MX2008015720A - Derivados de imidazol pirimidina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la glicogeno sintasa cinasa 3. - Google Patents

Derivados de imidazol pirimidina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la glicogeno sintasa cinasa 3.

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MX2008015720A
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Karin Staaf
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Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se relaciona con formulaciones farmacéuticas que contienen tal compuesto y con el uso del compuesto en terapia. La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) y con nuevos intermediarios usado en el mismo.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL PIRIMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA GLICOGENO SINTASA CINASA 3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención además se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y con nuevos productos intermedios usados aquí .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) es una proteína serina / treonina cinasa compuesta de dos isoformas (o¡ y ß) , las cuales son codificadas por distintos genes pero son altamente homologas dentro del dominio catalítico. La GSK3 es altamente expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos incluyendo tau, ß-catenina, glicógeno sintasa, piruvato dehidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b) . La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, la cual fosforila la GSK3 en el residuo 9 de la serina y lo inactiva. REF. : 198789 Demencias por Enfermedad de Alzheimer (AD) , y taupatías La AD está caracterizada por el declive cognitivo, la disfunción colinérgica y muerte neuronal, los enredos neurofibrilares y las placas seniles que consisten de depósitos ß amiloides. La secuencia de estos eventos en AD no está clara, pero se cree que estén relacionadas. La glicógeno sintasa cinasa 3ß (GSK3 ) o cinasa de fosforilación de Tau fosforila selectivamente la proteina Tau asociada al microtúbulo en las neuronas en sitios que son hiperfosforilados en cerebros con AD. La tau hiperfosforilada tiene baja afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos helicoidales pareados, los cuales son los componentes principales que constituyen los enredos neurofibrilares e hilos neurofibrilares en cerebros con AD. Esto resulta en la depolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración retrógrada de los axones y a la distrofia neurítica. Los enredos neurofibrilares son consistentemente encontrados en enfermedades tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración corticobasal , demencia pugilística y trauma craneal, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Niemann-Pick y Enfermedad de Pick. La adición de ß amiloides a cultivos primarios del hipocampo resulta en la hiperfosforilación de tau y un estado similar a los filamentos helicoidales pareados por medio de la inducción de la actividad de la T3?3ß, seguido por la disrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188). La GSK33 preferentemente etiqueta los enredos neurofibrilares y ha sido mostrado que es activa en neuronas preenredos en cerebros con AD. Los niveles de proteina GSK3 son también aumentados en 50% en el tejido cerebral de los pacientes con AD. Además, la GSK3 fosforila la piruvato dehidrogenasa, una enzima clave en la ruta glicolitica y previene la conversión de piruvato a acetil-Co-A (Hoshi y otros, PNAS 1996, 93: 2719-2723). La acetil-Co-A es critica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. La acumulación de ß amiloides es un evento temprano en AD. La GSK en ratones Tg mostró niveles aumentados de ß amiloides en el cerebro. También, los ratones PDAPP alimentados con litio mostraron niveles de ß amiloides disminuidos en el hipocampo y un área de placa amiloide disminuida (Su y otros, Biochemistry 2004, 43: 6899-6908). De esta manera, la inhibición de la GSK33 puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como en los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras referencias anteriores a enfermedades.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas La activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K /Akt ha sido mostrada para jugar un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta resulta en la inhibición de la GSK3p. Estudios recientes (Bhat y otros, PNAS 2000, 97: 11074-11079) indicaron que la actividad de la GSK3 es aumentada en modelos celular y animal de neurodegeneracion tal como la isquemia cerebral o después de la privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación en el sitio activo fue aumentada en neuronas vulnerables a la apóptosis, un tipo de muerte celular comúnmente pensada que ocurre en las enfermedades degenerativas agudas y crónicas tal como los trastornos cognitivos, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Huntington y demencia por VIH y lesión cerebral traumática; y como en la apoplejía isquémica. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la apóptosis en las células y en el cerebro a dosis que resultaron en la inhibición de la T3?3ß. De esta manera los inhibidores de la GSK3 podrían ser útiles en la atenuación del curso de las enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos bipolares (BD) Los Trastornos Bipolares son caracterizados por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio ha sido usado para tratar los BD basado en sus efectos estabilizadores del humor. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobre dosificación que puede conducir a la intoxicación por litio. El descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 a concentraciones terapéuticas ha elevado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic y otros, Curr. Biol. 1996, 68 (12) : 1664-1668, 1996; Klein y Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould y otros, Neuropsychofarmacology, 2005, 30:1223-1237). El inhibidor de la GSK3 ha sido mostrado para reducir el tiempo de inmovilización en pruebas de ondulación forzada, un modelo para evaluar el comportamiento depresivo (O'Brien y otros, J Neurosci 2004, 24(30): 6791-6798). La GSK3 ha sido asociada con un polimorfismo encontrado en el trastorno bipolar II ( Szczepankiewicz y otros, Neuropsychobiology . 2006, 53: 51-56). La inhibición de la GSK3P puede por lo tanto ser de relevancia terapéutica en el tratamiento del BD asi como en pacientes con AD que tienen trastornos afectivos.
Esquizofrenia La evidencia acumulativa implica actividad anormal de la GSK3 en los trastornos del humor y la esquizofrenia. La GSK3 está involucrada en cascadas de transducción de la señal de procesos celulares múltiples, particularmente durante el desarrollo neural. (Kozlovsky y otros, Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 5: 831-833) encontraron que los niveles de GSK3p fueron 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en sujetos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia incluye la patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podría jugar un papel en la esquizofrenia. Además, niveles de ß-catenina reducidos han sido reportados en pacientes que exhiben esquizofrenia (Cotter y otros, Neuroreport 1998, 9 ( 7 ) : 1379-1383 ) . Los antisicóticos atípicos tal como la olanzapina, clozapina, quetiapina, y ziprasidona, inhiben la GSK3 aumentando la fosforilación de ser9 sugiriendo que los antisicóticos pueden ejercer efectos beneficiosos a través de la inhibición de la GSK3 (Li X. y otros, Int. J. of Neuropsychofarmacol , 2007, 10: 7-19, Epubl. 2006, Mayo 4).
Diabetes La insulina estimula la síntesis de glicógeno en músculos esqueléticos a través de la defosforilación y de esta manera la activación de la glicógeno sintasa. Bajo condiciones de reposo, la GSK3 fosforila e inactiva la glicógeno sintasa a través de la defosforilación. La GSK3 es también sobreexpresada en los músculos de pacientes diabéticos Tipo II (Nikoulina y otros, Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71). La inhibición de la GSK3 aumenta la actividad de la glicógeno sintasa disminuyendo por lo tanto los niveles de glucosa por su conversión a glicógeno. En modelos animales de diabetes, el inhibidor de la GSK3 disminuyó los niveles de glucosa en el plasma hasta 50 % (Cline y otros, Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring y otros, Diabetes 2003, 52: 588-595) . La inhibición de la GSK3 puede por tanto ser de relevancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes y la neuropatía diabética Tipo I y Tipo II.
Alopecia La GSK3 fosforila y degrada la ß-catenina. La ß-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de keratonina. La estabilización de ß-catenina puede ser conducida para aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una ß-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso simulando la morfogénesis del cabello de novo (Gat y otros, Cell, 1998, 95(5): 605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidas solamente en la embriogénesis . De esta manera la inhibición de la GSK3 puede ofrecer un tratamiento para la alopecia.
Enfermedad inflamatoria El descubrimiento de que los inhibidores de la GSK3 proporcionan efectos antiinflamatorios ha elevado la posibilidad de usar el inhibidor de la GSK3 para la intervención terapéutica en enfermedades inflamatorias.
(Martin y otros, Nat. Immunol. 2005, 6(8): 777-784; Jope y otros, Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007/sll064-006-9128-5) ) . La inflamación es una característica común de un amplio rango de afecciones incluyendo la Enfermedad de Alzheimer y los trastornos del humor.
Cáncer La GSK3 es sobreexpresada en células de cáncer de ovario, mama y próstata y los datos recientes sugieren que la GSK3b puede tener un papel en la contribución de la proliferación celular y las rutas de supervivencia en varios tipos de tumores sólidos. La GSK3 juega un importante papel en varios sistemas de transducción de la señal los cuales influencian la proliferación celular y la supervivencia tal como WNT, PI3 Kinasa y NFkB. Los MEF deficientes en GSK3b indican un papel crucial en la supervivencia celular mediada por la ruta NFkB (Ougolkov AV y Billadeau DD., Future Oncol . 2006 Feb; 2(1): 91-100). De esta manera, los inhibidores de la GSK3 pueden inhibir el crecimiento y la supervivencia de los tumores sólidos, incluyendo el cáncer pancreático, de colon y de próstata.
Trastornos y afecciones relacionados con los huesos Ha sido mostrado que los inhibidores de la GSK3 pueden ser usados para el tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos. Esto ha sido discutido en por ejemplo Tobías y otros, Expert Opinión on Therapeutic Targets, Feb 2002, págs. 41-56. Los inhibidores de la GSK3 pueden ser usados para el tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos u otras afecciones, los cuales involucran una necesidad de una formación ósea nueva y aumentada. La remodelación del esqueleto es un proceso continuo, controlado por hormonas sistémicas tal como la hormona paratiroides (PTH), factores locales (por ejemplo prostaglandina E2), citoquinas y otras sustancias biológicamente activas. Dos tipos de células son de importancia clave: los osteoblastos (responsables de la formación ósea) y los osteoclastos (responsables de la resorción ósea). A través del sistema regulador de la osteoprotegerina, ligando RANK y RANK, estos dos tipos de células interactúan para mantener el recambio óseo normal (Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metaboli'c Disorders, 2001, 1:93-102).
La osteoporosis es un trastorno del esqueleto en el cual una baja masa ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea conducen a una fragilidad ósea aumentada y al riesgo de fractura. Para tratar la osteoporosis, las dos principales estrategias son inhibir la resorción ósea o estimular la formación ósea. La mayoría de los fármacos actualmente en el mercado para el tratamiento de la osteoporosis actúan para aumentar la masa ósea mediante la inhibición de la resorción ósea osteoclástica . Es reconocido que un fármaco con la capacidad de aumentar la formación ósea sería de gran valor en el tratamiento de la osteoporosis así como que tiene el potencial para mejorar la curación de la fractura en los pacientes.
Estudios recientes in vitro sugieren un papel de la GSK3 en la diferenciación. Primero, ha sido mostrado que los glucocorticoides inhiben la progresión del ciclo celular durante la diferenciación de los osteoblastos en el cultivo. El mecanismo detrás de esto es la activación de la GSK3P en los osteoblastos, resultando en una regulación de c-Myc hacia abajo y el impedimento de la transición del ciclo celular Gi/S. El ciclo celular atenuado y el nivel de c-Myc reducido son regresados al normal cuando la GSK3p es inhibida usando cloruro de litio (Smith y otros, J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197) . En segundo lugar, la inhibición de la GSK3P en la línea celular mesenquimal pluripotente C3H10T1/2 conduce a un aumento significativo en la actividad de señalización de la ß-catenina endógena. Esto, a su vez, induce la expresión de la proteína y mRNA de la fosfatasa alcalina, un marcador de la diferenciación temprana de los osteoblastos (Bain y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) : donde : R1 es seleccionado de sulfamoil, carbamoil, un grupo - R5-R6 y un anillo saturado de 4-7 miembros unido al nitrógeno el cual opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional; donde dicho anillo es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si dicho anillo contiene un átomo de nitrógeno adicional ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por R8; al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es seleccionado de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 son independientemente seleccionados de N o C(R9), a condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean seleccionados de N; R2 es halo o ciano; R3 es metil, 3-tetrahidropiranil o 4-tetrahidropiranil , donde el grupo tetrahidropiranil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R ; R4 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y Ci-3alquil, donde C1-3alqu.il es opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es seleccionado de -0-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R1:L)- , -S(0)r- y -S02N (R12) -; donde R11 y R12 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y dicho alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R13; y r es 0, 1 ó 2 ; R6 es seleccionado de Ci_6alquil, carbociclil y heterociclil ; donde R6 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15; R7 es seleccionado de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , Ci-3alcoxi y Ci-3alquil, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo; R9 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, Ci-3alquil y Ci_3alcoxi; R10, R13 y R14 son independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxi, amino, sulfamoil, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-.6alcoxi, N- (Ci-6alquil ) amino, N,A/-(Ci_ 6alquil ) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil ) carbamoil, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoil, Ci-6alquilS (O) a donde a es 0 a 2, N- (Ci_ 6alquil) sulfamoil, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoil, Ci-6alquilsulfonilamino, carbociclil, heterociclil, carbociclilCi-3alquil-R16-, heterociclilCi-3alquil-R17-, carbociclil-R18- y heterociclil-R19-; donde R10, R13 y R14 son independientemente uno de otro sustituidos en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R16, R17, R18 y R19 son independientemente seleccionados de -0-, -N (R22) -, -C(0)-, -N(R23)C(0)-, -C (0) N (R24) -, -S(0)s-, -S02N(R25)- y -N(R26)S02-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 son independientemente seleccionados de hidrógeno y Ci-6alquil ; y s es 0 , 1 ó 2 ; R8, R15 y R21 son independientemente seleccionados de Ci-4alquil, carbociclil, heterociclil, -Ci-4alquilcarbociclil , -Ci-4alquilheterociclil , Ci-4alcanoil , Ci_4alquilsulfonil y Ci_ 4alcoxicarbonil ; donde R8, R15 y R21 independientemente uno de otro pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R27; y R20 y R27 son independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometil , amino, metil, etil, fenil, ciclopropil, ciclobutil, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, mesil, etilsulfonil y fenil; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R1 es un grupo -R5-R6 o un anillo saturado de 4-7 miembros unido al nitrógeno el cual opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre adicional; donde dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si dicho anillo contiene un átomo de nitrógeno adicional ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por R8; al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es seleccionado de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 son independientemente seleccionados de N o C(R9) a condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean seleccionados de N; R2 es halo o ciano; R3 es metil o 4-tetrahidropiranil , donde dicho grupo tetrahidropiranil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R10; R4 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano y Cx-3alquil, donde dicho Ci_3alquil es opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es seleccionado de -O-, -C(O)-, -C (O) O-, -C (O) N (R11) -, -S(0)r- y -S02N(R12)-; donde R11 y R12 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y dicho alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R13; y r es 0 ó 2; R6 es seleccionado de Ci-6alquil , carbociclil y heterociclil ; donde R6 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15; R7 es seleccionado de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , Ci-3alcoxi y Ci-3alquil, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo; R9 es seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, Ci_3alquil y Ci-3alcoxi ; R10, R13 y R14 son independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxi, amino, sulfamoil, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxiCi_6alcoxi , N- (Ci-6alquil ) amino, N,iV-(Ci- 6alquil ) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci-6alquil ) carbamoil , N,N- (Ci-6alquil ) 2carbamoil, Ci-6alquilS (O) a donde a es 0 a 2, N- {Ci-6alquil) sulfamoil, N,N-Ci-6alquil ) 2sulfamoil, Ci- 6alquilsulfonilamino, carbociclil, heterociclil, carbociclilCi-3alquil-R16-, heterociclilCi-3alquil-R17-, cárbociclil-R18- y heterociclil-R19-; donde R10, R13 y R14 independientemente uno de otro son opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R16, R17, R18 y R19 son independientemente seleccionados de -O-, -N(R22)-, -C(0)-,-N(R23)C(0)-, -C (O) N (R24) -, -S(0)s-, -S02N(R25)- y -N(R2 )S02-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci_6alquil; y s es 0 , 1 ó 2 ; R8, R15 y R21 son independientemente seleccionados de Ci_ 4alquil, carbociclil, heterociclil, -Ci-4alquilcarbociclil , -Ci-4alquilheterociclil, Ci_4alcanoil , Ci-4alquilsulfonil y Ci_ 4alcoxicarbonil; donde R8, R15 y R21 independientemente uno de otro pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R27; y R20 y R27 son independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometil, amino, metil, etil, fenil, ciclopropil, ciclobutil, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, mesil y etilsulfonil ; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster hidrolizable in vivo, solvato o solvato de una sal del mismo. Cualquiera o todos los compuestos de la presente invención tienen un potente efecto inhibidor de la GSK3 además de un efecto inhibidor selectivo de la GSK3. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R2 es halo. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R2 es fluoro. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R3 es 4-tetrahidropiranil o metil. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R4 es hidrógeno o Ci_ 3alquil, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido con uno o más halo. De acuerdo a una realización de la presente invención, R4 es Ci_3alquil. De acuerdo a otra realización de la presente invención, R4 es metil. De acuerdo a una realización de la presente invención, R4 es trifluorometil . Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R5 es -C(0)-o -S(0)r-; y r es 0 ó 2. De acuerdo a una realización de la presente invención, R5 es -C(O)-. De acuerdo a una realización de la presente invención, -S(0)r-; y r es 2. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R5 es -O- o C(0)0-. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R5 es -C(0)N(Ru)- o -S02N(R12)-; donde R11 y R12 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci_6alquil. