎎, 44%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.02 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS: m/z = 338.2 [M+H]+.
(R)-5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메톡시에틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드. MeOH (3mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(6-(2-메톡시에틸아미노)피리다진-4-일) 피롤리딘-3-일카르바메이트 (198㎎, 0.59mmol)의 용액에, 에테르 (10mL) 중의 7N HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜, 담황색 고체 (94.5㎎, 52%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15-3.54 (m, 9H), 3.40 (s, 3H), 2.57-2.52 ( m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H); 질량 계산치 C11H19N5O, 237.31, LC-MS: m/z = 238.2 [M+H]+, tR = 0.3 min; HPLC: 99% (214 ㎚), 95% (254 ㎚), tR = 4.4 min.
실시예 298에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 299 내지 실시예 310의 화합물을 제조하였다.
실시예 299: 5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(4,4,4- 트라이플루오로부틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00336
MS (ESI): C12H18F3N5 질량 계산치, 289.31 m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 3H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).
실시예 300: N 5 -(2- 아미노에틸 )- N 3 -(2,2- 다이메틸프로필 )- N 5 - 메틸피리다진 -3,5- 다이아민 .
Figure pct00337
MS (ESI): C12H23N5 질량 계산치, 237.35 m/z 실측치, 238.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21-3.08 (m, 7H), 0.94 (s, 9H).
실시예 301: 5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -3-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00338
MS (ESI): C18H29N5 질량 계산치, 315.47 m/z 실측치, 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.94 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70-4.30 (m, 5H), 4.02-3.99 (m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.16-1.72 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 302: N 5 -(2-아미노-에틸)- N 3 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일- N 5 - 메틸 - 피리다진 -3,5- 다이아민 .
Figure pct00339
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.24 (d, J = 21 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.58-1.14 (m, 7H).
실시예 303: N 5 -(2- 아미노에틸 )- N 3 -( 사이클로펜틸메틸 )- N 5 - 메틸피리다진 -3,5- 다이아민 .
Figure pct00340
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 7H), 1.81-1.53 (m, 7H), 1.25-1.20 (m, 2H).
실시예 304: 5-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00341
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20-3.50 (m, 5H), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-0.82 (m, 9H).
실시예 305: 3-({5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00342
MS (ESI): C13H21N5O 질량 계산치, 263.35 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.56-3.41 (m, 5H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H).
실시예 306: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-{[(1S,2S,5S)-6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일] 메틸 } 피리다진 -3-아민.
Figure pct00343
MS (ESI): C17H27N5 질량 계산치, 301.44 m/z 실측치, 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 5H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
실시예 307: 5-(1,4- 다이아제판 -1-일)-N-(2,2- 다이메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00344
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.04-4.03 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
실시예 308: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-5-(1,4- 다이아제판 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00345
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03-4.02 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.59-1.22 (m, 4H).
실시예 309: N- 사이클로프로필 -5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00346
MS (ESI): C13H19N5 질량 계산치, 245.33 m/z 실측치, 246.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.99-3.40 (m, 7H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H).
실시예 310: N-부틸-5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00347
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.08-3.40 (m, 7H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).실시예 311: N-( 사이클로펜틸메틸 )-4-피페라진-1- 일피리딘 -2-아민.
Figure pct00348
표제 화합물을 실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H24N4 질량 계산치, 260.39 m/z 실측치, 261.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d. J = 1.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 2H).
실시예 298에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 312 내지 실시예 371의 화합물을 제조하였다.
실시예 312: 5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)피리다진-3-아민.
Figure pct00349
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20-3.50 (m, 5H), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.00-0.82 (m, 9H).
실시예 313: 3-({5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00350
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (br, s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.84-3.54 (m, 6H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.28 (br, s, 1H), 1.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 314: 3-[(5-피페라진-1- 일피리다진 -3-일)아미노]프로판-1-올.
Figure pct00351
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.37 (s, 1H), 6.42 (br, s, 1H), 3.89 (br, s, 4H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47-3.47 (m, 6H), 1.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 315: N- 사이클로프로필 -5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00352
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.29 m/z 실측치, 220.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.38 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 4H), 2.62-2.60 (br, s, 1H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.65 (br, s, 2H).
실시예 316: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-(1,4- 다이아제판 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00353
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.34-1.32 (m, 2H).
실시예 317: 5-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로펜틸메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00354
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.10-3.54 (m, 4H), 3.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 2H).
실시예 318: 5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00355
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.06-3.77 (m, 3H), 3.53-3.26 (m, 4H), 3.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.09-0.97 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 319: 5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민.
Figure pct00356
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70-4.34 (m, 5H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 320: N-(2- 메톡시에틸 )-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00357
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.70-4.35 (m, 5H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
실시예 321: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00358
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.09(s, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 5.95 (s, 1H), 4.10 (br, s, 1H), 3.98-3.53 (m, 5H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 322: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00359
MS (ESI): C14H21N5 질량 계산치, 259.36 m/z 실측치, 260.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.59 (br, s, 2H), 4.33 (br, s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.67-1.18 (m, 4H).
실시예 323: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(2,2- 다이메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00360
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.90 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 4.35 (br s, 3H), 3.15 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 324: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00361
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70-4.36 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
실시예 325: N- 사이클로헥실 -5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00362
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.84 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.53 (br, s, 2H), 4.30-4.26 (m, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.44-1.11 (m, 5H).
실시예 326: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 사이클로펜틸피리다진 -3-아민.
Figure pct00363
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.88 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.40-4.20 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 6H).
실시예 327: N-( 사이클로프로필메틸 )-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00364
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.36-4.26 (m, 3H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15-1.01 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.34-0.29 (m, 2H).
실시예 328: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00365
MS (ESI): C11H19N5 질량 계산치, 221.31 m/z 실측치, 222.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.90 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.70-4.30 (m, 5H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.93-1.92 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 329: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 벤질피리다진 -3-아민.
Figure pct00366
MS (ESI): C14H17N5 질량 계산치, 255.33 m/z 실측치, 256.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 5H), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.36-4.30 (m, 3H).
실시예 330: N-벤질-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00367
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.80 (br, s, 1H), 7.27 (br, s, 5H), 5.82 (s, 1H), 4.44 (s, 4H), 4.19 (br, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 331: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.88 (s, 1H), 5.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.35-4.23 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.27 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.63-1.17 (m, 7H).
실시예 332: N- 사이클로펜틸 -5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00369
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.78 (br, s, 1H), 5.77 (br, s, 1H), 4.46 (br, s, 2H), 4.25-4.21 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H).
