KR20060129040A - 세포 증식 억제제로서의이미다졸로-5-일-2-아닐리노피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I(여기서 달라질 수 있는 기는 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 및 약제, 특히 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 효과를 발생시키기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

세포 증식 억제제로서의 이미다졸로-5-일-2-아닐리노피리미딘{IMIDAZOLO-5-YL-2-ANILINOPYRIMIDINES AS AGENTS FOR THE INHIBITION OF CELL PROLIFERATION}
본 발명은, 세포 주기 억제 활성을 가지며 항 세포 증식 (예컨대 항암) 활성에 유용하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한, 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항 세포 증식 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
세포 주기는 세포의 생존, 조절 및 증식에 매우 중요하며, 각 단계가 적시에 정연한 방식으로 진행되도록 고도로 조절된다. 세포 주기를 통한 세포의 진행은 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 족의 몇가지 구성원의 순차적인 활성화 및 탈활성화로부터 야기된다. CDK의 활성화는 사이클린이라 불리는 세포내 단백질 족과의 상호작용에 의존한다. 사이클린은 CDK에 결합하며, 이러한 회합은 세포내 CDK 활성 (예컨대 CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6)에 필수적이다. 세포 주기의 상이한 시점에서 상이한 사이클린이 발현되고 분해되어 세포 주기를 통한 진행에서 CDK의 활성화 및 불활성화가 정확한 순서로 일어나게 된다.
또한, CDK는 다수의 종양 형성 유전자 신호전달 경로의 다운스트림인 것으로 보여진다. 내부 억제제의 삭제 및/또는 사이클린의 상향 조절에 의한 CDK 활성의 자유화는 종양 세포의 증식 및 미토겐 신호전달 경로 사이에서 중요한 축이 되는 것으로 보여진다.
따라서, 세포 주기 키나제의 억제제, 특히 (각각 G2/M, G1/S-S-G2/M 및 G1 S 상에서 작동하는) CDK1, CDK2 및/또는 CDK4 의 억제제는 포유동물 암 세포의 성장과 같은 세포 증식의 활성 억제제로서 중요하다고 인식되어 왔다.
세포 주기 키나제의 억제는, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환과 같이 비정상적인 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환 상태의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
WO 02/20512호, WO 03/076435호, WO 03/076436호, WO 03/076434호 및 WO 03/076433호에는 세포 주기 키나제의 효과를 억제하는 어떤 2-아닐리노-4-이미다졸릴피리미딘 유도체가 개시되어 있다. 본 발명은 2-(4-헤테로시클릴아닐리노)-4-이미다졸릴피리미딘의 신규한 기가 놀랍게도 CDK1 및 CDK2, 특히 CDK2에 대한 활성을 보이는 세포 주기 키나제의 효과를 억제하며 따라서 항 세포 증식 특성을 가진다는 발견에 기초한 것이다. 본 발명 화합물은 상기 출원 중 어느 것에도 특별히 개시되어 있지 않으며, 우리는 놀랍게도 이들 화합물이 온혈 동물, 예컨대 인간에게 생체 투여하기 특히 적당한 하나 이상의 약리학적 활성 (특히 CDK2를 억제하는 화합물로 서) 및/또는 약동학적, 효능적, 대사적 및 독성학적 프로파일 면에서 유리한 특성을 가짐을 발견하였다. 특히 이들 화합물은 앞에 개시한 것들에 비하여 개선된 물리적 특성 및 대사 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다:
Figure 112006063027839-PCT00001
상기 화학식에서,
고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 1 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
p는 0∼4 (여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
R 2 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 아지도, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보시클릴-R34-, 헤테로시클릴-R35-, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일으로부터 선택되며; 여기서 R2는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R2는 -NHR9, -NR10R11 또는 -O-R12이고;
q는 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 3 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이고; 여기서 R3는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0∼2 (여기서 R3은 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 4 는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합된 헤테로시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소가 R15로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기가 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소가 R17로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 9 , R 10 , R 11 및 R 12 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되고; 여기서 R7, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 14 및 R 20 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1 - 6알킬-R22-, 헤테로시클릴C1- 6알킬-R23-, 카르보시클릴-R24- 또는 헤테로시클릴-R25-으로부터 선택되며; 여기서 R14 및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R27로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 18 , R 19 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 34 또는 R 35 는 독립적으로 -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R30)-, -S(O)s-, -SO2N(R31)- 또는 -N(R32)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R28, R29, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며 s는 0∼2이고;
R 15 , R 17 , R 21 및 R 27 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R15, R17, R21 및 R27은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R33에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 8 , R 13 , R 16 , R 26 및 R 33 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파 모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면
고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 1 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
p는 0∼4 (여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
R 2 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일으로부 터 선택되며; 여기서 R2는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R2는 -NHR9, -NR10R11 또는 -O-R12이고;
q는 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 3 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이고; 여기서 R3는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0∼2 (여기서 R3은 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 4 는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합된 헤테로시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R15로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오 로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기가 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 9 , R 10 , R 11 및 R 12 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-R18 또는 헤테로시클릴-R19로부터 선택되고; 여기서 R7, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 14 및 R 20 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1 - 6알킬-R22-, 헤테로시클릴C1 - 6알킬-R23-, 카르보시클릴-R24- 또는 헤테로시클릴-R25-로부터 선택되며; 여기서 R14 및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R27로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 18 , R 19 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 는 독립적으로 -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R30)-, -S(O)s-, -SO2N(R31)- 또는 -N(R32)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R28, R29, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며 s 는 0∼2이고;
R 15 , R 17 , R 21 및 R 27 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R15, R17, R21 및 R27은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R33에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 8 , R 13 , R 16 , R 26 및 R 33 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되는
(상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4 ∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 1 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
p는 0∼4 (여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
R 2 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일으로부터 선택되며; 여기서 R2는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R2는 -NHR9, -NR10R11 또는 -O-R12이고;
q는 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 3 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카 노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이고; 여기서 R3는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0∼2 (여기서 R3은 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
R 4 는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합된 헤테로시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R15으로부터 선택되는 되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하 나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기가 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 9 , R 10 , R 11 및 R 12 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되고; 여기서 R7, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 14 및 R 20 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여 기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1 - 6알킬-R22-, 헤테로시클릴C1- 6알킬-R23-, 카르보시클릴-R24- 또는 헤테로시클릴-R25-로부터 선택되며; 여기서 R14 및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R27로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R 18 , R 19 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 는 독립적으로 -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R30)-, -S(O)s-, -SO2N(R31)- 또는 -N(R32)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R28, R29, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며 s는 0∼2이고;
R 15 , R 17 , R 21 및 R 27 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R15, R17, R21 및 R27은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R33에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R 8 , R 13 , R 16 , R 26 및 R 33 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택되는
(상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하나 "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 직쇄에만 해당되는 것이다. 예컨대, "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기에 대한 언급은 직쇄에만 해당하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 분지쇄에만 해당하는 것이다. 유사한 약속이 다른 라디칼에도 적용되며, 예컨대 "카르보시클릴-C1-6알킬-R20"은 카르보시클릴메틸-R20, 1-카르보시클릴에틸-R20 및 2-카르보시클릴에틸-R20을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 소정 기들 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 2 이상의 소정 기로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
"헤테로시클릴"은, 하나 이상의 원자가, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 4∼12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 임의로 -C(O)-로 교체될 수 있고, 고리 질소는 C1-6알킬 기를 임의로 함유하여 4급 화합물을 형성하거나 또는 고리 질소 및/또는 홍 원자는 임의로 산화되어 N-옥사이드 또는 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 적당한 예는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드이다. 본 발명의 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 임의로 -C(O)-로 교체될 수 있고, 임의의 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
"카르보시클릴"은 3∼12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소환이며; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의로 교체될 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. 적당한 "카르보시클릴"에는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다.
"4∼7원 포화 헤테로시클릭 기"는, 하나 이상의 원자가, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 4∼7개의 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 임의로 -C(O)-로 교체될 수 있고, 임의의 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "4∼7원 포화 헤테로시클릭 기"의 적당한 예는 모르폴리노, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐 및 테트라히드로피라닐이다.
고리 A는 "임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 연결된 4∼7원 포화 고리"이다. "임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 연결된 4∼7원 포화 고리"는 임의로 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 추가의 헤테 로원자를 함유하는 고리에 함유된 질소 원자를 통해서 화학식 I의 페닐 부분에 연결된 4∼7개의 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 임의로 -C(O)-로 교체될 수 있고, 임의의 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
"C1-3알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다. "C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 포함된다. "C1 - 6알콕시" 및 "C1 - 3알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C1 - 6알카노일아미노" 및 "C1 - 3알카노일아미노"의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다. "C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임)" 및 "C1-3알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임)"의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "C1-6알킬S(O)r (여기서 r은 1∼2임)"의 예에는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "C1-6알카노일" 및 "C1-3알카노일"의 예에는 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다. "N-C1-6알킬아미노" 및 "N-C1-3알킬아미노"의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노" 및 "N,N-(C1-3알킬)2아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C2-6알케닐" 및 "C2-3알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-6알키 닐" 및 "C2-3알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1-6알킬)설파모일" 및 "N-(C1-3알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N,N-(C1-6알킬)2설파모일" 및 "N,N-(C1-3알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-6알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-3알킬)카르바모일"은 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일" 및 "N,N-(C1-3알킬)2카르바모일"은 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C3-8시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이다. "C1-6알킬설포닐아미노"의 예에는 메틸설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노 및 t-부틸설포닐아미노가 포함된다. "C1-6알킬설포닐"의 예에는 메틸설포닐, 이소프로필설포닐 및 t-부틸설포닐이 포함된다. "C2-6알케닐설포닐"의 예에는 비닐설포닐, 알릴설포닐 및 1-프로페닐설포닐이 포함된다. "C2-6알키닐설포닐"의 예에는 에티닐설포닐, 1-프로피닐설포닐 및 2-프로피닐설포닐이 포함된다. "C1-6알콕시C1-6알콕시"의 예에는 메톡시에톡시, 2-에톡시프로폭시 및 2-이소프로폭시부톡시가 포함된다. "C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시"의 예에는 메톡시에톡시메톡시, 2-에톡시프로폭시메톡시 및 3-(2-이소프로폭시부톡시)에톡시가 포함된다. "C2-6알케닐옥시"의 예에는 비닐옥시 및 알릴옥시가 포함된다. "C2-6알키닐옥시"의 예에는 에 티닐옥시 및 2-프로피닐옥시가 포함된다.
본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명 화합물의 산 부가염, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토류 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 내는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대 인간 또는 동물 신체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성시키는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시의 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테 르는 무기산 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모 히드록시기를 생성시키는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시 메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일 상의 치환기의 예에는 메틸렌 기를 통하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3 또는 4 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성체 중심 (E 및 Z 이성체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 CDK 억제 활성을 갖는 모든 광학 이성체, 부분입체 이성체 및 기하 이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 CDK 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변체에 관한 것이다. 특히 당업자는 R4가 수소일 경우, 화학식 I로 도시된 바와 같은 이미다졸 고리는 호변이성 변화할 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 화학식 I의 어떤 화합물은 예컨대 수화된 형태와 같은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명은 CDK 억제 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
변화될 수 있는 기는 특히 하기와 같다. 이들은 이상 또는 이하에서 정의되는 임의의 정의, 청구범위 또는 구체예에 적절할 경우 사용될 수 있다.
고리 A는 임의로 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R7은 C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C2 - 6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R18 및 R19는 -C(O)-이고;
R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R21은 C1-6알킬이며;
R26은 히드록시이다.
고리 A는 임의로 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼6원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R7은 C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C2 - 6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R18 및 R19는 -C(O)-이고;
R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R21은 C1-6알킬이며;
R26은 히드록시이다.
고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R7은 C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C2 - 6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R18 및 R19는 -C(O)-이며;
R21은 C1-6알킬이고;
R26은 히드록시이다.
고리 A는 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 질소 결합된 6원 포화 고리로 서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R7은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐 및 C2-6알케닐설포닐으로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택된 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R20은 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노로부터 선택된다.
고리 A는 피페라진-1-일, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 아제티디닐이고; 여기서 상기 피페라진-1-일은 질소 상에서 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R7은 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸프로파노일, 3-메틸부타노일, 부티릴, 이소부티릴, 메실, 에틸설포닐, 에테닐설포닐, 시클로프로필-R18-, 테트라히드로푸라닐-R19- 또는 피롤리디닐-R19-로부터 선택되고; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택된 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R18 및 R19는 -C(O)-이며;
R20은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메톡시, 프로프-2-인-1-일옥시, 아세톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메실, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리노, 아제티디닐로부터 선택되고; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 메틸이고;
R26은 히드록시이다.
고리 A는 피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고; 여기서 상기 피페라지닐은 질소 상에서 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R7은 아세틸, 프로피오닐, 2-메틸프로피오닐, 2,2-디메틸프로피오닐, 부타노일, 3-메틸부타노일, 메실, 비닐설포닐, 시클로프로필-R18-, 피롤리딘-2-일-R19-, 테트라히드로푸란-2-일-R19- 또는 테트라히드로푸란-3-일-R19-로부터 선택되고; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R20은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메톡시, 2-프로피닐옥시, 아세톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메실, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R18 및 R19는 -C(O)-이며;
R21은 메틸이고;
R26은 히드록시이다.
고리 A는 모르폴리노 또는 피페라진-1-일이고; 여기서 고리 A가 피페라진-1-일 경우 NH 부분은 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R7은 아세틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 비닐설포닐로부터 선택되고; 여기서 R7은 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R20은 히드록시, 메톡시, 아세톡시 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
고리 A, R2 및 q는 함께 피페라진-1-일, 모르폴리노, 4-메실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시아세틸)피페라진 -1-일, (3-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일, ((R)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, ((S)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(메톡시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(히드록시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-히드록시시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-시아노시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-((S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(이소부티릴)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2- 히드록시부타노일)피페라진-1-일, (R)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (R)-2-(시클로프로필아미노카르보닐)피롤리딘-1-일, (R)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, (S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 4-(에테닐설포닐)피페라진-1-일, 4-[2-(2-프로핀-1-일옥시)아세틸]피페라진-1-일, 4-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(3-디메틸아미노프로파노일)피페라진-1-일, 4-[2-(N-메틸-N-히드록시메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로파노일]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피페라진-1-일, 4- (1-메틸-L-프롤릴)피페라진-1-일, 4-[2-(메실)아세틸]피페라진-1-일, 4-(2,2-디플루오로아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(모르폴리노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(디에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-(프로피오닐)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, 4-[2-(아제티딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, (R)-3-아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아미노피롤리딘-1-일, (3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일, (2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일, (2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐, 3-히드록시아제티딘-1-일, 3-아세틸아미노아제티딘-1-일, 3-(2-히드록시아세틸아미노)아제티딘-1-일, 3-메실아미노아제티딘-1-일, 3-메실옥시아제티딘-1-일, 3-아지도아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, (3R)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일 또는 (3R)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일을 형성한다.
고리 A는 [4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일; [4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일; 4-((R)-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-((R)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-((R)-2-메톡시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-((R)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-((R)-테트라히드로푸르-2-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-((S)-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-((S)-2-메톡시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-((S)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-((S)-테트라히드로푸르-2-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-(1-시아노시클로프로프-1-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-(1-히드록시시클로프로프-1-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-(1-메틸-L- 프롤릴카르보닐)피페라진-1-일; 4-(2-(R)-테트라히드로푸르-2-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-(2-(S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일)피페라진-1-일; 4-(2-(S)-테트라히드로푸르-2-일)피페라진-1-일; 4-(2,2-디플루오로아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)피페라진-1-일; 4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-히드록시에틸설포닐)피페라진-1-일; 4-(2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(2-메실아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-메톡시에틸설포닐)피페라진-1-일; 4-(2-메틸-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(2-모르폴리노아세틸)피페라진-1-일; 4-(2-피롤리딘-1-일아세틸)피페라진-1-일; 4-(3-디메틸아미노프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(3-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(3-메톡시프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(3-메틸-3-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-(4-히드록시부타노일)피페라진-1-일; 4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일; 4-(아세틸)피페라진-1-일; 4-(아제티딘-1-일아세틸)피페라진-1-일; 4-(클로로아세틸)피페라진-1-일; 4-(시클로프로필)피페라진-1-일; 4-(프로피오닐)피페라진-1-일; 4-(테트라히드로푸르-3-일카르보닐)피페라진-1-일; 4-(비닐설포닐)피페라진-1-일; 4-[2-(1H-테트라졸-5-일)아세틸)피페라진-1-일; 4-[2-(2-프로피닐옥시)아세틸]피페라진-1-일; 4-[2-(N-히드록시메틸-N-메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일; 4-[2-(테트라졸-1-일)아세틸]피페라진-1-일; 4-아세틸피페라진-1-일; 4-메실피페라진-1-일; 모르폴리노; 또는 피페라진- 1-일이다.
고리 A는 4-메틸설포닐피페라진-1-일, 4-비닐설포닐피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노이다.
R1은 할로 또는 C1-6알킬이다.
R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
p는 0∼2인데; 여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
p는 0 또는 1이다.
p는 1이다.
p는 0이다.
R2는 히드록시, 아미노, 아지도, C1-6알킬, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보시클릴-R34-, -NHR9- 또는 -O-R12-로부터 선택되며;
R9 및 R12는 독립적으로 C1-6알카노일 또는 C1-6알킬설포닐로부터 선택되고; 여기서 R9 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R20은 히드록시이고;
R34는 -N(R29)C(O)-(여기서, R29는 수소임)이다.
R2는 히드록시, 아미노, 아지도, 메틸, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 시클로프로필-R34-, -NHR9- 또는 -O-R12-로부터 선택되며;
R9 및 R12는 독립적으로 아세틸, 프로피오닐 또는 메실로부터 선택되고; 여기서 R9 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R20은 히드록시이고;
R34는 -N(R29)C(O)-(여기서, R29는 수소임)이다.
R2는 히드록시, 아미노, 아지도, 메틸, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, {[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}, 글리콜로일아미노, 메실아미노, 2-히드록시아세트아미도, 메실옥시 또는 N-시클로프로필카르바모일로부터 선택된다.
q는 0 또는 1이다.
q는 2이다.
q는 1이다.
q는 0이다.
R3은 할로이다.
R3은 플루오로 또는 클로로이다.
R3은 5-플루오로 또는 5-클로로이다.
R3은 5-플루오로이다.
R3은 5-클로로이다.
n은 0 또는 1이다.
n은 1이다.
n은 0이다.
R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클릴이며; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R14는 카르보시클릴이다.
R4는 C1-4알킬 또는 시클로부틸이며; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R14는 시클로프로필이다.
R4는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이다.
R4는 이소프로필이다.
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R16은 메톡시로부터 선택된다.