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R6 es Ci_6alquil o heterociclil ; donde R6 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15. De acuerdo a una realización de la presente invención, dicho Ci_6alquil es metil, etil, butan-2-il, butan-3-il, propan-2-il o tert-butil. De acuerdo a otra realización de la presente invención, dicho heterociclil es seleccionado de morfolinil , homomorfolinil , piperidinil, pirrolidinil , azetidinil, piperazinil, homopiperidinil y homopiperazinil . De acuerdo a aún otra realización de la presente invención, dicho heterociclil es seleccionado de piperidinil, pirrolidinil, azetidinil y piperazinil De acuerdo a una realización de la presente invención, R14 es Ci-6alcoxi, halo, Ci_6alquil, carbociclil, heterociclil y N, N- (Ci_6alquil) 2amino; donde R14 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20. De acuerdo a una realización de la presente invención, R15 es Ci-4alquil o carbociclo; donde R15 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R8 es Ci_4alquil, y donde R8 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27. De acuerdo a una realización de la presente invención, R27 es hidroxi, halo, etoxi, metoxi o fenil. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde al menos uno de X2, X3 y X4 es seleccionado de N, los otros dos X2, X3 o X4 son independientemente seleccionados de N o C(R9). De acuerdo a una realización de la presente invención, X3 o X4 es N. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R9 es hidrógeno, metil, trifluorometil , trifluorometoxi o halo. De acuerdo a una realización de la presente invención, R9 es hidrógeno. De acuerdo a una realización de la presente invención, uno de R9 es halo. De acuerdo a otra realización de la presente invención, dicho halo es cloro. Otros valores adecuados de R10 son por ejemplo fluoro, ciano, metil y etil y otros valores adecuados de R11 y R12 son por ejemplo hidrógeno y Ci-3alquil. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R1 es un grupo -R5-R6; al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es seleccionado de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 son independientemente seleccionados de N o C(R9), a condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean seleccionados de N; R2 es halo; R3 es metil o 4-tetrahidropiranil ; R4 es Ci-3alquil, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es seleccionado de -O-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(Rn)-, -S(0)r- y -S02N(R12)-; donde R11 y R12 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y dicho alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R13 y r es 2; R6 es Ci_6alquil o heterociclil ; donde R6 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15; R9 es hidrógeno o halo; R14 es seleccionado de halo, Ci-6alquil, carbociclo, N,N-(Ci_6alquil) 2amino, heterociclil y Ci-6alcoxi; donde R14 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20; R15 es Ci-4alquil o carbociclo; donde R15 es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R27; y R20 y . R27 son independientemente seleccionados de halo, metoxi, etoxi, y fenil. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) donde R1 es un grupo -R5-R6; al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es seleccionado de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 son independientemente seleccionados de N o C(R9), a condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean seleccionados de N; R2 es halo; R3 es 4-tetrahidropiranil ; R4 es Ci_3alquil; R5 es -C(0) o -S(0)r- y -S02N(R12)-; y r es 2; R6 es Ci-6alquil o heterociclil; donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15; R9 es hidrógeno; y R15 es Ci-4alquil. La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de: 5-Fluoro-N-[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]-4- [2-metil- 1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -líí-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina hidrocloruro; Azetidin-l-il- [3-cloro-5- [ [ 5-fluoro-4- [ 3-metil-2-( trifluorometil ) imidazol-4-il] pirimidin-2-i1 ] amino] piridin-2-il]metanona hidrocloruro; N- [5-Cloro-6- (piperidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il] -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina hidrocloruro ; N- [5-Cloro-6- (piperidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il ] -4-( 1 , 2-dimetil-lH-imida ol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina hidrocloruro ; N- [ 5-Cloro-6- (piperidin-l-ilcarbonil ) piridin-3-il]-5-fluoro-4- [l-metil-2- (trifluorometil ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina hidrocloruro; y N- [5-Cloro-6- (piperidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il ] -5-fluoro-4- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- (trifluorometil ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina hidrocloruro; u otras sales farmacéuticamente aceptables o bases libres de los mismos.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de: 5-Fluoro-N- [6- (metilsulfonil ) piridin-3-il] -4- [2-metil- 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lfí-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-N- { 5- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil ] piridin- 2-il}-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-W- { 6- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil ] piridin-3-il}-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2íí-piran-4-il ) -líí-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; N- [ 6- (Azetidin-l-ilcarbonil ) piridin-3-il] -5-fluoro-4-[2-metil-l- (tetrahidro-2lí-piran-4-il) -líí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; (6-Etoxi-piridin-3-il) - { 5-fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3íí-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } -amina; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-i1 } - ( 2-metoxi-pirimidin-5-il ) -amina; N-Butan-2-il-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4 -i1] pirimidin-2-il] amino] -N-propil-piridina-2-carboxamida; (3, 3-Difluoropirrolidin-l-il ) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-i1 ] pirimidin-2-i1 ] amino] piridin-2- il] metanona; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il] - (3-metil-l-piperidil ) metanona; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] -N-metil-N-propan-2-il-piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] irimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - [4- ( 4-fluorofenil ) -1-piperidil ] metanona ; (4-Etilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; (4-Butilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona; N-Etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N-propan-2-il-piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il] - ( 1-piperidil ) metanona ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - (4-propan-2-ilpiperazin-l-il) metanona; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4- il] pirimidin-2-il] amino] -N, N-dipropan-2-il-piridina-2-carboxamida; (2, 6-Dimetil-l-piperidil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3-(oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il] metanona; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N, A/-dipropil-piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - (4-metoxi-l-piperidil) metanona; N-Etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N-metil-piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] - (4-metil-l-piperidil ) metanona ; (4-Bencilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; (4, 4-Difluoro-l-piperidil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; N-Bencil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N-propan-2-il-piridina-2-carboxamida; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4- il] pirimidin-2-il] amino] -N-metil-N- (2-metilpropil) piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il]-(4-fluoro-l-piperidil ) metanona ; W-Bencil-N-etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-carboxamida ; ( 4-Butan-2-ilpiperazin-l-il ) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] metanona; N- (Ciclopropilmetil) -5- [ [5-fluoro-4- [ 2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] -N-propil-piridina-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-i1 ] metanona; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il]- ( 4-propilpiperazin-l-il ) metanona ; N, N-Dietil-5- [ [ 5-fluoro-4- [ 2-metil-3- ( oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-carboxamida ; N- ( 3-Dimetilamino-2 , 2-dimetil-propil ) -5- [ [5-fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il] amino] piridina-2-carboxamida ; ' (3, 5-Dimetil-l-piperidil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; Metil 5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-carboxilato; Azetidin-l-il- [3-cloro-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan- 4-il ) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; [3-Cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3- (oxan-4-il) -2-(trifluorometil) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] - (4-metilpiperazin-l-il)metanona; [3-Cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3-metil-2-(trifluorometil ) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] - (4-metilpiperazin-l-il)metanona; N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il] -4- (1,2-dimetil-líT-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina ; 4- (1, 2-Dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoro-N-{ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] piridin-3-i1 } pirimidin-2-amina; N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) -5-cloropiridin-3-il ] -4- ( 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina ; N-{ 5-Cloro-6- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil ] piridin- 3-il } -4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } - [6- (propan-2-ilsulfonil ) -piridin-3-il ] -amina ; ( 6-Etanosulfonil-piridin-3-il ) - { 5-fluoro-4- [ 2-meti1-3-( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-i1 } -amina ; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) -2, 4-dihidroimidazol-4-il] pirimidin-2-i1 ] amino] -N- (2,2,2-trifluoroetil ) piridina-2-sulfonamida ; N, N-Dimetil-5- [ [4- [2-metil-3- (oxan-4-il ) -2 , 4-dihidroimidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-sulfonamida; y { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } - [6- ( 4-metil-piperazina-l-sulfonil) -piridin-3-il ] -amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de: Litio 5- [ [5—fluoro—4- [2—metil—3- (oxan— -il) imidazol— -il] pirimidin—2-il] amino] piridina—2-carboxilato; Azetidin—1—il- (3, 5—dicloropiridin—2-il ) metanona; (3, 5—Dicloropiridin—2-il) - ( 4—metilpiperazin—1-il ) metanona ; Ácido 5—bromo—piridin—2-sulfónico ( 2 , 2 , 2—trifluoroetil ) amida ; 1- ( 5—Bromo—piridin—2-sulfonil ) — —metil-piperazina ; Ácido 5—bromo—piridina—2-sulfónico dimetilamida; y 3, 5—Dicloro—2- (piperidin—1-ilcarbonil ) piridina . El (Los) compuesto (s) puede (n) ser usado (s) como productos intermedios en los procesos para obtener un compuesto de fórmula (I) . En esta descripción el término "alquil" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propil" son especificas solamente para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "Ci_ 6alquil" y "Ci_4alquil" incluyen metil, etil, propil, isopropil y t-butil. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propil" son especificas solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como 'isopropil' son especificas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "carbociclilCi-3alquil-R16 incluye carbociclilmetil-R16, 1-carbocicliletil-R16 y 2-carbocicliletil-R16. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Donde los sustituyentes son seleccionados de "uno o más" grupos se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que son seleccionados de uno de los grupos específicos o los sustituyentes que son seleccionados de dos o más de los grupos de los grupos específicos.
Un "grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros" es un anillo monociclico saturado que contiene 4-7 átomos de los cuales al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido al carbono o al nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)- y un átomo de azufre puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos . Ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterociclico saturado de 4-7 miembros" son morfolino, piperidil, 1 , 4-dioxanil , 1 , 3-dioxolanil , 1 , 2-oxatiolanil , imidazolidinil , pirazolidinil, piperazinil, tiazolidinil , pirrolidinil , tiomorfolino, homopiperazinil y tetrahidropiranil . Un "anillo saturado de 4-7 miembros unido al nitrógeno el cual opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre adicional" es un anillo monociclico saturado que contiene 4-7 átomos unido al anillo de fórmula (I) que contiene X1-X4 a través de un átomo de nitrógeno contenido en el anillo. El anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)-, y el átomo de azufre opcional puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Ejemplos particulares de un "anillo saturado de 4-7 miembros unido al nitrógeno el cual opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre adicional" son piperazin-l-il y morfolino, particularmente morfolino. Un "heterociclil" o "heterociclo" es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido al carbono o al nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente portar un grupo Ci-6alquil y formar un compuesto cuaternario o un átomo de azufre y/o nitrógeno del anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclil" son morfolino, piperidil, piridil, piranil, pirrolil, isotiazolil, indolil, quinolil, tienil, 1 , 3-benzodioxolil , tiadiazolil, piperazinil, tiazolidinil , pirrolidinil , tiomorfolino, pirrolinil, homopiperazinil , 3 , 5-dioxapiperidinil , tetrahidropiranil, imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, isoxazolil, N-metilpirrolil , 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido . En un aspecto de la presente invención un "heterociclil" es un anillo mono o biciclico, sa.turado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido al carbono o al nitrógeno, un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(0)-y un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Un "carbociclil" es un anillo de carbono mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(0)-. Particularmente el "carbociclil" es un anillo monociclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo biciclico que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para el "carbociclil" incluyen ciclopropil, ciclobutil, 1-oxociclopentil , ciclopentil, ciclopentenil , ciclohexil, ciclohexenil , fenil, naftil, tetralinil, indanil o 1-oxoindanil . Ejemplos de "Ci-6alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "Ci-6alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Ejemplos de "Ci-6alquilS (O) a donde a es 0, 1 ó 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinil , etilsulfinil , mesil y etilsulfonil . Ejemplos de "Ci-6alcanoil" incluyen propionil y acetil. Ejemplos de "N- (Ci-6alquil ) amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(Ci_ 6alquil ) 2amino" incluyen di-IV-metilamino, di- ( -etil ) amino y N-etil-W-metilamino . Ejemplos de "N- (Ci_6alquil) sulfamoil" son N- (metil) sulfamoil y N- (etil ) sulfamoil . Ejemplos de "N,N-(Ci_ 6alquil ) 2sulfamoil" son N, N- (dimetil) sulfamoil y ¿V- (metil ) -N-(etil ) sulfamoil . Ejemplos de "?7- (Ci_6alquil) carbamoil" son metilaminocarbonil y etilaminocarbonil . Ejemplos de "N,N- (Ci-6alquil ) 2carbamoil" son dimetilaminocarbonil y metiletilaminocarbonil . Ejemplos de "Ci-6alquilsulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino . Ejemplos de "Ci_6alquilsulfonil" incluyen metilsulfonil , isopropilsulfonil y t-butilsulfonil . Los términos "-Ci-4alquilcarbociclil" y "-Ci-4alquilheterociclil" incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada de entre uno y cuatro átomos de carbono que luego se unen a un carbociclo o heterociclo respectivamente. Los términos carbociclo y heterociclo son los definidos anteriormente. Ejemplos no limitativos de -Ci-4alquilcarbociclil por lo tanto incluyen bencil, 2-feniletil, 1-feniletil, ciclopropilmetil y ciclohexiletil . Ejemplos no limitativos de -Ci-4alquilheterociclil incluyen piridin-3-ilmetil, oxolan-2il-metil, 2- (4-piperidil) etil y l-tiofen-2-iletil . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. En adición una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención la cual es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros estereogénicos y/o centros isoméricos geométricos (E y Z isómeros), y se entenderá que la presente invención abarca todos dichos isómeros geométricos, diastereoisómeros e isómeros ópticos que poseen actividad inhibidora de la GSK3.
La presente invención se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de la GSK3. La definición de los compuestos de fórmula (I) también incluye ésteres hidrolizables in vivo, solvatos o solvatos de las sales de los mismos. Se entenderá también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la presente invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la GSK3. Métodos de Preparación La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster hidrolizable in vivo del mismo, cuyo proceso comprende: a) reaccionar una pirimidina de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III): donde Y es un grupo desplazable; y R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 y X4 son, a menos que se especifique lo contrario, como los definidos en la fórmula (I); y a continuación opcionalmente : b) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); c) eliminar cualquier grupo de protección; y d) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo. Y es, como fue mencionado anteriormente, un grupo desplazable. Valores adecuados para Y son, por ejemplo, halo (tal como cloro, bromo o yodo) o sulfoniloxi (tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi ) . De acuerdo con una realización de la presente invención Y es cloro, bromo o yodo . Las condiciones especificas de la reacción para las reacciones anteriores son como sigue a continuación: Paso a). Las aminas de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III) pueden ser reaccionados juntos bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig estándares (por ejemplo ver J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Am. Chem. Soc, 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil o 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triiso-propil-1 , 1 ' -bifenil y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Pirimidinas de la fórmula (II) , donde R3 es metil y R2 y R4 son como los definidos en la fórmula (I), pueden ser preparadas de acuerdo al Esquema de reacción 1: 28% NH4OH / PrOH 1 :3 MW 1 40 C, 10 bar, 3 h 78% (II) Esquema de reacción 1 Una síntesis de las pirimidinas de fórmula (II) como la descrita en el Esquema de reacción 2, donde Rx es seleccionado de Ci-6alquil igual o diferente y R2, R3 y R4 son como los definidos en la fórmula (I) : Esquema de reacción 2 Los compuestos de fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden ser preparados por procesos estándares conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula (IV) en los cuales R3 tiene la estructura general Ra-CH-Rb, donde Ra y Rb son hidrógeno o forman juntos un anillo de tetrahidropirano, donde R4 es hidrógeno o Ci-3alquil, donde dicho Ci-3alquil puede opcionalmente ser sustituido con uno o más halo y donde R2 es fluoro y Rx es como el definido anteriormente, pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de reacción 3 , donde, DMFD MA DMF , ? Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula (Va) , (Vb) y (Ve) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden ser preparados por procesos estándares conocidos en el arte. Los compuestos (Vf) pueden existir ya sea en conformación E o Z alrededor del alqueno. Un compuesto de fórmula (la) puede ser preparado reaccionando un ácido intermedio (VI) con aminas primarias o secundarias como es mostrado en el Esquema de reacción 4. Esta reacción puede ser lograda mezclando la sal carboxilato o ácido con un agente de acoplamiento en un solvente aprótico polar seguido por la adición de una amina primaria o secundaria. Las condiciones de amidación involucran, por ejemplo, tomar una mezcla del carboxilato o ácido, un agente de acoplamiento (tal como HBTU o CDI), una base, tal como DIPEA, junto con un solvente tal como DCM, N-metil pirrolidinona o dimetilformamida y luego añadir la amina a temperatura ambiente. En este ejemplo C(0)NR28R29 es definido como -R5-R6 anteriormente.