실시예 333: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N- 사이클로프로필피리다진 -3-아민.
Figure pct00370
MS (ESI): C10H15N5 질량 계산치, 205.26 m/z 실측치, 206.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (br, s, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).
실시예 334: 3-({5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00371
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.90 (d. J = 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (br, s, 2H), 4.39-4.31 (m, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H).
실시예 335: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-(2- 메톡시에틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00372
MS (ESI): C10H17N5O 질량 계산치, 223.28 m/z 실측치, 224.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.41-4.36 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 336: 5-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로프로필피리다진 -3-아민.
Figure pct00373
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.29 m/z 실측치, 220.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.13-3.53 (m, 5H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).
실시예 337: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00374
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.34 m/z 실측치, 271.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.09 (br, s, 1H), 3.82-3.60 (m, 4H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H).
실시예 338: 3-({5-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00375
MS (ESI): C11H19N5O 질량 계산치, 237.31 m/z 실측치, 238.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13-3.53 (m, 7H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H).
실시예 339: 5-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00376
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.14-3.16 (m, 5H), 3.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 340: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 벤질피리다진 -3-아민.
Figure pct00377
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.09 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (br, s, 1H), 3.78-3.41 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H).
실시예 341: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4-메톡시벤질) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00378
MS (ESI): C16H21N5O 질량 계산치, 299.38 m/z 실측치, 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.14-3.56 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H).
실시예 342: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 플루오로벤질 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00379
MS (ESI): C15H18FN5 질량 계산치, 287.34 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17-3.58 (m, 5H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H).
실시예 343: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(4- 메틸벤질 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00380
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17-3.58 (m, 5H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H).
실시예 344: N-(4- 메틸벤질 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00381
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
실시예 345: N- 사이클로펜틸 -5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00382
MS (ESI): C15H23N5 질량 계산치, 273.38 m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.06-3.40 (m, 8H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 6H).
실시예 346: N-(4- 플루오로벤질 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00383
MS (ESI): C15H18FN5 질량 계산치, 287.34 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 4H).
실시예 347: N-(4-메톡시벤질)-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00384
MS (ESI): C16H21N5O 질량 계산치, 299.38 m/z 실측치, 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 4H).
실시예 348: N-벤질-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00385
MS (ESI): C15H19N5 질량 계산치, 269.35 m/z 실측치, 270.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 4H).
실시예 349: N-[(1R)-1-페닐에틸]-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민.
Figure pct00386
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 350: 3-({5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)-2,2- 다이메틸프로판 -1-올.
Figure pct00387
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 280.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32-3.58 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).
실시예 351: N- 사이클로프로필 -5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00388
MS (ESI): C11H17N5 질량 계산치, 219.29 m/z 실측치, 220.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.58 (br, s, 2H), 4.39-4.31 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H).
실시예 352: 5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00389
MS (ESI): C14H18N6 질량 계산치, 270.34 m/z 실측치, 271.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.82 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 5.07 (br, s, 2H), 4.59-4.43 (m, 4H), 4.25 (br, s, 1H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 3H).
실시예 353: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00390
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.13-3.59 (m, 5H), 3.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 354: N- 사이클로펜틸 -5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00391
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 6H).
실시예 355: N- 사이클로헥실 -5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00392
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.33 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.55 (br, 1H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 5H).
실시예 356: N-부틸-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00393
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.35-3.29 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 357: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00394
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 358: 5-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-N-( 사이클로펜틸메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00395
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.77 (s, 1H), 5.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.26-4.20 (m, 3H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.78-1.52 (m, 6H), 1.22-1.16 (m, 2H).
실시예 359: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로펜틸메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00396
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.00 (s, 1H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.81-1.52 (m, 6H), 1.23-1.17 (m, 2H).
실시예 360: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00397
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.44-3.27 (m, 4H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 6H), 1.23-1.17 (m, 2H).
실시예 361: N-( 사이클로프로필메틸 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00398
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.36 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 362: N-(2- 페닐에틸 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00399
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 363: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-피페라진-1- 일피리다진 -3-아민.
Figure pct00400
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.33 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.50 - 3.23 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.86 (br, s, 2H), 1.65 (br, s, 4H), 1.29 (br, s, 2H).
실시예 364: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00401
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD):: 8.09 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 5.96 (s, 1H), 4.13-3.64 (m, 5H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.28 (m, 1H).
실시예 365: 5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로헥실피리다진-3-아민.
Figure pct00402
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.14-3.56 (m, 6H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 5H), 1.54-1.26 (m, 5H).
실시예 366: 2,2- 다이메틸 -3-[(5-피페라진-1- 일피리다진 -3-일)아미노]프로판-1-올.
Figure pct00403
MS (ESI): C13H23N5O 질량 계산치, 265.36 m/z 실측치, 266.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.27 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).
실시예 367: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 부틸피리다진 -3-아민.
Figure pct00404
MS (ESI): C12H21N5 질량 계산치, 235.33 m/z 실측치, 236.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.02 (s, 1H), 5.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04-3.44 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 368: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N- 사이클로펜틸피리다진 -3-아민.
Figure pct00405
MS (ESI): C13H21N5 질량 계산치, 247.35 m/z 실측치, 248.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15-3.36 (m, 6H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.09 (br s, 2H), 1.80-1.62 (m, 6H).
실시예 369: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-( 사이클로프로필메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00406
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (br, s, 1H), 6.04 (br, s, 1H), 4.14 (br, s, 1H), 3.92-3.73 (m, 4H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.15 (br, s, 1H), 0.66-0.64 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 2H).
실시예 370: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00407
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 7.89 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.95 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 4H), 1.30-1.28 (m, 2H).
실시예 371: 5-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-(2,2- 다이메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00408
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.13-3.50 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.02 (s, 9H).
실시예 372: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 페닐에틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00409
3,4,5-트라이클로로피리다진. 포스포릴 트라이클로라이드 20 mL 중의 4,5-다이클로로피리다진-3(2H)-온 (2 g, 12 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 교반하에 물에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 아세톤/물로 재결정하여, 생성물 (2 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 9.09 (s, 1H); LC-MS: m/z = 182.9 [M+H]+.