R5 및 R6은 독립적으로 수소 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R16은 메톡시로부터 선택된다.
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로필로부터 선택된다.
R5는 C1-6알킬이며; 여기서 R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R16은 메톡시이다.
R5는 C1-4알킬이며; 여기서 R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R16은 메톡시이다.
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시메틸이다.
R5는 메틸이다.
R6은 수소이다.
R4는 이소프로필이고, R5는 메틸이며, R6은 수소이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
고리 A는 임의로 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로 또는 C1-6알킬이며;
p는 0 또는 1이고;
R2는 히드록시, 아미노, 아지도, C1-6알킬, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카르바모일, 카르보시클릴-R34-, -NHR9 또는 -O-R12로부터 선택되며;
q는 0∼2인데; 여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3는 할로이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클릴이며; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R7은 C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C2 - 6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R9 및 R12는 독립적으로 C1-6알카노일 또는 C1-6알킬설포닐로부터 선택되고; 여기서 R9 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 카르보시클릴이고;
R16은 메톡시로부터 선택되며;
R18 및 R19는 -C(O)-이고;
R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R21은 C1-6알킬이며;
R26은 히드록시이거나; 또는
R34는 -N(R29)C(O)-(여기서, R29는 수소임)
인 (상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
고리 A, R2 및 q가 함께 피페라진-1-일, 모르폴리노, 4-메실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시아세 틸)피페라진-1-일, 4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일, (3-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일, ((R)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, ((S)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(메톡시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(히드록시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-히드록시시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-시아노시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-((S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(이소부티릴)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2- 히드록시부타노일)피페라진-1-일, (R)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (R)-2-(시클로프로필아미노카르보닐)피롤리딘-1-일, (R)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, (S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 4-(에테닐설포닐)피페라진-1-일, 4-[2-(2-프로핀-1-일옥시)아세틸]피페라진-1-일, 4-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(3-디메틸아미노프로파노일)피페라진-1-일, 4-[2-(N-메틸-N-히드록시메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로파노일]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-1- 일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-(1-메틸-L-프롤릴)피페라진-1-일, 4-[2-(메실)아세틸]피페라진-1-일, 4-(2,2-디플루오로아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(모르폴리노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(디에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-(프로피오닐)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, 4-[2-(아제티딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, (R)-3-아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아미노피롤리딘-1-일, (3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일, (2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일, (2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐, 3-히드록시아제티딘-1-일, 3-아세틸아미노아제티딘-1-일, 3-(2-히드록시아세틸아미노)아제티딘-1-일, 3-메실아미노아제티딘-1-일, 3-메실옥시아제티딘-1-일, 3-아지도아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, (3R)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일 또는 (3R)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일을 형성하고;
R1이 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
p가 0 또는 1이고;
R2가 히드록시, 아미노, 아지도, 메틸, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, {[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}, 글리콜로일아미노, 메실아미노, 2-히드록시아세트아미도, 메실옥시 또는 N-시클로프로필카르바모일로부터 선택되며,
q가 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
R3가 5-플루오로 또는 5-클로로이며;
n이 0 또는 1이고;
R4가 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이며;
R5 및 R6이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로필로부터 선택되는 (상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R3은 할로이며;
R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R7은 C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C2 - 6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R14는 카르보시클릴이고;
R16은 메톡시로부터 선택되며;
R18 및 R19는 -C(O)-이고;
R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
R21은 C1-6알킬이며;
R26은 히드록시이고;
p는 0이며;
q는 0이고;
n은 0 또는 1
인 (상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
고리 A는 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 질소 결합된 6원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R7은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐 및 C2-6알케닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R7은 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R20은 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노로부터 선택되며;
p는 0이고;
q는 0이며;
R3은 할로이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R14는 카르보시클릴이고;
R5는 C1-6알킬이며; 여기서 R5는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
R16은 메톡시이며;
R6은 수소
인 (상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
고리 A는 4-메틸설포닐피페라진-1-일, 4-비닐설포닐피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노이고;
p는 0이며;
q는 0이고;
R3은 할로이며;
n은 0 또는 1이고;
R4는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이며;
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시메틸이고;
R6은 수소
인 (상기 개시한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 18, 22, 87, 92, 94, 96, 104, 113, 118 또는 121 중 임의의 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법 (여기서, 달리 명시하지 않는 한, 달라질 수 있는 기들은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)으로서,
방법 a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린의 반응; 또는
방법 b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응; 또는
방법 c) 하기 화학식 VI의 피리미딘과 하기 화학식 VII의 헤테로시클릴의 반응; 또는
방법 d) 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응;
및 이후 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112006063027839-PCT00002
Figure 112006063027839-PCT00003
Figure 112006063027839-PCT00004
Figure 112006063027839-PCT00005
Figure 112006063027839-PCT00006
Figure 112006063027839-PCT00007
Figure 112006063027839-PCT00008
Figure 112006063027839-PCT00009
상기 화학식에서, T는 O 또는 S이며, Rx는 C1-6알킬로부터 선택되는데 동일하거나 상이할 수 있고, L, X 및 Y는 치환가능한 기이다.
L은 치환 가능한 기이며, L로서 적당한 것은 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다.
X는 치환 가능한 기이며, X로서 적당한 것은 예컨대 브로모 또는 요오도 기이다. 바람직하게는 X는 브로모이다.
Y는 치환 가능한 기이며, Y로서 적당한 것은 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기이다. 바람직하 게는 Y는 요오도이다.
상기 반응에 특별한 반응 조건은 다음과 같다.
방법 a)
i) 예컨대 케톤 (예, 아세톤) 또는 알콜 (예, 에탄올 또는 부탄올) 또는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘)과 같은 적당한 용매 존재하에, 임의로 예컨대 무기산 (예, 염산 또는 황산) 또는 유기산 (예, 아세트산 또는 포름산) (또는 적당한 루이스산)과 같은 적당한 산의 존재하에, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
ii) 25∼80℃ 범위의 온도에서 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적당한 리간드의 존재하에 예컨대 탄산칼슘과 같은 무기 염기 또는 칼륨-t-부톡사이드와 같은 유기 염기와 같은 적당한 염기로, 예컨대 방향족 용매 (예, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌)와 같은 적절한 용매 중에서 예컨대 팔라듐 아세테이트 존재하에 표준 Buchwald 조건하에서 (예컨대 J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066 참조)
화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아닐린을 함께 반응시킬 수 있다.
L이 클로로인 화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006063027839-PCT00010
화학식 III의 아닐린은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 업계 공지된 표준 방법에 의하여 제조된다.
방법 b) 100∼200℃, 바람직하게는 150∼170℃ 범위의 온도에서 N-메틸피롤리디논 또는 부탄올과 같은 적당한 용매 중에서 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 함께 반응시킨다. 반응은 예컨대 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006063027839-PCT00011
화학식 IV의 화합물 및 화학식 Va의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 업계 공지된 표준 방법에 의하여 제조된다.
방법 c) 25∼80℃ 범위의 온도에서 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적당한 리간드의 존재하에 예컨대 무기 염기 (예, 탄산칼슘) 또는 유기 염기 (예, 칼륨 부톡사이드)와 같은 적당한 염기와 적당한 용매, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 중에서 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재하에 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 아민을 표준 Buchwald 조건에서 함께 반응시킬 수 있다 (예컨대 J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066 참조).
화학식 VI의 화합물은 WO 02/20512호에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII의 헤테로시클릴은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 업계 공지된 표준 방법에 의하여 제조된다.
방법 d) 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 아민을 방법 a에 개시된 바와 같은 표준 Buchwald 조건하에 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 합성은 반응식 1에 개시되어 있다.
화학식 IX의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 업계 공지된 표준 방법에 의하여 제조된다.
화학식 VI의 아민은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 업계 공지된 표준 방법에 의하여 제조된다.
본 발명 화합물에서 여러 고리 치환기 중 어떤 것은 상기 언급한 방법 전 또는 직후에 종래의 작용기 변환에 의하여 생성되거나 표준 방향족 치환 반응에 의하여 도입될 수 있음을 이해할 것이며, 이것은 본 발명의 방법 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변환은 예컨대, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프츠 조건하에 예컨대 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하여 아실기의 도입; 프리델 크래프츠 조건하에 예컨대 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 변환의 구체적인 예에는 가열하면서 염산 존재하에 철로 처리하거나 또는 니켈 촉매로 접촉 수소화하여 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것이 포함된다.
또한, 본원에 개시된 일부 반응에서는 화합물 중의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우, 적당한 보호 방법은 업계 숙련자에 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 프랙티스에 따라 사용할 수 있다 (예컨대 T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함할 경우, 본원에 개시된 일부 반응에서는 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적당한 보호기는 예컨대, 아실기 (예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸), 알콕시카르보닐기 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기 (예컨대 벤질옥시카르보닐), 또는 아로일기 (예컨대 벤조일)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예컨대, 알카노일과 같은 아실기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 이와는 다르게, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하여 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나 또는 루이스산 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 다른 적당한 보호기는 예컨대, 알킬아민 (예컨대 디메틸아미노프로필아민) 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이 다.
히드록시기에 대한 적당한 보호기는 예컨대, 아실기 (예컨대 아세틸과 같은 알카노일기), 아로일기 (예컨대 벤조일), 또는 아릴메틸기 (예컨대 벤질)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라져야 할 것이다. 따라서, 예컨대, 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 이와는 다르게, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.
카르복시기에 대한 적당한 보호기는, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거할 수 있는 에스테르화기 (예컨대 메틸기 또는 에틸기) 또는 예컨대 산 (예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 처리하여 제거할 수 있는 t-부틸기 또는 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 업계에 널리 공지된 종래의 기술을 사용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
앞에서 개시한 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 화합물의 CDK 억제 활성에서 야기되는 것으로 사료되어지는 항암 활성과 같은 항 세포 증식 활성을 가진다. 이들 특성은 예컨대 하기 개시하는 절차를사용하여 평가할 수 있다:
분석
하기 약어가 사용되었다:-
HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]이고
DTT는 디티오트레이톨이며
PMSF는 페닐메틸설포닐 플루오라이드이다.
[γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트의 테스트 기질 (GST-망막아종 단백질; GST-Rb)로의 혼입을 측정하기 위한 섬광 근접 측정법 (SPA - Amersham에서 입수)을 사용하여 96웰 포맷에서 시험관내 키나제 분석으로 화합물들을 테스트하였다. 각 웰에 (정확한 농도로 DMSO 및 물에 희석시킨) 테스트 화합물을 넣고, 대조군 웰에는 억제제 대조군으로서 로스코비틴이다 포지티브 대조군으로서 DMSO를 넣었다.
25 ㎕의 항온처리 완충액 중에 희석시킨 약 0.2 ㎕의 CDK2/사이클린 E 부분 정제 효소 (양은 효소 활성에 따라 달라짐)를 각 웰에 첨가한 다음 20 ㎕의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물 (항온처리 완충액 중 0.5 μg의 GST-Rb 및 0.2 μM의 ATP 및 0.14 μCi [γ-33-P]-아데노신 트리포스페이트 함유)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 온건히 진탕한 다음 실온에서 60분 동안 항온처리하였다.
이후, 각 웰에, (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVT SPA 비드 (Amersham)), 20 pM/웰의 항-글루타티온 트랜스퍼라아제, 래빗 IgG (Molecular Probes에서 입수), 61 mM의 EDTA 및 0.05%의 나트륨 아지드를 함유하는 50 mM의 HEPES pH 7.5를 함유하는 150 μL의 정지 용액을 첨가하였다.
평판을 Topseal-S 평판 밀봉제로 밀봉하고, 2시간 동안 정치한 다음 5분 동안 2500 rpm, 1124 xg에서 회전시켰다. 평판을 웰당 30초 동안 Topcount 상에서 판독하였다.
효소 및 기질 혼합물을 희석하기 위하여 사용된 항온 처리 완충액은 50 mM의 HEPES pH 7.5, 10 mM의 MnCl2, 1 mM의 DTT, 100 μM의 바나드산나트륨, 100 μM의 NaF, 10 mM의 글리세로인산나트륨, BSA (최종 1 mg/ml)를 함유하였다.
테스트 기질
이 분석에서는 망막 아종 단백질 (Science 1987 Mar13; 235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)의 일부만을 사용하여, GST 태그에 융합하였다. 아미노산 379-928을 인코딩하는 망막 아종 유전자 (망막 아종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 얻음)의 PCR을 수행하고, 서열을 pGEx 2T 융합 벡터 (Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); 이것은 유도 발현을 위한 tac 프로모터, 임의의 E.콜리 숙주에서 사용하기 위한 내부 lac Iq 유전자, 및 트롬빈 절단을 위한 코딩 부위를 포함함 - Pharmacia Biotech사에서 입수)내로 클로닝하고, 이것을 사용하여 아미노산 792-928을 증폭시켰다. 이 서열을 다시 pGEx 2T내로 클로닝하였다.
이렇게 얻은 망막 아종 792-928 서열을 표준 유도 발현 기술을 사용하여 E.콜리 (BL21 (DE3) pLysS 세포)에서 발현시켰다.
E.콜리 페이스트를 10 ml/g의 NETN 완충액 (50 mM의 Tris pH 7.5, 120 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 0.5% v/v NP-40, 1 mM의 PMSF, 1 ug/ml의 류펩틴, 1 ug/ml의 아프로티닌 및 1 ug/ml의 펩스타틴)에 재현탁시키고, 100 ml의 균질물당 2 x 45초 동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상청액을 10 ml의 글루타티온 Sepharose 칼 럼 (Pharmacia Biotech, Herts, UK) 상에 로딩하고, NETN 완충액으로 세정하였다. 키나제 완충액 (50 mM의 HEPES pH 7.5, 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT, 1 mM의 PMSF, 1 ug/ml의 류펩틴, 1 ug/ml의 아프로티닌 및 1 ug/ml의 펩스타틴)으로 세정한 후 단백질을 키나제 완충액 중 50 mM의 환원 글루타티온으로 용리시켰다. GST-Rb(792-927)을 함유하는 분획을 풀링하고 키나제 완충액에 대하여 밤새 투석하였다. 8∼16%의 트리스-글리신 겔 (미국 샌디에고 소재 Novex)을 사용하여 최종 생성물을 Sodium Dodeca Sulfate (SDS) PAGE (폴리아크릴아미드 겔)로 분석하였다.
CDK2 및 사이클린 E
주형으로 HeLa 세포 및 활성화된 T 세포 mRNA을 사용하여 CDK2 및 사이클린 E의 오픈 리딩 프레임을 역전사효소-PCR로 분리하고 곤충 발현 벡터 pVL1393 (Invitrogen 1995 카탈로그 넘버: V1392-20에서 입수)내로 클로닝하였다. 이후 CDK2 및 사이클린 E를 SF21 세포계 (시판되는 Fall Army Worm의 난소 조직에서 유도한 Spodoptera Frugiperda 세포)에서 [표준 바이러스 Baculogold 다감염 기술을 사용하여] 이중 발현시켰다.
사이클린 E/CDK2의 실시예 제조
하기 실시예는 사이클린 E 및 CDK2의 각 바이러스에 대하여 이중 감염 MOI3을 갖는 SF21 세포 (TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic 내)에서 사이클린 E/CDK2 제조의 세부 사항을 제공한다.
롤러 병 배양액 중에서 2.33 x 106 세포/ml로 성장시킨 SF21 세포를 사용하 여 0.2 x 10E6 세포/ml에서 10 x 500 ml 롤러 병에 접종하였다. 롤러 병을 28℃에서 롤러 리그 상에서 항온처리하였다.
3일 (72 시간) 후, 세포를 카운팅하였고, 2개의 병에서 얻은 평균은 1.86 x 10E6 세포/ml인 것으로 나타났다. (99% 생존). 이후 배양물을 각 바이러스에 대하여 MOI3에서 이중 바이러스로 감염시켰다.
바이러스를 함께 혼합한 다음 배양액에 넣고 배양물을 28℃ 롤러 리그에 돌려 놓았다.
감염후 2일 (48 시간) 후 5리터의 배양물을 수확하였다. 수확시 총 세포수는 1.58 x 10E6 세포/ml였다. (99% 생존). 250 ml의 lots 중 Heraeus Omnifuge 2.0 RS에서 4℃에서 30분 동안 2500 rpm에서 세포를 회전시켰다. 상청액을 버렸다.
Cdk2 및 사이클린 E의 부분 동시정제
Sf21 세포를 용균 완충액 (50 mM의 트리스 pH 8.2, 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT, 10 mM의 글리세로포스페이트, 0.1 mM의 오르토바나드산나트륨, 0.1 mM의 NaF, 1 mM의 PMSF, 1 ug/ml의 류펩틴 및 1 ug/ml의 아프로티닌)에 재현탁시키고 10 ml의 Dounce 균질화기에서 2분 동안 균질화하였다. 원심분리 후, 상청액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 칼럼 (영국 허트포드 소재의 PE Biosystems사에서 입수) 상에 로딩하였다. Cdk2 및 사이클린 E를 20 칼럼 부피에 걸쳐 0∼1M NaCl 구배 (용균 완충액에서 프로테아제 억제제를 빼고 작동)에서 시작하여 공용리하였다. 항-Cdk2 및 항-사이클린 E 항체 (미국 캘리포니아주 Santa Cruz Biotechnology사에서 입수) 둘 다를 사용하여 웨스턴 블롯으로 공용리를 체크하였다.
유추에 의하여, CDK1 및 CDK4의 억제를 평가하도록 설계된 분석을 구축할 수 있다. CDK2 (EMBL 수탁번호 X62071)는 사이클린 A 또는 사이클린 E (EMBL 수탁번호 M73812)와 함께 사용할 수 있고, 이러한 분석에 대한 추가 세부 사항은 PCT 국제 공개공보 WO 99/21845호에 포함되어 있으며, 그 생화학 및 생물 평가 섹션은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 IC50 농도 또는 250 μM 내지 1 nM 범위의 투여량으로 증명할 수 있다.
상기 시험관내 분석에서 테스트할 때, 실시예 8의 CDK2 억제 활성을 IC50 = 0.181 μM로 측정하였다.
본 발명 화합물의 생체내 활성은 예컨대 세포 성장 억제 측정 및 세포독성 분석에 의하여 표준 기술로 분석할 수 있다.
단백질을 염색하여 웰내 단백질 (즉, 세포)의 양을 추정하는 형광 염료인 Sulforhodamine B (SRB)로 세포를 염색함으로써 세포 성장 억제를 측정할 수 있다 (Boyd, M.R.(1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12 참조). 따라서, 하기 세부 사항은 세포 성장의 억제를 측정에 제공되는 것이다:-
세포를 96웰 평판에 100 ml의 부피로 적절한 배지 중에서 평판배양하였고; 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1에 대한 둘베코 변형 이글 배지였다. 세포를 밤새 부착되도록 둔 다음 최대 농도 1% DMSO (v/v) 중에 억제제 화합물을 여러 농도로 첨가하였다. 대조군 평판을 분석하여 투약 전 세포값을 얻었다. 이후 세포를 3일 동안 37℃ (5% CO2)에서 항온처리하였다.