(VI) X=OH Ácido X=OLi Sal carboxilato Litio Esquema de reacción 4 Será apreciado que algunos de los varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos mediante reacciones de sustitución aromáticas estándares o generados mediante modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes o inmediatamente a continuación de los procesos mencionados anteriormente, y como tal son incluidos en el aspecto de los procesos de la presente invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el arte de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acil usando, por ejemplo, un acil haluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquil usando un alquil haluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinil o alquilsulfonil . Será también apreciado que en algunas reacciones aquí mencionadas puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. En los casos donde la protección es necesaria o deseable, los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en el arte. Los grupos de protección convencionales pueden ser usados de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley and Sons, 1999) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones aquí mencionadas . Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acil, por ejemplo un grupo alcanoil tal como acetil, un grupo alcoxicarbonil , por ejemplo un grupo metoxicarbonil , etoxicarbonil o t-butoxicarbonil , un grupo arilmetoxicarbonil , por ejemplo benciloxicarbonil , o un grupo aroil, por ejemplo benzoil. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. De esta manera, por ejemplo, un grupo acil tal como un grupo alcanoil o alcoxicarbonil o un grupo aroil pueden ser eliminados por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa un grupo acil tal como un grupo t-butoxicarbonil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o trifluoroácetico y un grupo arilmetoxicarbonil tal como un grupo benciloxicarbonil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloil que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acil, por ejemplo un grupo alcanoil tal como acetil, un grupo aroil, por ejemplo benzoil, o un grupo arilmetil, por ejemplo bencil. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. De esta manera, por ejemplo, un grupo acil tal como un grupo alcanoil o un grupo aroil pueden ser eliminados por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa un grupo arilmetil tal como un grupo bencil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón . Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo etil o un metil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en el arte de la química. Métodos Generales Todos los solventes usados fueron de grado analítico y los solventes anhidros comercialmente disponibles fueron rutinariamente usados para las reacciones. Las reacciones fueron típicamente corridas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Los espectros 1H, 19F y 13C NMR fueron registrados en un Espectrómetro NMR Varían Unity+ 400 equipado con un cabezal de sonda BBO de 5mm con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Varían Gemini 300 equipado con un cabezal de sonda BBI de 5mm, o un espectrómetro NMR Bruker Avance 400 equipado con un cabezal de sonda de flujo inverso dual de 60 µ? con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Bruker DPX400 equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos equipado con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Bruker Avance 600 equipado con un cabezal de sonda BBI de 5mm con gradientes Z. A menos que específicamente se señale en los ejemplos, los espectros fueron registrados a 400 MHz- para el protón, 376 MHz para el fluoro-19 y 100 MHz para el carbono-13. Las siguientes señales de referencia fueron usadas: la línea media de DMSO-d6 d 2.50 (1H), d 39.51 (13C); la línea media de CD3OD d 3.31 (1H) o d 49.15 (13C); CDC13 d 7.26 (1H) y la línea media de CDC13 d 77.16 (13C) (a menos que se indique lo contrario). Los espectros NMR son reportados de alto a bajo campo o de bajo a alto campo. Los espectros de masa fueron registrados en un LCMS aters que consiste en un Alliance 2795 (LC) , Waters PDA 2996 y un espectómetro de masa ZQ simple cuadrupolo. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ESI) operada en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el voltaje del cono fue de 30 V. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 100-700 con un tiempo de exploración de 0.3s. Las separaciones fueron realizadas en un Water X-Terra MS C8 (3.5 µ??, 50 ó 100 mm x 2.1 mm i.d.) o un ACE 3 AQ (100 mm x 2.1 mm i.d.) obtenido de ScantecLab. Las tasas de flujo fueron reguladas a 1.0 ó 0.3 mL/min, respectivamente. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C. Un gradiente lineal fue aplicado usando un sistema de fase móvil ácida o neutra, comenzando a 100% A (A: 95:5 10 mM NH4OAc : eCN, o 95:5 8 mM HCOOH: eCN) terminando a 100% B (MeCN) . Como alternativa, los espectros de masa fueron registrados en un LCMS Waters que consiste en un Módulo de Separaciones Alliance 2690, Detector de Absorbancia Dual 1 Waters 2487 (220 y 254 nm) y un espectrómetro de masa simple cuadrupolo Waters ZQ. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ESI) operada en un modo positivo o negativo. El voltaje capilar fue 3 kV y voltaje del cono fue 30 V. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 97-800 con un tiempo de exploración de 0.3 ó 0.8 s. Las separaciones fueron realizadas en una Chromolith Performance RP-18e (100 x 4.6 mm) . Un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 95% A (A: 0.1% HCOOH (ac. ) ) terminando a 100% B (MeCN) en 5 minutos. Tasa de flujo: 2.0 mL/min. El calentamiento por microondas fue realizado en una cavidad del microondas en modo simple produciendo irradiación continua a 2450 MHz. Los análisis HPLC fueron desarrollados en un sistema Agilent HP1000 que consiste en un Desgasificador a Micro Vacío G1379A, Bomba Binaria G1312A, automuestreador de placa de Pocilios G1367A, un Compartimiento de Columna Termostatado G1316A y un Detector con Arreglo de Diodos G1315B. Columna: X-Terra MS, aters, 3.0 x 100 mm, 3.5 µp\. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C y la tasa de flujo a 1.0 ml/min. El detector con arreglo de diodos fue explorado desde 210-300 nm, la amplitud del paso y del pico fue establecida a 2 nm y 0.05 min, respectivamente. Un gradiente lineal fue aplicado, comenzando a 100 % A (A: 95:5 10 mM NHOAc : MeCN ) y terminando a 100% B (B: MeCN), en 4 min. Como alternativa, los análisis HPLC fueron realizados en un HPG Gynkotek P580 que consiste en una bomba de gradiente con un detector UV-vis. Gynkotek UVD 170S equipado con una columna Chromolith Performance RP (C18, 100 mm x 4.6 mm) . La temperatura de la columna fue fijada a +25 °C. Un gradiente lineal fue aplicado usando MeCN/0.1 ácido trifluoroacético en agua MilliQ, corrida desde 10% a 100% MeCN en 5 minutos. Tasa de flujo: 3 ml/min. Un procedimiento de tratamiento final típico después de una reacción consistió en la extracción del producto con un solvente tal como etil acetato, lavar con agua seguido por el secado de la fase orgánica sobre MgS04 o Na2S04, filtración y concentración de la solución al vacío. La cromatografía en capa delgada (TLC) fue realizada en placas TLC de Merck (Gel de sílice 60 F254 ) y la UV visualizó las manchas. La cromatografía flash fue realizada en un Combi Flash® Companion™ usando columnas flash de fase normal RediSep™. Los solventes típicos usados para la cromatografía flash fueron mezclas de cloroformo/metanol , DCM/metanol, heptano/etil acetato, cloroformo/metanol/NH3 (ac.) y DCM/metanol/ NH3 (ac). Las columnas de intercambio de iones SCX fueron realizadas en columnas Isolute®. La cromatografía a través de columnas de intercambio de iones fueron típicamente realizadas en solventes tal como metanol. La cromatografía preparativa fue corrida en un HPLC de autopurificación aters con un detector de arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 µp\. Gradientes estrechos con MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc : MeCN ) fueron usados a una tasa de flujo de 20 ml/min. Como alternativa, la purificación fue lograda en una HPLC semipreparativa Shimadzu LC-8A con un detector UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado con una columna Waters Symmetry® (C18, 5 µ??, 100 mm x 19 mm) . Gradientes estrechos con MeCN/0.1% ácido trifluoroacético en Agua MilliQ fueron usados a una tasa de flujo de 10 ml/min. La formación de sales de hidrocloruro de los productos finales fue típicamente realizada en solventes o mezclas de solventes tales como dietil éter, tetrahidrofurano, DCM/tolueno, DCM/metanol, seguido por la adición de cloruro de hidrógeno 1M en dietil éter.
Las siguientes abreviaturas han sido usadas: ac. acuoso; CDI carbonil diimidazol; CHCI3 cloroformo; CDCI3 cloroformo deuterado; CH2C12 diclorometano; CS2CO3 carbonato de cesio; DCM diclorometano; DIPEA N/N-diisopropiletilamina; DMF N,N-dimetilformamida; DMFDMA dimetilformamida dimetilacetal ; DMSO dimetil sulfóxido; EtOAc etil acetato; EtOH etanol; HBTU O-Benzotriazol-?,?,?' , W-tetrametil-uronio- hexafluoro-fosfato HOAc ácido acético; HCOOH ácido fórmico; eCN acetonitrilo; MeOH metanol; Me3SnCl cloruro de trimetilestaño; MgS04 sulfato de magnesio; Min minutos; NaBH3CN cianoborohidruro de sodio; NaHC03 bicarbonato de sodio; NaOMe metóxido de sodio; Na2S04 sulfato de sodio; n-BuOH n-butanol ; NH3 amoniaco; NH4OAc acetato de amonio; NH4OH hidróxido de amonio; t .n. toda la noche Pd/C paladio sobre carbón; Pd (PPh3) 2C12 bis (trifenilfosfiina) paladio dicloruro; Pd2 (dba) 3 tris (diBencilidenoacetona) dipaladio; PrOH propan-l-ol; t . a . o TA temperatura ambiente; T de Ret. tiempo de retención; Selectfluor N-fluoro-N' -clorómetil-trietilenodiamina- bis ( tetrafluoroborato) ; THF tetrahidrofurano ; t-BuLi tert-butillitio; Xantphos 9, 9-Dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno; y X-Fos 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triiso-propil- 1, l'-bifenil.
Los materiales de partida usados estaban disponibles de fuentes comerciales o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura y tenían datos experimentales de acuerdo con aquellos reportados.
Los compuestos han sido nombrados usando el software ACD/Name, versiones 8.08 ó 9 de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 o nombrados de acuerdo a la convención IUPAC. Métodos generales A a C En los siguientes métodos generales A a C, los grupos R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4 e Y son usados independientemente para indicar la diversidad de la sustitución dentro de cada estructura. La identidad de R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4 e Y estará clara para una persona experta en el arte en base a los materiales de partida y productos intermedios para cada ejemplo especifico. Por ejemplo en el Ejemplo 1, el cual se refiere al Método General A, Al es 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina de manera que R3 es 4-tetrahidropiranil y R4 es metil y A2 es 2-bromo-5- (metilsulfonil ) piridina de manera que X1 es N, X2, X3 y X4 son CH y R1 es sulfonilmetano . Método General A A1 A2 A3 Al (1.01-1.27 equiv.), A2 (1.0 equiv.) y Cs2C03 (1.6- 2.25 equiv.) fueron mezclados en 1,4-dioxano anhidro y la mezcla fue purgada con argón durante 5 minutos antes que Pd2(dba)3 (0.05-0.2 equiv.) y X-Fos o Xantphos (0.10-0.20 equiv. ) fueran añadidos. La mezcla fue purgada con argón, y luego calentada en un tubo sellado a +90 - +100 °C hasta que la reacción se completó. El tratamiento final fue hecho de acuerdo a uno de los siguientes procedimientos: 1) La mezcla de reacción fue diluida con una mezcla de H20/CH2Cl2, el producto fue extraído con CH2C12, la fase orgánica combinada fue secada (Mg2S04), filtrada y concentrada. 2) La mezcla de reacción fue diluida con CH2C12, filtrada y concentrada. 3) El solvente fue eliminado al vacío y el resido fue tomado en CH2C12 y lavado con NaHC03 (ac.) diluido o agua. La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y concentrada. La purificación fue realizada usando HPLC preparativa o cromatografía sobre sílice. Tanto la base libre o la sal de HCl fue preparada. Método General B A una solución de Bl (0.12 mmol, 1.0 equiv.) en DMF anhidro (0.65 mL) fueron añadidos HBTU (59 mg, 0.15 mmol, 1.2 equiv.), amina B2 o una sal de los mismos (0.16 mmol, 1.3 equiv.) y DI PEA (48 mg, 0.37 mmol, 3 equiv. para aminas libres y 1 equiv. adicional para cada equiv. de sal) . La mezcla de reacción fue agitada t.n. a t.a. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa. Método General C C1 C2 C3 Tionil cloruro (5 mL) fue adicionado a Cl (1.0 equiv.).
Después de la adición de 2 gotas de DMF, anhidro la mezcla de reacción fue refluida durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue disuelto en CH2C12 (hasta que una solución clara fue obtenida). C2 (1.0 equiv.) fue añadido en forma de gotas seguido por la adición de trietilamina (1.0 equiv.). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 30 minutos antes de que fuera diluida con CH2C12, lavada con NaHC03 (ac.) saturado, secada (Na2S04) y filtrada. El solvente fue evaporado al vacío y el producto crudo fue purificado usando cromatografía flash en columna. EJEMPLOS La presente invención será descrita adicionalmente en más detalle por los siguientes ejemplos, que no deben ser interpretados como limitantes de la presente invención.
Ejemplo 1 5-Fluoro-N- [5- (metilsulfonil)pirldln-2-il]-4- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina hid oclomro El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5 - f luoro- 4 - [ 2 -me t i 1 - 1 -(tetrahidro-2 H-piran-4-il) - 1 H- imi da z o 1 - 5 -il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (50 mg, 0.18 mmol) y 2-bromo-5- ( me t i 1 s u 1 f on i 1 ) p i r idina (42 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (34 mg, 44%) . 1H NMR ( C DC 13 ) d ppm 9.19 (s, 1 H) 8.91 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.48 - 8.53 (m, 2 H) 8.12 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.10 (tt, J=12.28, 4.26 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=11.62, 4.29 Hz, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 2.46 (qd, J=12.46, 4.55 Hz, 2 H) 1.91 (dd, J=12.25, 2.65 Hz, 2 H ) ; MS (ES) m/z 433 (M+l) .
Ejemplo 2 5-Fluoro-N- [6- (metilsulfonil)piridin-3-il]-4- [2-metil-1- (tetrahídro-2H-p±ran-4-xl) -1H-imidazol-5-il]p±rimidin-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (50 mg, 0.18 mmol) y 5-bromo-2-(metilsulfonil) piridina (42 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (36 mg, 46%) . XH NMR (cloroformo -d) d ppm 8.85 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.34 - 8.39 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=11.62, 4.80 Hz, 2 H) 3.36 (td, J=11.87, 1.77 Hz, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 1.87 (dd, J=12.38, 3.28 Hz, 2 H) ; MS (ES) m/z 433 (M+l) .
Ejemplo 3 5-Fluoro-N- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]pirid±n-2-il}-4- [2-metil-1- (tetráhidro-2H-piran-4-il)-1?-imidazol-5-ilJpirimi<iin-2-amina.
El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2.fi-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (35 mg, 0.13 mmol) y 1- [ ( 6-cloropiridin-3-il) carbonil] -4-metilpiperazina (reportado en WO 2003082853) (27 mg, 0.11 mmol) para dar el compuesto del titulo (60 mg, 100%) . MS (ES, tiempo de retención: 2.53min) m/z 385 (M+l). Ejemplo 4 5—Fl oro-N—{6—[(4—metilpiperazln—l—ll) carbonilJpiridin— 3-11} -4-[2-metil-l- (tetrah±dro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2.fi-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (26 mg, 0.095 mmol) y l-[(5-bromopiridin-2-il ) carbonil] -4-metilpiperazina (obtenido del Ejemplo 4b) (27 mg, 0.095 mmol) para dar el compuesto del titulo en 61% (28 mg) de rendimiento. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.95 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.66, 2.64 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 5.03-4.91 (m, 1 H) 3.81 (dd, J=11.42, 4.14 Hz, 2 H) 3.67-3.56 (m, 2 H) 3.56-3.47 (m, 2 H) 3.11 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.40-2.31 (m, 2 H) 2.31-2.24 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.24-2.10 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=12.17, 2.38 Hz, 2 H) . MS (ES) m/z 481 (M+l) . 1- [ (5-Bromopiridin-2-il) carbonil] -4-metilpiperazina fue preparada como sigue: Ejemplo 4 (a) 5-Bromopiridina-2-carbonil cloruro Tionilcloruro (8.15 g, 68.5 mmol) y DMF anhidro (cantidad catalítica) fueron añadidos a ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (0.50 g, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción fue refluida hasta que una solución clara fue obtenida. El exceso de tionilcloruro fue eliminado al vacío para producir un producto crudo que fue usado directamente sin análisis o purificación adicional. Ejemplo 4 (b) 1- [ (5-Bromopiridin-2-il) carbonil ] - 4- metilpiperazina 1-metilpiperazina (0.13 g, 1.3 mmol) y trietilamina (0.13 g, 1.3 mmol) fueron añadidos de manera secuencial a una solución agitada de 5-bromopiridina-2-carbonil cloruro (0.27 g, 1.24 mmol), obtenida en el Ejemplo 4(a), en CH2C12 (5 mL) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. La fase orgánica fue diluida (CH2C12) , lavada con i) NaHC03 saturado acuoso, ii) agua. EtOH absoluto fue luego añadido seguido por la evaporación hasta secarse. El producto crudo fue obtenido en 89% (0.31 g) de rendimiento. Este material fue usado en el próximo paso (Ejemplo 4) sin purificación adicional. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.72 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.68-3.58 (m, 2 H) 3.40-3.33 (m, 2 H) 2.40-2.33 (m, 2 H) 2.29-2.22 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) . S (ES) m/z 286 (81Br) (M+l) .
Ejemplo 5 N- [6- (Azetidin-1-ilcarbonil)piridin-3-±1]-5-fluoro-4-[2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General A, con la excepción de que una segunda purificación en una columna de gel de sílice fue necesaria para obtener un material puro, usando 5-fluoro-4- [ 2-metil-l-( tetrahidro-2lí-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (36 mg, 0.13 mmol) y 2-( azetidin-l-ilcarbonil ) -5-bromopiridina (reportada en WO 2005014571) (32 mg, 0.13 mmol) para dar el compuesto del título en 18% (10 mg) de rendimiento. ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.03 (s, 1 H) 8.88 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.66, 2.64 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 5.06-4.95 (m, 1 H) 4.57 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 3.82 (dd, J=11.42, 4.14 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=11.04 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.31-2.13 (m, 4 H) 1.81 (dd, J=12.05, 2.26 Hz, 2. H) . MS (ES) m/z 438 (M+l).