(R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트. 주위 온도에서 (18 시간) 프로판-2-올 (5 mL) 중의 3,4,5-트라이클로로피리다진 (500 ㎎, 2.7mmol) 및 DIPEA (1 mL)의 교반 용액에, (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (508㎎, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 =2/1, v/v)로 정제하여, 원하는 표제 생성물 (500㎎, 55%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.42 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: m/z = 333.1 [M+H]+
(R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)-카르바메이트. NaH (오일 중의 60%, 0.72 g, 18.0 mmol)를 무수 DMF 40 mL에 현탁시켰다. 무수 DMF (40 mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (5g, 15mmol)의 용액을 -5℃에서 첨가하였다. 40 분 후에, CH3I (2.55 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (3 × 200 mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (석유 에테르/ EtOAc = 5 / 1, v/v)로 정제하여, 원하는 생성물 (4.2 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 3.86-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: m/z = 347.1 [M+H]+.
(R)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-(페네틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)-카르바메이트. (R)-tert-부틸 1-(5,6-다이클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸) 카르바메이트 (400 ㎎, 1.15mmol)와 2-페닐에탄아민 (1mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/50, v/v)로 정제하여, 원하는 생성물 (295 ㎎, 59%)을 얻었다. LC-MS: m/z = 432.1 [M+H]+.
(R)-tert-부틸메틸(1-(6-(페네틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일) 카르바메이트. MeOH (15 mL) 중의 (R)-tert-부틸1-(5-클로로-6-(페네틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)-카르바메이트 (295㎎, 0.68mmol)와 HCOONH4 (0.5 g, 7.9 mmol)의 혼합물에, 10% Pd/C (0.3 g)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 반응물을 냉각시켜 여과하였다. 여과액을 농축시킨 다음에, EA (20mL)로 희석시켜, 염수 (10mL*2)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 분취용 HPLC (prep-HPLC)로 정제하여, 오일 (177㎎, 65%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.80 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 5.30 (5.30, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.3Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (s,2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: m/z = 398.1 [M+H]+.
(R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-페네틸피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드. MeOH (3mL) 중의 (R)-tert-부틸메틸(1-(6-(페네틸아미노)피리다진-4-일) 피롤리딘-3-일)카르바메이트 (177㎎, 44mmol)의 용액에, HCl 가스의 에테르 용액 (7N, 10mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켜, 백색 고체 (32.2㎎, 20%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 5.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01-3.62 (m, 7H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H); LC-MS: m/z = 298.3 [M+H]+, tR = 1.0 min; HPLC: 98% (214 ㎚), 99% (254 ㎚), tR = 7.1 min.
실시예 372에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 373 내지 실시예 403의 화합물을 제조하였다.
실시예 373: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리다진-3-아민.
Figure pct00410
MS (ESI): C17H29N5 질량 계산치, 303.45 m/z 실측치, 304.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.05-3.56 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.60-1.00 (m, 9H).
실시예 374: N-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00411
MS (ESI): C17H27N5 질량 계산치, 301.44 m/z 실측치, 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20-3.50 (m, 5H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.00-0.82 (m, 9H).
실시예 375: N-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00412
MS (ESI): C17H27N5 질량 계산치, 301.44 m/z 실측치, 302.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-3.50 (m, 5H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.00-0.82 (m, 9H).
실시예 376: N-(2- 메톡시에틸 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00413
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.10-3.57 (m, 9H), 3.44 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.70-2.30 (m, 2H).
실시예 377: N- 사이클로프로필 -5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00414
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.01-3.73 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.64 (s, 2H).
실시예 378: N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리다진-3-아민.
Figure pct00415
MS (ESI): C17H29N5 질량 계산치, 303.45 m/z 실측치, 304.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10-3.50 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H),1.88-1.69 (m, 5H), 1.60-1.03 (m, 9H).
실시예 379: 5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(2- 메틸프로필 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00416
MS (ESI): C13H23N5 질량 계산치, 249.36 m/z 실측치, 250.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05-3.60 (m, 5H), 3.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 380: N- 사이클로펜틸 -5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00417
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06-3.60 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.14-1.33 (m, 8H).
실시예 381: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00418
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.11-3.39 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.70-1.24 (m, 7H).
실시예 382: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00419
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.02 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96-3.44 (m, 5H), 3.25(s, 2H), 3.15 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.24-1.18 (m, 2H).
실시예 383: 2,2- 다이메틸 -3-({5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00420
MS (ESI): C14H25N5O 질량 계산치, 279.39 m/z 실측치, 266.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09-3.58 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.62--2.58 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).
실시예 384: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(4- 메틸벤질 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00421
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15-3.50 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 385: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00422
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.08-3.81 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
실시예 386: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(4,4,4- 트라이플루오로부틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00423
MS (ESI): C13H20F3N5 질량 계산치, 303.33 m/z 실측치, 304.1 [M+H]+. CD3OD: 8.06 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.10-3.50 (m, 5H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H).
실시예 387: N-(푸란-3- 일메틸 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00424
MS (ESI): C14H19N5O 질량 계산치, 273.34 m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10-3.40 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H).
실시예 388: N-[(6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일) 메틸 ]-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00425
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08-3.80 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 7H, contain paraffin), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H).
실시예 389: 5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(4,4,4- 트라이플루오로부 틸) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00426
MS (ESI): C13H20F3N5 질량 계산치, 303.33 m/z 실측치, 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.08-3.56 (m, 5H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 390: 3-({5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00427
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.08 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.01-3.63 (m, 7H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.30 (br, s, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H).
실시예 391: N-(사이클로헥실메틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민.
Figure pct00428
MS (ESI): C16H27N5 질량 계산치, 289.43 m/z 실측치, 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10-3.40 (m, 5H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H),1.90-1.60 (m, 6H), 1.40-1.00 (m, 5H).
실시예 392: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00429
MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.07-3.50 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 393: N-(2- 메톡시에틸 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00430
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.06-3.54 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
실시예 394: N-[(6,6- 다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트 -2-일) 메틸 ]-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00431
MS (ESI): C19H31N5 질량 계산치, 329.49 m/z 실측치, 330.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08-3.58 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.37 (m, 4H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H).
실시예 395: N- 사이클로프로필 -5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00432
MS (ESI): C12H19N5 질량 계산치, 233.32 m/z 실측치, 234.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.07-3.60 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).
실시예 396: N-( 사이클로헥실메틸 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다 진-3-아민.
Figure pct00433
MS (ESI): C16H27N5 질량 계산치, 289.43 m/z 실측치, 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10-3.40 (m, 5H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H),1.90-1.60 (m, 6H), 1.40-1.00 (m, 5H).