3일 끝에 TCA를 평판에 최종 농도 16% (v/v)로 첨가하였다. 이후 평판을 4℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 상청액을 제거하고, 평판을 수도물로 세정하였다. 건조 후, 100 ml의 SRB 염료 (1% 아세트산 중 0.4% SRB)를 37℃에서 30분 동안 첨가하였다. 과량의 SRB를 제거하고 평판을 1% 아세트산으로 세정하였다. 단백질에 결합한 SRB를 10 mM의 트리스 pH7.5에 용해시키고 실온에서 30분 동안 진탕하였다. OD는 540 nm에서 판독하였고, 성장을 50% 억제하는 농도를 억제제 농도 대 흡수량의 가웃로그 플롯으로부터 결정하였다. 실험 개시시에 세포를 평판배양했을 때 얻어지는 것 이하로 광학 밀도를 감소시킨 화합물의 농도는 독성치를 나타내었다.
SRB 분석에서 테스트할 때 본 발명 화합물에 대한 일반적인 IC50은 1 mM 내지 1 nM 범위이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적당한 형태, 무균 용액, 현탁 액 또는 에멀젼과 같이 (정맥, 피하, 근내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 주사에 적당한 형태, 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적당한 형태 또는 좌약과 같이 직장 투여에 적당한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 동물의 체표면적 m2당 5∼5000 범위, 약 0.1∼100 mg/kg의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여하는 것이 일반적이며, 이것은 통상적으로 치료 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 통상적으로 예컨대 1∼250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1∼50 mg/kg 범위의 일일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 일일 투여량은 치료 대상, 구체적인 치료 경로 및 치료 빌병의 심각성에 따라 반드시 달라져야 할 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 구체적인 환자를 치료하는 임상의가 결정할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
우리는, 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가, CDK 억제 특성에서 유래된다고 사료되어지는 유효한 세포 주기 억제제 (항 세포 증식제)임을 발견하였다. 따라서, 본 발명 화합물은 오로지 또는 부분적으로 CDK 효소에 의하여 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 본 화합물은 CDK 억제 치료가 필요한 온혈 동물에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 CDK 효소의 억제가 특징인 악성 세포의 증식 치료 방법을 제공하며, 즉 본 화합물은 오로지 또는 부분적으로 CDK의 억제에 의하여 매개되는 항 증식 효과를 생성시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 본 발명 화합물은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암과 같은 다수의 통상적인 인간의 암에서 CDK가 관여하는 것과 같은 광범위한 항암 특성을 갖는 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한, 본 발명 화합물은 백혈병, 림프계 종양, 및 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직에서 암종 및 육종과 같은 고형 종양에 대한 활성을 가질 것으로 기대된다. 특히 본 발명 화합물은 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 늦추어서 유리할 것으로 기대된다. 더 구체적으로 본 발명 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 CDK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 종양을 비롯하여 성장과 퍼짐에 CDK에 유의적으로 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본원에서 암이 언급될 경우, 특히 이것은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머 티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환을 비롯한 광범위한 다른 질환 상태에서 다른 세포 증식 질환에 대한 활성을 가질 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르; 및 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 주기 억제 (항 세포 증식)용 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다. 특히, 억제 효과는 CDK2 및 CDK4, 특히 CDK2의 억제에 의하여 S 상 그리고 CDK1의 억제에 의하여 M 상으로의 진입 또는 진행을 억제함으로써 얻는다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료용 약제, 특히 암 치료용 약제의 제조에서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 암 치료용 약제의 제조에서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, CDK 억제 효과 발생용 약제의 제조에서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 상기 정의한 바와 같은 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 효과를 발생시키기 위한 방법이 제공된다. 특히 억제 효과는 CDK2 및 CDK4, 특히 CDK2의 억제에 의하여 S 상 그리고 CDK1의 억제에 의하여 M 상으로의 진입 또는 진행을 억제함으로써 얻어진다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 효과를 발생시키기 위한 방법이 제공된다. 특히 억제 효과는 CDK2 및 CDK4, 특히 CDK2의 억제에 의하여 S 상 그리고 CDK1의 억제에 의하여 M 상으로의 진입 또는 진행을 억제함으로써 얻어진다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료가 필요한 온혈 동 물, 예컨대 인간에게, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
특히, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 암의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
특히, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 CDK 억제 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 주기 억제 (항 세포 증식) 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암, 고형 종양 및 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
CDK2 개시와 같은 필수적인 S-상 개시 활성의 억제에 의하여 세포가 DNA 합성에 들어가는 것을 방지하는 것은 또한 주기-특이적 약학 제제의 독성으로부터 신체의 정상적인 세포를 보호하는 데 유용할 수 있다. CDK2 또는 4의 억제는 정상 세포에서의 세포 주기로의 진행을 방지하여 S-상, G2 또는 유사분열에서 작용하는 주기-특이적 약학 제제의 독성을 제한할 수 있다. 이러한 보호는 이들 제제와 통상적으로 관련이 있는 탈모를 예방할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는, 세포 보호제로서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는, 악성 질환의 치료로 야기되는 탈모의 예방에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.
탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 질환 치료용 약학 제제의 예에는 알킬화제, 예컨대 이포스파미드 및 시클로포스파미드; 항대사약, 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 시타라빈; 빈카 알카로이드 및 유사체, 예컨대 빈크리스틴, 빈발스틴, 빈데신, 비노렐빈; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이린토테칸 및 토포테칸; 세포독 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 액티노마이신-D 및 미토마이신; 및 기타, 예컨대 에토포시드 및 트레티노인이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 하나 이상의 상기 약학 제제와 함께 투여할 수 있다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 전신적 또는 비전신적 수단으로 투여할 수 있다. 특히 화학식 I의 화합물은 비전신적 수단, 예컨대 국소 투여로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 온혈 동 물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 제제로 하나 이상의 악성 질환을 치료하는 동안 상기 동물에서 탈모를 예방하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 온혈 동물, 예컨대 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 상기 약학 제제의 유효량과 동시, 순차 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 약학 제제로 하나 이상의 악성 질환을 치료하는 동안 상기 동물에서 탈모를 예방하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 상기 약학 제제를 포함하는, 약학 제제를 사용한 악성 질환의 치료로부터 야기되는 탈모의 예방에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 탈모를 야기하는 것으로 알려진 악성 질환 치료용 약학 제제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르;
b) 제2 단위 제형으로, 탈모를 야기하는 것으로 알려딘 악성 질환 치료용 약 학 제제; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 넣기 위한 용기
를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 약학 제제를 사용하여 악성 질환을 치료하는 동안 탈모를 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에게 악성 질환의 치료용 약제의 유효량을 동시, 순차 또는 별도 투여하면서 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 탈모 예방을 위한 병용 요법이 제공된다.
상기 개시한 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량의 크기는 치료 대상, 투여 경로 및 치료 질병의 심각성에 따라 달라져야만 할 것이다. 예컨대, 1∼100 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 고려된다.
상기 정의된 CDK 억제 활성은 유일한 요법으로서 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 이러한 병용 처치는 개별적 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여의 방법으로 이루어질 수 있다. 의학적 종양학 분야에서, 각 암 환자의 치료에 상이한 치료 형태를 병용하는 것은 통상적인 프랙티스이다. 의학적 종양학에서, 상기 정의된 세포 주기 억제 치료에 부가되는 병용 치료의 다른 요소(들)은 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 이러한 화학 요법은 하기의 3개의 주요 치료제 카테고리를 포괄할 수 있다:
(i) 상기 정의된 것과 동일하거나 상이한 메카니즘에 의하여 작용하는 다른 세포 주기 억제제;
(ii) 항에스트로겐과 같은 세포 증식 억제제 (예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 황체 호르몬제 (예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항 황체 호르몬제, 항안드로겐제 (예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제 (예컨대 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로레둑타아제 (예컨대 피나스테리드), 침윤 방지제 (예컨대 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노젠 활성화제 수용체 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제 (이러한 성장 인자에는 예컨대 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하며 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함); 및
(iii) 항대사약물과 같은 종양학에서 사용되는 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합 (예컨대 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생물 제 (예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라시클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예컨대 니트로젠 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포 분열 억제제 (예컨대 빈크리스틴과 같은 빈카 알카노이드 및 탁솔, 탁소테레와 같은 탁소이드); 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸). 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 암의 병용 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 상기 정의한 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는 약학 제품이 제공된다.
치료약으로서의 용도 외에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 새로운 치료제 연구의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 세포 주기 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서도 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에, 본원에 개시된 본 발명 화합물의 대안적인 구체예 및 바람직한 구체예도 적용된다.
이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예로 예시하기로 하겠으며, 달리 명시하지 않는 한
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어진다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃ 범위 의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다; 용매의 증발은 조 온도를 60℃ 이하로 하여 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 로터리 증발기를 사용하여 수행하였다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미한다; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 평판 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 후 TLC을 실시하였으며, 반응 시간은 예시의 목적으로만 주어진다;
(v) 최종 생성물은 핵자기공명 만족스러운 양자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터 보였다;
(vi) 수율은 예시의 목적으로만 주어지며 반드시 끊임없는 공정 개발에 의하여 얻을 수 있는 것이 아니다; 더 많은 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였다;
(vii) 주어질 경우, NMR 데이터는 달리 명시하지 않는 한 용매로서 페르데우테리오 디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 특정한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만부당 부(ppm)으로 주어진, 주요 진단 양자에 대한 델타값의 형태이다; 19F NMR은 또한 달리 명시하지 않는 한 DMSO-d6으로 기록된다;
(viii) 화학 기호는 그 통상적인 의미를 가진다; SI 단위 및 기호가 사용된다;
(ix) 용매비는 부피:부피 (v/v)로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼은 직접적인 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화 (CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 돌렸다; 지시된 이온화도가 전자 충격 (EI), 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전자 분사 (ESP)에 의하여 실행될 경우; m/z에 대한 값이 주어진다; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만을 기록한다; 달리 명시하지 않는 한, 인용되는 매스 이온 (MH)+이다;
(xi) 달리 명시하지 않는 한, 비대칭 치환 탄소 및/또는 황 원자를 갖는 화합물은 분해하지 않았다;
(xii) 합성이 이전 실시예에 개시된 것과 유사하게 개시되는 경우, 사용되는 양은 이전 실시예에 사용된 것과 동등한 밀리몰 비이다;
(xvi) 하기 약어를 사용하였다:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMFDMA 디메틸포름아미드 디메틸아세탈;
EtOAc 에틸 아세테이트;
MeOH 메탄올;
EtOH 에탄올;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1-3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트;
　　　HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
　　　EDAC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디-이미드 히드로클로라이드
에테르 디에틸 에테르;
TFA 트리플루오로아세트산;
DCM 디클로로메탄; 및
DMSO 디메틸설폭사이드.
xvii) Isolute SCX-2 칼럼이 언급될 때, 이것은 염기성 화합물 흡착용 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 영국 미드 글래모르간 헨지오드 다이프린 비지니스 파크 소재의 International Sorbent Technologies Limited에서 입수하고 제조자 지시에 따라 사용된 벤젠설폰산계의 강한 양이온 교환 흡착제 (CF82 7RJ)를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다;
xviii) Isolute 아민 칼럼이 언급될 때, 이것은 산성 화합물 흡착용 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 영국 미드 글래모르간 헨지오드 다이프린 비지니스 파크 소재의 International Sorbent Technologies Limited에서 입수하고 제조자 지시에 따라 사용된 실리카 입자에 공유 결합된 아미노 실란 (CF82 7RJ)를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다;
xix) Chemelut 칼럼이 언급될 때, 이것은 물 제거용 추출 카트리지, 즉 미국 캘리포니아주 하버 시트 소재 Varian에서 입수되고 제조자 지시에 따라 사용된 규 조토를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미한다.
xx) HPLC를 Phenomenex 칼럼에서 수행할 경우, 이것은 20 ml/분의 유속에서 10분에 걸쳐 아세토니트릴 - 5∼95의 0.2% TFA 물의 구배를 사용하여 Phenomenex 150 x 21.2 mm Luna 10 마이크론 C18 칼럼을 의미한다;
xxi) 거대다공성 폴리스티렌 카르보네이트 수지는, 영국 미드 글래모르간 헨지오드 뉴 로드 소재의 Argonaut Technologies에서 입수한 수지 1 g당 3.0 몰당량의 캐패시티를 갖는 Argonaut Technologies MP 카르보네이트 수지 (CF82 8AU)를 의미한다.
실시예 1
2-[4-(4-메실피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
무수 1,4-디옥산 (10 ml) 중 2-아미노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (WO 03/076436호의 방법 39; 220 mg, 1 mmol), 1-브로모-4-(4-메실피페라지닐)벤젠 (WO 2001062742; 319 mg, 1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (23 mg, 2 mol%), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (6 mg, 2 mol%) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (135 mg, 1.4 mmol)를 증발시키고 질소로 재충전하였다 (3 회). 반응물을 밤새 95℃에서 질소하에 가열한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ml)로 배수 처리하고, 여과하고 재증발시켜 검을 얻었다. MeOH:DCM (2:98 내지 5:95)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. (70 mg 15%). NMR: 1.39 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 5.70 (septuplet, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 456.
실시예 2
2-[4-(4-메실피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
100℃에서 30시간 동안 가열하면서 2-아미노-5-클로로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (방법 5)을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. NMR 1.36 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 4.79 (septuplet, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.49 (s, 1H); m/z 490.
실시예 3
2-[4-(4-메실피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-메톡시에탄올 (8 ml) 중 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-시클로부틸-2-메틸이미다졸 (WO 03/076435호의 방법 37; 233 mg 1 mmol) 및 N-{4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-구아니딘 (방법 1; 390 mg 1.3 mmol)을 110℃에서 18시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 MeOH:DCM (3:97 내지 8:92)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 증발 및 에테르로 배수 처리한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. (227 mg 48.5%). NMR: 1.60 - 1.71 (2xm, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 5.51 (quintet, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.23 (s, 1H); m/z 468.
실시예 4-17
적절한 이미다졸 및 N-{4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}-구아니딘 (방법 1) 또는 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-구아니딘 중탄산염 (방법 2)을 사용하여 실시예 3의 절차에 의하여 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00012
Figure 112006063027839-PCT00013
Figure 112006063027839-PCT00014
Figure 112006063027839-PCT00015
Figure 112006063027839-PCT00016
1 이 화합물은 EtOAc:DCM (1:1) 및 이어서 EtOAc:DCM (1:1), 5%v/v MeOH로 용리시키면서 중성 알루미나 (활성 II) 상에서의 추가의 크로마토그래피를 요하였다. 표제 화합물을 MeOH로부터 결정화하였다. (120 mg 25.6%).
2 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 크로마토그래피. 표제 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화하였다. (149 mg 32.7%)
3 MeOH:DCM (3:97 내지 5:95)으로 크로마토그래피. (127 mg 27%).
4 MeOH:DCM (3:97)으로 크로마토그래피. (180 mg 37%).
5 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 크로마토그래피. (290 mg 34.5%).
6 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 크로마토그래피. (340 mg 38.5%).
7 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 크로마토그래피. (350 mg 41.7%).
8 2-메톡시에탄올 (10ml) 중 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-이소 프로필-2-에틸이미다졸 (방법 9; 470 mg 2 mmol) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-구아니딘 중탄산염 (방법 2; 740 mg 2.3 mmol)을 110℃에서 24시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 및 에테르로 배수 처리한 후, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. (290 mg 33.4%).
9 MeOH:DCM (3:97 내지 8:92)으로 크로마토그래피. (186 mg 20.7%).
10 MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 크로마토그래피. (372 mg 40%).
실시예 18
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-메톡시에탄올 (4 ml) 중 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온 (WO 03/076436호의 방법 24; 140 mg 0.63 mmol) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-구아니딘 중탄산염 (방법 2; 240 mg 0.74 mmol)을 30분 동안 200℃에서 마이크로파 조건하에 질소하에서 반응시켰다. 감압하에 증발시킨 후, MeOH:DCM (2:98 내지 6:94)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에테르로 배수 처리후 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. (85 mg 31.5%). NMR: 1.39 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (b t, 2H), 3.06 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 5.70 (septuplet, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); m/z 420.
실시예 19
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-[1-(시클로프로필메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일]피리미딘
반응물을 200℃에서 40분 동안 마이크로파에서 가열하는 것을 제외하고, 5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-시클로프로필메틸-2-메틸이미다졸(WO 03/076435호의 방법 41)로부터 표제 화합물을 실시예 18의 절차로 제조하였다. 148 mg 53.4%. NMR: 0.10 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.57 (q, 4H), 4.48 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.281 (d, 1H), 9.12 (s, 1H); m/z 432.
실시예 20
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 18; 1.3 g)을 90℃에서 4.5시간 동안 이소프로판올 (15 ml) 및 33% 염산 (1.5 ml) 중에서 교반하고 가열하였다. 반응물을 감압하에 증발시킨 다음 MeOH 중에서 7N 암모니아로 염기성화하고 재증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다(3회). 잔류물을 MeOH:DCM (5:95)로 용리시키면서 활성 II 중성 암모니아 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로 얻었다. (330 mg 28%). NMR: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 5.69 (septuplet, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.11 (s, 1H); m/z 378.
실시예 21
2-{4-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 20; 330 mg 0.88 mmol)을 실온에서 DCM (6 ml) 중에서 교반하였다. 트리에틸아민(153 mg 1.51 mmol)을 첨가함 다음 아세톡시아세틸클로라이드 (143 mg 1.05 mmol)를 적가하였다. 1.25 시간 동안 교반한 후, DCM (10 ml) 및 브라인 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다. 정량 수율. 고체를 에테르로 배수 처리하고 재증발시켰다. NMR: 1.40 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (b d, 4H), 3.54 (b d, 4H), 4.81 (s, 2H), 5.70 (septuplet, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 478.
실시예 22
2-{4-[4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-{4-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 21; 330 mg)을 실온에서 MeOH (5 ml) 중에 서 교반하고 MeOH 중 7N 암모니아(1.6 ml)를 첨가하였다. 28 시간 후, 반응물을 감압하에 증발시켰다. MeOH:DCM (4:96 내지 5:95)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. (108 mg 36%). NMR: 1.39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.05 (b s, 4H), 3.48 (b s, 2H), 3.61 (b s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.69 (septuplet, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); m/z 436.