Los principales productos intermedios fueron prepara como sigue en los Ejemplos 6-9: Ejemplo 6 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Ejemplo 6(a) 4- [N-Acetil-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) ] amino-5-metilisoxazol -Metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) (0.68 g, 5.1 mmol) y ácido acético (0.61 g, 10.2 mmol) fueron disueltos en MeOH (20 mL) . Tetrahidro-2H-piran-4-ona (0.76 g, 7.6 mmol) fue añadida y la mezcla fue enfriada hasta 0 - (-5) °C y agitada durante 1 h. Cianoborohidruro de sodio (0.32 g, 5.1 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción a -5 °C, causando evolución de gas y exotérmica débil. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada a t.a. durante 1 h, seguido por la adición de una segunda porción de cianoborohidruro de sodio (0.1 g, 1.6 mmol). Después de agitar durante 2 h a t.a., la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacio. El residuo fue disuelto en tolueno y reconcentrado. El residuo fue disuelto en THF (10 mL) y anhídrido acético (1.56 g, 15.3 mmol) fue añadido. La mezcla resultante fue agitada toda la noche a t.a. luego durante 1 h a +50 °C. Los volátiles fueron eliminados al vacio y el residuo fue disuelto en tolueno y concentrado al vacio para dar el compuesto del titulo (1.36 g, 78%) . 1H NMR (CDC13) ppm d 8.04 (s, 1 H) , 4.86-4.73 (m, 1 H) , 4.00-3.89 (m, 2 H) , 3.52-3.42 (m, 2 H) , 2.35 (s, 3 H) , 1.81 (s, 3 H) , 1.70-1.57 (m, 2 H) , 1.49-1.23 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 225 (M+l) . Ejemplo 6(b) 5-Acetíl-2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -1H-imidazol 4- [N-Acetil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) ] amino-5-metilisoxazol (4.8 g, 21.4 mmol) fue disuelto en EtOH (30 mi), y la mezcla fue hidrogenada sobre Pd/C (10%, pasta húmeda, 0.10 g) a 3 bar. La mezcla de reacción fue agitada a 50 °C durante 3 h. Una cantidad adicional de Pd/C (10%, pasta húmeda, 0.15 g) fue añadida y la mezcla se continuó agitando a +50 °C durante 3 h. Metóxido de sodio (1.70 g, 31.46 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo durante 30 h. Cloruro de amonio fue añadido para apagar la reacción. La mezcla fue filtrada a través de tierra diatomácea y el filtrado fue evaporado al vacio. El residuo fue diluido con bicarbonato de sodio saturado (ac.) y extraído con EtOAc, luego con CHC13. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SC>4 ) y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (EtOAc) para dar el compuesto del título (3.7 g, 83%). 1H NMR (CDCI3) d 7.70 (s, 1 H) , 5.40-5.30 (m, 1 H) , 4.13-4.01 (m, 2 H) , 3.57-3.44 (m, 2 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.43-2.30 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) . Ejemplo 6(c) (2E) -3-Dimetilamino-l- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ]prop-2-en- 1-ona -Acetil-2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lff-imidazol (3.7 g, 17.79 mmol) fue disuelto en DMFDMA/DMF (1:1, 100 mL) y la mezcla fue agitada bajo reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la t.a. la mezcla fue extraída con CH2C12. La fase orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH 15:1) para dar el compuesto del título (3.85 g, 82%). 1H NMR (CDCI3) d 7.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 5.55-5.42 (m, 2 H) , 4.08 (dd, J = 11 Hz, 4.4 Hz, 2 H) , 3.52 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 2.99 (br s, 6 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.45-2.32 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (ra, 2 H) ; MS (ESI) m/z 264 (M+l) . Ejemplo 6(d) (2Z) -3-Dimetilamino-2-f'luoro- 1- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il]prop-2-en- 1-ona Selectfluor (7.75 g, 21.87 mmol) fue añadido en porciones a una solución agitada de (2E) -3-dimetilamino-l- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] prop-2-en-l-ona (3.85 g, 14.58 mmol) en MeOH (100 mL) a t.a. Después de agitar a t.a. durante 3 h la mezcla de reacción fue enfriada en hielo/acetona y filtrada. El filtrado fue evaporado a presión reducida y el residuo fue tomado en CH2CI2. Este fue lavado con amoniaco ac, salmuera, secado (Na2S04) y concentrado al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH 15:1). La reacción no fue corrida hasta el completamiento, y la reacción fue repetida nuevamente con Selectfluor (1.5 equiv.) seguido por el mismo tratamiento final. El compuesto del título (1.47 g, 36%) . 1R NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.34 (s, 1 H) , 6.84 (d, J = 27.9 Hz, 1 H), 5.00-4.88 (m, 1 H) , 4.04 (dd, J = 11.2 Hz, 4.2 Hz, 2 H), 3.46 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 3.08 (s, 6 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.42-2.28 (m, 2 H) , 1.84-1.75 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 282 ( ++l) . Ejemplo 6(e) 5-Fluoro- 4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Una mezcla de reacción de (2Z) -3-dimetilamino-2-fluoro-1- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] prop-2-en-ona (1.47 g, 5.22 mirto1) , carbonato de guanidina (2.35 g, 13.06 mmol) y metóxido de sodio (4.0 equiv.) en 1-butanol fue calentada en un reactor de microondas durante 10 minutos a 140 °C bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. La mezcla fue filtrada y el filtro fue enjuagado con CH2CI2. El solvente fue evaporado al vacio y el producto crudo fue purificado usando cromatografía flash de columna (CH2Cl2/MeOH 20:1) para dar el compuesto del título (1.21 g, 84%). XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.17 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 5.27-5.13 (m, 1 H) , 4.93 (br s, 2 H) , 4.13 (dd, J = 11 5 Hz, 4.3 Hz, 2 H) , 3.48 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 2.62 (s, 3 H) , 2.58-2.40 (m, 2 H) , 1.95-1.84 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 278 (M+l) . Ejemplo 7 4- (1,2-Dimetll-1H- imidazol-5-11) -5-fluoropirimidin-2-amina Ejemplo 7(a) 1 ,2-Dimetil-5- (trimetilstannil) - 1N-imidazol 1 , 2-Dimetilimidazol (0.960 g, 10.0 mmol) fue diluido en THF seco (50 mL) bajo una atmósfera de argón y la solución fue enfriada hasta -78°C. tert-Butillitio (1.7M en pentano, 6.47 mL, 11.0 mmol) fue añadido en forma de gotas durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a -78 °C y luego tratada con una solución de cloruro de trimetilestaño (2.2 g, 11.0 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla fue agitada durante 60 h desde -78°C hasta la t.a.. El solvente fue luego evaporado al vacio para dar el compuesto del titulo (1.29 g, 50%). El producto crudo fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. 1ti NMR (CDC13) d ppm 6.87 (s, 1 H) , 3.56 (s, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 0.45-0.18 (m, 9 H) ; MS (CI) m/z 261 (120Sn) (M+l) . Ejemplo 7(b) 2-Cloro-4- (1 ,2-dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidina 1 , 2-Dimetil-5- ( trimetilstannil ) -ltf-imidazol (0.950 g, 3.68 mmol) y 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina (0.601 g, 3.60 mmol) fueron diluidos en D F anhidro (20 mL) y la solución fue desgasificada con argón. Pd(PPh3)2Cl2 (0.126 g, 0.17 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a +80 °C durante 15 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la t.a. y concentrada a presión reducida. Fluoruro de potasio saturado (ac, 50 mL) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 30 minutos antes de la extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada a presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del título (0.41 g, 50%) . 1H NMR (CDCI3, 600 MHz) d ppm 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=4.4 Hz, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 2.53 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 227 (M+l) . Ejemplo 7(c) 4- (1 ,2-Dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidin-2-amina -Cloro-4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il) fluoropirimidina (0.295 g, 1.30 mmol) fue disuelto en 1-propanol (3.0 mL) en un vial de un microondas. Hidróxido de amonio (28%, 1.0 mL) fue añadido, el vial fue sellado y la mezcla calentada en un horno microondas ( +140 °C, 4h) . La mezcla de reacción fue enfriada hasta la t.a. y el solvente fue evaporado. El residuo fue particionado entre CH2C12 y HC1 acuoso 1M. La fase acuosa, que contiene el producto, fue neutralizada con NaHC03 saturado acuoso y el producto extraído con CH2C12. La fase orgánica fue coevaporada con etanol y el residuo fue purificado por cromatografía flash usando (gradiente de CH2Cl2/ eOH; 100:1 a 94:6) para dar el compuesto del título (0.210 g, 78%). XH NMR (CDC13) d ppm 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=4.3 Hz, 1 H) , 4.87 (br s, 2 H) , 3.97 (s, 3 H) , 2.49 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 208 (M+l). Ejemplo 8 5-Fluoro-4- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-±1) -2- (trlfluorometll) -1H- imidazol-5-il]plrimldin-2-amina Ejemplo 8(a) 5-Acetil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2-trifluorometil-lH-imidazol - etil-4-amino-isoxazol (1.7 g, 17.25 mmol) y ácido acético (1.1 g, 19 mmol) fueron disueltos en metanol (50 mL) . Tetrahidro-2íí-piran-4-ona (1.9 g, 19 mmol) fue añadida y la mezcla fue enfriada hasta 0 - (-5) °C y agitada durante 1 h. Cianoborohidruro de sodio (0.812 g, 12.9 mmol) fue añadido en porciones a la mezcla de reacción a -5 °C, causando evolución de gas y exotérmica débil. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada a t.a. durante 2 h seguido por la adición de agua (20 mL) . El metanol fue eliminado de la mezcla de reacción, y la amina intermedia fue extraída con etil acetato (3x80 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) , concentradas hasta secarse, disueltas en tolueno y reconcentradas. La amina intermedia cruda, fue disuelta en CH2C12 (20 mL) y piridina (2 mL, 26 mmol) fue añadida. La mezcla fue enfriada hasta 0°C y trifluoroanhídrido acético (4.35 g, 20.7 mmol) fue añadido en forma de gotas. La mezcla se continuó agitando durante 2 h a t.a. y fue luego lavada con agua y NaHC03 saturado. La capa acuosa fue extraída con CH2C12 (2x30 mL) , los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) y concentrados hasta secarse para dar un segundo producto intermedio crudo, 4-[N- (tetrahidro-2fl-piran-4-il) ] -N-trifluoroacetil-amino-5-metilisoxazol . MS (ES) m/z 279 (M++l) . El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General del Ejemplo 6(b) usando el producto intermedio 4- [N- ( tetrahidro- 2H-piran-4-il ) ] -N-trifluoroacetil-amino-5-metilisoxazol (máx 17.25 mmol) , con la excepción de que el producto fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc 3:2), dando el compuesto del título (3.03 g, 67%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.85 (s, 1 H) , 4.89-4.75 (m, 1 H), 4.17-4.07 (m, 2 H) , 3.54-3.44 (m, 2 H) , 2.75-2.60 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.72-1.63 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 263 (M+l). Ejemplo 8(b) (2E) -3-Dimetilamino-1- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il ]prop-2-en-l-ona El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método' General del Ejemplo 6(c) con la excepción de que el producto fue purificado por cromatografía flash (EtOAc) .
Usando 5-acetil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2-trifluorometil-lH-imidazol (3.03 g, 11.55 mmol) el compuesto del título fue obtenido (3.2 g, 87 %). 1ti NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.72 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 7.49 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 4.89-4.75 (m, 1 H) , 4.14-4.05 (m, 2 H) , 3.54-3.44 (m, 2 H) , 3.16 (br. s, 3 H) , 2.93 (br. s, 3 H) , 2.86-2.72 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 318 (M+l) .
Ejemplo 8(c) (2Z) -3-Dimetilamino-2-fluoro-l- [1-(tetrahidro-2H-piran- 4-íl) -2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona Selectfluor (0.370 g, 1.04 mmol) fue añadido en porciones a una solución agitada de ( 2E) -3-dimetilamino-l- [ 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-líí-imidazol-5-il] prop-2-en-l-ona (0.300 g, 0.946 mmol) en MeCN (20 mL) a 0 °C. Después de agitar durante 0.5 h a t.a. más Selectfluor (0.050 g, 0.14 mmol) fue añadido, y la mezcla fue agitada durante 0.5 h. El solvente fue evaporado al vacio, diluido con 3% NH3 acuoso (20 mL) y extraído con CHC13 (3x20mL) . Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) , evaporados al vacío y el producto crudo fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc 1:2, seguido por EtOAc puro) para obtener el compuesto del título (0.170 g, 53 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.34 (s, 1 H) , 6.85 (d, J = 26.7 Hz, 1 H), 4.67-4.54 (m, 1 H) , 4.11-4.03 (m, 2 H) , 3.50-3.38 (m, 2 H) , 3.14 (s, 6 H) , 2.72-2.56 (m, , 2 H) , 1.83-1.74 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 336 (M+l).
Ejemplo 8(d) 5-Fluoro- 4- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- (trifluorometil) -1H-ímidazol-5-il]pirimidin-2-amina El conpuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el método en 6(e) usando (2Z) -3-dimetilarnino-2-fluoro-l- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-li-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0.330 g, 1.0 mmol) y carbonato de guanidina (0.45 g, 2.50 mmol) . Después de la purificación por cromatografía flash (heptano/EtOAc 1:2), el conpuesto del título fue obtenido (0.170 g, 51 %) . 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.29 (s, 1 H) , 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 5.10 (br.s., 2 H) , 4.88-4.76 (m, 1 H) , 4.16-4.07 (m, 2 H) , 3.53-3.42 (m, 2 H) , 2.80-2.65 (m, 2 H) , 1.89-1.81 (m, 2 H) ; S (ES) m/z 332 (M+l). Ejemplo 9 5-Fluoro-4- [l-metll-2- (trifluorometil) -lH-imida.zol-5-±1Jpirimidin-2-am7*na Ejemplo 9(a) 2, 2, 2-Trifluoro-N-metil-N- (5-metilisoxazol-4-il) acetamida Trifluoroanhídrido acético (10 mL, 71 mmol) en ??2012 (100 mL) fue añadido a N, 5-dimetilisoxazol-4-amina (Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) (6.68g, 59.6 mmol) en DCM (200 mL) y piridina (6 mL, 74 mmol) a 0 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 30 min y a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con CH2C12 (100 mL) y lavada con H20 y NaHCÜ3 saturado (ac) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) , concentrada al vacio para dar el compuesto del titulo (12.4 g, 100%) . MS (ESI) m/z 208 ( +) . Ejemplo 9(b) 1- [l-Metil-2- (trifluorometil)-lH-imidazol-5-il Jetanona 2,2, 2-Trifluoro-N-metil-W- ( 5-metilisoxazol-4-il)acetamida (12.4 g , 59.6 mmol, obtenida del Ejemplo 9(a)) en EtOH (30 mi) fue hidrogenada sobre Pd/C (10%, 1.0 g) a 50 psi. La mezcla de reacción fue agitada a +50 °C toda la noche. Metóxido de sodio (5.0 g, 87.7 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo toda la noche. La mezcla fue filtrada a través de tierra diatomácea y el residuo fue diluido con NaHC03 saturado (ac.) y extraído con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas al vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (Heptano : EtOAc 2: 1) para dar el compuesto del título (6.1 g, 52%). 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7.77 (s, 1 H) , 4.07 (s, 3 H) , 2.54 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 192 (M+) . Ejemplo 9(c) (2E) -3- (Dimetilamino) -1- [1—meti1-2— (trifluorometil)-lH-imidazol-5-il ]prop-2-en-l-ona 1- [ 1-Meti1-2- ( trifluorometil ) -lH-imidazol-5-il ] etanona (6.0 g, 31 mmol, obtenido del Ejemplo 9(b)) fue disuelto en DMFDMA/DMF (1:1, 46 mL) y la mezcla fue agitada a +100 °C toda la noche. Después de enfriar hasta la t.a. la mezcla fue diluida con H20 y extraída con CH2C12 (tres veces) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas al vacío para dar el compuesto del título (7.11 g, 93%) . MS (ESI) m/z 247 (M+) ; MS (ESI) m/z 248 (M + 1).
Ejemplo 9(d) (2Z) -3- (Dimetilamino) -2-fluoro-l- [1-metil-2- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il ]prop—2-en-l-ona Selectfluor (10.9 g, 30.8 mmol) fue añadido en porciones a una solución agitada de (2E) -3- (dimetilamino) -1- [ l-metil-2- ( trifluorornetil ) -lH-imidazol-5-il ] prop-2-en-l-ona (7.0 g, 28.3 mmol, obtenida del Ejemplo 9(c)) en CH3CN (250 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1.5 h la mezcla de reacción fue diluida con H20 y extraída con CH2C12 (tres veces) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) , ..filtradas y concentradas al vacío para dar el compuesto crudo del título que fue usado en el próximo paso sin ninguna purificación adicional. MS (ESI) m/z 265 ( +) ; MS (ESI) m/z 266 (M + 1) . Ejemplo 9(e) 5-Fluoro-4- [l-metil-2- (trifluorometil) -lH—imidazol—5—il ]pirimidín-2—amina Una mezcla de reacción de (2Z) -3- (dimetilamino) -2-fluoro-1- [ l-metil-2- (trifluorometil ) -lH-imidazol-5-il ] prop-2-en-l-ona (28.3 mmol, cruda del Ejemplo 9(d)), carbonato de guanidina (13.5 g, 75 mmol) y NaOMe (6.5 g, 120 mmol) en 1-butanol (250 mL) fue calentada hasta el reflujo bajo una atmósfera de argón durante 2.5 h. La mezcla fue diluida con H20 y extraída con CH2C12. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (Heptano : EtOAc 1: l a Heptano : EtOAc 1: 2) para dar el compuesto del título (1.76 g, 21%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.27 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 5.02 (br. s., 2 H) 4.14 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 261 (M+) . Ejemplo 10 (6-Etoxi-piridin-3-il) - {5-fluoro-4 - [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3H-imi azol-4-11]-pirimidin-2-il}-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [ 2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (50 mg, 0.18 mmol) y 5-bromo-2-etoxi-piridina (36 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del título (27 mg, 38%) . XH NMR (CDCI3) d ppm 8.24 (m, 2 H) 7.68 (m, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 6.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 4.32 (q, J=7.07, 2 H) 3.95 - 3.91 (m, 2 H) 3.05 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.35-2.24 (m, 2 H) 1.75 (m, 2 H) , 1.39 (t, J=7.07 Hz, 3 H) ; MS (ES) m/z 399 (M+l). Ejemplo 11 {5-Fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-±1}- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (50 mg, 0.18 mmol) y 5-bromo-2-metoxi-pirimidina (34 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (8 mg, 12%) . XH NMR (CDC13) d ppm 8.70 (s, 2 H) 8.29 (m, 1 H) 7.62 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 5.06 (m, 1 H) 4.03 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.17 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.41 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 386 (M+l). Ejemplos 12-40 Los siguientes Ejemplos 12-40 fueron preparados por el procedimiento general B usando los materiales de partida apropiados los cuales incluyen: litio 5-[ [5-fluoro-4-[2- metí1-3- (oxan-4-il ) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-carboxilato (como es descrito a continuación) y la amina necesarios para suministrar la amida mostrada en la tabla a continuación. Litio 5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol- 4-il ]pirimidin-2-il ] amino]piridina-2-carboxilato Metil 5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridina-2-carboxilato (preparados como es descrito en el Ejemplo 41) (1.49 g, 3.61 mmol) en eOH (70 mL) fue calentada a 60°C durante 30 min. El frasco fue eliminado del baño de aceite y una solución de LiOH monohidrato (167 mg, 3.97 mmol) en agua (13 mL) fue añadida en forma de gotas durante un minuto. La mezcla fue calentada a 60°C durante 4h, se dejó enfriar y fue concentrada hasta un polvo amarillo el cual fue secado al vacio para producir 1.44 g (99%) del compuesto del titulo. El material aislado fue usado en las reacciones de amidación sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 (d, 1 H) , 8.02 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H) , 5.08-4.99 (m, 1 H) , 3.82-3.78 (m, 2 H) , 3.06 (t, 2 H) , 2.56 (s, 3· H) , 2.22-2.14 (m, 2 H), 1.79-1.77 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 399 (M+l).
Ejemplo 12 N-Butan-211-5 [[5-fluoro-4-[2-ntetll-3- (oxan-4-il)imidazol-4-11]pirimidin-2-11]amizio]-N-px?cpil-pirldiaa.-2-carhoxamida Amina: N-propilbutan-2 -amina Rendimiento: 56% m/z* (M+l) : 496 NMR: 9.90 (s, 1 H) , 8.75 - 8.80 (m, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.08 - 8.18 (m, 1 H) , 7.40 - 7.48 (m, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.05 (m, 1 H) , 4.15 - 4.25 (m, 0.5 H) , 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 0.5 H) , 3.09 - 3.19 (m, 2 H) , 2.98 - 3.08 (m, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.80 (d, 2 H) , 1.30 - 1.74 (m, 4 H) , 1.17 - 1.26 (m, 1 H) , 1.14 (d, 2 H), 0.84 - 0.95 (m, 3 H) , 0.68 (t, 2 H) , 0.61 (t, 1 H) .