실시예 397: N-벤질-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00434
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.09-3.52 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H).
실시예 398: N-(4- 플루오로벤질 )-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00435
MS (ESI): C16H20FN5 질량 계산치, 301.37 m/z 실측치, 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.05 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95-3.40 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H).
실시예 399: N-(4- 플루오로벤질 )-5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00436
MS (ESI): C16H20FN5 질량 계산치, 301.37 m/z 실측치, 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.17 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.15-3.47 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H).
실시예 400: N-(4-메톡시벤질)-5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00437
MS (ESI): C17H23N5O 질량 계산치, 313.41 m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13-3.56 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H).
실시예 401: 5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00438
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. CD3OD: 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 4.04-3.36 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H).실시예 402: 5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00439
MS (ESI): C15H20N6 질량 계산치, 284.37 m/z 실측치, 285.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 6.27 (br, s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.07-3.60 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H).
실시예 403: 3-({5-[(3S)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-일}아미노)프로판-1-올.
Figure pct00440
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07-3.67 (m, 7H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H).
실시예 404: N-(2,2- 다이메틸프로필 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00441
5-요오도피리다진-3(2H)-온. 요오드화수소산 (57w%) 250 mL 중의 4,5-다이클로로피리다진-3(2H)-온 (25 g, 0.152 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 주위 온도로 냉각시켜 여과시켰다. 침전물을 티오황산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 침전물을 건조시켜, 황색 고체 (국제 특허 출원 공개 제WO 2008/013838호 (Cephalon Inc., January 31, 2008)) (15 g, 45%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 13.26 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54(s, 1H); LC-MS: m/z = 222.9 [M+H]+.
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온. 에탄올 (10 mL) 중의 5-요오도피리다진-3(2H)-온 (0.1g, 0.45 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.09 g, 0.9 mmol)의 용액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 조질의 오일을 얻었다. 조질의 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30/1, v/v)로 정제하여, 황색 고체 (60 ㎎, 68%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): 12.20 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.72(s, 1H), 3.33-3.29(m, 4H), 2.38-2.35 (s, 4H), 2.19 (s, 3H); LC-MS: m/z = 195.0 [M+H]+.
3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진. 포스포릴 트라이클로라이드 25 mL 중의 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온 (5.82 g, 0.03 mol)의 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜, NaOH 용액 (0.5N)으로 희석시키고, pH를 10으로 조정하였다. 용액을 DCM (3 × 150 mL)으로 추출하고, 염수 (3 × 100 mL)로 세척시켜, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 조질의 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 40/1, v/v)로 정제하여, 무색 고체 (1.4 g, 22%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.38 (s, 3H); LC-MS: m/z = 213.1 [M+H] +
5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-네오펜틸피리다진-3-아민 다이포름산. 2,2-다이메틸프로판-1-아민 1 mL 중의 3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진 (212 ㎎, 1 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃에서 20 분간 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 조질의 고체를 얻고, 추가로 분취용 HPLC (prep-HPLC)로 정제하여, 표제 생성물 (160 ㎎, 43%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 14.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.91(s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 0.88 (s, 9H); LC-MS: m/z = 264.1 [M+H] +.
5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-네오펜틸피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드. 에테르 중의 염화수소 용액 (7N, 20 mL)을 MeOH (3mL) 중의 5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-네오펜틸피리다진-3-아민 다이포름산의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 생성물 (160 ㎎, 100%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.41(s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.40 (m, 6H), 3.22 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.08 (s, 9H); LC-MS: m/z = 264.1 [M+H]+. MS (ESI): C14H25N5 질량 계산치, 263.39 m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
실시예 404에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 405 내지 실시예 411의 화합물을 제조하였다.
실시예 405: N-(2- 메톡시에틸 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00442
MS (ESI): C12H21N5O 질량 계산치, 251.33 m/z 실측치, 252.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.38 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.90-3.20 (m, 10H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
실시예 406: N- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00443
MS (ESI): C16H25N5 질량 계산치, 287.41 m/z 실측치, 288.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.28 (br, s, 2H), 3.63-3.51 (m, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.37-1.97 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.62-1.19 (m, 8H).
실시예 407: N- 사이클로펜틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00444
MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.41 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.33-3.57 (m, 9H), 3.02 (s, 3H), 2.13 (br s, 2H), 1.83-1.69 (m, 6H).
실시예 408: N-( 사이클로펜틸메틸 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00445
MS (ESI): C15H25N5 질량 계산치, 275.4 m/z 실측치, 276.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91-3.23 (m, 10H), 2.97(s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.58-1.26 (m, 2H).
실시예 409: 5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(2- 페닐에틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00446
MS (ESI): C17H23N5 질량 계산치, 297.41 m/z 실측치, 298.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, D2O): 8.04 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85 (m, 2H).
실시예 410: N-벤질-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00447
MS (ESI): C16H21N5 질량 계산치, 283.38 m/z 실측치, 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.41 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (br s, 4H), 3.60 (br s, 4H), 2.98 (s, 3H).
실시예 411: 5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 피리다진 -3-아민.
Figure pct00448
MS (ESI): C15H20N6 질량 계산치, 284.37 m/z 실측치, 285.3 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.97-7.85 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.38 (br, 2H), 3.59-3.26 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), (에테르 미량).
실시예 412: N- 사이클로펜틸 -5-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일] 피리다진 -3-아민.
Figure pct00449
표제 화합물을 실시예 101과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H23N5 질량 계산치, 261.37 m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, D2O) d 8.01 (d, J = 2.5, 1H), 5.90 (d, J = 2.4, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.57 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, J = 5.7, 1H), 2.09 - 1.95 (m, J = 6.6, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 7H).
실시예 413: ( R )-5-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-N-(1- 아다만틸 ) 피리다진 -3-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00450
(R)-tert-부틸 1-(6-클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트.
THF (50 mL) 중의 3,5-다이클로로피리다진 (4.47g, 30mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (5.59g, 30mmol) 및 트라이에틸아민 (8.1g, 80mmol)의 용액을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서의 원하는 생성물 (5.4 g, 60%)을 얻었다. LC-MS: m/z = 299.2 [M+H+]+.