실시예 23
2-{4-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
클로로아세틸 클로라이드 (50 ㎕, 0.65 mmol)를 실온에서 DCM (5 ml) 중 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 20; 200 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민 (90 ㎕, 0.65 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 50 분 후, THF 용액 (2 ml, 4 mmol) 중 2M 디메틸아민을 첨가하고 반응물을 5시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. MeOH:DCM (1:99 내지 3:97)로 중성 알루미나 (활성 II) 상에서 크로마토그래피하여 얻은 물질을 MeOH:DCM:7N NH3 MeOH (3:97:.0025 내지 10:90:.0025)로 실리카 겔 상에서 더 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다. (150 mg 60% 수율). NMR: 1.39 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (b t, 2H), 3.06 (b t, 2H), 3.59 (b t, 2H), 3.68 (b t, 2H), 5.69 (septuplet, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.17 (s, 1H); m/z 463.
실시예 24
2-{4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
DCM (25 ml) 중 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 20; 1.89 g, 5 mmol), 디-이소프로필에틸아민 (0.956 ml, 5.5 mmol)을 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (0.438 ml, 5.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (25 ml)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액 (20 ml)으로 세정하였다. 용액을 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 (1.96g, 87%)을 얻었다. NMR (CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 454.
실시예 25
2-{4-[4-(아제티딘-1-일아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 히드로클로라이드
2-{4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 24; 0.34 g, 0.75 mmol) 및 아제티딘 (2 ml)을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 ml)으로 세정한 다음, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 3% MeOH - 암모니아/DCM 내지 5% MeOH - 암모니아/DCM 구배로 용리시킨 40 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 얻은 아민을 EtOAc (3 ml)에 용해시키고 에테레알-HCl 1.0 몰 용액 (0.75 ml)으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 고체를 에테르 (20 ml)로 배수 처리하고 여과하여 표제 화합물 (24 mg, 7%)을 얻었다. NMR: 9.77 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.48 ? 2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 475.
실시예 26-28
2-{4-[4-(클로로아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 실시예 24) 및 적절한 아민으로부터 실시예 25의 절차를 사용하여 하기 염들을 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00017
실시예 29
2-{4-[4-(비닐설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 20; 370 mg 0.98 mmol)을 실온에서 DCM (10 ml) 중에서 교반하였다. 트리에틸아민 (150 mg 1.49 mmol)을 첨가한 다음 DCM (1 ml) 중 2-클로로-1-에탄설포닐 클로라이드 (196 mg 1.2 mmol)를 적가하였다. 1.25시간 동안 교반한 다 음, 반응물을 감압하에 증발시키고 에테르로 배수 처리하였다. 생성되는 고체를 물(15 ml)로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고 DCM (2 x 20 ml)내로 추출하였다. 유기물을 브라인 (10 ml)으로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 검을 얻었다. MeOH:DCM (3:97 내지 5:95)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (140 mg 30.4%)로 얻었다. NMR 1.39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.16 (s, 8H), 5.68 (septuplet, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H); m/z 468.
실시예 30
2-{4-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
THF (1.5 ml) 중 디메틸아민 (2.0 M)을 실온에서 THF (3 ml) 중 2-{4-[4-(비닐설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 피리미딘 (실시예 29; 140 mg 0.3 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 디메틸아민 용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 밤새 정치하였다. 반응물을 감압하에 증발시키고, 에테르로 배수 처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. (134 mg 89%). NMR: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.20-3.35 (2H 및 4H)[교체 가능물 하], 5.68 (septuplet, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) [+duetero 아세트산: 3.01 (b d, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.33 (t, 4H), 3.37 (m, 2H)]; m/z 478.
실시예 31
2-{4-[4-(2-메톡시에틸설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
나트륨 메톡사이드 (40 mg 0.74 mmol)를 MeOH (4 ml) 중 2-{4-[4-(비닐설포닐) 피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 피리미딘 (실시예 29; 300 mg 0.64 mmol)에 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반하면서, 반응물을 증발시켰다. MeOH:DCM:EtOAc (5:47.5:47.5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 에테르로 배수 처리한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. NMR: 1.41 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.26 (4H 교체 가능물과 함께), 3.37 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 5.69 (septuplet, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 500.
실시예 32
2-{4-[4-(2-히드록시에틸설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
수(10 ml) 중 2-{4-[4-(비닐설포닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 피리미딘 (실시예 29; 260 mg 0.56 mmol) 및 수산화바륨 (560 mg 3.27 mmol)의 혼합물을 6시간에 걸쳐 65℃ 내지 90℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산 (1 ml)을 1, 2, 3 및 5시간 후 첨가하였다. 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 물 (10 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(10 ml)으로 처리하였다. 현탁액 을 DCM (30 ml 및 2 x 20 ml) 및 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. 추출물을 브라인 (10 ml)으로 (별도로) 세정하고 건조시켰다(Na2SO4). 추출물을 조합하고 추출하였다. MeOH:DCM (4:96 내지 8:92)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (108 mg 40%)로서 얻었다. NMR: 1.40 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (q, 2H), 5.01 (t, 1H), 5.69 (septuplet, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 486.
실시예 33
2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
2-메톡시에탄올 (25 ml) 중 (2E)-2-클로로-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온 (방법 3으로부터 1.68 g - 5 mmol로 가정) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-구아니딘 중탄산염 (방법 2) (1.94 g 6 mmol)을 질소하에 110℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH:DCM (3:97 내지 5:95)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 에테르로 배수 처리 후 발포체가 얻어졌다. NMR: 1.36 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (b t, 2H), 3.08 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 4.80 (septuplet, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 454.
실시예 34
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
실시예 20의 방법에 의하여 2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 33; 800 mg)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MeOH:DCM (3:97)으로 용리시키면서 활성 II 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제한 후 표제 화합물을 황색 검으로서 분리하였다. 에테르로 배수 처리하여 발포체 (50 mg 7%)를 얻었다. NMR: 1.34 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 4.82 (septuplet, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 412.
실시예 35
2-{4-[4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
400 mg 0.97 mmol의 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 34) 및 실시예 21의 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 워크업 후, MeOH:DCM (3:97 내지 6:94)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 혼합물을 정제하여 고체 (230 mg)를 얻었다. NMR: 1.35 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (b d, 4H), 3.52 (b d, 4H), 4.80 (septuplet, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.49 (s, 1H); m/z 512.
실시예 36
2-{4-[4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
실시예 22의 절차에 의하여 2-{4-[4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 35)을 탈보호하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (30 ml)에 용해시키고, 물 (15 ml) 및 브라인 (15 ml)으로 세정하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 배수 처리하고 재증발시켜 표제 화합물을 고체 (180 mg)로서 얻었다. NMR: 1.34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.03 (b s, 4H), 3.52 (b d, 4H), 4.11 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.80 (septuplet, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.49 (s, 1H); m/z 470.
실시예 37
2-{4-[4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
2-히드록시이소부티르산 (162 mg. 1 mmol)을 DCM (4 ml) 중 1,1'-카르보닐디 이미다졸 (162 mg. 1 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM (8 ml) 중 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 34. 400 mg. 0.97 mmol)의 용액을 첨가하고 19시간 동안 계속 교반하였다. DCM (25 ml)을 첨가하고 유기 층을 5% (v/v) 아세트산 (15 ml), 물 (15 ml), 브라인 (15 ml)으로 세정하고 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. MeOH:DCM (4:96 내지 8:92)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표 제 화합물을 에테르 배수 처리 후 고체로 얻었다. (67 mg 14%). NMR: (500MHz) 1.30 (d, 6H), 1.34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.62 (b s, 4H), 4.00 (b s, 4H), 4.79 (septuplet, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.49 (s, 1H); m/z 498.
실시예 38
2-{4-[4-(2-(S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘
DMF (7 ml) 중 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 34; 276 mg, 1.00 mmol)의 용액에 L-락트산 (90 mg, 1.50 mmol) 및 DIPEA (245 ㎕, 181 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. DMF (3 ml) 중 HATU (330 mg, 1.30 mmol)의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축한 다음 잔류물을 EtOAc (20 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 (15 ml) 및 이어서 브라인 (15 ml)으로 세정하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 2N NH3-MeOH:DCM (3:97 내지 5:95)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (233 mg, 72%)로 얻었다. NMR: 1.37 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.96 (quintet, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); m/z 484.
실시예 39-47
적절한 산 및 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 34)을 사용하여 실시예 38의 절차에 의하여 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00018
Figure 112006063027839-PCT00019
실시예 48-64
적절한 산 및 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-클로로피리미딘 (실시예 34)을 사용하여 실시예 38의 절차에 의하여 하기 화합물을 제조하였다. 이후, 용해를 돕기 위하여 MeOH를 수방울 첨가하면서, 분리한 유리 염기를 EtOAc (3 ml)에 용해시켰다. 에테르 용액 (1 당량)에 1.0 M 염화수소를 첨가하고, 생성된 히드로클로라이드 염을 에테르로 배수 처리 한 후 여과하고 진공에서 건조시켰다.
Figure 112006063027839-PCT00020
Figure 112006063027839-PCT00021
Figure 112006063027839-PCT00022
실시예 65-86
적절한 산 및 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (실시예 20)을 사용하여 실시예 38의 절차에 의하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00023
Figure 112006063027839-PCT00024
Figure 112006063027839-PCT00025
Figure 112006063027839-PCT00026
1용해를 돕기 위하여 MeOH를 수방울 첨가하면서, 분리한 유리 염기를 EtOAc (3 ml)에 용해시켰다. 에테르 용액 (1 당량)에 1.0 M 염화수소를 첨가하고, 생성된 히드로클로라이드 염을 에테르로 배수 처리 한 후 여과하고 진공에서 건조시켰다.
실시예 87
2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
2-메톡시에탄올 (90 ml) 중 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온 (방법 14; 6.0 g, 25 mmol) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-구아니딘 중탄산염 (방법 2; 12.12 g, 37.5 mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 MPLC로 분리하였다 (3% MeOH/DCM). 이것은 증발시 부서지기 쉬운 발포체로서 얻어졌다. 수율 = 8.9g (81%). NMR: 1.36 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), [2.5 (s, 3H) DMSO 신호 하], 2.98 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 5.44 (septuplet, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 438.
실시예 88
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드
실시예 20의 절차에 의하여 2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 87)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 반응 혼합물로부터 HCl 염으로서 결정화하고 여과 분리하여 이소프로판올 및 에테르로 세정하였다. 수율 = 8.01 g (98%). NMR: 1.46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.21 (brs, 4H), 3.32 (m, 4H), 5.24 (septuplet, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H); m/z 396.
실시예 89-102
적절한 산 및 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드 (실시예 88)를 사용하여 실시예 38의 절차에 의하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 89-96의 경우, 용해를 돕기 위하여 MeOH를 수방울 첨가하면서, 분리한 유리 염기를 EtOAc (3 ml)에 용해시켰다. 에테르 용액 (1 당량)에 1.0 M 염화수소를 첨가하고, 생성된 히드로클로라이드 염을 에테르로 배수 처리 한 후 여과하고 진공에서 건조시켰다.
Figure 112006063027839-PCT00027
Figure 112006063027839-PCT00028
Figure 112006063027839-PCT00029
1 용액으로 크로마토그래피
2 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 추가의 크로마토그래피를 요하는 화합물
실시예 103
2-{4-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드(실시예 88; 200 ㎎, 0.5 mmol)을 사용하여 실시예 21의 방법으로 제조하였다. 마무리-처리 후에, MeOH:DCM(3:97 내지 6:94)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 고체 170 ㎎을 수득하였다. M/z 496.
실시예 104
2-{4-[4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드
2-{4-[4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 103)을 실시예 22의 방법으로　탈보호하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(15 ㎖) 중에 용해시키고, 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였으며, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 다시 증발시켜 고체 134 ㎎으로서 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 1 M 에테르/HCl을 첨가함으로써 EtOH로부터 염산염으로 전환시켰다. 증발 및 에테르를 사용한 분쇄 후, 고체를 수득하였다. NMR: 1.46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.14 (b s, 4H), 3.58 (b s, 2H), 3.68 (b s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.26 (septuplet, 1H), 7.10 (b s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.68 (b s, 1H); m/z 454.
실시예 105
2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미 다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 18의 방법으로 (2Z)-1-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온(방법 16; 1.406 g) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 2, 2.71 g)으로부터 백색 고체(2.21 g, 88%)를 수득함으로써 제조하였다.
NMR: 1.61-1.72 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 5.22 (quintet, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.97 (brs, 1H); m/z 450.
실시예 106
2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 20의 방법으로 2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 105; 1.89 g)으로부터 황색 고체(1.538 g, 90%)를 수득함으로써 제조하였다. NMR (CDCl3): 1.61-1.78 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 5.33 (quintet, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 408.
실시예 107-110
하기 화합물들은 적절한 산 및 2-[4-(피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-시클로 부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 106)을 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조하였다. 용해를 용이하게 하기 위해 MeOH 몇 방울을 첨가하면서, 분리된 유리 염기를 EtOAc(3 ㎖)에 용해시켰다. 에테르 용액 중의 염화수소 1.0 M(1 당량)을 첨가하고, 생성된 염산염을 에테르로 분쇄한 다음, 여과하고 진공 중에서 건조시켰다.
Figure 112006063027839-PCT00030
Figure 112006063027839-PCT00031
실시예 111
2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리 미딘
디메틸아세트아미드(4 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 110 ㎎ 0.5 mmol) 및 N-[4-(모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 4; 170 ㎎, 0.6 mmol)을 마이크로파 하에 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에테르를 사용하여 분쇄한 후, MeOH:DCM(4:96 내지 8:92)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체 90 ㎎(50%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 5.71 (septuplet, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 379.
실시예 112
2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드
2-메톡시에탄올(4.5 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로-프로프-2-엔-1-온(방법 15; 250 ㎎, 1.11 mmol) 및 N-[4-(모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 4; 405 ㎎, 1.44 mmol)을 마이크로파 하에 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에테르를 사용하여 분쇄한 후, MeOH:DCM:EtOAc(1:79.5:19.5)를 사용하는 중성 알루미나(활성 II) 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체 230 ㎎(54%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 1 M 에테르/HCl을 사용하여 MeOH로부터 염산염으 로 전환시켰다. 에테르를 사용하여 분쇄하고 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.19 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.12 (b s, 4H), 3.60 (b s, 교환가능함), 3.79 (t, 4H), 4.59 (q, 2H), 7.05 (b s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.54 (s, 1H); m/z 383.
실시예 113
2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
2-메톡시에탄올(4.5 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 240 ㎎ 1.0 mmol) 및 N-[4-(모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 4; 367 ㎎ 1.3 mmol)을 160℃에서 40분 동안 가열한 후 마이크로파 하에 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, MeOH:DCM:EtOAc(4:48:48 내지 10:45:45)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체 180 ㎎(45%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 1 M 에테르/HCl을 사용하여 MeOH로부터 염산염으로 전환시켰다. 에테르를 사용하여 분쇄하고 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR(373K): 1.48 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 5.30 (septuplet, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.602 (d, 1H); m/z 397.
실시예 114
2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리 미딘
표제 화합물은 실시예 111의 방법으로 (2E)-1-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076435의 방법; 233 ㎎) 및 N-(4-모르폴린-4-일페닐)구아니딘(방법 4, 405 ㎎)으로부터 백색 고체(228 ㎎, 61%)를 수득함으로써 제조하였다. NMR: 1.59-1.72 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 4H), 5.40 (quintet, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.77 (brs, 1H); m/z 391.
실시예 115
2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 111의 방법으로 (2Z)-1-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온(방법 16; 234 ㎎) 및 N-(4-모르폴린-4-일페닐)구아니딘(방법 4; 410 ㎎)으로부터 백색 고체(288 ㎎, 76%)를 수득함으로써 제조하였다. NMR: 1.61-1.72 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 4H), 5.22 (quintet, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.95 (brs, 1H); m/z 409.
실시예 116
2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]3-메틸아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
2-메톡시에탄올 (10 ㎖) 중에 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14, 1.53 g, 6.4 mmol) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)3-메틸페닐]구아니딘 중탄산염(방법 31, 3.23 g, 9.60 mmol)을 함유하는 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, MeOH:DCM:EtOAc (1:49.5:49.5 내지 10:45:45)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, MeOH:DCM(1:99 내지 10:90)을 사용하는 추가 정제를 필요로 하는 고체를 수득하였다. 에테르를 사용하여 분쇄하고 용매를 증발시킨 후, 파삭파삭한 발포체로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 발포체를 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(1.91 g, 66%). NMR (400MHz) 1.40 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H, DMSO 신호 하), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.41 (septet, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.28 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) - 149.40 (t, 1F); m/z 452.
실시예 117-118
하기 화합물들은 실시예 116의 방법을 이용하여 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14) 및 적절한 구아니딘으로부터 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00032
Figure 112006063027839-PCT00033
1 MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5 내지 10:45:45)를 사용하는 크로마토그래피. (469.8 ㎎, 69%)
2 MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5 내지 10:45:45)를 사용하는 크로마토그래피. (2.72 g, 72%).
실시예 119
2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]3-메틸아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
표제 화합물은 실시예 116의 방법을 이용하여 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 331.8 g, 1.5 mmol) 및 N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)3-메틸페닐]구아니딘 중탄산염(방법 31; 758.3 ㎎, 2.25 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5 내지 10:45:45)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체(419.4 ㎎, 65%)를 수득하였다. NMR: 1.41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.66 (septet, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.20 (s, 1H); m/z 434.
실시예 120-121
하기 화합물들은 실시예 119의 방법을 이용하여 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24) 및 적절한 구아니딘으로부터 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00034
Figure 112006063027839-PCT00035
1 이 화합물을 아세토니트릴 : 1% NH3/H2O(25:75 내지 70:30)을 사용하는 염기성 분취형 HPLC 상의 추가 크로마토그래피를 필요로 하였다. (475 ㎎, 52%).
2 (413.5 ㎎, 63%).
실시예 122
2-[4-(피페라진-1-일)3-메틸아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
　2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]3-메틸아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 116; 1.89 g, 4.19 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖), H2O(5 ㎖) 및 33% 염산(4 ㎖) 중에서 90℃에서 10분 동안 교반하고 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 물과 DCM에 분배시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 염기성화하고, 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 모아 염수로 세정하고 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 파삭파삭한 발포체로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 발포체를 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(1.53 g, 89%). NMR (400 MHz) 1.39 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H, DMSO 신호 하), 2.72 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.29 (s, 1H H2O 신호 하), 5.42 (septet, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) - 149.59 (t, 1F); m/z 410.
실시예 123
2-[4-(피페라진-1-일)3-플루오로아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
실시예 122의 방법으로 2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]3-플루오로아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 118, 455 ㎎, 1 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 파삭파삭한 발포체로서 수득하였으며, 상기 발포체를 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(337.8 ㎎, 82%). NMR (400 MHz) 1.41 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, DMSO 신호 하), 2.90 (s, 8H), 3.29 (s, 1H, H2O 신호 하), 5.43 (septet, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.50 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) - 148.60 (t, 1F); m/z 414.