Ejemplo 13 (3,3-D±fluorcplrrolidln-l-il) -[5-[[5-£Luoro-4-[2-aetil-3-(oxan-4-11) imiHa*nl-¿-i 7]pi ri iriirt—7—i 7]aztiino]piridji-2-il] etaziozia Amina: 3 , 3-Difluoropirrolidina Rendimiento: 62% m/z* (M+l) : 488 NMR: 10.08 (s, 0.6 H) , 10.06 (s, 0.4 H) , 8.85 - 8.91 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H) , 8.18 (dd, 1 H) , 7.86 (d, 0.6 H) , 7.81 (d, 0.4 H), 7.37 (d, 1 H) , 4.93 - 5.07 (m, 1 H) , 4.28 (t, 1 H) , 4.05 (t, 1 H), 3.92 (t, 1 H) , 3.83 (dd, 2 H) , 3.75 (t, 1 H) , 3.14 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H) , 2.35 - 2.48 (m, 2 H) , 2.12 - 2.27 (m, 2 H) , 1.81 (d, 2 H) . Ejemplo 14 [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-lljpirimidin-2-il]amino]plrldin-2-il]- (3-metll-1-piperidil)metanona Amina: 3-Metilpiperidina Rendimiento: 68% m/z* (M+l) : 480 NMR: 9.93 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.05 (m, 1 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H) , 3.78 - 3.87 (m, 2.5 H) , 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H) , 2.94 - 3.05 (m, 0.5 H), 2.64 - 2.84 (m, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.75 - 1.83 (m, 3 H) , 1.53 - 1.73 (m, 2 H) , 1.36 - 1.49 1 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H) , 0.92 (d, 1.5 H) , 0.74 (d, 1.5 H) Ejemplo 15 5- [[5-Fluoro-4- [2-matil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-±l]p±r±m±d±n-2- amino]-?-???tll-N-prcpan^211-plrldina 2-carboxamida Amina: N- etilpropan-2-amino Rendimiento: 39% m/z* (M+l) : 454 NMR: 9.92 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.06 - 8.16 (m, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.92 - 5.03 (m, 1 H) , 4.66 - 4.77 (m, 0.4 H) , 3.99 - 4.09 (m, 0.6 H) , 3.83 (dd, 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.82 (s, 2 H) , 2.80 (s, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.79 (d, 2 H) , 1.08 - 1.18 (m, 6 H) . Ejemplo 16 [5- [ [5-Fl oro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimi in-2-ll]amino]plrldin-2-il]- [4- (4-fluorofenll) -1-piperidil]metanona Amina: 4- (4-Fluorofenil) piperidina Rendimiento: 62% m/z* (M+l) : 560 NMR: 9.95 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 7.30 (dd, 2 H) , 7.11 (t, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H) , 4.59 - 4.69 (m, 1 H) , 3.98 -4.07 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H) , 3.06 - 3.21 (m, 3 H) , 2.79 -2.91 (m, 2 H), 2.54 ( solapamiento . s, 3 H) , 2.12 - 2.24 (m, 2 H) , 1.69 - 1.92 (m, 4 H) , 1.52 - 1.66 (m, 2 H) . Ejemplo 17 (4-Etllplperazln-l-ll) -[5-[ [5-fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-11]pirimidin-2-il]amino]piridin-2-iljmetanona Amina: 1-Etilpiperazina Rendimiento: 77% m/z* (M+l) : 495 NMR: 9.96 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.03 (m, 1 H) , 3.82 (dd, 2 H) , 3.62 (br. s., 2 H) , 3.53 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.41 (br. s., 2 H) , 2.30 - 2.38 (m, 4 H), 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.79 (dd, 2 H) , 1.00 (t, 3 ?>· Ejemplo 18 (4-Butilpiperazln-1-11) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metll (oxan-4-11) imidazol-4-11]plrimidin-2-11]amino]pirldin-11]metanona Amina: 1-Butilpiperazina Rendimiento: 64% m/z* (M+l) : 523 NMR: 9.96 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H) , 3.62 (br. s., 2 H) , 3.52 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.41 (br. s., 2 H) , 2.33 (br. s., 2 H) , 2.25 - 2.31 (m, 2 H) , 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.79 (dd, 2 H), 1.22 - 1.46 (m, 4 H) , 0.88 (t, 3 H) . Ejemplo 19 N-Etil-5- [ [5-fl oro-4- [2-metll-3- (oxan-4-11) imidazol-4-11Jpirimidin-2-11]amino]-N-propan-2-11-pirldlna-2-carboxamida Amina: N-Etilpropan-2-amina Rendimiento: 59% m/z* (M+l) : 468 NMR: 9.91 (s, 1 H) , 8.78 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H) , 3.98 - 4.09 (m, 1 H) , 3.83 (dd, 2 H) , 3.13 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.11 - 2.26 (m, 2 H) , 1.79 (d, 2 H) , 1.08 - 1.27 (m, 9 H) , 0.99 (t, 1 H) . Ejemplo 20 [5- [ [5-Fluo o-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidin-2-11]amino]piridin-2-11]- (1-piperidil)metanona Amina: Piperidina Rendimiento: 50% m/z* (M+l) : 466 NMR: 9.93 (s, 1 H) , 8.79 (s., 1 H) , 8.62 - 8.67 (m, 1 H) , 8.08 - 8.15 (m, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 2 H) , 3.58 (br. s., 2 H) , 3.42 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.10 - 2.25 (m, 2 H) , 1.79 (d, 2 H) , 1.58 - 1.66 (m, 2 H) , 1.55 (br. s., 2 H) , 1.48 (br. s. , 2 H) .
Ej mplo 21 [5- [ [5-Fluoro-4- [2-mstil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-11Jpirimidin-2-11]amino]plrldin-2-±l]- (4-propan-2-ilplperazln-1-il)metanona Amina: l-Propan-2-ilpiperazina Rendimiento: 100% m/z* (M+l) : 509 NMR: 9.95 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H) , 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H), 3.82 (dd, 2 H) , 3.61 (br. s., 2 H) , 3.50 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.63 - 2.72 (m, 1 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.41 (br. s., 2 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.75 - 1.84 (m, 2 H) , 0.97 (d, 6 H) . Ejemplo 22 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-±1]pirimidin-2-il]amino]-N,N-dipropan-2-il-piridina-2-carboxam da Amina : N-Propan-2-ilpropan-2-amina Rendimiento: 44% m/z* (M+l) : 482 NMR: 9.87 (s, 1 H) , 8.74 (d, 1 H) , 8.63 (d, 1 H) , 8.09 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H) , 3.81 - 3.84 (m, 3 H) , 3.57 (br. s., 1 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.79 (dd, 2 H) , 1.43 (br. s., 6 H), 1.12 (br. s., 6 H) . Ejemplo 23 (2, 6-Dimetil-1-piperldll) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) i idazol-4-iljpirimidin-2-il]aminojpiridin-2-il]metanona Amina: 2 , 6-Dimetilpiperidina Rendimiento: 39% m/z* (M+l) : 494 NMR: 9.89 (s, 1 H) , 8.77 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.11 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.91 - 5.06 (m, 1 H) , 4.38 (br. s., 2 H) , 3.76 - 3.90 (m, 2 H) , 3.13 (t, 2 H) , 2.54 (s, 3 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H) , 1.73 - 1.88 (m, 3 H) , 1.39 - 1.68 (m, 5 H) , 1.22 (d, 6 H) .
Ejemplo 24 5- [ [5-Fluo o-4- [2-met±l-3- (oxan-4-11) imidazol-4-±l]pirimidin-2-±l]amino]-N,N-dipropil-piridina-2-carboxamida Amina: N-Propilpropan-l-amina Rendimiento: 69% m/z* (M+l) : 482 NMR: 9.92 (s, 1 H) , 8.77 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.14 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.94 - 5.04 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H) , 3.34 - 3.40 (m, 4 H) , 3.13 (t, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.80 (d, 2 H) , 1.46 - 1.66 (m, 4 H) , 0.90 (t, 3 H) , 0.68 (t, 3 H) . Ejemplo 25 [5- [ [5-Fluoro-4- [2-met±l-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]piridin-2-il]- (4-metoxi-l-piperidil)metanona Amina: 4- etoxipiperidina Rendimiento: 68% m/z* (M+l) : 496 NMR: 9.95 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H) , 7.54 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.04 (m, 1 H) , 3.95 (br. s., 1 H) , 3.82 (dd, 2 H) , 3.67 (br. s., 1 H) , 3.39 - 3.49 (m, 2 H) , 3.26 (s, 3 H) , 3.12 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.11 - 2.25 (m, 2 H) , 1.74 - 1.96 (m, 4 H) , 1.44 (br. s. , 2 H) .
Ejemplo 26 N-Etil-5- [ [5-fl oro-4- [2-met±l-3- (oxan-4-il) imidazol-4 l]plximidin-2-11]amino]-N-metll-pirldlna-2-carboxamida Amina: iV- etiletanamina Rendimiento: 67% m/z* (M+l) : 440 NMR: 9.93 (s, 1 H) , 8.79 (s., 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.09 - 8.15 (m, 1 H) , 7.52 (dd, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.94 - 5.04 (m, 1 H) , 3.83 (dd, 2 H) , 3.46 (q, 1 H) , 3.35 - 3.40 (solapamiento. m, 1 H) , 3.13 (t, 2 H) , 2.99 (s, 1.5 H) , 2.95 (s, 1.5 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.12 - 2.25 (m, 2 H) , 1.75 - 1.84 (m, 2 H) , 1.12 (q, 3 H) .
Ejemplo 27 [5- [ [5-Fluoro-4- [2-met±l-3- (oxan-4-11) imidazol-4-11Jpirimidin-2-11]amino]piridin-2-11]- (4-metil-l-plperidil)metanona Amina: 4- etilpiperidina Rendimiento: 75% m/z* (M+l) : 480 NMR: 9.93 (s, 1 H) , 8.78 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.11 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 4.44 (d, 1 H) , 3.77 - 3.88 (m, 3 H) , 3.07 - 3.17 (ra, 2 H) , 3.01 (t, 1 H) , 2.69 - 2.80 (m, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.79 (d, 2 H) , 1.51 - 1.74 (m, 3 H) , 1.02 -1.15 (m, 2 H) , 0.92 (d, 3 H) . Ejemplo 28 (4-Bencilpiperazln-l-il) - [5- [ [5-fInoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-±1]pirimidin-2-11]amino]plridin-2-lljmetanona Amina: 1-Bencilpiperazina Rendimiento: 66% m/z* (M+l) : 557 N R: 9.95 (s, 1 H) , 8.79 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 7.22 - 7.34 (m, 5 H) , 4.93 - 5.03 (m, 1 H) , 3.82 (dd, 2 H) , 3.63 (br. s., 2 H) , 3.54 (br. s., 2 H) , 3.51 (s, 2 H) , 3.11 (t, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.42 (br. s., 2 H) , 2.36 (br. s., 2 H) , 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.75 - 1.83 (m, 2 H) . Ejemplo 29 (4,4-Difluoro-l-piperldil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-zaet±l-3- (oxan-4-11) imi rlfty.nl-4- i 7 ]pi rimi rli n-9- i 7 ] ami nr>]pi ri rli n-9-lljmetanona Amina: 4 , 4-Difluoropiperidina Rendimiento: 56% m/z* (M+l) : 502 NMR: 9.99 (s, 1 H) , 8.82 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.15 (dd, 1 H) , 7.63 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.92 - 5.05 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H) , 3.74 (br. s., 2 H) , 3.67 (br. s., 2 H) , 3.13 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.12 - 2.25 (m, 2 H) , 2.04 (br. s. , 4 H) , 1.79 (d, 2 H) .
Ejemplo 30 N-Bencil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]-N-propan-2-il-piridina-2-carboxamida Amina: N-Bencilpropan-2-amina Rendimiento: 61% m/z* (M+l) : 530 NMR: 9.95 (s, 0.7 H) , 9.88 (br. s., .0.3 H) , 8.85 (br. s., 0.7 H), 8.72 (br. s., 0.3 H) , 8.65 (br. s., 0.7 H) , 8.62 (br. s., 0.3 H) , 8.14 (d, 0.7 H), 8.05 (d, 0.3 H) , 7.49 - 7.59 (m, 1 H) , 7.13 - 7.39 (m, 6 H), 4.88 - 5.06 (m, 1 H) , 4.69 (br. s., 0.6 H) , 4.63 (s, 1.4 H) , 4.39 - 4.50 (m, 0.3 H), 4.15 - 4.27 (m, 0.7 H), 3.72 - 3.88 (m, 2 H) , 3.04 -3.20 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H) , 2.08 - 2.26 (m, 2 H) , 1.68 - 1.85 (m, 2 H) , 1.14 (d, 2 H) , 1.08 (d, 4 H) . Ejemplo 31 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imi azol-4-ilJpirimidin-2-il]amino]-N-metil-N- (2-metilpropil)piridina-2-carboxamida Amina: N, 2-Dimetilpropan-l-amina Rendimiento: 74% m/z* (M+l) : 468 NMR: 9.93 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.64 (s, 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 1 H), 7.50 (dd, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 2 H) , 3.26 - 3.30 ( solapamiento . m, 2 H) , 3.08 - 3.19 (m, 2 H) , 2.97 (s, 3 H) , 2.55 (br. s., 3 H) , 2.11 - 2.24 (m, 2 H) , 1.98 - 2.08 (m, 0.5 H) , 1.84 - 1.92 (m, 0.5 H), 1.80 (d, 2 H) , 0.91 (d, 3 H) , 0.69 (d, 3 H) . Ejemplo 32 [5- [ [5-Fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-11]pi imidin-2-11]amino]pirldin-2-il] - (4-fluoro-l-plperidil)metanona Amina: 4-Fluoropiperidina Rendimiento: 44% m/z* (M+l) : 484 NMR: 9.96 (s, 1 H) , 8.81 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.04 (m, 1.5 H), 4.83 - 4.90 (m, 0.5 H) , 3.83 (dd, 2 H) , 3.43 - 3.75 (m, 4 H), 3.13 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.12 - 2.25 (m, 2 H) , 1.65 - 2.02 (m, 6 H) .
Ejemplo 33 N-Bencll-N-etll-5-[ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4- 11) jmi rlaml —?—i 7 ]pi rimirii ?—7—i 7 J ami nn]pi ri ?i na-7-r.ar nyami ?a Amina: N-Benciletanamina Rendimiento: 71% m/z* (M+l) : 516 NMR: 9.96 (br. s., 0.6 H) , 9.95 (br. s., 0.4 H) , 8.82 - 8.85 (m, 0.6 H), 8.78 - 8.80 (m, 0.4 H) , 8.62 - 8.66 (m, 1 H) , 8.09 - 8.17 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H) , 7.25 - 7.38 (m, 6 H) , 4.91 - 5.03 (m, 1 H) , 4.71 (br. s., 1 H) , 4.69 (s, 1 H) , 3.73 - 3.87 (m, 2 H) , 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.03 - 3.19 (solapamiento. m, 2 H) , 2.55 (br. s., 3 H) , 2.07 - 2.24 (m, 2 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H) , 1.07 (t, 3 H) . Ejenplo 34 (4 Batan 2-ilpiperazin 1-11)-[5- [[5-flvoro-4-[2-meti 7-3- (oxan-4-11)imidazol-4-11Jpirimidi?-2-il]an¡ino]plrid±n^211]metanona Amina: l-Butan-2-ilpiperazina Rendimiento: 68% m/z* (M+l) : 523 NMR: 9.95 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.04 (m, 1 H) , 3.82 (dd, 2 H) , 3.60 (br. s., 2 H) , 3.49 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H) , 2.31 - 2.48 (m, 4 H) , 2.11 -2.25 (m, 2 H), 1.79 (d, 2 H) , 1.41 - 1.55 (m, 1 H) , 1.20 -1.32 (m, 2 H), 0.90 (d, 3 H) , 0.86 (t, 3 H) .
Ejemplo 35 (N- (Ciclopropilmetil) -5- [[5-fl oro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]-N-propil-piridina-2-carboxamida Amina : N- (Ciclopropilmetil ) propan-l-amina Rendimiento: 73% m/z* (M+l) : 494 T de Ret. 0.99.
Ejemplo 36 [5-[ [5-Fluoro-4-[2-met±l-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidi?-2-il]amino]piridin-2-il] -[4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il]metanona Amina : 1- ( 4-Fluorofenil ) piperazina Rendimiento: 75% m/z* (M+l) : 561 NMR: 9.98 (s, 1 H) , 8.83 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.15 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 7.06 (t, 2 H) , 6.94 - 7.02 (m, 2 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H) , 3.80 - 3.87 (m, 2 H) , 3.78 (br. s, 2 H) , 3.73 (br. s, 2 H) , 3.04 - 3.20 (m, 6 H) , 2.55 (s, 3 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H) , 1.80 (d, 2 H) . Ejemplo 37 [5-[ [5-Fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]pirídin-2-il] - (4-propilpiperazin-l-il)metanona Amina: 1-Propilpiperazina Rendimiento: 93% m/z* (M+l) : 509 NMR: 9.96 (s, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.93 - 5.04 (m, 1 5 H), 3.78 - 3.86 (m, 2 H) , 3.62 (br. s., 2 H) , 3.52 (br. s., 2 H) , 3.12 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H) , 2.41 (br. s., 2 H) , 2.33 (br. s., 2 H) , 2.22 - 2.28 (m, 2 H) , 2.11 - 2.22 (m, 2 H) , 1.75 - 1.83 (m, 2 H) , 1.38 - 1.50 (m, 2 H) , 0.86 (t, 3 H) . o o Ejemplo 38 10 Z7,N-Dietll-5- [ [5-fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4- ±1) imlda.zol-4-11]pirimidin-2-11]amino]piridina-2-carboxamida Amina: N-Etiletanamina Rendimiento: 60% m/z* (M+l) : 454 NMR: 9.92 (s, 1 H) , 8.79 (d, 1 H) , 8.65 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.92 - 5.04 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H) , 3.43 (q, 2 H) , 3.34 - 3.38 (solapamiento. m, 2 H), 3.13 (t, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.12 - 2.26 (m, 2 H) , 1.80 (d, 2 H), 1.06 - 1.18 (m, 6 H) .