(R)-tert-부틸-1-(6-클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸) 카르바메이트. 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF, 40mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(6-클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (3.6g, 12.05mmol)의 용액을, DMF (40 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.58 g, 14.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30 분간 교반한 다음에, 요오도메탄 (2.06 g, 14.5 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 얻어진 반응물을 주위 온도에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서의 원하는 생성물 (2.5g, 66%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(R)-tert-부틸 메틸(1-(6-(1-아다만틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트. 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(6-클로로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일(메틸) 카르바메이트 (78 ㎎, 0.25 mmol), 1-아다만틸아민 (76 ㎎, 0.5 mmol), BINAP (10.9 ㎎, 0.0175 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3.9 ㎎, 0.0175 mmol) 및 t-BuONa (72.1 ㎎, 0.75 mmol)의 혼합물에 N2를 주입하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 아세트산에틸 (5 mL)로 희석하여, 5% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 0~3.5% NH3 MeOH/DCM으로 정제하여, 무색 고체로서의 원하는 생성물 (64 ㎎, 60%)을 얻었다. LC-MS: m/z = 428.3 [M+H]+.
(R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-아다만틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드. (R)-tert-부틸 메틸(1-(6-(1-아다만틸아미노)피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (120 ㎎, 0.28 mmol)를 MeOH (4 mL)에 용해시키고, 7N HCl/Et2O 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜, 담황색 고체 (73 ㎎, 60%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. MS (ESI): C19H29N5 질량 계산치, 327.48 m/z 실측치, 328.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.08-3.60 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.87-1.77 (m, 6H).
실시예 414 내지 416의 화합물을 실시예 413과 유사하게 제조하였다.
실시예 414: ( R )-5-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-N-(2- 아다만틸 ) 피리다진 -3-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00451
MS (ESI): C19H29N5 질량 계산치, 327.48 m/z 실측치, 328.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.08-3.60 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 12H), 1.76-1.71 (m, 2H).
실시예 415: ( S )-5-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-N-(2- 아다만틸 ) 피리다진 -3-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00452
MS (ESI): C19H29N5 질량 계산치, 327.48 m/z 실측치, 328.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.91-3.61 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 12H), 1.75-1.71 (m, 2H).
실시예 416: ( S )-5-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-N-(1- 아다만틸 ) 피리다진 -3-아민 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00453
MS (ESI): C19H29N5 질량 계산치, 327.48 m/z 실측치, 328.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.08-3.60 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.87-1.77 (m, 6H).
재조합 인간 히스타민 H 4 수용체에 대한 결합 분석.
인간 H4 수용체 (NCBI 수탁 번호 AF312230)로 안정하게 또는 일시적으로 트랜스펙트된 SK-N-MC 세포의 세포 펠릿을 결합 분석에 사용하였다. 세포 펠릿을 50 mM 트리스/5 mM EDTA 완충액에서 균질화하고, 800g 스핀의 상청액을 수집하여, 30,000g에서 30 분간 재원심분리하였다. 펠릿을 50 mM 트리스/5 mM EDTA 완충액에서 재균질화하였다. 경합 결합 시험을 위해, 시험 화합물의 유무에 관계없이, 세포막을 4 내지 25℃에서 45 내지 60 분간 2x K D (10 nM), [3H] 히스타민 (비활성도: 14.2 내지 23 Ci/mmol)으로 인큐베이션하였다. K i 값을 문헌 [참조: Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23): 3099-3108)]에 따라 실험적으로 측정된 적절한 K D 값에 기초하여 계산하였다. 세포막을 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI)으로 처리된 와트만 (Whatman) GF/C 필터 또는 필터 플레이트를 사용한 96 웰 브란델 (Brandel) 시스템 (표 1, 브란델) 또는 세포 수확기 (Cell Harvester (표 1, 세포 수확기))를 이용하여, 급속 여과에 의해 수확하여, 얼음처럼 차가운 50 mM 트리스/5 mM EDTA 완충액으로 4회 세척하였다. 그 다음에, 필터를 건조시키고, 신틸런트 (scintillant)와 혼합하여, 방사능 계수를 측정하였다. 이러한 분석에서 시험된 화합물에 대한 결과는 얻어진 결과의 평균값으로서 표 1에 나타낸다 (NT = 시험되지 않음, ND = 측정되지 않음). 활성에서 유의차를 나타내지 않는 유리 염기, 하이드로클로라이드 염, 또는 트라이플루오로아세트산 형태로 화합물을 시험하였다. 활성이 특정값보다 큰 (>) 것으로 나타낸 경우에는, 그 값은 시험된 최고 농도이다.
[표 1]
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
세포에 기초한 cAMP 분석
리포터 유전자 컨스트럭트 (construct) 및 인간 H4 수용체 완전 코딩 영역 (full-coding region)을 발현하는 SK-N-MC 세포주를 생성하였다 (NCBI 수탁 번호 AF312230). 리포터 유전자는 환상 AMP 응답 배열의 컨트롤하의 β-갈락토시다아제이었다. 세포를 분석 전에 하룻밤 동안 96-웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 히스타민을 모든 분석에 대하여 작용제로서 사용하였다. H4 수용체에 대하여, 포르스콜린 자극성 cAMP 생성 저해율을 측정였다. 길항제 활성 측정을 위해, 작용제를 첨가하기 10분 전에 화합물을 첨가하는데, 세포 배지에 직접 첨가하였다. 포르스콜린 (5 μM 최종 농도)을 히스타민 첨가 10분 후에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 6 시간 동안 인큐베이터로 반송하였다. 그 다음에, 배지를 흡인하고, 세포를 인산 완충 생리식염수 (PBS) 200 mL로 세척하였다. 세포를 0.1X 분석 완충액 (10 mM 인산나트륨, pH 8, 0.2 mM MgSO4, 및 0.01 mM MnCl2) 25 ㎕로 용해시켜, rt에서 10 분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 0.5% (v/v) 트리톤 X-100 및 40 mM β-머캅토에탄올을 함유하는 1X 분석 완충액 100 ㎕로 10 분간 인큐베이션하였다. 1 ㎎/mL 기질 용액 (클로로페놀 레드 β-D-갈락토피라노사이드; Roche Applied Science, Indianapolis, IN) 25 ㎕를 사용하여 발색시켰다. 570 ㎚에서 흡광도를 측정하여, 마이크로플레이트 리더에서 색상을 정량하였다. 각 농도 반응 곡선의 테이터를 S자형 곡선에 피팅하여, 프리즘 (Prism (GraphPad Software, San Diego, CA))을 이용하여, 최대 응답, 힐 계수 (Hill coefficient), 및 EC50을 얻었다. 3개 내지 5개의 길항제 농도에서 작용제의 개별 농도 반응 곡선으로부터 용량비를 계산하였다. 겉보기 pA2 값을 쉴드 플롯 (Schild plot (ND = 측정되지 않음))을 사용하여 계산하였다. 이러한 분석에서 시험된 화합물에 대한 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00463
본 발명이 실시예를 참조하여 예시되어 있지만, 본 발명은 상술한 상세한 설명으로 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해된다.