실시예 124
2-{4-[4-((2S)-2-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일]3-메틸아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
DMF (5 ㎖) 중에 2-[4-(피페라진-1-일)3-메틸아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 122; 490.8 ㎎, 1.20 mmol), L-락트산 (129.7 ㎎, 1.44 mmol), HOBt.H2O (220.5 ㎎, 1.44 mmol) 및 DIPEA (0.24 ㎖, 1.44 mmol)를 함유하는 용액을 0℃로 냉각시킨 후, EDAC(230.05 ㎎, 1.44 mmol)를 나누어 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 DCM과 물 + 포화 탄산수소 나트륨에 분배시켰다. 유기 추출물을 물(3 회) 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. MeOH(5 ㎖) 중의 미정제 생성물 용액에 KOH 1 펠릿을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물은 에테르로 분쇄한 후, MeOH:DCM(1:99 내지 5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 이 고체를 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(415 ㎎, 72%). NMR: (373K에서 500 MHz) 1.27 (d, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H, DMSO 신호 하), 2.82 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 5.38 (septet, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.80 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) - 149.33 (t, 1F); m/z 482.
실시예 125-128
하기 화합물들은 적절한 산 및 피리미딘을 사용하여 실시예 124의 방법으로 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00036
Figure 112006063027839-PCT00037
1 첨가된 과량의 산(9 ㎎) 및 EDAC(23 ㎎), 및 체류 시간 = 4.5h, (365 ㎎, 65%)
2 첨가된 과량의 산 (10 ㎎) 및 EDAC(20 ㎎), 및 체류 시간 = 5.5h, NMR (400MHz, RT). MeOH:DCM(1:99 내지 6:94)을 사용하는 크로마토그래피, (334.5 ㎎, 71%)
3 첨가된 과량의 산(10 ㎎) 및 EDAC(19 ㎎), 및 체류 시간 = 6h, (378 ㎎, 78%)
4 MeOH 중의 KOH를 사용하여 미정제 생성물을 처리할 필요가 없음, (310 ㎎, 64%)
실시예 129
2-{4-[(3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 116의 방법으로 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14, 331 ㎎, 1.38 mmol) 및 N-[4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘(방법 34; 737.1 ㎎, 2.10 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5 내지 10:45:45)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체를 수득하였고, 이 고체를 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(485 ㎎, 76%) NMR: (400MHz) 1.30 (s, 6H), 1.41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H DMSO 신호 하), 2.73 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 4.30 (brs, 2H), 5.45 (septet, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.25 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz) - 149.80 (t, 1F); m/z 466.
실시예 130
2-{4-[(2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로 필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 116의 방법으로 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14, 335 ㎎, 1.40 mmol) 및 N-[4-((2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘(방법 35; 737.1 ㎎, 2.10 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, MeOH:DCM:EtOAc(1:49.5:49.5 내지 6:47:47)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써, MeOH:DCM(1:99 내지 6:94)을 사용하는 추가 정제를 필요로 하는 고체를 수득하였다. 에테르로 분쇄하고 용매를 증발시킨 후, 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 이 고체는 50℃, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다(330 ㎎, 51%). NMR: (500 MHz) 0.95 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H+DMSO), 3.17 (m, 2H), 3.43 (brs, 1H), 3.83 (brs, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 5.40 (septet, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 19F NMR (500 MHz) - 149.95 (t, 1F); m/z 466.
실시예 131
2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 히드로클로라이드
2-[3-클로로-4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(실시예 120; 4.1 g, 9.1 mmol)을 85℃에서 이소프로판 올(41 ㎖)과 33% 염산(4.1 ㎖) 중에서 25시간 동안 교반하고 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증발시킨 후, 물(200 ㎖)로 희석하고, DCM(200 ㎖)으로 세정하였으며, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 클로로포름(2 x 400 ㎖)으로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 아민을 수득하였으며, 이 아민을 MeOH:DCM(60㎖, 1:1)에 용해시키고 1.0 몰의 에테르성-HCl 용액(9.1 ㎖)으로 처리함으로써 염산염으로 전환시켰다. 고체를 에테르(40㎖)로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물(3.2 g, 77%)을 수득하였다. NMR: 1.42 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 5.58 (septet, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.64 (s, 1H); m/z 412.
실시예 132
2-[3-클로로-4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
0℃에서 DCM:DMF(14 ㎖, 6:1) 중의 2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 히드로클로라이드(실시예 131; 0.44 g, 1.0 mmol) 용액에 글리콜산(90 ㎎, 1.2 mmol), HOBt.H20 (0.16 g, 1.2 mmol) 및 DIPEA (1.4 ㎖, 8.0 mmol)를 첨가하였다. EDAC(0.23 g, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 43시간 동안 교반하였다. 이 용액을 DCM(40 ㎖)으로 희석한 후, 물(3 x 50 ㎖), 1.0 몰의 KOH 용액(50 ㎖), 염수(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축하였다. MeOH:DCM(2.5:97.5)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 담황색 고체(0.13 g, 28%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.19 (t, 1H), 1.48 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.57 (septet, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); m/z 470.
실시예 133
2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 131의 방법으로 2-[3-클로로-4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘(실시예 117; 4.1 g, 9.1 mmol)으로부터 제조하였고, 갈색 고체(1.5 g, 94%)로서 분리하였다. NMR: 1.40 (d, 6H), 3.09 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 5.37 (septet, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.58 (s, 1H); m/z 430.
실시예 134
2-[3-클로로-4-(4-히드록시아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 132의 방법으로 2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드(실시예 133; 0.40 g, 0.86 mmol)로부터 제조하였고, MeOH:DCM(5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.25 g, 60%)를 수득하였다. NMR: 1.47 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.55 (septet, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 488.
실시예 135
2-(3-클로로-4-{4-[(2S)-1-옥소프로판-2-올]피페라진-1-일}아닐린)-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 38의 방법으로 2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드 (실시예 133; 0.40 g, 0.86 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(60 ㎖)로 희석하고 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 물(100 ㎖)로 세정한 다음, 건조시키고 농축하였다. MeOH:DCM(5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 고체(0.35 g, 88%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.39 (d, 3H), 1.46 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 5.51 (septet, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.27 (d, 1H); m/z 502.
실시예 136
2-[3-클로로-4-(4-메톡시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
표제 화합물은 실시예 38의 방법으로 2-(3-클로로-4-피페라진-1-일)아닐리노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드(실시예 133; 0.40 g, 0.86 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 ㎖)로 희석하고 클로로포름(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 감압 하에 농축한 후, EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 물(150 ㎖)로 세정한 다음, 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, MeOH:DCM(5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 고체를 정제하여 황색 고체(0.27 g, 62%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.40 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 5.17 (septet, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); m/z 502.
실시예 137
1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-올
(2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14, 1.54 g, 6.46 mM) 및 N-[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 39; 2.3 g, 9.7 mM)을 130℃에서 질소 하에 2-메톡시에탄올(17 ㎖) 중에서 24시간 동안 교반하고 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 물에 분배시켰다. 유기층을 물, 희석한 중탄산나트륨, 물, 포화 염화나트륨으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. MeOH:DCM(5:95)을 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 컬럼의 용출 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과한 다음, 에테르로 세정하고 건조시켜 갈색 고체(886 ㎎, 18.3%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.35 (d, 6H), 2.5 (s, 3H + H2O 피크) 3.4 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.5 (q, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.53 (d, 1H), 6.37 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 8.4 (d, 1H), 9.07 (s, 1H); m/z 383.
실시예 138
1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-일 메탄술포네이트
건조 DCM(22 ㎖) 중에 1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-올(실시예 137; 0.728 g, 1.905 mM) 및 트리에틸아민(153 ㎕, 2.09 mM)을 함유하는 빙냉 용액에 염화메실(162 ㎕, 2.09 mM)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 보다 많은 DCM으로 희석하고, 물(2회) 및 포화 염화나트륨으로 차례대로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 갈색 발포체(717 ㎎, 82%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.37 (d, 6H), 2.48 (s, 3H + DMSO), 3.25 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.4 (m, 2H), 6.45 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.42 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); m/z 461.
실시예 139
N-[4-(3-아지도아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
나트륨 아지드(619 ㎎, 9.5 mM)를 건조 DMF(7.3 ㎖) 중의 1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-일 메탄술포네이트(실시예 138; 876 ㎎, 1.90 mM) 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하고 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 물(2회) 및 포화 염화나트륨으로 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. MeOH:DCM(2:98)을 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 갈색 발포체(389 g, 50%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.4 (d, 6H), 2.53 (s, 3H + DMSO), 3.65 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.35 (d, 1H); m/z 408.
실시예 140
N-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
트리페닐포스핀(260 ㎎, 0.984 mM)을 THF(10 ㎖) 중의 N-[4-(3-아지도아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 139; 382 ㎎, 938 mM) 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(2.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고 가열하였다. 염산(1 M, 1.5 ㎖)을 첨가하고, THF를 진공 중에서 제거하였다. 그 다음, 보다 많은 물을 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수산화나트륨(1 M, 1.5 ㎖)을 수층에 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고 증발시켜 황색 발포체(324 ㎎, 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (DMSO-d6 + d4-아세트산) 1.38 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 5.43 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); m/z 382.
실시예 141
N-[1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드
건조 DCM(4.0 ㎖) 중에 N-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 140; 107 ㎎, 0.28 mM), 글리콜산(26 ㎎, 0.337 mM) 및 HOBt 수화물 (46 ㎎, 0.337 mM)을 함유하는 혼합물에 디이소프로필아민(56 ㎕, 0.337 mM) 및 EDAC(65 ㎎, 0.337 mM)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 층을 분배하고 분리하였다. 유기층을 물, 희석한 중탄산나트륨(2회), 물 및 포화 염화나트륨으로 차례대로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2.0 ㎖)에 용해시키고, 1.0 몰의 수산화나트륨(0.25 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분배하 고 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 에테르로 분쇄하고, 여과하였으며, 에테르로 세정한 후, 건조시켜 황색 고체(79 ㎎, 64%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.38 (s, 6H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.64 (t, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.37 (t, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.08 (s, 1H); m/z 440.
실시예 142
N-[1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드
건조 DCM(4.0 ㎖) 중에 N-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 140; 110 ㎎, 0.29 mM) 및 트리에틸아민(44 ㎕, 0.317 mM)을 함유하는 교반 용액에 아세트산 무수물(30 ㎕, 0.317 mM)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. MeOH 몇 방울을 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 보다 많은 DCM으로 희석하고, 용액을 물(2회) 및 포화 염화나트륨으로 차례대로 추출하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 미정제 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과한 후 에테르로 세정하고 건조시켜 황색 고체(99 ㎎, 81%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.4 (d, 6H), 1.8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.5 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.42 (m, 2H), 9.08 (s, 1H); m/z 424.
실시예 143
N-[1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)아제티딘-3-일]메탄술폰아미드
건조 DCM(4.0 ㎖) 중에 N-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 140; 110 ㎎, 0.29 mM) 및 트리에틸아민(44 ㎕, 0.317 mM)을 함유하는 교반 용액에 염화메탄술포닐(25 ㎕, 0.317 mM)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과된 고체를 DCM으로 세정하였다. 순수한 생성물인 이 고체를 보유하였다. 여액을 취하고 보다 많은 DCM을 첨가하였다. 생성된 용액을 물(2회), 포화 염화나트륨으로 차례대로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 이렇게 수득한 생성물을 첫 번째 생성물 배치(batch)와 합하고, 둘 다를 에테르로 분쇄하고, 여과하였으며, 에테르로 세정하고 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.4 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); m/z 460.
실시예 144
(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민
표제 화합물은 N-(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-구아니딘 카보네이트(방법 17; 500 ㎎, 1.97 mmol) 및 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 363 ㎎, 1.64 mmol)을 사용하여 실시예 112에 기재된 방법으로 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 412 ㎎, 61%. NMR: 1.42 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.60 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 413.
실시예 145
(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-아민
표제 화합물은 N-(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-구아니딘 카르보네이트(방법 17; 500 ㎎, 1.97 mmol) 및 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 392 ㎎, 1.64 mmol)을 사용하여 실시예 112에 기재된 방법으로 제조하였다. 수율: 백색 고체로서 203 ㎎, 30%; NMR: 1.41 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z 431.
실시예 146
N-{4-[(2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온(방법 15; 327 ㎎, 1.37 mmol) 및 N-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염(방법 20; 510 ㎎, 1.65 mmol)을 110℃, 2-메톡시에탄올(8 ㎖) 중에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이소헥산으로 분쇄한 후, MeOH:DCM:EtOAc(4:48:48 내지 10:45:45)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체(274 ㎎, 47.2%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3) 1.26 (d, 6H), 1.44 (d, 6H), 1.68 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.57 (sept, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 425.
실시예 147
(R)-1-{4-[4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드(방법 63; 0.29 g, 1.0 mmol) 및 ((2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 0.15 g, 0.68 mmol)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)에 첨가하고 마이크로파 하에 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, DCM, 1% MeOH/DCM, 2% MeOH/DCM 및 마지막으로 3% MeOH/DCM으로 용출하는 크로마토그래피를 검(gum)에 대해 조심스럽게 행하여 황색 고체(110 ㎎, 36%)를 수득하였다. NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 3H), 5.61 (septet, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (d, 6H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H); m/z 446.
실시예 148
N-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
　(2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 330 ㎎, 1.5 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)구아니딘 중탄산염(방법 23; 540 ㎎, 1.8 mmol)을 100℃, 2-메톡시에탄올(10 ㎖) 중에서 49시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에테르로 분쇄한 후, MeOH:DCM(2:98 내지 6:94)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체(296 ㎎, 50%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3): 1.51 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.89 (t, 4H), 5.68 (sept, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H); m/z 397.
실시예 149
5-플루오로-N-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
(2E)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 360 ㎎, 1.5 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)구아니딘 중탄산염(방법 23; 540 ㎎, 1.8 mmol)을 100℃, 2-메톡시에탄올(10 ㎖) 중에서 45시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에테르로 분쇄한 후, MeOH:DCM(3:97)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체(298 ㎎, 48%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3) 1.50 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.05 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 5.58 (sept, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 415.
실시예 150
(R)-1-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
　(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드(방법 63; 0.36 g, 1.25 mmol) 및 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 0.15 g, 0.63 mmol)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)에 첨가하고 마이크로파 하에 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, DCM, 1% MeOH/DCM, 2% MeOH/DCM 및 마지막으로 3% MeOH/DCM으로 용출하는 크로마토그래피를 검에 대해 조심스럽게 행하여 황색 고체(180 ㎎, 62%)를 수득하였다. NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.21 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (m, 3H), 5.55 (septet, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.45 (d, 6H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H); m/z 464.
실시예 151
N-[(3R)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 카르보네이트(방법 45; 1.25 g, 4.28 mmol) 및 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 0.79 g, 3.3 mmol)을 질소 하에 115℃, 2-메톡시에탄올(20 ㎖) 중에서 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 에테르로 분쇄한 다음, MeOH/DCM(100 내지 2.5:97.5)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 황갈색 고체(612 ㎎, 43%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.38 (d, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.12 - 2.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.97 - 3.03 (m, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 1H), 3.29 - 3.49 (m, 2H), 4.3 - 4.41 (m, 1H), 5.20 - 5.32 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H); m/z 438.
실시예 152
N-[(3S)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물은 4-((3S)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 카르보네이트(방법 51)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 151과 동일한 방법으로 제조하였다. NMR: 1.37 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.78 - 1.92 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 1H), 3.14 - 3.49 (m, 3H), 4.29 - 4.41 (m, 1H), 5.40 - 5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.03 (s, 1H); m/z 438.
실시예 153
N-{4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
이소프로판올(20 ㎖), 물(5 ㎖) 및 염산(2 ㎖) 중의 N-[(3S)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(실시예 152; 0.49 g, 1.12 mmol)를 질소 하에 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 혼합물을 물(15 ㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 이 용액을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 건조하였으며, 감압 하에 증발시킨 후 고체(0.42 g, 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.38 (d, 6H), 1.61 - 1.73 (m, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 3.12 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.42 (m, 2H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 5.40 - 5.51 (m, 1H), 6.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H); m/z 396.
실시예 154
(2S)-N-[(3S)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]-2-히드록시프로판아미드
　N-{4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 153; 220 ㎎, 0.556 mmol), L-락트산(61 ㎎, 0.667 mmol), HOBt 일수화물(103 ㎎, 0.667 mmol) 및 후니그 염기(Hunig's base) (0.12 ㎖, 0.667 mmol)를 질소 하에 실온의 DCM(5 ㎖) 중에서 EDAC(128 ㎎, 0.667 mmol)와 18시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 물(20 ㎖), 1 N 수성 수산화칼륨(20 ㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(15 ㎖)으로 세정하였다. 혼합물을 건조시키고 감압 하에 증발시킨 후, 페노메넥스(Phenomenex) 컬럼 상의 HPLC(0-50% 아세토니트릴/물, 0.2% TFA)로 정제하였다. 분획을 물(20㎖)로 희석하고, 고형 탄산칼륨으로 염기성화한 다음, EtOAc/DCM (20 ㎖, 2:1)으로 2회 추출하였다. 용액을 포화 수성 염화나트륨(15 ㎖)으로 세정하고, 건조하였으며 감압 하에 증발시킨 후, 황색 고체(79 ㎎, 30%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.20 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 3.20 - 3.47 (m, 3H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 4.32 - 4.47 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.40 - 5.49 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); m/z 468.
실시예 155
N-[(3S)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리 미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드
표제 화합물은 N-{4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 153; 220 ㎎, 0.556 mmol) 및 글리콜산(51 ㎎, 0.667 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 154와 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다(38 ㎎, 15%). NMR: 1.39 (d, 6H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.18 - 3.47 (m, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.04 (s, 1H); m/z 454.
실시예 156
N-{4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
표제 화합물은 N-[(3R)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(실시예 151)로부터 출발하여, 실시예 153과 동일한 방식으로 제조하였다(0.45 g, 99%). NMR: 1.36 (d, 6H), 1.61 - 1.76 (m, 1H), 2.00 - 2.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 3.14 - 3.41 (m, 3H), 3.28 (brs, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.00 (s, 1H); m/z 396.
실시예 157
(2S)-N-[(3R)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]-2-히드록시프로판아미드
표제 화합물은 N-{4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 156; 220 ㎎, 0.556 mmol) 및 L-락트산(61 ㎎, 0.667 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 154와 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다(15 ㎎, 6%). NMR: 1.20 (d, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.14 - 3.48 (m, 3H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 5.35 (d, 2H), 5.41 - 5.53 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.05 (s, 1H); m/z 468.