Ejemplo 39 N- (3-Dimetllamino-2, 2-dimetll-propll) -5-[ [5-flúoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-xl]pirimidin-2- 11]amino]piridina-2-carboxamlda Amina : N,N,2, 2-Tetrametilpropano-l , 3-diamina ]_Q Rendimiento: 51% m/z* (M+l) : 511 NMR: 10.04 (s, 1 H) , 8.88 (d, 1 H) , 8.76 (t, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) , 7.38 (d, 1 H) , 4.96 - 5.07 (m, 1 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 3.22 (d, 2 H) , 3.08 (t, 2 15 H), 2.55 (s, 3 H) , 2.26 (s, 6 H) , 2.15 - 2.21 (m, 4 H) , 1.81 (d, 2 H) , 0.88 (s, 6 H) . Ejemplo 40 (3, 5-Dimetll-l-plperidil) -[5-[ [5-fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]pirid.in-2- n iljmetanona Amina: 3 , 5-Dimetilpiperidina 25 Rendimiento: 30% m/z* (M+l) : 494 NMR : 9.93 (s, 1 H) , 8.78 (d, 1 H) , 8.64 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.36 (d, 1 H) , 4.94 - 5.05 (m, 1 H) , 4.46 (d, 1 H) , 3.83 - 3.77 (m, 3 H) , 3.11 (q, 2 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.26 - 2.13 (m, 3 H) , 1.79 (d, 3 H) , 1.58 (br. s., 2 H) , 0.91 (d, 3 H), 0.81 (q, 1 H) , 0.73 (d, 3 H) . * El análisis de pureza fue corrido en un sistema Waters Acquity con PDA (Waters 2996) y espectrómetro de masa Waters ZQ. Columna; Acquity UPLC™ BEH C8 1.7um 2.1 x 50mm. La temperatura de la columna fue ajustada hasta 65°C. Un gradiente lineal de 2 min desde 100% A (A: 95% 0.01M NH4OAc en MilliQ agua y 5% MeCN) a 100% B (5% 0.01M NH4OAc en agua MilliQ y 95% MeCN) fue aplicado para la separación LC a una tasa de flujo de 1.2 mi/min. El PDA fue explorado desde 210-350 nm y 254 nm fueron extraídos para la determinación de la pureza. El espectrómetro de masa ZQ fue corrido con ESI en modo de conmutación pos/neg. El Voltaje Capilar fue 3kV y el Voltaje del Cono fue 30V. Ejemplo 41 Metil 5- [ [5-fluoro-4- [2-metll-3- (oxan-4-11) imidazol-4-il]plrimi in-2-ll]amino]piridina-2-carboxilato El Método General A fue seguido usando 5-fluoro-4- [2- metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (1.30 g, 4.69 mmol) , metil 5-bromopiridina-2-carboxilato (1.42 g, 6.56 mmol), Cs2C03 (2.44 g, 7.50 mmol), Pd2(dba)3 (215 mg, 0.23 mmol) y X-Fos (224 mg, 0.47 mmol) . La mezcla fue calentada a 90 °C durante 7h y mantenida a t.a. toda la noche seguido por la adición de metil 5-bromopiridina-2-carboxilato (0.48 g, 2.22 mmol), CS2CO3 (0.41 g, 1.26 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0.066 mmol), X-Fos (62 mg, 0.13 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) . La mezcla fue calentada a 90°C durante 4.5h. El tratamiento final por el Método 1 y cromatografía en sílice (0?7% MeOH en DCM) dio un sólido amarillo pegajoso. La trituración con CH3CN y la recristalización a partir de EtOH dio el compuesto del título (1.3 g, 67%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.75 (d, 1 H) , 8.38 (d, 1 H) , 8.34 (dd, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.47 (br. s, 1 H) , 5.10-5.03 (m, 1 H) , 4.10 (dd, 2 H) , 4.01 (s, 3 H) 3.75-3.71 (m, 1 H) , 3.36-3.29 (m, 2 H) , 2.67 (s, 3 H) , 2.59- 2.51 (m, 2 H) , 1.91-1.87 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+l). Ejemplo 42 Azetldin-1-11- [3-cloro-5- [ [5-fInoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-11) imidazol-4-ll]pirimidin-2- 1]aminoJplrldin-2-11]metanona El Método General A fue seguido usando 5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (0.070 g, 0.252 mmol) , azetidin-1-il- (3, 5-dicloropiridin-2-il) metanona (como es descrito en el Ejemplo 48(a)) (0.0583 g, 0.252 mmol), Cs2C03 (0.131 g, 0.403 mmol), Pd2(dba)3 (22.9 mg, 0.025 mmol) y X-Fos (23.8 mg, 0.050 mmol) . La mezcla fue calentada a 90°C durante 24 h y mantenida a t.a. toda la noche seguido por la adición de Pd2(dba)3 (14 mg, 0.0153 mmol) y X-Fos (16 mg, 0.0336 mmol). La mezcla fue calentada a 90°C durante 6 h. El tratamiento final por el Método 2 y HPLC preparativa seguido por cromatografía en sílice (0?5% MeOH en DCM) dio el compuesto del título (0.0145 g) en 6.6% de rendimiento. XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.49 (d, 1 H) , 8.36-8.33 (m, 2 H) , 7.93 (br. s, 1 H) , 7.66 (d, 1 H) , 5.13-5.05 (m, 1 H) , 4.27-4.23 (m, 2 H) , 4.19-4.16 (m, 2 H) , 4.14-4.07 (m, 2 H) , 3.38-3.32 (m, 2 H) , 2.64 (s, 3 H) , 2.55-2.45 (m, 2 H) , 2.37-2.29 (m, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 471 (M-l). Ejemplo 43 [3-ClozoS- luoro-4- [3- (oxan-4-il)-2- (trifluorcmstil)imldazol-4-il]plrimidin-2-11]aminoJplrldin 211]- (4 wetllpiperazín.-1-11)metanana El Método General A usando 5-fluoro-4- [3- (oxan-4-il) -2-(trifluorometil) imidazol-4-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 8) (0.060 g, 0.181 mmol) , (3,5-dicloropiridin-2-il ) - ( -metilpiperazin-l-il ) metanona (como es descrito en el Ejemplo 49(a)) (0.0496 g, 0.181 mmol), Cs2C03 (0.094 g, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (16.5 mg, 0.018 mmol) y X-Fos (17.2 mg, 0.036 mmol). La mezcla fue calentada a 90°C durante 17 h, seguido por la adición de Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol) y X-Fos (13 mg, 0.027 mmol) y luego fue calentada a 90°C durante unas 3 h adicionales. El tratamiento final por el Método 2 y la purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (0.033 g) en 15% de rendimiento. XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.52 (d, 1 H) , 8.47 (d, 1 H) , 8.36 (d, 1 H) , 8.10 (br. s, 1 H) , 7.73 (d, 1 H) , 4.89-4.81 (m, 1 H) , 4.12 (dd, 2 H) , 3.86-3.83 (m, 2 H) , 3.51-3.44 (m, 2 H), 3.29-3.27 (m, 2 H) , 2.76-2.66 (m, 2 H) , 2.52-2.50 (m, 2 H), 2.40-2.37 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.90-1.86 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 570 (M+l). Ejemplo 44 [3-Cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3-metil-2- (trifluorometil) imidazol-4-il]pirimi in-2-il]ami o]piridin-2-il]- (4-metilpiperazin-1-il)metanona El Método General A fue seguido usando 5-fluoro-4- [ 3-metil-2- ( trifluorometil ) imidazol- -i1 ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 9) (0.16 g, 0.62 mmol) , (3,5-dicloropiridin-2-il ) - ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanona (como es descrito en el Ejemplo 49(a)) (0.17 g, 0.62 mmol), Cs2C03 (0.32 g, 0.99 mmol), Pd2(dba)3 (43.0 mg, 0.047 mmol) y X-Fos (44.3 mg, 0.093 mmol). La mezcla fue calentada a 90°C durante 17 h. El tratamiento final por el Método 1 y la purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (0.054 g) en 17% de rendimiento. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.35 (s, 1 H) , 8.82 (d, 1 H) , 8.75 (d, 1 H) , 8.45 (d, 1 H) , 7.77 (d, 1 H) , 4.11 (s, 3 H) , 3.61 - 3.67 (m, 2 H) , 3.10 - 3.16 (m, 2 H) , 2.32 - 2.41 (m, 2 H) , 2.21 - 2.30 (m, 2 H) , 2.19 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 498 (M-l) . Ejemplo 45 Azetidln-1-il- [3-cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3-metil-2- (trifInor m til) imidazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]piridin-2-il]metanona hidrocloruro El Método General A fue seguido usando 5-fluoro-4- [ 3-metil-2- (trifluorometil ) imidazol-4-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 9) (0.20 g, 0.75 mmol) , azetidin-1-il- (3, 5-dicloropiridin-2-il) metanona (como es descrito en el Ejemplo 48(a)) (0.17 g, 0.75 mmol), Cs2C03 (0.39 g, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (51.7 mg, 0.056 mmol) y X-Fos (53.8 mg, 0.11 mmol). La mezcla fue calentada a 90°C durante 17 h. El tratamiento final por el Método 1 y la purificación por HPLC preparativa seguido por la formación de hidrocloruro dio el compuesto del titulo (0.054 g) en 15% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.41 (s, 1 H) , 8.83 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H) , 8.45 (d, 1 H) , 7.77 (d, 1 H) , 4.11 (s, 3 H) , 4.01 - 4.08 (m, 4 H) , 2.20 - 2.31 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 457 (M+l) . Ejemplo 46 N-[6- (Azetidln-l-ilcarbonll)plridin-3-ll]-4- (1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidi?-2-amlna El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 4- ( 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 7) (30 mg, 0.145 mmol) y 2- (azetidin-l-ilcarbonil ) -5-bromopiridina (41 mg, 0.17 mmol) (reportada en WO 2005014571) para dar el compuesto del título (22 mg, 41%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 7.77 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 4.72 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 4.25 (t, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.31 - 2.44 (m, 3 H) ; MS (ESI) m/z 368 (M + 1). Ejemplo 47 4-(l, 2-Dlmetll-lH-±midazol-5-ll) -5-fluoro-N-{6-[ (4-metllpiperazin-l-il) carbonil]piridin-3-il}pirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 4- ( 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 7) (40 mg, 0.193 mmol) y 1- [ (5-bromopiridin-2-il) carbonil] -4-metilpiperazina (como es descrito en el Ejemplo 4(b)) (55 mg, 0.23 mmol) para dar el compuesto del título (45 mg, 57%). 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.70 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, J=5.81 Hz, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 2.50 -2.57 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 411 (M + 1). Ejemplo 48 N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) -5-cloropiridin-3-il]-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina Ejemplo 48 (a) 2- (Azetidin-l-ilcarbonil) -3, 5-dicloropiridina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General C usando ácido 3 , 5-dicloropiridina-2-carboxílico (50G mg, 2.6 mmol) y azetidina (150 mg, 2.6 mmol) para dar el compuesto del título (430 mg, 72%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 2.28 - 2.42 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 231 (M + 1) . Ejemplo 48 (b) N- [ 6- (Azetidin-l-ilcarbonil) -5-cloropiridin-3-il ]-4- (1 , 2-dimetil-1H-imídazol-5-íl) -5-fluoropirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 4- ( 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 7) (50 mg, 0.24 mmol) y 2- (azetidin-l-ilcarbonil) -3, 5-dicloropiridina (como es descrito anteriormente) (57 mg, 0.25 mmol) para dar el compuesto del titulo (26 mg, 27%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.77 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 402 (M + 1) . Ejemplo 49 N- {5-Cloro- 6- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniljpiridin-3-il}-4- (1,2-dimetil-lH-ixaidazol-5-il)-5-fluoropirimidin-2-amina Ejemplo 49 (a) (3, 5-Dicloropiridin-2-il) - (4-metilpiperazin-l-il) metanona El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General C usando ácido 3 , 5-dicloropiridina-2-carboxilico (555 mg, 2.89 mmol) y 1-metilpiperazina (320 L, 2.89 mmol) para dar el compuesto del titulo (417 mg, 53 %). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 2 H) 3.22 - 3.27 (m, 2 H) 2.50 - 2.55 (m, 2 H) 2.37 - 2.42 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 214 (M + 1) . Ejemplo 49 (b) N- {5-Cloro- 6- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil ]piridin-3-il }-4- (1 , 2-dimetil- 1H-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 4- ( 1 , 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 7) (50 mg, 0.24 mmol) y ( 3 , 5-dicloropiridin-2-il ) - ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanona (como es descrito anteriormente) (66 mg, 0.24 mmol) para dar el compuesto del titulo (29 mg, 27%) . 1H N R (400 ???, CDC13) d ppm 8.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.76 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.85 (t, 2 H) 3.29 (t, 2 H) 2.51 (t, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.39 (t, 2 H) 2.32 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 445 (M + 1). Ejemplo 50 {5-Fluoro-4- [2-metil-3- (tetra.hidro-pira.n-4-±1) -3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}- [6- (propan-2-ilsulfonil) -piridin-3-il]-amina Ejemplo 50(a) 5-Bromo-2-isopropilsulfanil-piridina -Bromo-2-cloro-piridina (516.0 mg, 2.681 mmol) fue disuelto en DMF (10 mL) y 2-propanotiolato de sodio (1.5 g, 15.28 mmol) fue añadido a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora donde después del análisis por GC- S mostró que quedaba solamente un poco material de partida. Se añadió agua (10 mL) seguido por la extracción con CH2CI2 (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas ( gS04) , filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (600 mg, 96%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 1.38 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.87 - 4.02 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.77 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 233 (M + 1) . Ejemplo 50(b) 5-Bromo-2- (propan-2-ilsulfonil) -piridina -Bromo-2-isopropilsulfanil-piridina (271.8 mg, 1.171 mmol) fue disuelto en CH2C12 (2.5 mL) y mCPBA (1010 mg, 2.927 mmol) fue añadido en forma de porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min donde después del análisis por LC-MS mostró que todo el material de partida fue transformado en el producto deseado. La reacción fue apagada por la adición de NaOH (5 mL, 1M) y otros 5 mL de CH2C12 fueron añadidos seguido por la extracción con CH2CI2 (3 x 10 mL) , y lavada con agua (10 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (266 mg, 86%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.34 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 7.99 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.21, 2.15 Hz, 1 H) 8.80 - 8.84 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 265 (M + 1) .
Ejemplo 50(c) {5-Fluoro- 4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran- 4-il) -3H-imidazol- 4-il ] -pirimidin-2-il }- [6- (propan-2-ilsulfonil) -piridin-3-il ] -amina -Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (157.3 mg, 0.567 mmol), 5-bromo-2- (propan-2-ilsulfonil) -piridina (149.8 mg, 0.567 mmol), Cs2C03 (370 mg, 1.134 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.028 mmol) y Xantphos (33 mg, 0.057 mmol) fueron cargados en un frasco de fondo redondo de 50 mL y dioxano (13 mL) fue añadido. El sistema fue purgado con argón y luego calentado hasta 90°C y agitado durante 17 horas. Se añadió agua (60 mL) y la mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 60 mL) . El secado (Na2S0 ) , la filtración y la concentración proporcionaron un material crudo, el cual fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 39%) . lti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.31 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.87 (dd, J=13.14, 3.79 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 3.31 - 3.41 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=11.62, 4.55 Hz, 2 H) 4.99 - 5.10 (m, 1 H) 7.67 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.36 - 8.41 (m, 2 H) 8.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 462 (M + 1 Ejemplo 51 (6-Etanosulfonil-p±r±d±n-3-ll) - {5-fluoro-4- [2-metil-(tetrahidro-piran-4-11) -3H-imidazol-4-11]-plrimidin-2- 1}-amina Ejemplo 51 (a) 5-Bromo-2-etilsulfanil-piridina -Bromo-2-cloro-piridina (5.0 g, 25.98 mmol) fue disuelto en DMF (94 mL) y etanotiolato de sodio (10.9 g, 129.9 mmol) fue añadido a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora donde después del análisis por GC-MS mostró que quedaban solamente pequeñas cantidades del material de partida. Se añadido agua (100 mL) seguido por la extracción con CH2C12 (3 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (5.0 g, 88%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.32 - 1.42 (m, 3 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 7.05 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 219 (M + 1).
Ejemplo 51 (b) 5-Bromo-2-etanosulfonil-piridina -Bromo-2-etilsulfanil-piridina (5.0 g, 22.92 mmol) fue disuelto en CH2C12 (62 mL) y mCPBA (12.9 g, 57.3 mmol) fue añadido en forma de porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min donde después del análisis por LC-MS mostró que todo el material de partida fue transformado en el producto deseado. La reacción fue apagada por la adición de NaOH (100 mL, 1M) y otros 100 mL de CH2C12 fueron añadidos seguido por la extracción ' con CH2C12 (3 x 200 mL) , y lavada con agua (200 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del titulo (5.7 g, 99%). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.30 (t, 3 H) 3.41 (q, J^7.58 Hz, 2 H) 7.99 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.11 (dd, js=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 251 ( + 1) . Ejemplo 51 (c) (6-Etanosulfonil-piridin-3-il) - {5-fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran- 4-il) -3H-imidazol- 4-il ]-pirimidin-2-il }-amina -Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (836.6 mg, 3.017 mmol) , 5-bromo-2-etanosulfonil-piridina (754.6 mg, 3.017 mmol), Cs2C03 (2.0 g, 6.033 mmol), Pd2(dba)3 (138 mg, 0.151 mmol) y Xantphos (175 mg, 0.302 mmol) fueron cargados en un frasco de fondo redondo de 250 mL y dioxano (68 mL) fue añadido. El sistema fue purgado con argón y luego calentado hasta 90°C y agitado durante 17 horas. Se añadió agua (150 mL) y la mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HC1 (4 x 100 mL, 2M) . Las fases-H20 ácidas combinadas fueron neutralizadas con 50% NaOH (ac) hasta que estuvieron neutras o ligeramente básicas y luego extraídas con CH2C12 (3 x 150 mL) . El secado (Na2S04) , la filtración y la concentración proporcionaron un material crudo, el cual fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (790 mg, 59%) . 1ti NMR (400 Hz, CDC13) d ppm 1.30 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.89 (dd, J=12.88, 4.04 Hz, 2 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 4.13 (dd, J=11.62, 4.80 Hz, 2 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 7.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.37 - 8.42 (m, 2 H) 8.85 (d, J=2.53 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 448 (M + 1).
Ejemplo 52 5-[ [5-Fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-11) -2, 4-dihidroimidazol-4-11]p±r±midin-2-±l]amino] -N- (2,2,2-trifluoroet±l)p±r±d±na-2-sulfonamida Ejemplo 52(a) 2-Bencilsulfanil-5-bromo-piridina Tert-butóxido de potasio (2.79 g, 24.84 mmol) fue disuelto en DMF (10 mL) y bencilmercaptano (2.57 g, 20.70 mmol) fue añadido en forma de gotas a 0 °C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min y luego enfriada hasta 0 °C. 5-Bromo-2-cloro-piridina (3.98 g, 20.70 mmol) disuelta en DMF ( 4 mL) fue añadida en forma de gotas a 0 °C y la mezcla fue calentada a 80 °C durante 1.5 horas. La mezcla fue vertida en agua (100 mL) y extraída con éter (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL) , agua (100 mL) y secadas (Na2S04) . La concentración proporcionó el compuesto del título (5.52 g, 95%) . MS (ESI) m/z 281 (M + 1) .