당뇨병성 비만 마우스 모델에서의 인슐린 내성.
H4R 길항제, 5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸 (미국 특허 제7,432,378호, 실시예 165)의 투여 효과를 당뇨병성 비만 (DIO) 마우스 모델에서의 인슐린 내성 치료에서 시험하였다. 인슐린 내성 시험에 의해 측정된 바와 같이, 5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸 (20 ㎎/㎏ PO)은 급식시 및 공복시 혈당치를 상당히 감소시키며, 인슐린 감수성을 향상시켰다. 5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸은 간장의 지방 함량을 상당히 감소시키며, MCP-1 및 TNF-α 발현을 감소시켰다. 본 발명자의 데이터는 H4R 길항제가 제 2 형 당뇨병 및 관련 대사성 질환의 치료에 대하여 유익한 특성을 나타낸다는 주장을 뒷받침한다.

Claims (59)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 중에서 선택되는 화학 물질 (chemical entity):
    [화학식 (I)]
    Figure pct00464

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Z 및 Y는 서로 독립적으로 정의되고, Y 및 Z 멤버를 포함하는 환은 질소 멤버를 2개 초과하지 않으나; 단,
    i) Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 사이클로알킬이 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00465

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나;
    단:
    R1이 아이소프로필이면, Rc 는 메틸이고;
    R1이 4-메틸페닐이면, Rc 는 메틸이며;
    Z가 N이고, Y가 CH이며, R1이 비치환되거나 할로로 치환되는 벤질이면, Rc는 메틸이고;
    ii) Y가 N이고, Z가 CH이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 및 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00466

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서. Y는 CH이고, Z는 CH 또는 N인 화학 물질.
  3. 제 1 항에 있어서, Y는 N이고, Z는 CH인 화학 물질.
  4. 제 2 항에 있어서, R1은:
    a) 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 C1 - 8알킬;
    b) 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되는 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딘-2-일메틸, 페닐에틸, 1-페닐-에틸; 및
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 및 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  5. 제 2 항에 있어서, R1은:
    a) 2,2-다이메틸프로판올, 2,2-다이메틸프로판-1-올, 2,2-다이메틸프로필, 2-메틸-1-프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올, 3-프로판올, (1-메틸에틸), 2,2-다이메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로부틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 프로판-1-올, 2-(메틸설파닐)에틸;
    b) 2-페닐에틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (1R)-1-페닐에틸, 벤질, 페닐, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질; 및
    c) 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1S,2S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일], [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (3R)-테트라하이드로푸란-3-일, (6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 아다만탄-1-일, 2-아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 및 (6,6-다이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  6. 제 2 항에 있어서, R1은:
    Figure pct00467
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  7. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00468
    는:
    Figure pct00469
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  8. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00470
    는
    Figure pct00471
    인 화학 물질.
  9. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00472
    는
    Figure pct00473
    인 화학 물질.
  10. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00474
    는
    Figure pct00475
    인 화학 물질.
  11. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00476
    는
    Figure pct00477
    인 화학 물질.
  12. 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00478
    는
    Figure pct00479
    인 화학 물질.
  13. 제 2 항에 있어서, Ra는 H인 화학 물질.
  14. 제 2 항에 있어서, Rb는 H 또는 메틸인 화학 물질.
  15. 제 2 항에 있어서, Rc는 H 또는 메틸인 화학 물질.
  16. 제 2 항에 있어서, R2는 메틸인 화학 물질.
  17. 제 2 항에 있어서, Z는 CH인 화학 물질.
  18. 제 2 항에 있어서, Z는 N인 화학 물질.
  19. 제 3 항에 있어서, R1은:
    a) 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 C1 - 8알킬;
    b) 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되는 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딘-2-일메틸, 페닐에틸, 1-페닐-에틸; 및
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1-4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 및 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  20. 제 3 항에 있어서, R1은:
    a) 2,2-다이메틸프로판올, 2,2-다이메틸프로판-1-올, 2,2-다이메틸프로필, 2-메틸-1-프로판-2-올, 2-메틸프로판-2-올, 3-프로판올, (1-메틸에틸), 2,2-다이메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로부틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 프로판-1-올, 2-(메틸설파닐)에틸;
    b) 2-페닐에틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸, (1R)-1-페닐에틸, 벤질, 페닐, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질; 및
    c) 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1S,2S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (2S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일], [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸, (3R)-테트라하이드로푸란-3-일, (6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 아다만탄-1-일, 2-아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 및 (6,6-다이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  21. 제 3 항에 있어서, R1은:
    Figure pct00480
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  22. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00481
    는:
    Figure pct00482
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  23. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00483
    는
    Figure pct00484
    인 화학 물질.
  24. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00485
    는
    Figure pct00486
    인 화학 물질.
  25. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00487
    는
    Figure pct00488
    인 화학 물질.
  26. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00489
    는
    Figure pct00490
    인 화학 물질.
  27. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00491
    는
    Figure pct00492
    인 화학 물질.
  28. 제 3 항에 있어서, Ra는 H인 화학 물질.
  29. 제 3 항에 있어서, Rb는 H 또는 메틸인 화학 물질.
  30. 제 3 항에 있어서, Rc는 H 또는 메틸인 화학 물질.
  31. 제 3 항에 있어서, R2는 메틸인 화학 물질.
  32. 제 3 항에 있어서, Z는 CH인 화학 물질.