실시예 158
N-[(3R)-1-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]-2-히드록시아세트아미드
표제 화합물은 N-{4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]페닐}-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(실시예 156; 220 ㎎, 0.556 mmol) 및 글리콜산(51 ㎎, 0.667 mmol)으로부터 출발하여 실시예 155와 유사한 방법으로 제조하였다. NMR: 1.39 (d, 6H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.18 - 3.49 (m, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.46 - 4.51 (m, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.42 - 5.51 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); m/z 454.
실시예 159
(S)-1-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드
(S)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(건조시켜4; 0.5 g, 1.82 mmol) 및 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 0.2 g, 0.83 mmol)을 부탄올(7 ㎖) 중에서 환류 온도에서 밤새 가열하였다. LCMS는 7% 생성물만을 표시하였다. 반응물을 마이크로파 튜브로 옮기고 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 15% 출발 물질과 주로 생성물을 표시하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 크로마토그래피를 행하였다. 생성물을 HPLC로 정제하고, 필요한 분획을 모아 K2CO3(0.5 g)으로 염기성화하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였으며, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 고체(101 ㎎, 31%)를 수득하였다. NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.18 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.59 (septet, 1H), 4.51 (dd, 1H), 3.64 (dt, 1H), 3.41 (q, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.39 (t, 6H); m/z 452.
실시예 160
(R)-1-{4-[5-플루오로-4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드
(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드(건조시켜9; 0.22 g, 0.82 mmol) 및 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(방법 14; 0.15 g, 0.63 mmol)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)에 첨가하고 마이크로파 하에 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 크로마토그래피를 행하였다. 생성물을 HPLC로 정제하고, 필요한 분획을 모아 K2CO3(0.5 g)으로 염기성화하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 고체(110 ㎎, 40%)를 수득하였다. NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.21 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.56 (septet, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.20 (q, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (d, 6H); m/z 438.
실시예 161
(R)-1-{4-[4-(3-이소프로필-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드
(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드(건조시켜9; 0.27 g, 1.0 mmol) 및 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 0.15 g, 0.68 mmol)을 2-메톡시에탄올(4 ㎖)에 첨가하고 마이크로파 하에 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, DCM, 1% MeOH/DCM, 2% MeOH/DCM 및 마지막으로 3% MeOH/DCM으로 용출하는 크로마토그래피를 검에 대해 조심스럽게 행하여 황색 고체(101 ㎎, 35%)를 수득하였다. NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 3H), 5.62 (septet, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.46 (d, 6H); m/z 420.
실시예 162
N-[(3R)-1-(4-{[4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 트리플루오로아세테이트 염(방법 70; 1.79 g, 4.55 mmol), 2-메톡시에탄올(20 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 1.01 g, 4.55 mmol) 및 DIPEA(1.74 ㎖, 10 mmol)를 질소 하에 115℃에서 20시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 에테르로 분쇄한 다음, MeOH/DCM(100 내지 5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 황색 고체(165 ㎎, 9%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.39 (d, 6H), 1.75 - 1.90 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.98 - 3.02 (m, 1H), 3.16 - 3.48 (m, 3H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 5.64 - 5.75 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.09 (d, H), 8.98 (s, H) m/z: 420.
실시예 163
N-[(3R)-1-(2-플루오로-4-{[4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노-2-플루오로}페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물(0.24 g, 10%)은 2-플루오로-4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 카르보네이트(방법 69, 1.16 g, 5.23 mmol) 및 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24, 2.43 g, 7.84 mmol)으로부터 출발하여 실시예 162와 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 2.41 (d, 6H), 1.70 - 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 4.22 - 4.39 (m, 1H), 5.62 - 5.72 (m, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.24 (s, 1H); m/z 438.
출발 물질의 제조
방법 1
N-{4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}구아니딘
EtOH(250 ㎖) 중의 1-메틸설포닐-4-(4-니트로페닐)피페라진[J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)](24 g)을 주위 온도 및 압력에서 10% Pd/탄소(2.4 g) 상에서 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 촉매 및 불용성 고체를 MeOH:2N 염산(100:100 ㎖)으로 세정하였다. 감압 하에 증발시켜 주황색 고체(19.8 g, 81%)로 서 아닐린 히드로클로라이드를 수득하였다. M/z 256.
EtOH(25 ㎖) 및 1,4-디옥산(25 ㎖) 중에 아닐린(4.7 g, 16.1 mmol)과 시안아미드(800 ㎎, 19.0 mmol)를 함유하는 혼합물을 90-95℃에서 총 19시간 동안 가열하였다. 과량의 시안아미드(450 ㎎) 및 EtOH(10 ㎖)을 5.5시간 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물(100 ㎖)을 잔류물에 첨가한 후, 40% 수산화나트륨으로 염기성화하였다(pH > 11). 고체를 여과한 후 약간의 냉수로 세정하고, 필터 상에서 건조시킨 다음, 비이커로 옮겼다. 잔류물을 아세톤(50 ㎖)으로 분쇄하고, 여과한 후 공기 건조시켜 표제 화합물(3.2 g 58%)을 수득하였다. NMR: 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.30 (b s, 4H), 6.73 (d, 2H), 6.73 (d, 2H); m/z 298.
방법 2
N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘 중탄산염
EtOH(200 ㎖) 중의 1-아세틸-4-(4-니트로페닐)피페라진[J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)](20.8 g)을 주위 온도 및 압력에서 10% Pd/탄소(2.1 g) 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, EtOH (500 ㎖)로 세정한 다음, 감압 하에 증발시켜 자주색 고체 22 g(함수)로서 아닐린을 수득하였다.
아닐린(5.0 g, 22.8 mmol)을 건조 1,4-디옥산(55 ㎖) 및 EtOH(20 ㎖) 중에서 교반하였다. 그 후, 디옥산(6.0 ㎖, 25 mmol) 중의 4N HCl을 첨가하고 3 내지 4분 후, 시안아미드(1.6 g, 38.1 mmol) 및 과량의 EtOH(4 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 17.5시간 동안 가열한 다음, 과량의 시안아미드(300 ㎎) 및 4N HCl/디옥 산(2 ㎖)을 첨가하였다. 6시간 동안 가열하면서 계속 반응시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, 고체를 에테르(2 x 70 ㎖)로 분쇄하고 공기 건조시켰다. 고체를 물(40 ㎖)에 용해시키고, 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 용액(75 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 21시간 후, 고체를 여과하여 모아 아세톤(2 x 40 ㎖)으로 세정하고 진공 하에 건조시켰다(5.7 g, 77%). NMR: 2.01 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.9-3.8 (v b s, 교환가능함), 3.54 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.88 (d, 2H); m/z 262.
방법 3
(2E)-2-클로로-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온
벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(2.6 g, 7.5 mmol)를 실온에서 MeOH/DCM(15/30 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 1.1 g, 5 mmol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 물(10 ㎖) 및 DCM(20 ㎖)을 첨가한 지 30분 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(20 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, DCM(25 ㎖)으로 수층을 다시 추출하였다. 모은 유기층을 5%(w/v) 티오황산나트륨 용액(30 내지 35 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세정하고, 건조시킨 다음(Na2SO4) 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(미정제 수율 1.68 g, 함수). M/z 256.
방법 4
N-[4-(모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염
4-모르폴리노 아닐린(1.78 g, 10 mmol) 및 시안아미드(420 ㎎, 10 mmol)를 1,4-디옥산(17.5 ㎖) 중에서 교반하였다. 1,4-디옥산(2.5 ㎖) 중의 7N HCl을 서서히 첨가한 후, 95℃에서 11시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 에테르로 분쇄한 다음, 밤새 공기-건조시켰다. 이 고체를 물(20 ㎖)로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ㎖)을 서서히 첨가하는 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 모아 아세톤(15 ㎖)으로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 2.3 g(80%)을 수득하였다. NMR 2.95 (4H, m), 3.39 (교환가능함, v brs), 3.68 (4H, m), 6.68 (2H, d), 6.71 (2H, d); m/z 221.
방법 5
2-아미노-5-클로로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘
아세트산(5 ㎖) 중에 2-아미노-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(WO 03/076436의 방법 39; 0.5 g, 2.3 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(0.4 g, 3 mmol)를 함유하는 용액을 질소 하에 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물에 용해시킨 후, pH 8-9에 도달할 때까지 상기 교반된 이층 용액에 고형 탄산칼륨을 나누어 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 1회 추출한 다음, 유기층을 모아 염수로 세정하고 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔류물을 남기고, 이 잔류물을 실리카(MeOH/DCM/EtOAc, 0/50/50 내지 6/47/47) 상에서 정제하였다. 발포체를 에테르 중에서 분쇄시켜 백색 고체(0.49 g, 85%)를 수득하였고, 이 고체를 여과하였다. NMR (CDCl3): 1.51 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.85 (septuplet, 1H), 5.01 (b s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H); m/z 252 (35Cl), 254 (37Cl) ; m/z 250 (35Cl), 252 (37Cl).
방법 6
4-[N-(프로피오닐)-N-(이소프로필)아미노]-5-메틸이속사졸
-3℃에서 DCM(8.6 부피 당량) 중에 N-이소프로필-5-메틸이속사졸-4-아민(WO 03/76436의 방법 1; 258 g, 1.0 당량) 및 n-프로피오닐 클로라이드(1.0 당량)을 함유하는 용액에 트리에틸아민(1.0 당량)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 가온하였다. 물(10 부피 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(2 x 10 부피 당량), 2 M HCl(3 x 10 부피 당량) 및 염수(10 부피 당량)로 세정하고, 건조시키고 여과한 후, 여액으로부터 용매를 진공 중에서 제거하여 정치시 결정화되는 황색 오일(330 g, 91%)을 수득하였다. NMR 0.91 (3H, t), 0.95 (6H, b s), 1.9 (2H, q), 2.35 (3H, s), 4.8 (1H, septuplet), 8.61 (1H, s).
방법 7
N-[(E)-1-아세틸-2-아미노에테닐]-N-이소프로필프로판아미드
25℃에서 4-[N-(프로피오닐)-N-(이소프로필)아미노]-5-메틸이속사졸(방법 6; 330 g, 1.0 당량)을 EtOH(10 부피 당량) 중의 10% 탄소 상 팔라듐(0.1 당량)과 함께 수소(1.0 당량) 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, EtOH을 진 공 중에서 제거하여 회백색 고체(351 g, 98%)를 남겼다. 이것은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
방법 8
1-이소프로필-2-에틸-5-아세틸이미다졸
N-[(E)-1-아세틸-2-아미노에테닐]-N-이소프로필프로판아미드(방법 7; 373 g, 1.0 당량)를 EtOH(4 부피 당량) 중에서 수산화나트륨(1.4 당량)과 함께 교반하였다. 반응물을 환류 온도(85℃)로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 염화암모늄(2.0 당량)을 첨가하고, 이것을 2시간 동안 교반하였다(반응물의 경도는 미세한 침전물로 변하였음). 그 후, 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 버린 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 그 다음으로, 아세톤을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하여 버렸다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 그 후, 5% MeOH / DCM으로 용출함으로써 분취형 크로마토그래피를 행하여 갈색 오일(290 g, 86%)을 남겼다. NMR 1.23 (3H, t), 1.43 (6H, d), 2.40 (3H, s), 2.77 (2H, q), 5.0 (1H, b s), 7.87 (1H, s).
방법 9
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-이소프로필-2-에틸이미다졸
1-이소프로필-2-에틸-5-아세틸이미다졸(방법 8; 290 g, 1.0 당량)을 DMF(15 부피 당량) 중에서 DMF DMA(2.0 당량)와 함께 교반하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 갈색 고체를 여과하고 에테르로 세정한 후, 이 과정을 반복하였다. 이어서, 여액을 모으고, 5% MeOH/DCM으로 용출하는 분취형 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(223 g, 59%)를 수득하였다. NMR 1.24 (3H, t), 1.46 (6H, d), 2.73 (2H, q), 2.96 (6H, b s), 5.09 (1H, septuplet), 5.56 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.53 (1H, d).
방법 10
4-(N-부티릴-N-에틸아미노)-5-메틸이속사졸
DCM(800 ㎖) 중에 4-에틸아미노-5-메틸이속사졸(WO 03/76436의 방법 5; 49.6 g, 305 mM) 및 트리에틸아민(77.0 g, 763 mM, 107 ㎖)을 함유하는 교반된 빙냉 용액에 DCM(100 ㎖) 중의 n-부티릴 클로라이드(35.5, 333 mM, 35 ㎖) 용액을 서서히 첨가하였다. 적당한 발열반응이 있었다. 용액을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 2 N HCl, 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이 오일을 밀랍 고체(45.1 g, 75%)로 결정화하였다. NMR (300Mz, DMS0-d6): 0.78 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.44 (sext, 2H), 1.93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 8.68 (s, 1H); m/z 197.
방법 11
N-[(E)-1-아세틸-2-아미노에테닐]-N-에틸부탄아미드
EtOH(1.5l) 중의 4-(N-부티릴-N-에틸아미노)-5-메틸이속사졸(방법 10; 45 g, 230 mM) 용액을 4 바(bar)에서 10% Pd/C(11.25 g) 상에서 수소화하였다. 촉매를 여 과하여 제거하고 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 결정 중간체를 여과하였다(33.94 g). 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
방법 12
1-에틸-2-프로필-5-아세틸이미다졸
EtOH(400 ㎖) 중에 N-[(E)-1-아세틸-2-아미노에테닐]-N-에틸부탄아미드(방법 11; 33.9 g, 171 mM) 및 NaOH(8.2 g, 205 mM)을 함유하는 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. NH4Cl(11.9 g, 222 mM)을 상기 가열된 용액에 첨가하고, 이 용액을 냉각시킨 후 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 녹이고 다시 여과하였다. 용액을 증발시켜 황색 오일(30.55 g, 74%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300Mz, DMS0-d6): 0.92 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.70 (sext, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.83 (s, 1H); m/z 181.
방법 13
5-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-1-에틸-2-프로필이미다졸
DMF(100 ㎖) 중에 1-에틸-2-프로필-5-아세틸이미다졸(방법 12; 30.5 g, 169 mM) 및 DMF DMA(49.7 g, 338 mM, 58 ㎖)를 함유하는 용액을 생성된 EtOH이 증류되게 하면서 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시, 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시키고 여과한 다음 에테르(20.94 g)로 세정하였다. 용매를 증발시키고 에테르로 분쇄하였을 때 제2 수득물을 얻었다(29.74 g, 75%). NMR (300Mz, DMS0- d6): 0.92 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.70 (sext, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.94 (brs, 6H), 4.30 (q, 2H), 5.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (s, 1H); m/z 236.
방법 14
(2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온
주위 온도에서 MeOH(100 ㎖) 중의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076436의 방법 24; 5.53 g, 25 mmol) 교반 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(14.16 g, 40 mmol)를 ~5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 약간 냉각시킴으로써 온도를 25-30℃에서 유지하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/아세톤 중에서 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 취하였다. 이것을 수성 암모니아 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 2개의 분리된 컬럼(10% EtOH / EtOAc, 이어서 3.5% EtOH / DCM)을 사용하는 실리카 겔 상의 MPLC로 표제 화합물을 금색 점성 오일로서 분리하였고, 이 오일은 수 주에 걸쳐 정치하였을 때 결정화되었다. 수율 = 2.50 g (42%). NMR (300Mz): 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (septet, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (s, 1H); 19F NMR (376MHz): -166.7 (d); m/z 240.
방법 15
(2Z)-3-(디메틸아미노)-1-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로프로 프-2-엔-1-온
표제 화합물은 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온(WO 02/20512의 방법 16)의 46 mM 스케일 상에서 상기 방법 14의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물은 2개의 분리된 컬럼(5% EtOH / DCM, 이어서 10% EtOH / EtOAc)을 사용하는 실리칼 겔 상의 MPLC로 분리하였고 에테르로 분쇄하였을 때 용이하게 결정화되었다. 수율 = 3.93 g (38%). NMR (300Mz): 1.2 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.18 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (s, 1H); 19F NMR (376MHz) - 168.2 (d); m/z 226.
방법 16
(2Z)-1-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온
표제 화합물은 방법 14의 방법으로 (2E)-1-(1-시클로부틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(WO 03/076435의 방법 37; 3.0 g)으로부터 제조하였다. EtOH/EtOAc(5:95 내지 10:90)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.64 g, 51%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3): 1.73-1.88 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 5.00 (quintet, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.23 (d, 1H); m/z 252.
방법 17
N-(3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-구아니딘 중탄산염
표제 화합물은 N-(4-아미노-2-클로로페닐)모르폴린(1.1 g, 5.19 mmol), 시안아미드(273 ㎎, 6.49 mmol), 디옥산 중의 4.0 M HCl(1.62 ㎖, 6.49 mmol) 및 디옥산(30 ㎖)을 사용하여 방법 4에 기재된 방법으로 제조하였다. 수율: 820 ㎎, 50%. NMR: 2.85 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (d, 1H).
방법 18
1-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-4-니트로벤젠
1-플루오로-4-니트로벤젠(4.9 g, 34.75 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖) 중의 시스-2,6-디메틸모르폴린(44.4 g, 38.26 mmol) 및 무수 탄산칼륨(2.5 g, 18.12 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 19시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세정하였다. 여액을 증발시켜 황색 고체(8.1 g, 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3) 1.28 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 3.66 (td, 2H), 3.76 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H); m/z 237.
방법 19
4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)아닐린
EtOH(100 ㎖) 중의 1-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-4-니트로벤젠(방법 18, 8 g)을 50℃에서 10% 팔라듐/탄소(800 ㎎) 상에서 수소로 환원시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 EtOH로 세정한 후, 여액을 증발시켜 적색/갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 오일은 수 일 후, 고체화되기 시작하였다(양적 수율). NMR (CDCl3) 1.23 (d, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.81 (m, 2h), 6.65 (d, 2H), 6.79 (d, 2H); m/z 207.
방법 20
N-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)페닐]구아니딘 중탄산염
4-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)아닐린(방법 19; 6 g, 29.10 mmol) 및 시안아미드(1.5 g, 35.71 mmol)를 1,4-디옥산(45 ㎖) 중에서 교반하였다. 1,4-디옥산(8.8 ㎖, 35.2 mmol) 중의 4 N HCl을 서서히 첨가한 후 100℃에서 1.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 생성된 검을 물(30 ㎖)로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(40 ㎖)을 서서히 첨가하는 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 모아 아세톤(2 x 25 ㎖)으로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(6.4 g 71%)을 수득하였다. NMR 1.15 (d, 6H), 2.21 (t, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.89 (brd, 2H); m/z 249.