Ejemplo 52(b) 5-Bromopiridina-2-sulfonil cloruro 2-Bencilsulfanil-5-bromo-piridina (3.0 g, 10.71 mmol) fue disuelto en CH2C12 (500 mL) en un frasco Schlenk de 1 L y agua (250 mL) y HCOOH (250 mL) fueron añadidos. La mezcla heterogénea fue enfriada hasta 0 °C y gas Cl2 fue burbujeado a través de la mezcla agitada vigorosamente desde una pipeta de Pasteur. La adición del gas cloro se continuó durante tres minutos o hasta que la mezcla se volvió amarilla intensa. La fase orgánica fue separada y diluida con CH2C12 (100 mL) . La fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 250 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con NaOH 1M (500 mL) seguido por salmuera (500 mL) . El secado (Na2S04) y la concentración proporcionó el compuesto del título (2.73 g, 99%). MS (ESI) m/z 258 (M + 1). Ejemplo 52(c) Ácido 5-bromo-piridina-2-sulfónico (2,2 ,2-trifluoro-etil) -amida -Bromopiridina-2-sulfonil cloruro (100.7 mg, 0.393 mmol) fue disuelto en CH2C12 (1 mL) y 2 , 2 , 2-trifluoro-etilamina (34 L, 0.432 mmol) fue añadida. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas y NaHC03 saturado acuoso (1 mL) fue añadido. La mezcla fue diluida con CH2C12 (5 mL) y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas ( a2S04) y concentradas para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 39%) . MS (ESI) m/z 320 (M + 1) . Ejemplo 52(d) 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il)-2, 4-dihidroimidazol- 4-il ]pirimidin-2-il ] amino] -N- (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-sulfonamida -Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (42.1 mg, 0.152 mmol), ácido 5-bromo-piridina-2-sulfónico (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida (48.5 mg, 0.152 mmol), Cs2C03 (79.2 mg, 0.243 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) y Xantphos (9 mg, 0.016) mmol) fueron cargados en un frasco de fondo redondo de 25 mL y dioxano (3 mL) fue añadido. El sistema fue purgado con argón y luego calentado hasta 90 °C y agitado durante 17 horas. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 30 mL) . El secado (Na2S04) , la filtración y la concentración proporcionaron un material crudo, el cual fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (3 mg, 3%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.39 (t, J=11.87 Hz, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 5.00 (br. s., 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 2 H) 8.81 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 516 (M + 1) . Ejemplo 53 N,N-Dimetil-5- [ [4- [2-met±l-3- (oxan-4-il) -2, 4-d hidroimidazol-4-il]pirimidin-2-11]amino]plridina-2-sulfonamida Ejemplo 53(a) Ácido 5-bromo-piridina-2-sulfónico dimetilamida -Bromopiridina-2-sulfonil cloruro (como es descrito en el Ejemplo 52) (129.4 mg, 0.505 mmol) fue disuelto en CH2C12 (1 mL) y dimetilamina (29 µ]!. , 0.555 mmol) fue añadida. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas y NaHC03 saturado acuoso (1 mL) fue añadido. La mezcla fue diluida con CH2C12 (5 mL) y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 67%) . MS (ESI) m/z 266 (M + 1) . Ejemplo 53(b) N,N-Dimetil-5- [ [4- [2-metil-3- (oxan-4-il)-2, 4-dihidroimidazol- -il ]pirimidin-2-il ] amino]piridina-2-sulfonamida -Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2JÍ-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (98.1 mg, 0.354 mmol) , ácido 5-bromo-piridina-2-sulfónico dimetilamida (93.8 mg, 0.354 mmol), Cs2C03 (230.5 mg, 0.708 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.018 mmol) y Xantphos (21 mg, 0.035) mmol) fueron cargados en un frasco de fondo redondo de 25 mL y dioxano (5 mL) fue añadido. El sistema fue purgado con argón y luego calentado hasta 90°C y agitado durante 17 horas. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 30 mL) . El secado (Na2S04) , la filtración y la concentración proporcionaron un material crudo el cual fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 6%) . 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.88 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 2.91 (s, 6 H) 3.31 - 3.42 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.62, 4.80 Hz, 2 H) 4.98 -5.09 (m, 1 H) 7.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 8.32 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.53 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 462 (M + 1). Ejemplo 54 N- [5-Cloro-6- (piperidin-1-ilcarbonil)plrldin-3-11]-5-fl oro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-11]pirimidin-2-amina hidrocloruro Ejemplo 54 (a) 3, 5-Dicloro-2- (piperidin-1-ilcarbonil)piridina Ácido 3, 5-dicloro-2-piridina carboxilico (1.25 g, 6.5 mmol) fue suspendido en tionil cloruro (10 ral) . DMF (2 gotas) fue añadido y la mezcla fue refluida durante 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue evaporado. Tolueno fue añadido y el solvente fue evaporado para dar un sólido. El sólido fue disuelto en DCM (8 mi) y la mezcla fue enfriada hasta 0o C. Piperidina (0.64 mi, 6.5 mmol) fue añadida en forma de gotas seguido por trietilamina (0.91 mi, 6.5 mmol). El baño de enfriamiento fue eliminado. La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la TA fue alcanzada y luego durante unos 15 minutos adicionales. La mezcla fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso y la fase orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna eluyendo con gradientes de heptano y etil acetato para dar el compuesto del título (1.28 g, 76%). XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.46 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 3.74 (m., 2 H) 3.11 - 3.16 (m, 2 H) 1.64 - 1.71 (m, 4 H) 1.55 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 259; 261 (M+l). Ejemplo 54(b) N- [5-Cloro- 6- (piperidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il ] -5-flúoro- 4- [2-metil- 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-ímidazol-5-il]pirimidin-2-amina hidrocloruro -Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2fí-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (150 mg, 0.54 mmol), 3 , 5-dicloro-2- (piperidin-1-ilcarbonil ) piridina (como es descrito en el Ejemplo 54(a)) (124 mg, 0.48 mmol) y carbonato de cesio (351 mg, 1.08 mmol) fueron suspendidos en dioxano (4 mi). Pd2(dba)3 (26 mg, 0.029 mmol) y Xantphos (27 mg, 0.047 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a 90° C bajo una atmósfera de argón durante 16 h. Pd2(dba)3 (5 mg) fue añadido y la mezcla fue calentada a 90° C durante 4 h. La mezcla fue diluida con DCM y filtrada a través de tierra diatomácea. La fase orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso y evaporada. El residuo fue disuelto en DMSO y purificado por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto fueron mezcladas y concentradas. Bicarbonato de sodio acuoso fue añadido y la mezcla fue extraída con DCM (x4). La fase orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue disuelto en DCM (1 mi) y ácido clorhídrico 1 M en éter (0.2 mi) fue añadido. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (40 mg, 14%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 6.67 (d, 1 H) 3.88 - 3.99 (m, 1 H) 2.74 (dd, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 4 H) 1.64 (s, 3 H) 1.06 - 1.20 (m, 2 H) 0.80 (dd, 2 H) 0.44 - 0.52 (m, 4 H) 0.31 - 0.40 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z 500; 502 (M+l) . Ejemplo 55 N- [5-Cloro-6- (piperidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]-4- (1 2-dimetil-1H- imidazol-5-±1) -5-fluoropirimidin-2-amina hidroclora.ro ( 1 , 2-Dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 7) (50 mg, 0.24 mmol), 3, 5-dicloro-2- (piperidin-l-ilcarbonil) piridina (como es descrito en el Ejemplo 54(a)) (62 mg, 0.24 mmol) y carbonato de cesio (156 mg, 0.48 mmol) fueron suspendidos en dioxano (2 mi). Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) y Xantphos (23 mg, 0.040 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a 90° C bajo una atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla fue diluida con DCM y filtrada a través de tierra diatomácea. La fase orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso y concentrada. El residuo fue disuelto en DMSO y purificado por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto fueron mezcladas y concentradas. Bicarbonato de sodio acuoso fue añadido y la mezcla fue extraída con DCM (x4). La fase orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue disuelto en DCM (1 mi) y ácido clorhídrico 1 M en éter (0.1 mi) fue añadido. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (28 mg, 25%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.40 (s, 1 H) 8.85 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.59 - 3.65 (m, 2 H) 3.07 - 3.12 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 1.42 - 1-66 (m, 6 H) . MS (ESI) m/z 430; 432 (M+l).
Ejemplo 56 N- [5-Cloro- 6- (piperldln-1-ilcarboníl)piridin-3-±1]-5-fluoro-4- [l-metil-2- (trifluorometil) -1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina hidrocloruro -Fluoro-4- [l-metil-2- (trifluorometil) -líf-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 9) (130 mg, 0.50 mmol) , 3 , 5-dicloro-2- (piperidin-1-ilcarbonil ) piridina (como es descrito en el Ejemplo 54(a)) (130 mg, 0.50 mmol) y carbonato de cesio (326 mg, 1.0 mmol) fueron suspendidos en dioxano (4 mi). Pd2(dba)3 (27 mg, 0.030 mmol) y Xantphos (29 mg, 0.050 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a 90° C bajo una atmósfera de argón durante 16 h. Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol) fue añadido y la mezcla fue calentada a 90°C bajo una atmósfera de argón durante 6 h. La mezcla fue diluida con DCM y filtrada a través de tierra diatomácea. La fase orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso y concentrada. El residuo fue disuelto en DMSO y purificado por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto fueron mezcladas y concentradas. Bicarbonato de sodio acuoso fue añadido y la mezcla fue extraída con DCM (x4). La fase orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue disuelto en DCM (1 mi) y ácido clorhídrico 1 M en éter (0.1 mi) fue añadido. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (13 mg, 5% ) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.34 (s, 1 H) 8.81 (d, 1 H) 8.75 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H) 1.42 - 1.66 (m, 6 H) . MS (ESI) m/z 482; 484 (M+l) . Ejemplo 57 N- [5-Cloro- 6- (piper±din-l-ilcarbon±l)p±r±din-3-±l]-5-fluoro-4- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-±l) -2- (trifl orometil) -1H-imidazol-5-11Jplrimidin-2-amina hldrocloruro -Fluoro-4- [1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2-(trifluorometil) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 8) (70 mg, 0.21 mmol), 3 , 5-dicloro-2-(piperidin-l-ilcarbonil ) piridina (como es descrito en el Ejemplo 54(a)) (55 mg, 0.21 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0.42 mmol) fueron suspendidos en dioxano (2 mi). Pd2(dba)3 (19 mg, 0.021 mmol) y Xantphos (20 mg, 0.035 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a 90° C bajo una atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla fue diluida con DCM y filtrada a través de tierra diatomácea. La fase orgánica fue lavada con salmuera y concentrada. El residuo fue disuelto en DMSO y purificado por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto fueron mezcladas y concentradas. Bicarbonato de sodio acuoso fue añadido y la mezcla fue extraída con DCM (x4). La fase orgánica fue secada (MgS04), filtrada y concentrada. El residuo -fue disuelto en DCM (1 mi) y ácido clorhídrico 1 M en éter (0.2 mi) fue añadido. El solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y metanol y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (66 mg, 53%) . 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.36 (s, 1 H) 8.89 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 8.35 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 4.76 - 4.86 (m, 1 H) 3.83 (dd, 2 H) 3.25 (t, 2 H) 3.05 - 3.11 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.40 - 1.66 (m, 6 H) . MS (ESI) m/z 554; 556 (M+l). Ejemplo 58 {5-Fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-±1]-pirimidin-2-11}- [6- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) -plrldln-3-11]-amina Ejemplo 58(a) 1- ('5-Bromo-piridina-2-sulfonil) - 4-metil-piperazma -Bromopiridina-2-sulfonil cloruro (como es descrito en el Ejemplo 52(b) (55.0 mg, 0.214 mmol) fue disuelto en CH2C12 (1 mL) y 1-metil-piperazina (26 µL, 0.236 mmol) fue añadida. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas y NaHC03 saturado acuoso (1 mL) fue añadido. La mezcla fue diluida con CH2C12 (5 mL) y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 89%) . ?? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 2.29 (s, 3 H) 2.33 - 2.38 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.30 3.37 (m, 2 H) 7.31 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.58 Hz, H) 8.04 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 321 (M + 1) Ejemplo 58(b) uoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro piran- 4-il) -3H-imidazol- 4-il ] -pirimidin-2-il }- [6- (4-metil-piperazina- 1-sulfonil) -piridin-3-il ] -amina -Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (como es descrito en el Ejemplo 6) (56.0 mg, 0.202 mmol) , 1- ( 5-bromo-piridina-2-sulfonil ) -4-metil-piperazina (como es descrito en el Ejemplo58 (a) ) (64.7 mg, 0.202 mmol), Cs2C03 (131.7 mg, 0.404 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.010 mmol) y Xantphos (12 mg, 0.020) mmol) fueron cargados en un frasco de fondo redondo de 25 mL y dioxano (5 mL) fue añadido. El sistema fue purgado con argón y luego calentado hasta 90°C y agitado durante 17 horas. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 30 mL) . El secado (Na2S04) , la filtración y la concentración proporcionaron un material crudo, el cual fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 17%). 1H N R (400 MHz, CDC13) d ppm 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.46 - 2.62 (m, 6 H) 2.65 (s, 3 H) 3.28 - 3.44 (m, 6 H) 4.12 (dd, J-11.62, 4.80 Hz, 2 H) 4.97 - 5.09 (m, 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 8.32 - 8.39 (m, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 518 (M + 1). Formulaciones farmacéuticas De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma aislada y esencialmente pura, para uso en la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3. La formulación usada de acuerdo con la presente invención puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta, pildora, sirope, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica como una pomada, parche o crema, para la administración rectal como un supositorio y para la administración local en una cavidad corporal o en una cavidad ósea. La formulación puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta, para inyección parenteral como una solución estéril o suspensión. En general la formulación anterior puede ser preparada de una manera convencional usando portadores o diluentes farmacéuticamente aceptables. Dosis diarias adecuadas del compuesto de fórmula (I) como una base libre y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, son aproximadamente de 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración oral y de alrededor de 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis típica diaria de los ingredientes activos varía dentro de un amplio rango y dependerá de varios factores tal como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico . El compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma aislada y esencialmente pura, puede ser usado por si mismo pero será usualmente administrado en forma de una formulación farmacéutica en la cual el ingrediente activo está en asociación con diluentes, excipientes o portador inerte farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del modo de administración, la formulación farmacéutica puede comprender desde 0.05 a 99 %p (por ciento en peso), por ejemplo desde 0.10 a 50 %p, de ingrediente activo, todos los porcentajes por peso estando basados en la composición total. Un diluente o portador incluye agua, poli (etileno glicol) acuoso, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, un azúcar (tal como lactosa) , pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o manteca de cacao. Una formulación de la presente invención puede estar en una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o una solución inyectable. La tableta puede adicionalmente comprender un disintegrador y/o puede estar recubierta (por ejemplo con un recubrimiento entérico o estar recubierta con un agente de recubrimiento tal como hidroxipropil metilcelulosa ) . La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica de la presente invención la cual comprende el mezclado del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una definida aquí anteriormente, con diluentes, excipientes o portadores inertes farmacéuticamente aceptables . Un ejemplo de una formulación farmacéutica de la presente invención es una solución inyectable que comprende el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como fue aqui anteriormente definido, y agua estéril, y, si es necesario, tanto un hidróxido de sodio base o un ácido clorhídrico ácido para llevar el pH de la formulación final a alrededor de un pH en el rango de alrededor de 4 a 6, particularmente alrededor de 5, y opcionalmente un surfactante para ayudar a la disolución. Una base adecuada es hidróxido de sodio. Un ácido adecuado es ácido clorhídrico. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del compuesto de fórmula (I) útil de acuerdo a la presente invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida, la cual es suficientemente básica, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico. En adición una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención, la cual es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino térreo o una sal con una base orgánica, la cual proporciona un catión fisiológicamente aceptable. Usos médicos Ha sido encontrado que los compuestos de fórmula (I) definidos en la presente invención, son muy apropiados para inhibir la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) . En correspondencia, dicho compuesto de la presente invención se espera que sea útil en la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de la glicógeno sintasa cinasa-3, es decir los compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibitorio de la GSK3 en mamíferos, incluyendo un humano, en necesidad de tal prevención y/o tratamiento . La GSK3 es altamente expresada en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. De esta manera, se espera que el compuesto de la presente invención sea bien apropiado para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, el compuesto de la presente invención se espera que sea adecuado para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con trastornos cognitivos y estados de predemencia, especialmente demencia, Enfermedad de Alzheimer (AD) , Déficit Cognitivo en Esquezofrenia (CDS), Deterioro Cognitivo Leve (MCI), Deterioro de la Memoria Asociada con la Edad (AAMI), Declive Cognitivo Relacionado con la Edad (ARCD) y Deterioro Cognitivo Sin Demencia (CIND) , enfermedades asociadas con las patologías de enredos neurofibrilares , demencia Frontotemporal (FTD), demencia Frontotemporal Tipo Parkinson (FTDP) , parálisis supranuclear progresiva (PSP), Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal (CBD) , lesión cerebral traumática (TBI) y demencia pugilística. Una realización de la presente invención se relaciona con la prevención y/o tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, especialmente el uso en el retardo de la progresión de la enfermedad de la Enfermedad de Alzheimer . Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en síndrome de Down, demencia vascular, Enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo postencefálico, demencia con cuerpos de Le y, demencia por VIH, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedades neuromotoras (MND) , enfermedad de Creuztfeld-Jacob y enfermedades priónicas. Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en el trastorno por déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y trastornos afectivos, donde los trastornos afectivos son el Trastorno Bipolar incluyendo manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (MDD) incluyendo depresión, depresión mayor, estabilización del humor, trastornos esquizoafectivos incluyendo esquizofrenia, y distimia. Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias y cáncer. Una realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I), como el definido en la presente invención, en la prevención y/o tratamiento de afecciones o trastornos relacionados con los huesos en mamíferos. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) , como el definido en la presente invención para tratar la osteoporosis. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar y promover la formación ósea en mamíferos. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar la densidad mineral ósea en mamíferos . Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para reducir la tasa de fractura y/o aumentar la tasa de curación de fracturas en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar formación del callo óseo y/o la formación de nuevos huesos en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de prevención y/o tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de prevención y/o tratamiento de la osteoporosis que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de aumentar la formación ósea que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de aumentar la densidad mineral ósea que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de reducir la incidencia de fractura que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de mejorar la curación de fracturas que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a dichos métodos y donde dicho mamífero es un humano. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a dichos métodos y donde dicho mamífero es un animal vertebrado, preferiblemente pero no limitado a animales más grandes tal como caballos, camellos, dromedarios pero no limitados a estos. El uso de los inhibidores de la GSK3, los compuestos de fórmula (I) definidos aquí anteriormente, en osteoporosis primaria y secundaria, donde la osteoporosis primaria incluye la osteoporosis posmenopáusica y osteoporosis senil tanto en hombres como en mujeres y la osteoporosis secundaria incluye la osteoporosis inducida por cortisona, asi como cualquier otro tipo de osteoporosis secundaria inducida, están incluidos en el término osteoporosis. Además de esto, estos inhibidores de la GSK3 pueden también ser usados en tratamientos del mieloma. Estos inhibidores de la GSK3 pueden ser administrados localmente o sistémicamente, en diferentes regímenes de formulación, para tratar estas afecciones. La promoción y el aumento de la formación ósea hace a los compuestos de la fórmula (I) definidos aquí anteriormente, adecuados para reducir la incidencia de fractura, reducir la tasa de fractura y/o aumentar la tasa de curación de fracturas, aumentar la formación de hueso esponjoso y/o la formación de nuevos huesos en mamíferos. El uso para promover y aumentar la formación de nuevos huesos puede estar en conexión con la cirugía. Esta presente invención puede ser usada durante la cirugía, donde el cirujano que trata al paciente colocará la presente invención localmente en una formulación apropiada, cerca del hueso deficiente y/o en la cavidad corporal. El hueso puede por ejemplo haber sido roto, y utilizando la presente invención como se describió y reivindicó aquí será entonces colocado en o cerca de la fractura durante la reparación de la fractura abierta. En algunos ejemplos las piezas de hueso pueden perderse (por ejemplo después de la eliminación de un tumor o heridas graves) , y utilizando la presente invención como se describió y reivindicó aquí será entonces colocada cerca del sitio de la cirugía constructiva del hueso. La presente invención se relaciona también con el uso del compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3'. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un humano en necesidad de tal tratamiento y/o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular será necesariamente variada dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Para uso veterinario las cantidades de los diferentes componentes, la forma de dosificación y la dosis del medicamento pueden variar y dependerán de varios factores tal como, por ejemplo el requerimiento individual del animal tratado . En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "prevención" a menos que existan indicaciones especificas en contrario. Los términos "terapéutica" y "terapéuticamente" deberán ser construidos en correspondencia . En el contexto de la presente descripción, el término "trastorno" también incluye "afección" a menos que existan indicaciones especificas de lo contrario. Uso no médico Además de su uso · en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandardización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con la GSK3 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Farmacología Determinación de la Competencia ATP en Ensayo GSK3/3 de Proximidad de Centelleo. Ensayo GSK3fi de Proximidad de Centelleo . Los experimentos de competencia fueron llevados a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulo de fondo claro (Wallac, Finlandia) . Un sustrato de péptidos biotinilados, Biotin-Ala- Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser (P03H2) -Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund) , fue añadido a una concentración final de 1 µ? en un buffer de ensayo que contiene 1 mU de GSK3P humana recombinante (Dundee University, UK) , 12 mM ácido morfolinapropanosulfónico (MOPS) , pH 7.0, 0.3 mM EDTA, 0.01% ß-mercaptoetanol , 0.004 % Brij 35 (un detergente natural), 0.5 % glicerol y 0.5 g BSA/25 µ?. La reacción fue iniciada por la adición de 0.04 µ?? [?-33?]??? (Amersham, UK) y ATP no marcado a una concentración final de 1 µ? y volumen de ensayo de 25 µ?. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción fue terminada por la adición de 25 µ? de la solución de parada que contiene 5 mM EDTA, 50 µ? ATP, 0.1 % Tritón X-100 y 0.25 mg de perlas del Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (Amersham, UK) . Después de 6 horas la radioactividad fue determinada en un contador de centelleo liquido (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) . Las curvas de inhibición fueron analizadas por regresión no lineal usando GraphPad Prism, Estados Unidos. El valor Km de ATP para GSK3P, usado para calcular las constantes de inhibición (Ki) de los diferentes compuestos, fue 20 µ?. Las siguientes abreviaturas han sido usadas: MOPS Ácido morfolinapropanosulfónico EDTA Ácido etilenodiaminatetraacético BSA Albúmina de Suero Bovino ATP Trifosfato de Adenosina SPA Ensayo de Proximidad de Centelleo GSK3 Glicógeno sintasa cinasa 3 Resultados Los valores Ki típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de alrededor de 0.001 a alrededor de 10,000 n . Otros valores para Ki están en el rango de alrededor de 0.001 a alrededor de 1000 nM. Valores adicionales para Ki están en el rango de alrededor de 0.001 nM a alrededor de 700 nM.