  33. 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[4-((3R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드;
    N-사이클로펜틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-프로필피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민 다이트라이플루오로아세테이트;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[테트라하이드로푸란-2-일메틸]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    N-(4-플루오로벤질)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    N-사이클로프로필-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    N-벤질-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-프로필피리딘-2-아민 다이하이드로클로라이드;
    N-벤질-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    N-(2-메틸프로필)-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-페닐피리딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    N-부틸-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    N-페닐-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-2-아민;
    아다만탄-2-일-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    아다만탄-2-일-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    아다만탄-1-일-[4-(3S)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    아다만탄-2-일-[4-(3S)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}프로판-1-올;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    아다만탄-1-일-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    아다만탄-1-일-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    아다만탄-1-일메틸-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    N-tert-부틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    3-({4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    N-사이클로프로필-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    N-벤질-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    2-메틸-1-({4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올;
    2-메틸-1-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}프로판-2-올;
    2-메틸-1-({4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올;
    N-부틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-페닐에틸)피리딘-2-아민;
    아다만탄-1-일메틸-[4-(3S)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-2-아민;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-부틸피리딘-2-아민;
    아다만탄-1-일메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-(2-메틸프로필)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-(1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-아민;
    아다만탄-2-일-[4-(3aR,6aR)-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-피리딘-2-일]-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-벤질피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로펜틸피리딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일피리딘-2-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    1-({4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로헥실피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로펜틸메틸)피리딘-2-아민;
    1-({4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    N-tert-부틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-사이클로프로필-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    2-메틸-1-({4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-2-올;
    3-({4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    N-벤질-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리딘-2-아민;
    N-tert-부틸-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민;
    2-메틸-1-[(4-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]프로판-2-올;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로펜틸피리딘-2-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리딘-2-아민;
    아다만탄-1-일-[4-(3aR,6aR)-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-피리딘-2-일]-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-피페라진-1-일피리딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로펜틸피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    1-({4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로부틸피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민;
    아이소부틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민;
    N-[바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-부틸피리미딘-2-아민;
    N-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
    N-사이클로프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로벤질)피리미딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    사이클로펜틸-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    (2,2-다이메틸-프로필)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    아이소부틸-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    사이클로프로필메틸-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    아이소프로필-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    부틸-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    (R)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-(-테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아민;
    바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민;
    (4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-(2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    부틸-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    사이클로펜틸-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    (2,2-다이메틸-프로필)-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    사이클로프로필메틸-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    아이소프로필-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    (4-플루오로-벤질)-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    사이클로프로필-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아민;
    (2-메톡시-에틸)-[4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아민;
    [4-(3R)-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민;
    [4-(3-아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2-일]-부틸-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-사이클로펜틸피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(1-메틸에틸)피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일메틸]피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]피리미딘-2-아민;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    N-[(6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸]-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸]피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2-아민;
    1-({4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로프로필-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-1-({4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-2-올;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    2-메틸-1-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-2-올;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-1-({4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-2-올;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로펜틸메틸)피리미딘-2-아민;
    N-[2-(메틸설파닐)에틸]-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로헥실피리미딘-2-아민;
    3-({4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2-다이메틸프로판-1-올;
    N-벤질-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    N-(2-페닐에틸)-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-아민;
    3-({4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    2,2-다이메틸-3-({4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    3-[(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-올;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-(2-메톡시에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    N-사이클로프로필-4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-아민;
    N-(4-메톡시벤질)-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    N-사이클로프로필-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일피리미딘-2-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    3-({4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2-다이메틸프로판-1-올;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로펜틸메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피리미딘-2-아민;
    3-{[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]아미노}-2,2-다이메틸프로판-1-올;
    3-({4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    3-({4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,2-다이메틸프로판-1-올;
    3-({4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    3-{[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-1-올;
    N-(4-메틸벤질)-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    2,2-다이메틸-3-({4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    3-({4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로펜틸피리미딘-2-아민;
    3-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]아미노}프로판-1-올;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    N-(4-메틸벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[2-(메틸설파닐)에틸]피리미딘-2-아민;
    N-벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    2,2-다이메틸-3-[(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)아미노]프로판-1-올;
    3-({4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-아민;
    2,2-다이메틸-3-({4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)프로판-1-올;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸벤질)피리미딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2-아민;
    N-벤질-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2-아민;
    N-(4-메톡시벤질)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-1-[(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)아미노]프로판-2-올;
    N-(4-플루오로벤질)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-벤질피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로헥실피리미딘-2-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸벤질)피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-4-피페라진-1-일피리미딘-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(3S,5S,7S)-트라이사이클로[3.3.1.1.3.7]데스-1-일메틸]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-2-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    N-사이클로헥실-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-(1,4-다이아제판-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-부틸피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로헥실메틸)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로벤질)피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-2-아민;
    N-사이클로펜틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    N-벤질-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1r,5R,7S)-트라이사이클로[3.3.1.1.3.7]데스-2-일]피리미딘-2-아민,
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  34. 5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리다진-3-아민;
    N-사이클로헥실-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-부틸-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)피리다진-3-아민;
    5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피리다진-3-아민;
    N5-(2-아미노에틸)-N3-(2,2-다이메틸프로필)-N5-메틸피리다진-3,5-다이아민;
    5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-[(1S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]피리다진-3-아민;
    N5-(2-아미노-에틸)-N3-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-N5-메틸-피리다진-3,5-다이아민;
    N5-(2-아미노에틸)-N3-(사이클로펜틸메틸)-N5-메틸피리다진-3,5-다이아민;
    5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-{[(1S,2S,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}피리다진-3-아민;
    5-(1,4-다이아제판-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-(1,4-다이아제판-1-일)피리다진-3-아민;
    N-사이클로프로필-5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리다진-3-아민;
    N-부틸-5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    3-[(5-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]프로판-1-올;
    N-사이클로프로필-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-(1,4-다이아제판-1-일)피리다진-3-아민;
    5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로펜틸메틸)피리다진-3-아민;
    5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-사이클로헥실-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-사이클로펜틸피리다진-3-아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-벤질피리다진-3-아민;
    N-벤질-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-사이클로프로필피리다진-3-아민;
    3-({5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(2-메톡시에틸)피리다진-3-아민;
    5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로프로필피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-벤질피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-메톡시벤질)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로벤질)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸벤질)피리다진-3-아민;
    N-(4-메틸벤질)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리다진-3-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-(4-메톡시벤질)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-벤질-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)-2,2-다이메틸프로판-1-올;
    N-사이클로프로필-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-사이클로헥실-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-부틸-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    5-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(사이클로펜틸메틸)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로펜틸메틸)피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]피리다진-3-아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-(2-페닐에틸)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-피페라진-1-일피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로헥실피리다진-3-아민;
    2,2-다이메틸-3-[(5-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]프로판-1-올;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-부틸피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-사이클로펜틸피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(사이클로프로필메틸)피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-(2,2-다이메틸프로필)피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)피리다진-3-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-사이클로프로필-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-[(1R)-1-사이클로헥실에틸]-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2-메틸프로필)피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    2,2-다이메틸-3-({5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸벤질)피리다진-3-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피리다진-3-아민;
    N-(푸란-3-일메틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-[(6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸]-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    N-(사이클로헥실메틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-[(6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)메틸]-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-사이클로프로필-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(사이클로헥실메틸)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-벤질-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    N-(4-메톡시벤질)-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리다진-3-아민;
    5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    3-({5-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}아미노)프로판-1-올;
    N-(2,2-다이메틸프로필)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    N-(2-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    N-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    N-(사이클로펜틸메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-페닐에틸)피리다진-3-아민;
    N-벤질-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민;
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3-아민;
    N-사이클로펜틸-5-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리다진-3-아민;
    (R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-아다만틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드;
    (R)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-아다만틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드;
    (S)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-아다만틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드;
    (S)-5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-아다만틸)피리다진-3-아민 다이하이드로클로라이드,
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화학 물질.