방법 21
1-플루오로-2-모르폴리노-5-니트로벤젠
　1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(8.0 g, 50 mmol)을 아세토니트릴(75 ㎖) 중의 모르폴린(4.85 g, 55.7 mmol) 및 무수 탄산칼륨(3.85 g, 27.9 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 여과하고, 고체를 EtOAc(50 ㎖)로 세정하였다. 여액을 증발시키고 이소헥산으로 분쇄한 다음, 여과하여, 고체(11.2 g, 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (CDCl3): 3.28 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 6.92 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H); m/z 227.
방법 22
3-플루오로-4-모르폴리노아닐린
EtOH:EtOAc(50:50 ㎖) 중의 1-플루오로-2-모르폴리노-5-니트로벤젠(방법 21; 9 g)을 10% 팔라듐/탄소(800 ㎎) 상에서 수소로 환원시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 EtOH로 세정한 후, 여액을 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(양적 수율). NMR (CDCl3) 2.96 (t, 4H), 3.55 (brs, 2H), 3.84 (t, 4H), 6.41 (d/s, 2H), 6.79 (t, 1H); m/z 197.
방법 23
N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)구아니딘 중탄산염
　3-플루오로-4-모르폴리노아닐린(방법 22; 7.8 g, 39.8 mmol) 및 시안아미드(2.1 g, 50 mmol)를 1,4-디옥산:EtOH (75:7.5 ㎖) 중에서 교반하였다. 1,4-디옥산(11.9 ㎖, 47.6 mmol) 중의 4 N HCl을 서서히 첨가한 후 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 물(35 ㎖)로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(60 ㎖)을 서서히 첨가하는 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 모아 빙수(10 ㎖)에 이어서 아세톤(2 x 25 ㎖)으로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(10.9 g, 91%)을 수득하였다. NMR 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.24 (brs, 4H), 6.52 (d/s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.87 (t, 1H); m/z 239.
방법 24
1-아세틸-4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진
　2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(10 g, 57 mmol) 및 1-아세틸피페라진(14.6 g, 114 mmol)을 55℃에서 1시간 동안 순수한 상태로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 점성 주황색 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기물을 물(3회) 및 염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 주황색 오일을 수득하였고, 이 오일을 이소헥산으로 분쇄하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였으며, 상기 고체를 50℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(15.68 g, 97%). 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. NMR (400.MHz) 2.03 (d, 3H), 3.18 (dt, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 284-286.
방법 25
1-아세틸-4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진
아세토니트릴(3 ㎖) 중에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(12 g, 77.35 mmol) 및 1-아세틸피페라진(39.7 g, 309.4 mmol)을 함유하는 교반 용액에 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트(1.75 g, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 그 다음으로, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하여 필요한 생성물에 해당하는 고체를 수득하였다. 유기물을 물(4회) 및 염수로 세정하고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 두 고체를 모아 이소헥산/에테르로 분쇄하고 여과한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이 고체를 50 ℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(19.61 g, 96%). NMR (400MHz) 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.99 (dt, 4H), 3.61 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H); m/z 264.
방법 26
1-아세틸-4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진
DCM(160 ㎖) 중의 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진(15 g, 66.6 mmol) 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 트리에틸아민(11.23 ㎖, 79.92 mmol)을 첨가한 후, 염화아세틸(5.68 ㎖, 79.92 mmol)을 적가하였다. 이 용액을 주위 온도로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 고체를 50℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(17.46 g, 98%). NMR (400MHz) 2.05 (s, 3H), 3.30 (dt, 4H, H2O 신호 하), 3.61 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H); m/z 268.
방법 27
(3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진
1-플루오로-4-니트로벤젠(10 g, 70.87 mmol) 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진(17 g, 148.83 mmol)을 70℃에서 아세토니트릴(25 ㎖) 중에서 2시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 DCM과 물 + 포화 탄산수소나트륨에 분배시켰다. 유기 추출물을 물(4회) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축 하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 고체를 50℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(16.13 g, 97%). NMR (400MHz) 1.04 (d, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 7.02 (d, 2H), 8.03 (d, 2H); m/z 236.
방법 28
(2S,5R)-2,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진
　1-플루오로-4-니트로벤젠(6 g, 42.52 mmol) 및 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진(21.9 g, 191.34 mmol)을 100℃에서 아세토니트릴(20 ㎖) 중에서 11시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 DCM과 물 + 포화 탄산수소나트륨에 분배시켰다. 유기 추출물을 물(4회) 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. MeOH:DCM(1:99 내지 5:95)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 상기 오일은 밤새 정치시 고체화되었다(8.32 g, 83%). NMR (400 MHz) 1.08 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.55 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 8.03 (d, 2H); m/z 236.
방법 29
(2R,6S)-1-아세틸-2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진
표제 화합물은 방법 26의 방법으로 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(방법 27, 16 g, 68.027 mmol) 및 염화아세틸(8.22 ㎖, 115.65 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물은 고체로서 수득하였고, 상기 고체는 50℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(20.5 g, 109%, 용매로 오염됨). NMR (400MHz) 1.19 (brd, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.21 (brd, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.34 (v brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 8.06 (d, 2H); m/z 278.
방법 30
(2R,5S)-1-아세틸-2,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진
표제 화합물은 방법 26의 방법에 따라 (2S,5R)-2,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(방법 28, 8.22 g, 34.95 mmol) 및 염화아세틸(4.5 ㎖, 62.91)로부터 제조하였다. 표제 화합물은 오일로서 수득하였고, 상기 오일은 밤새 정치시 고체화되었다(11.39 g, > 100%, 용매로 오염됨) NMR (400MHz) 1.13 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 8.05 (d, 2H); m/z 278.
방법 31
N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메틸페닐]구아니딘 중탄산염
EtOH(400 ㎖) 중의 1-아세틸-4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진(방법 25; 19.5 g, 74.06 mmol)을 주위 온도 및 압력에서 10% Pd/탄소(2 g) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, EtOH(500 ㎖)로 세정한 다음, 감압 하에 증발시켜 베이지색/자주색 고체로서 아닐린을 수득하였으며, 상기 고체는 50℃, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다(17 g, 98%).
아닐린(15.5 g, 66.44 mmol)을 건조 1,4-디옥산(120 ㎖) 및 EtOH(20 ㎖) 중에서 교반하였다. 이어서, 디옥산(19.93 ㎖, 79.73 mmol) 중의 4 N HCl을 첨가한 후 시안아미드(4.5 g, 106.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 과량의 시안아미드(838 ㎎, 19.93 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 더 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 고형-검을 에테르로 분쇄하고, 용매를 다시 증발시켰다. 고형-검을 물(작은 부피)에 용해시키고, 교반하면서 과량의 포화 탄산수소나트륨 용액을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 고체를 여과하여 모아 60℃, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(20.07 g, 90%)을 수득하였다. NMR (400MHz) 2.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (dt, 4H), 3.30 (brs, 2H, H2O 신호 하), 3.56 (m, 4H), 5.97 (v brs, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H); m/z 276.
방법 32-33
하기 화합물들은 적절한 니트로 화합물을 사용하여 방법 31의 방법으로 제조하였다.
Figure 112006063027839-PCT00038
Figure 112006063027839-PCT00039
1 단지 1.4 당량의 시안아미드만이 사용되었고, 과량은 첨가되지 않았고, 단 지 5.5시간 동안 가열하였다. 유리 염기의 제조: 소량의 물에 염을 용해시킨 후 수성 NaOH(2.5 M)(~22 ㎖))을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 암황색 고체를 수득하였고, 이 고체를 50℃, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켰다(13.34 g, 100%).
2 과량의 시안아미드 및 HCl을 첨가하고 밤새 가열하였다(14.14 g, 68%).
방법 34
N-[4-((3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘
표제 화합물은 방법 31의 방법으로 95℃에서 밤새 가열하면서 (2R,6S)-1-아세틸-2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진(방법 29, 16.44 g, 66.5 mmol) 및 시안아미드(5.03 g, 119.7 mmol)로부터 제조하였다. 중탄산염을 60℃, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켰다. 상기 중탄산염은 여전히 함수 상태이었기 때문에, 이를 MeOH 및 아세톤에 다시 용해시키고 용매를 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(18.6 g, 80%). NMR (400MHz) 1.3 (brs, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.70 (brd, 2H), 3.35 (m, 4H, H2O 신호 하), 3.90-4.60 (v brs, 2H), 5.50-6.40 (v brs, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (d, 2H); m/z 290.
방법 35
N-[4-((2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘
표제 화합물은 방법 31의 방법으로 95℃에서 10시간 동안 가열하면서 (2R,5S)-1-아세틸-2,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진(방법 30, 6.5 g, 26.29 mmol) 및 시안아미드(2.43 g, 57.84 mmol)로부터 제조하였다. 중탄산염을 60℃, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켰다. 이것은 고체로서 수득하였다(10.23 g, >100%, 용매로 오염됨). M/z 290.
방법 36
1-(4-니트로페닐)-아제티딘-3-올
아세토니트릴(250 ㎖) 중에 4-플루오로-니트로벤젠(12.70 g, 90 mM), 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드(10.85 g, 99 mM) 및 무수탄산칼륨을 함유하는 교반 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각시, 일부 결정화가 일어났다. 반응 혼합물을 물로 1.41까지 희석하고, 결정화된 물질을 여과하고, 물로 세정한 후 건조시켰다. 표제 화합물은 황색 결정질 고체(14.8 g, 85%)이었다. NMR: 3.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.43 (d, 2H), 8.00 (d, 2H); m/z 195.
방법 37
1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-올
EtOH(250 ㎖) 중의 1-(4-니트로페닐)-아제티딘-3-올(방법 36; 15.15 g, 87 mM) 교반 용액을 대기압에서 10% Pd/C(1.5 g) 상에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 에테르로 분쇄하여 회색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 다량의 생성물은 상기 반응 혼합물로부터 침전되었고 촉매는 여과하여 제거하였다. 이것을 DMF(100 ㎖)와 함께 15분 동안 교반하고, 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고(고진공) 소량의 EtOH로 분 쇄하였다. 제2 생성물 수득물을 여과하고, 에테르로 세정하고 건조시켰다. NMR: 3.35 (m + 물, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.20 (d, 2H), 6.45 (d, 2H); m/z 165.
방법 38
디-tert-부틸 ((E)-{[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]아미노}메틸릴덴)비스카르바메이트
건조 DCM(183 ㎖) 중에 {[(Z)-tert-부톡시카르보닐이미노]-트리플루오로메탄술포닐-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(13.62 g, 34.8 mM) 및 트리에틸아민(4.9 ㎖, 34.8 mM)을 함유하는 용액에 1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-올(방법 37; 6.0 g, 36.5 mM)을 첨가하였다. 이 용액을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 보다 많은 DCM으로 희석하고, 물(2회), 포화 중탄산나트륨 용액(2회), 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 그 다음, 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 에테르/이소헥산(2:1)으로 분쇄하고, 상기 용매로 여과 세정한 다음 건조시켜, 황색 고체(11.77 g, 83%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 1.4 (s, 9H), 1.5 (s, 9H), 3.47 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.75 (s, 1H), 11.46 (m, 1H); m/z 407.
방법 39
N-[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]구아니딘 중탄산염
TFA(4.5 ㎖) 및 물(0.52 ㎖) 중의 디-tert-부틸 ((E)-{[4-(3-히드록시아제티 딘-1-일)페닐]아미노}메틸릴덴)비스카르바메이트(방법 38; 250 ㎎, 0.62 mM) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 과량의 TFA를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 염을 MeOH(5 ㎖)에 용해시키고, 거대다공성(macroporous) 폴리스티렌 탄산염 수지(0.49 g의 g 당 용량 3.0 m.equ) 고체 지지 시약을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 약하게 교반하였다. 상기 수지를 여과하여 제거하고 MeOH로 세정한 다음, 여액을 증발시켜 갈색 유리(45 ㎎, 77%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR 3.47 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.42 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); m/z 207.
방법 40
tert-부틸 [(3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트
아세토니트릴(70 ㎖) 중의　tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트(4.54 g, 24.4 mmol), 4-플루오로니트로벤젠(3.78 g, 24 mmol) 및 탄산칼륨(3.54 g, 25.6 mmol)을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 혼합물을 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, 물(100 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(25 ㎖)으로 세정하였다. 용액을 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 증발시킨 후, DCM으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물(7.19 , 97%)을 수득하였다. NMR: 1.39 (s, 9H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 3.32 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 3.51 (m, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.01 (d, 2H); m/z (MH+-C4H8) 252.
방법 41
(3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염
DCM(15 ㎖) 중의　tert-부틸 [(3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트(방법 40; 1.0 g, 3.26 mmol)를 실온에서 TFA(7.5 ㎖)와 18시간 동안 반응시켰다. 냉각된 에테르(200 ㎖)에 부어, 여과시 표제 화합물(0.97 g, 93%)을 수득하였다. NMR: 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.22 - 2.44 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.14 (s, 2H).
방법 42
N-[(3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
아세트산(10 ㎖) 중의 (3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염(방법 41; 0.96 g, 3 mmol) 및 아세트산나트륨(0.245 g, 3 mmol)을 실온에서 아세트산 무수물(0.57 ㎖, 6 mmol)과 18시간 동안 반응시켰다. 여과 및 에테르를 사용한 세정 후, 황색 고체(0.63 g, 84%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.79 (s, 3H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 1H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.67 (m, 1H), 4.30 - 4.43 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1H); m/z 250.
방법 43
N-[(3R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
N-[(3R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(방법 42; 4.5 g, 18 mmol)를 실온 및 1 대기압에서 무수 알코올(200 ㎖) 중의 10% 팔라듐/탄소 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 감압 하에 증발시킨 후, 적색 오일(3.75 g, 95%)로서 N-[(3R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 수득하였다. NMR (CDCl3): 1.97 (s, 3H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 3.06 - 3.27 (m, 2H), 3.34 - 3.48 (m, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 5.79 (brs, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.69 (d, 2H); m/z 220. 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소를 사용하여 처리함으로써 표제 화합물(4.21 g, 96%)을 수득하였다. LCMS: m/z 220.
방법 44
디-tert-부틸 [(E)-({4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트
N-[(3R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드(방법 43; 2.47 g, 9.67 mmol) 및 후니그 염기(2.02 ㎖, 1.16 mmol)를 실온에서 THF(50 ㎖) 중의 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸릴덴]비스카르바메이트(2.95 g, 9.5 mmol)와 72시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, EtOAc/이소헥산(50:50 내지 100)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 황색 오일(3.06 g, 69%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.39 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.21 - 3.51 (m, 3H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.49 (s, 1H); m/z 462.
방법 45
4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 카르보네이트
[(E)-({4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트(방법 44; 3.06 g, 6.6 mmol)를 질소 하에 실온에서 DCM(100 ㎖) 중의 TFA(20 ㎖)와 18시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH(40 ㎖)에 용해시키고 거대다공성 폴리스티렌 카르보네이트 수지(0.49 g의 g 당 용량 3.0 m.equ)(6 g)으로 처리한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH로 세정하였다. 감압 하에 증발시켜 회색 고체(1.25 g, 65%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR: 1.80 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.09 - 2.22 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.32 (brs, 4H), 8.13 (d, 1H); m/z 262.
방법 46
tert-부틸 [(3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트(6.11 g, 74%)로부터 출발하여 방법 40의 방법으로 제조하였다. NMR: 1.36 (s, 9H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.31 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, 2H); m/z 198 (MH+ - C4H8).
방법 47
(3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 tert-부틸 [(3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트(방법 46)(6.6 g, 100%)로부터 출발하여 방법 41의 방법으로 제조하였다. NMR: 2.03 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.40 (m, 1H), 3.25 - 3.75 (m, 3H), 3.94 - 4.04 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 6.64 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.24 (s, 3H): m/z 208.
방법 48
N-[(3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물은 (3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염(방법 47)(4.2 g, 93%)으로부터 출발하여 방법 42의 방법으로 제조하였다. NMR: 1.80 (s, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 3.37 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1H): m/z 250.
방법 49
N-[(3S)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물은 N-[(3S)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(방법 48)로부터 출발하여 방법 43의 방법으로 제조하였다. NMR: 1.79 (s, 3H), 1.69 - 1.88 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 2.82 - 2.93 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 3.16 - 3.38 (m, 2H), 4.25 - 4.36 (m, 1H), 6.31 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 8.08 (d, 1H) + EtOH.
방법 50
디-tert-부틸 [(E)-({4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트
표제 화합물은 N-[(3S)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(방법 49)(4.16 g, 45%)로부터 출발하여 방법 44의 방법으로 제조하였다. NMR: 1.31 - 1.56 (brs, 18H), 1.80 (s, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 3.19 - 3.40 (m, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 8.10 (d, 1H); m/z 462.
방법 51
4-((3S)-아세트아미도피롤리딘-1-일) 페닐 구아니딘 카르보네이트
표제 화합물은 디-tert-부틸 [(E)-({4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트(방법 50)(2.26 g, 86%)로부터 출발하여 방법 45의 방법으로 제조하였다. NMR: 1.79 (s, 3H), 1.79 - 1.89 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 2.97 - 3.02 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 6.20 - 6.25 (m, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (d, 1H); m/z 262.
방법 52
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드
4-플루오로니트로벤젠(0.47 g, 3.34 mmol), 탄산칼륨(1.39 g, 10 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(0.50 g, 3.52 mmol)를 아세토니트릴(40 ㎖) 중에서 미리 혼합하고 환류 온도에서 36시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(40 ㎖)으로 켄칭하고, DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 에테르를 첨가하고, 고체를 교반한 다음 여과하고 건조시켰다(0.85 g, 96%). M/z 264.
방법 53
(S)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(방법 52; 0.85 g)를 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고, 이것에 포름산암모늄(1.0 g, 16 mmol) 및 팔라듐(0.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 60분 동안 가열하였다(반응물이 탈색됨). MeOH을 진공 중에서 제거하고, 포화 염화암모늄(50 ㎖)을 첨가하였다. 이 시스템을 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 검(0.67 g, 87%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 공기 중에 노출되었을 때 급속히 검게 변하였다. 상기 생성물은 어떠한 정제를 하지 않고 즉시 사용하였다.
방법 54
(S)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드
아세토니트릴(20 ㎖) 및 EtOH(2 ㎖)을 (S)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(방법 53; 0.67 g)에 첨가하였다. 디옥산 중의 HCl(0.86 ㎖, 3.48 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였고, 이 때 HCl 염이 침전되었다. 시안아미드(0.2 g, 4.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 검은 반응물을 여과하고, 검은 HCl 염을 물(5 ㎖)에 용해시킨 후, NaHCO3(20 ㎖) 용액으로 염기성화하였다. 고체가 전혀 관찰되지 않아, 수층을 KOH로 pH 14까지 더 염기성화하고, DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출한 다음, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 검은 검(0.50 g, 63%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. M/z 276.