Tabla 1. Resultados del espécimen a partir del ensayo.
Ejemplo Ki (nM) Ejemplo Ki (nM) Ejemplo Ki (nM) no no no 1 468 23 41 42 11 2 40 24 24 43 23 3 661 25 28 44 55 4 63 26 31 45 32 5 70 27 28 46 39 10 45 28 19 47 100 11 60 29 34 48 16 12 29 30 17 49 19 Ejemplo Ki (nM) Ejemplo Ki (nM) Ejemplo Ki (nM) no no no 13 34 31 12 50 33 14 16 32 33 51 21 15 43 33 16 52 39 16 9 34 85 53 20 17 50 35 20 54 7 18 47 36 10 55 18 19 25 37 56 56 55 20 26 38 29 57 19 21 90 39 160 58 30 22 67 40 16 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: R1 se selecciona de sulfamoilo, carbamoilo, un grupo -R5-R6 y un anillo saturado de 4-7 miembros enlazado a nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre adicional; en donde el anillo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R7; y en donde si tal anillo contiene un átomo de nitrógeno adicional tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por R8; Por 1° menos uno de X1, X2, X3 y X4 se selecciona de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 se seleccionan independientemente de N o C(R9), con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 se seleccionan de N; R2 es halo o ciano; R3 es metilo, 3-tetrahidropiranilo ó 4- tetrahidropiranilo, en donde el grupo tetrahidropiranilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R10; R4 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo Ci-3, en donde alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente con uno o más halo; R5 se selecciona de -0-, -C(0)-, -C(0)0-, -C (0) N (R11) -, -S(0)r- y -S02N (R12) -; en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_6 y el alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R13; y r es 0, 1 ó 2; R6 se selecciona de alquilo Ci_6, carbociclilo y heterociclilo ; en donde R6 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R15; R7 se selecciona de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , alcoxi Ci_3 y alquilo Ci-3, en donde el alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente por uno o más halo; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3; R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente de halo, ciano, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, N- (alquilo C1-6) amino, N,N- (alquilo Ci_ 6)2amino, alquilo Ci_6S(0)a en donde a es 0 a 2, N,N- (alquilo Ci_6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo C1-3-R16-, heterociclilalquilo C1-3-R carbociclilo-R - y heterociclilo-R19-; en donde R10, R13 y R1 se sustituyen independientemente entre si en el carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH-, tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de -0-, -N(R22)-, -C(0)-, -N(R23)C(0)-, -C(0)N(R24)-, -S(0)s-, " S02N(R25)- y -N(R6)S02-; en donde R22, R23, R2 , R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Ci_6; y s es 0 , 1 ó 2 ; R8, R15 y R21 se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, carbociclilo, heterociclilo, alquilcarbociclilo C1-4, alquilheterociclilo C1-4, alcanoilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y alcoxicarbonilo Ci-4; en donde R8, R15 y R21 independientemente entre si pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más de R27; y R20 y R27 se seleccionan independientemente de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, metilo, etilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, mesilo, etilsulfonilo y fenilo; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es un grupo -R5-R6 o un anillo saturado de 4-7 miembros enlazado a nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional; en donde el anillo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R7; y en donde si tal anillo contiene un átomo de nitrógeno adicional tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por R8; por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 se selecciona de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 se seleccionan independientemente de N o C(R9) con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 se seleccionan de N; R2 es halo o ciano; R3 es metilo ó 4-tetrahidropiranilo, en donde el grupo tetrahidropiranilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R10; R4 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo Ci_ 3, en donde el alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente con uno o más halo; R5 se selecciona de -O-, -C(O)-, -C(0)0-, C (O) N ( R11 ) - , - S(0)r- y -S02N(R12)-; en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_6 y el alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R13; y r es 0 ó 2; R se selecciona de alquilo C1-6, carbociclilo y heterociclilo; en donde R6 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R ; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R15; R7 se selecciona de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde alquilo C 1-3 se sustituye opcionalmente por uno o más halo; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-3 y alcoxi Ci-3; R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente de halo, ciano, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi Ci-6, N- (alquilo C1-6) amino, N,N- (alquilo Ci_ 6)2arnino, alquilsulfonilamino Ci_6, N- (alquilo Ci_6) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_6) 2carbamoilo, alquilo Ci-6S(0)3 en donde a es 0 a 2, N- (alquilo Ci-e) sulfamoilo, ?,?-alquilo C1-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_6, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo C1-3-R16-, heterociclilalquilo-R17-, carbociclilo-R18- y heterociclilo-R19- ; en donde R10, R13 y R14 independientemente entre si se sustituyen opcionalmente en el carbono por uno o más de R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de -O-, -N(R22)-, -C(0)-,-N(R23)C(0)-, -C(0)N(R24)-, -S(0)s-, -S02N(R25)- y -N(R26)S02-; en donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6; y s es 0 , 1 6 2; R8, R15 y R21 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_ , carbociclilo, heterociclilo, alquilcarbociclilo C1-4, alquilheterociclilo Ci_4, alcanoilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4 y alcoxicarbonilo Ci_4; en donde R8, R15 y R21 independientemente entre si pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más de R27; y R y R se seleccionan independientemente de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, metilo, etilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, mesilo y etilsulfonilo; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster hidrolizable in vivo, solvato o solvato de una sal del mismo.
  3. 3, Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es halo, de preferencia flúor.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 es 4-tetrahidropiranilo o metilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 es alquilo Ci_ 3, y en donde el alquilo Ci_3 se sustituye opcionalmente con uno o más halo, de preferencia metilo o trifluorometilo .
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es -C(O)-.
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es -S(0)r-; y r es 2.
  8. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es -0- o - C (0)0-.
  9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es C(0)N(Ru)- o S02N(R12)-; en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6-
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R6 es alquilo Ci-6 o heterociclilo; en donde R6 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R15.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el alquilo Ci-6 es metilo, etilo, butan-2-ilo, butan-3-ilo, propan-2-ilo o ter-butilo.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo y piperazinilo .
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque. R14 es alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo y N,N- (alquilo Ci-6) 2amino; en donde R14 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R15 es alquilo Ci-4 o carbociclo; en donde R15 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R27.
  15. 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R8 es alquilo C1-4 , y en donde R8 puede sustituirse en el carbono por uno o más R27.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque R27 es hidroxi, halo, etoxi, metoxi o fenilo .
  17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R9 es hidrógeno .
  18. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque uno de R9 es halo de preferencia cloro.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es un grupo -R5-R6; por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 se selecciona de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 se seleccionan independientemente de N o C(R9), con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 se seleccionan de N; R2 es halo; R3 es metilo ó 4-tetrahidropiranilo; R4 es alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente con uno o más halo; R5 se selecciona de -0-, -C(0)-, -C(0)0-, -C (0) N (R11) -, -S(0)E- y -S02N(R12)-; en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y el alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R13 y r es 2 ; R6 es alquilo C1-6 o heterociclilo; en donde R6 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R14; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R15; R9 es hidrógeno o halo; R14 se selecciona de halo, alquilo C1-6, carbociclo, N,N-(alquilo Ci_6) 2amino, heterociclilo y alcoxi Ci_6; en donde R14 está opcionalmente sobre el carbono por uno o más R20; R15 es alquilo C1-4 o carbociclo; en donde R15 se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R27; y R20 y R27 se seleccionan independientemente de halo, metoxi, etoxi y fenilo.
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: R1 es un grupo -R5-R6; por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 se selecciona de N, los otros tres X1, X2, X3 o X4 se seleccionan independientemente de N o C(R9), con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 se seleccionan de N; R2 es halo; R3 es 4-tetrahidropiranilo; R4 es alquilo Ci_3; R5 es -C(0) o -S(0)r y -S02N(R12)-; y r es 2; R6 es alquilo Ci_6 o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R15; R9 es hidrógeno; y R15 es alquilo C1-4.
  21. 21. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: Clorhidrato de 5-fluoro-N- [ 5- (metilsulfonil ) piridin-2-il] -4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; Clorhidrato de azetidin*-l-il- [ 3-cloro-5- [ [ 5-fluoro-4- [3-metil-2- ( trifluorometil ) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] metanona; Clorhidrato de N- [ 5-cloro-6- (piperidin-1-ilcarbonil) piridin-3-il] -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; Clorhidrato de N- [ 5-cloro-6- (piperidin-1-ilcarbonil) piridin-3-il ] -4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5- fluoropirimidin-2-amina ; Clorhidrato de N- [ 5-cloro-6- (piperidin-1-ilcarbonil) piridin-3-il] -5-fluoro-4- [l-metil-2-( trifluorometil ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; y Clorhidrato de N- [ 5-cloro-6- (piperidin-1-ilcarbonil) piridin-3-il ] -5-fluoro-4-[l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; u otras sales farmacéuticamente aceptables o bases libres de los mismos.
  22. 22. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 5-Fluoro-N- [6- (metilsulfonil ) piridin-3-il ] -4- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N- { 5- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil ] piridin-2-il}-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N-{ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil ] piridin-3-il}-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2^amina; N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il] -5-fluoro-4 - [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; ( 6-etoxi-piridin-3-il ) -{ 5-fluoro-4 - [2-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-i1 } -amina; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } - (2-metoxi-pirimidin-5-il) -amina ; N-Butan-2-il-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] -N-propil-piridin-2-carboxamida ; (3, 3-Difluoropirrolidin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] metanona; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) iraidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il] - (3-metil-l-piperidil) metanona ; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] -N-metil-N-propan-2-il-piridin-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] - [4- (4-fluorofenil) -1-piperidil ] metanona ; (4-Etilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] metanona ; (4-Butilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; N-Etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4- il] pirimidin-2-il ] amino] -N-propan-2-il-piridin-2-carboxamida; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] aminopiridin-2-il ] - ( 1-piperidil ) metanona ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] - ( -propan-2-ilpiperazin-l-il ) metanona ; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] -N, N-dipropan-2-il-piridin-2-carboxamida ; (2, 6-dimetil-l-piperidil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N, N-dipropil-piridin-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] - (4-metoxi-l-piperidil ) metanona ; N-Etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] -N-metil-piridin-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - (4-metil-l-piperidil ) metanona; ( -Bencilpiperazin-l-il ) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3-(oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; (4, 4-Difluoro-l-piperidil) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3-(oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-i1 ] amino] piridin-2-il] metanona; N-Bencil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] -N-propan-2-il-piridin-2-carboxamida; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] -N-metil-N- ( 2-metilpropil ) piridin-2-carboxamida; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-il ] - (4-fluoro-1-piperidil ) metanona ; N-Bencil-N-etil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol- -i1] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-carboxamida ; (4-Butan-2-ilpiperazin-l-il) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol- -i1] pirimidin-2-i1] amino] piridin-2-il ] metanona ; N- (Ciclopropilmetil) -5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-i1] amino] -N-propil-piridin-2-carboxamida ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-i1] amino] piridin-2-il ] - [4- (4-fluorofenil) piperazin-l-il ] metanona ; [5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il]- (4-propilpiperazin-l-il) metanona ; N , -Dietil-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-carboxamida ; N- ( 3-Dimetilamino-2 , 2-dimetil-propil ) -5- [ [5-fluoro-4-[2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-carboxamida ; (3, 5-dimetil-l-piperidil ) - [5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3-(oxan-4-il) imidazol-4 -il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il] metanona; 5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) imidazol-4-il ] pirimidin-2-il] amino] piridin-2-carboxilato de metilo; Azetidin-l-il- [3-cloro-5- [ [5-fluoro-4- [2-metil-3- (oxan 4-il) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-il ] metanona ; [3-cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3- (oxan-4-il ) -2- (trifluorometil ) imidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2 il] - ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanona; [3-cloro-5- [ [5-fluoro-4- [3-metil-2- (trifluorometil) imidazol-4-il] pirimidin-2-il] amino] piridin-2 il] - ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanona ; N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) piridin-3-il] -4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropi imidin-2-amina; 4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoro-N-{ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] piridin-3-il } pirimidin-2-amina; N- [6- (Azetidin-l-ilcarbonil) -5-cloropiridin-3-il ] -4- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il ) -5-fluoropirimidin-2-amina ; N- { 5-cloro-6- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] piridin-3-il}-4-(l, 2-dimetil-lH-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidin-2-amina; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } - [6- (propan-2-ilsulfonil ) -piridin-3-il ] -amina; ( 6-etansulfonil-piridin-3-il) -{ 5-fluoro-4- [2-metil-3-( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } -amina; 5- [ [5-Fluoro-4- [2-metil-3- (oxan-4-il) -2, 4-dihidroimidazol-4-il] pirimidin-2-il ] amino] - N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piridin-2-sulfonamida ; N,N-dimetil-5- [ [4- [2-metil-3- (oxan-4-il ) -2 , 4-dihidroimidazol-4-il ] pirimidin-2-il ] amino] piridin-2-sulfonamida; y { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-il } - [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-sulfonil) -piridin-3-il] -amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque es para el uso en terapia.
  24. 24. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos cognoscitivos, demencia, déficit cognoscitivo en esquizofrenia (CDS, por sus siglas en inglés), daño cognoscitivo moderado (MCI) , daño de la memoria asociado con la edad (AAMI) , declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD) , daño cognoscitivo sin demencia (CIND) , demencia asociada con patologías de enredos neurofibrilares , demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal de tipo Parkinson (FTDP) , parálisis supranuclear progresiva (PSP) , enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal , daño cerebral traumático (TBI), demencia pugilística, enfermedad de Alzheimer (AD) , síndrome de Down, demencia vascular, enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo post-encefálico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia de VIH, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuronales motoras (MND) , enfermedad de Creuztfeld-Jacob, enfermedades de priones, trastorno por déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), trastornos afectivos, trastorno bipolar que incluye manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (MDD) , que incluyen depresión, depresión mayor, estabilización del humor, trastornos esquizoafectivos que incluyen esquizofrenia, distimia, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias o cáncer.
  25. 25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los trastornos o afecciones relacionados con los huesos, osteoporosis , para aumentar la formación ósea, para aumentar la formación ósea cancelosa y/o la formación ósea nueva, para aumentar la densidad mineral ósea, para reducir la incidencia de fracturas o para mejorar la curación de fracturas en mamíferos.
  26. 26. Método para la prevención y/o tratamiento de trastornos cognoscitivos, demencia, déficit cognoscitivo en esquizofrenia (CDS), daño cognoscitivo moderado (MCI), daño de la memoria asociado con la edad (AAMI), declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD) , daño cognoscitivo sin demencia (CIND) , demencia asociada con patologías de enredos neurofibrilares, demencia frontotemporal (FTD) , demencia frontotemporal de tipo Parkinson (FTDP), parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, daño cerebral traumático (TBI), demencia pugilística, enfermedad de Alzheimer (AD) , síndrome de Down, demencia vascular, enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo post-encefálico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia de VIH, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedades neuronales motoras (MND) , enfermedad de Creuztfeld-Jacob, enfermedades de priones, trastorno por déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad por déficit de aténción (ADHD) , trastornos afectivos, trastorno bipolar que incluye manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores ( DD) , que incluyen depresión, depresión mayor, estabilización del humor, trastornos esquizoafectivos que incluyen esquizofrenia, distimia, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias o cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, incluyendo un humano en necesidad de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
  27. 27. Método para la prevención y/o tratamiento de los trastornos relacionados o afecciones con los huesos, osteoporosis, para aumentar la formación ósea, para aumentar la formación ósea cancelosa y/o nueva formación ósea, para aumentar la densidad mineral ósea, para reducir la incidencia de fracturas o para mejorar la curación de fracturas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, en necesidad de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
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