  35. 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00493

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Z 및 Y는 서로 독립적으로 정의되고, Y 및 Z 멤버를 포함하는 환은 질소 멤버를 2개 초과하지 않으나; 단,
    i) Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 사이클로알킬이 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00494

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나;
    단:
    R1이 아이소프로필이면, Rc 는 메틸이고;
    R1이 4-메틸페닐이면, Rc 는 메틸이며;
    Z가 N이고, Y가 CH이며, R1이 비치환되거나 할로로 치환되는 벤질이면, Rc는 메틸이고;
    ii) Y가 N이고, Z가 CH이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00495

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다.
  36. 제 35 항에 있어서, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 N인 약제학적 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서, Y는 N이고, Z는 CH인 약제학적 조성물.
  38. 적어도 하나의 제 33 항의 화학 물질의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 적어도 하나의 제 34 항의 화학 물질의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 앓거나 이것으로 진단을 받은 대상을 치료하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00496

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Z 및 Y는 서로 독립적으로 정의되고, Y 및 Z 멤버를 포함하는 환은 질소 멤버를 2개 초과하지 않으나; 단,
    i) Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00497

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나;
    단:
    R1이 아이소프로필이면, Rc 는 메틸이고;
    R1이 4-메틸페닐이면, Rc 는 메틸이며;
    Z가 N이고, Y가 CH이며, R1이 비치환되거나 할로로 치환되는 벤질이면, Rc는 메틸이고;
    ii) Y가 N이고, Z가 CH이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00498

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다.
  41. 제 40 항에 있어서, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 N인 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, Y는 N이고, Z는 CH인 방법.
  43. 적어도 하나의 제 33 항의 화학 물질의 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 앓거나 이것으로 진단을 받은 대상을 치료하는 방법.
  44. 적어도 하나의 제 34 항의 화학 물질의 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 앓거나 이것으로 진단을 받은 대상을 치료하는 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 염증인 방법.
  46. 제 40 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 염증성 질환, 알레르기성 질환, 피부과 질환, 자가 면역 질환, 림프 질환, 및 면역결핍성 질환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  47. 제 40 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 알레르기, 천식, 안구 건조증, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 아테롬성 동맥경화증, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 가려움증, 가려운 피부, 아토피성 피부염, 두드러기, 발진, 안구 염증, 결막염, 안구 건조증, 비폴립, 알레르기성 비염, 코 가려움, 경피증, 자가 면역성 갑상선 질환, 수술 후 유착, 면역 매개성 당뇨병 (제 1 형), 제 2 형 당뇨병, 만성 신부전증, 간장 담즙울체 (hepatic cholestasis), 루푸스, 중증 근무력증, 자가 면역성 신경 장애, 길랑-바레, 자가 면역성 포도막염, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가 면역성 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 베게너 육아종증, 베체트 병, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반, 원발성 담즙성 간경변증, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 난소염, 자가 면역성 고환염, 부신의 자가 면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추 관절증, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 주요 우울증, 양극성 장애, 치료 저항성 주요 우울증, 치료 저항성 양극성 장애, 범불안장애, 사회 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 통증 중에서 선택되는 방법.
  48. 제 40 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 알레르기, 천식, 류머티스성 관절염, 자가 면역 질환, 및 가려움증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  49. 히스타민 H4 수용체를 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 중에서 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00499

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    Z 및 Y는 서로 독립적으로 정의되고, Y 및 Z 멤버를 포함하는 환은 질소 멤버를 2개 초과하지 않으나; 단,
    i) Y가 CH이고, Z가 CH 또는 N이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 사이클로알킬이 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00500

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나;
    단:
    R1이 아이소프로필이면, Rc 는 메틸이고;
    R1이 4-메틸페닐이면, Rc 는 메틸이며;
    Z가 N이고, Y가 CH이며, R1이 비치환되거나 할로로 치환되는 벤질이면, Rc는 메틸이고;
    ii) Y가 N이고, Z가 CH이면;
    R1은:
    a) 각각 독립적으로 비치환되거나 -OH 또는 -CF3로 치환되는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SCH3, 또는 C1 - 8알킬;
    b) Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로 비치환되거나 할로, -CH3, 또는 -OCH3로 치환되고,
    Ar1이 6원 방향족 탄소환이며,
    Ar2가 N, S 또는 O를 포함하는 5 내지 6원 방향족 복소환인 -(CH2)0-2-Ar1, -CHR2-Ar1, 또는 -(CH2)0-2-Ar2; 또는
    c) 각각 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개, 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환기로 치환되는 사이클로알킬, -(CH2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 폴리사이클릭 사이클로알킬)0-1, -(CHR2)-(모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)-(융합 사이클로알킬), -(CH2)-(가교 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)0-1-테트라하이드로푸라닐, 또는 -(CH2)0-1-테트라하이드로피라닐이며;
    R2는 -C1 - 4알킬이고;
    Figure pct00501

    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다.
  50. 제 49 항에 있어서, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 N인 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, Y는 N이고, Z는 CH인 방법.
  52. 히스타민 H4 수용체를 적어도 하나의 제 33 항의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법.
  53. 히스타민 H4 수용체를 적어도 하나의 제 34 항의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법.
  54. 제 49 항에 있어서, 히스타민 H4 수용체는 인간 대상에 있는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 인간 대상은 히스타민 H4 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애, 또는 병상을 앓거나 이것으로 진단을 받은 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병상은 알레르기, 류머티스성 관절염, 천식, 자가 면역 질환, 또는 가려움증인 방법.
  57. 제 40 항에 있어서, 투여는 국소 적용을 포함하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 장애 또는 병상은 염증인 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 장애 또는 병상은 가려움증, 두드러기 및 아토피성 피부염 중 적어도 하나인 방법.
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