방법 55
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산
프롤린(3.5 g, 30.4 mmol), 4-요오도니트로벤젠(7.2 g, 28.9 mmol), Pd(PPh3)4(1.7 g, 5 몰%), 요오드화구리(0.3 g, 5 몰%), 염화벤질트리에틸암모늄(11.9 g, 52 mmol), 트리에틸아민(8.3 ㎖, 60 mmol) 및 탄산칼륨(4.2 g, 30 mmol)을 DMF(60 ㎖)/물(6 ㎖) 중에서 미리 혼합하였다. 반응물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 남은 검은 검은 DCM에 용해시키고, 2.0 N HCl(50 ㎖)로 산성화한 다음, DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 검은 타르(tar)를 수득하였다. 상기 타르를 최소량의 DCM(7 ㎖)에 용해시키고, 50 g의 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 이 시스템을 20% EtOAc/이소헥산에 이어서 60% EtOAc/이소헥산, 그리고 마지막으로 100% EtOAc로 용출하였다. 표제 화합물은 주황색 검으로서 수득하였다. NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.13 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 4.41 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.49 (q, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H); m/z 237.
방법 56
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드
HATU(3.2 g, 8.4 mmol) 및 DIPEA(2.0 ㎖, 11.4 mmol)를 DCM(50 ㎖) 중의 (R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산(방법 55; 1.8 g, 7.6 mmol)에 첨가하였다. 이 반응물을 10분 동안 교반한 후, 메틸아민(THF 중의 2.0 N, 5.0 ㎖, 15 mmol)을 첨가하고; 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 물(50 ㎖)로 켄칭하였다. 반응물을 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. 정제는 20% EtOAc/이소헥산에 이어서 60% EtOAc/이소헥산, 그리고 마지막으로 100% EtOAc로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 달성하였다. 표제 화합물은 주황색 검으로서 수득하였다(1.4 g, 74%). NMR (299.954 MHz, CDCl3) 8.10 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.40 (q, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H); m/z 250.
방법 57
(R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드
　(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드(방법 56; 1.2 g, 4.8 mmol)를 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고, 이것에 포름산암모늄(1.5 g, 24 mmol) 및 팔라듐(0.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 60분 동안 가열하자 반응물은 탈색되었다. MeOH을 진공 중에서 제거하고 포화 염화암모늄(50 ㎖)을 첨가한 다음, 이 시스템을 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 후 용매를 진공 중에 서 제거하여 갈색 검(1.0 g, 95%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 공기에 노출되었을 때 급속히 검게 변하였다. 이 생성물은 어떠한 정제를 하지 않고 즉시 사용하였다.
방법 58
1-[4-({(E)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]-N-메틸-D-프롤린아미드
디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸릴덴]비스카르바메이트(1.7 g, 5.5 mmol)를 DCM(60 ㎖) 중의 (R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드(방법 57; 1.0 g, 4.5 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물은 20% EtOAc/이소헥산에 이어서 50% EtOAc/이소헥산, 그리고 마지막으로 100% EtOAc로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 백색 발포체로서 수득하였다(1.9 g, 91%).
방법 59
(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸아미드
DCM(60 ㎖) 및 TFA(20 ㎖)를 1-[4-({(E)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]-N-메틸-D-프롤린아미드(방법 58; 1.9 g)에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후 진공 중에서 용매를 제거하였다. 반응물을 2.0 N KOH(20 ㎖)으로 염기성화하고 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 생성물을 DCM 내로 추출되지 못하여, 수층을 초기 부피의 90%까지 감소시키고, DCM(3 x 200 ㎖)으로 다시 추출한 다음, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제 거하여 갈색 고체(0.84 g, 78%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (299.955 MHz) 7.79 (q, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.17 (q, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H); m/z 261.
방법 60
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
HATU(3.2 g, 8.4 mmol) 및 DIPEA(2.0 ㎖, 11.4 mmol)를 DCM(50 ㎖) 중의 (R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산(방법 55; 1.8 g, 7.6 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후 메틸아민(0.84 g, 15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 물(50㎖)로 켄칭하였다. 반응물을 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 다음 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. 정제는 20% EtOAc/이소헥산, 60% EtOAc/이소헥산, 그리고 마지막으로 100% EtOAc로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 달성하였다. 표제 화합물은 황색 고체(1.4 g, 74%)로서 수득하였다. NMR (299.954 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.38 (q, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.46 - 0.35 (m, 2H); m/z 276.
방법 61
(R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
(R)-1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드(방법 60; 142 g, 5.1 mmol)를 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고, 이것에 포름산암모늄(1.6 g, 26 mmol) 및 팔라듐(0.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 60분 동안 가열하였고, 이 때 반응물은 탈색되었다. MeOH을 진공 중에서 제거하고 포화 염화암모늄(50 ㎖)을 첨가한 다음, 이 시스템을 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하고, 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 검(1.20 g, 96%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 공기에 노출되었을 때 급속히 검게 변하였다. 이 생성물은 어떠한 정제를 하지 않고 즉시 사용하였다. m/z 246.
방법 62
1-[4-({(E)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]-N-시클로프로필-D-프롤린아미드
디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸릴덴]비스카르바메이트(1.9 g, 6.1 mmol)를 DCM(60 ㎖) 중의 (R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드(방법 61; 1.2 g, 4.9 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물은 20% 에틸아세테이트/이소헥산, 50% EtOAc/이소헥산, 그리고 마지막으로 100% EtOAc로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물은 백색 발포체(2.0 g, 81%)로서 수득하였다. NMR (299.954 MHz, CDCl3) 11.63 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.45 (m, 3H), 3.92 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.44-0.32 (m, 2H); m/z 488.
방법 63
(R)-1-(4-구아니디노-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
DCM(60 ㎖) 및 TFA(20 ㎖)를 1-[4-({(E)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]-N-시클로프로필-D-프롤린아미드(방법 62; 2.0 g)에 첨가하였다. 이 반응물을 4시간 동안 교반한 후 용매를 진공 중에서 제거하였다. DCM(75 ㎖) 및 거대다공성 폴리스티렌 카르보네이트 수지(0.49 g의 g 당 용량 3.0 m.equ) 고체 지지 시약(20 g)을 검에 첨가하고, 반응물을 밤새 서서히 교반하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 매우 소량의 생성물을 수득하였다. 백색 고체가 필터 컵에 존재하였고, 이것을 MeOH에 용해시키고, 상기 수지 또한 MeOH에 첨가한 다음, 이 시스템을 10분 동안 교반한 후 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체(0.90 g, 75%)로서 표제 화합물을 수득하였다. NMR (299.954 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.17 (q, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 0.76 - 0.63 (m, 2H), 0.42 (q, 2H); m/z 287.
방법 64
tert-부틸 [(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트(5.40 g, 74%)로부터 출발하여 방법 40과 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 1.36 (s, 9H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, H), 4.02 - 4.17 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.18 (brs, 1H), 7.92 (d, 2H); m/z 270 (MH+ - C4H8).
방법 65
(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 tert-부틸 [(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트(방법 64)(5.12 g, 94%)로부터 출발하여 방법 41과 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.20 - 2.36 (m, 1H), 3.53 - 4.01 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (s, 3H); m/z 226.
방법 66
N-[(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물은 (3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 염(방법 65)(3.78 g, 90%)으로부터 출발하여 방법 42와 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 1.80 (s, 3H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 1H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.73 - 3.82 (m, H), 4.28 - 4.36 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.38 - 7.92 (n, 2H), 8.11 (d, 1H); m/z 268.
방법 67
N-[(3R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물은 N-[(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(방법 66)(2.62 g, 76%)로부터 출발하여 방법 43과 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 1.64 - 1.76 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.87 - 2.92 (m, H), 2.99 - 3.05 (m, 1H), 3.16 - 3.32 (m, 2H), 4.16 - 4.28 (m, 1H), 4.68 (brs, 2H), 6.22 - 6.33 (m, 1H), 6.35 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 8.02 (d, H); m/z 238.
방법 68
디-tert-부틸 [(E)-({2-플루오로-4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트
표제 화합물은 N-[(3R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(방법 67)로부터 출발하여 방법 44와 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 1.39 (brs, 9H), 1.46 (brs, 9H), 1.79 (s, 3H), 1.70 - 1.87 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 1H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.89 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 11.41 (brs, 1H); m/z 480.
방법 69
2-플루오로-4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 카르보네이트
표제 화합물은 디-tert-부틸 [(E)-({2-플루오로-4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피 롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트(방법 68)(2.43 g, 86%)로부터 출발하여 방법 45와 유사한 방식으로 제조하였다. NMR: 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 3.21 - 3.38 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 4.21 - 4.34 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.29 (brs, 3H), 8.08 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
방법 70
4-((3R)-아세트아미도피롤리딘-1-일)페닐 구아니딘 트리플루오로아세테이트 염
DCM(50 ㎖) 중의 　N-[(3R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드(방법 44, 3.31 g, 15 mmol), 디-tert-부틸 [(Z)-1H-피라졸-1-일메틸릴덴]비스카르바메이트(5.91 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민(4.17 ㎖, 30 mmol)을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/이소헥산(50:50 내지 100)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하여 디-tert-부틸 [(E)-({4-[(3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)메틸릴덴]비스카르바메이트를 수득하였고, 이것을 DCM(80 ㎖)에 용해시키고 질소 하에 주위 온도에서 TFA(15 ㎖)로 18시간 동안 처리하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH(20 ㎖)에 용해시키고 에테르로 희석하였다. 여과ㅎ하여 회백색 고체로서 표제 화합물 수득하였다(1.79 g, 2 단계에 걸쳐 30%). NMR: 1.80 (s, 3H), 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.10 - 2.27 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 3.19 - 3.51 (m, 3H), 4.27 - 4.39 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 164
다음은 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르(이하, 화합물 X)를 함유하는 대표적 약학 제형으로서, 인간에 있어서 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 대표적 약학 제형을 예시한다:
(a): 정제 I mg/정
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% 중량/부피 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b): 정제 II mg/정
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% 중량/부피 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c): 정제 III mg/정
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% 중량/부피 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐제 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
스테아르산마그네슘 1.5
(e): 주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% 중량/부피
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% 부피/부피
0.1 M 염산 (pH를 7.6으로 조정하기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% 중량/부피
주사용수 100%까지
(f): 주사제 II 10 mg/㎖
화합물 X 1.0% 중량/부피
인산나트륨 BP 3.6% 중량/부피
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% 부피/부피
주사용수 100%까지
(g): 주사제 III (1 mg/㎖, pH 6까지 완충됨)
화합물 X 0.1% 중량/부피
인산나트륨 BP 2.26% 중량/부피
시트르산 0.38% 중량/부피
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% 중량/부피
주사용수 100%까지
주
상기 제형은 약학 분야에서 잘 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 정제 (a)-(c)는 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하도록 통상적인 수단으로 장용피할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112006063027839-PCT00040
    상기 화학식에서,
    고리 A는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R 1 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이며;
    p는 0∼4 (여기서 R1은 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
    R 2 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 아지도, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알 카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보시클릴-R34-, 헤테로시클릴-R35-, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며; 여기서 R2는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의하여 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R2는 -NHR9, -NR10R11 또는 -O-R12이고;
    q는 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
    R 3 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카르바모일, N,N-(C1-3알킬)2카르바모일, C1-3알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), N-(C1-3알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일이고; 여기서 R3는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R13에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
    n은 0∼2 (여기서 R3은 동일하거나 상이할 수 있음)이며;
    R 4 는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 탄소 결합된 헤테로시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소가 R15로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-8시클로알킬 또는 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 4∼7원 포화 헤테로시클릭 기가 -NH- 부분을 함유할 경우 질소가 R17로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
    R 7 , R 9 , R 10 , R 11 및 R 12 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카 르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되고; 여기서 R7, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R 14 및 R 20 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0∼2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬-R22-, 헤테로시클릴C1-6알킬-R23-, 카르보시클릴-R24- 또는 헤테로시클릴-R25-으로부터 선택되며; 여기서 R14 및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우, 질소는 R27로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
    R 18 , R 19 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 34 또는 R 35 는 독립적으로 -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R30)-, -S(O)s-, -SO2N(R31)- 또는 -N(R32)SO2-로부터 선택되고; 여기서 R28, R29, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며 s는 0∼2이고;
    R 15 , R 17 , R 21 및 R 27 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며; 여기서 R15, R17, R21 및 R27은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R33에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R 8 , R 13 , R 16 , R 26 및 R 33 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의로 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 질소 결합된 4∼7원 포화 고리로서, 고리 A가 추가의 질소 원자를 함유할 경우 질소는 R7에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
    R7은 C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 선택되며; 여기서 R7은 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유할 경우 질소는 R21에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
    R18 및 R19는 -C(O)-이고;
    R20은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 2임) 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R20은 탄소 상에서 하나 이상의 R26에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R21은 C1-6알킬이며;
    R26은 히드록시인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로 또는 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 히드록시, 아미노, 아지도, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, 카르보시클릴-R34-, -NHR9 또는 -O-R12로부터 선택되고;
    R9 및 R12는 독립적으로 C1-6알카노일 또는 C1-6알킬설포닐로부터 선택되며; 여기서 R9 및 R12는 독립적으로 탄소 상에서 R20으로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있고;
    R20은 히드록시이며;
    R34는 -N(R29)C(O)-(여기서 R29는 수소임)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클릴이고; 여기서 R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R14에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
    R14는 카르보시클릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의하여 임의로 치환될 수 있고; 여기서
    R16은 메톡시로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A, R2 및 q는 함께 피페라진-1-일, 모르폴리노, 4-메실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(2-아세톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일, (3-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일, (3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일, ((R)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, ((S)-3-메틸-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(메톡시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-[2-(히드록시)에틸설포닐]피페라진-1-일, 4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-히드록시시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(1-시아노시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4- ((S)-2-히드록시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2-메톡시프로파노일)피페라진-1-일, 4-((R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-((S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(이소부티릴)피페라진-1-일, 4-((R)-2-히드록시부타노일)피페라진-1-일, 4-((S)-2- 히드록시부타노일)피페라진-1-일, (R)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아세틸아미노피롤리딘-1-일, (R)-2-(시클로프로필아미노카르보닐)피롤리딘-1-일, (R)-2-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, (S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일, 4-(에테닐설포닐)피페라진-1-일, 4-[2-(2-프로핀-1-일옥시)아세틸]피페라진-1-일, 4-(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(3-디메틸아미노프로파노일)피페라진-1-일, 4-[2-(N-메틸-N-히드록시메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로파노일]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(1,2,3,4-테트라졸-5-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-(1-메틸-L-프롤릴)피페라진-1-일, 4-[2-(메실)아세틸]피페라진-1-일, 4-(2,2-디플루오로아세틸)피페라진-1-일, 4-[2-(피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(모르폴리노)아세틸]피페라진-1-일, 4-[2-(디에틸아미노)아세틸]피페라진-1-일, 4-(프로피오닐)피페라진-1-일, 4-(3-히드록시프로피오닐)피페라진-1-일, 4-[2-(아제티딘-1-일)아세틸]피페라진-1-일, (R)-3-아미노피롤리딘-1-일, (S)-3-아미노피롤리딘-1-일, (3R,5S)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일, (2S,5R)-4-아세틸-2,5-디메틸피페라진-1-일, (2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐, 3-히드록시아제티딘-1-일, 3-아세틸아미노아제티딘-1-일, 3-(2-히드록시아세틸아미노)아제티딘-1-일, 3-메실아미노아제티딘-1-일, 3-메실옥시아제티딘-1-일, 3-아지도아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, (3R)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-{[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}피롤리딘-1-일, (3S)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일 또는 (3R)-3-(글리콜로일아미노)피롤리딘-1-일을 형성하고;
    R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
    p는 0 또는 1이고;
    R2는 히드록시, 아미노, 아지도, 메틸, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, {[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}, 글리콜로일아미노, 메실아미노, 2-히드록시아세트아미도, 메실옥시 또는 N-시클로프로필카르바모일로부터 선택되며;
    q는 0∼2 (여기서 R2는 동일하거나 상이할 수 있음)이고;
    R3은 5-플루오로 또는 5-클로로이며;
    n은 0 또는 1이고;
    R4는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로필로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  11. 제1항에 있어서,
    2-{4-[4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 히드로클로라이드;
    2-{4-[4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘;
    (2S)-1-[4-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    2-[4-(모르폴리노)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘;
    2-{4-[4-(아세틸)피페라진-1-일]아닐리노}-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘;
    2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)아닐리노]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘;
    5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-{4-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]페닐}피리미딘-2-아민;
    N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐]-5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민; 및
    (2R)-1-[4-(4-{[5-플루오로-4-(1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페라진-1-일]-1-옥소프로판-2-올
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법(여기서, 달리 명시하지 않는 한, 달라질 수 있는 기들은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)으로서,
    방법 a) 하기 화학식 II의 피리미딘과 하기 화학식 III의 아닐린의 반응; 또는
    방법 b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응; 또는
    방법 c) 하기 화학식 VI의 피리미딘과 하기 화학식 VII의 헤테로시클릴의 반응; 또는
    방법 d) 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 피리미딘과 하기 화학식 IX의 화합물의 반응;
    및 이후 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006063027839-PCT00041
    화학식 III
    Figure 112006063027839-PCT00042
    화학식 IV
    Figure 112006063027839-PCT00043
    화학식 V
    Figure 112006063027839-PCT00044
    화학식 VI
    Figure 112006063027839-PCT00045
    화학식 VII
    Figure 112006063027839-PCT00046
    화학식 VIII
    Figure 112006063027839-PCT00047
    화학식 IX
    Figure 112006063027839-PCT00048
    상기 화학식에서, T는 O 또는 S이며, Rx는 C1-6알킬로부터 선택되는데 동일하거나 상이할 수 있고, L, X 및 Y는 치환가능한 기이다.
  13. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  14. 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  15. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  16. 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 주기 억제 효과, 항 세포 증식 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  17. 암, 고형 종양 및 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료용 약제, 특히 암 치료용 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  18. 암 치료용 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암인 용도.
  20. CDK 억제 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
  21. 세포 주기 억제, 항 세포 증식 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 주기 억제 효과, 항 세포 증식 효과를 발생시키기 위한 방법.
  22. 암, 고형 종양 및 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게, 1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암, 고형 종양 및 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환을 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 암의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암인 방법.
  25. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으 로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 유효량을 CDK 억제 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 방법.
  26. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포 주기 억제 효과, 항 세포 증식 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
  27. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암, 고형 종양 및 백혈병, 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽상종, 죽상경화증, 동맥 혈관 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골(骨) 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안(眼) 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  28. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 치료에 사 용하기 위한 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 신장암, 피부암 및 외음부암인 약학 조성물.
  30. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하며 온혈 동물, 예컨대 인간에서 CDK 억제 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
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