JP2003512467A - チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途 - Google Patents

チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途

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JP2003512467A JP2001533132A JP2001533132A JP2003512467A JP 2003512467 A JP2003512467 A JP 2003512467A JP 2001533132 A JP2001533132 A JP 2001533132A JP 2001533132 A JP2001533132 A JP 2001533132A JP 2003512467 A JP2003512467 A JP 2003512467A
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Abstract

(57)【要約】 式I： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は複素環式化合物、特にチアゾール類およびイミダゾピリジン類、なら
びに慢性関節リウマチおよび骨の代謝疾患、例えば骨粗鬆症などTNFαおよびIL-
1によって媒介される疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】 従って本発明は、式I
【化１５】 ｛式中、Nuは置換基R1、R2およびR3が下記で示されるように配置されているチア
ゾール
【化１６】 または置換基R1、R2およびR3が下記で示されるように配置されているイミダゾ[4
,5-b]ピリジン
【化１７】 から選択される複素環核であり、 ここで R1はピリミジルまたはピリジルであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルキルC 1 -C3アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-C19アラルキルまた
はC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンまたは直接結合である
); R2は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
各々は ハロ、 CF3、 シアノ、 任意にC1-C4アルキルにより一もしくは二-N-置換されているか、またはそのN
原子が任意にO、SもしくはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカル
ボニルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択され
る付加的なヘテロ原子を任意に有する5〜7員の複素環を形成するアミドまたはチ
オアミド、 所望により、任意にハロ置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、C2-C10アル
ケンオキシ、C2-C10アルキンオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアル
ケンオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシもし
くはヘテロアリールアルコキシエステルの形態であってよいカルボキシレートま
たはチオカルボキシレート、 任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意
にC1-C4アルキル-またはC3-C5シクロアルキル置換されていてもよいカルボニル
もしくはチオカルボニル、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、C2-C4アルケンオキシ、C2 -C4アルキンオキシ、C3-C5シクロアルコキシまたはC3-C5シクロチオアルコキシ
、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、 オキシカルボニルまた任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノカ
ルボニル(いずれも任意にC1-C4アルキルまたはC3-C5シクロアルキル置換されて
いてもよい(そのチオカルボニル類似体を含む))、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキルアミン(
任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよい)、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意にN
-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-カルボニルまたは-チオカルボニル
、 任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-スルフィニルまたは-ス
ルホニル (なお、これは 任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニ
ルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付
加的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により置換されていてもよい)、または 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ア
ルキニル、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニル
またはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付加
的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により任意に置換されていてもよいスルフィニルまたはスルホニル から独立に選択され; R3はH、アミノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシク
ロアルキル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、その各々は
それぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C 4 アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C6 -C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテ
ロシクロアルキルまたは任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよい
アミノから選択される4個までの置換基により、あるいは5から7員の環原子と任
意にO、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を有するN-ヘテロシクリル
により(いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシま
たはC1-C4アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)任意に置換されて
いてもよく; R4はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ
、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、任意に一または二-C1-C4アルキル置換
されていてもよいアミノから選択される3個までの置換基により、あるいはO、S
またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有する5から7員の環原子を
有するN-ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよいC1-C10アルキル、C6 -C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
よびその酸付加塩を提供する。
【０００３】 上記および本明細書の他所においてハロまたはハロゲンとはI、Br、ClまたはF
を表す。
【０００４】 上記および本明細書の他所において「C3-C18ヘテロアリール、C4-C19ヘテロア
ラルキルおよびC3-C18ヘテロシクロアルキル」のような用語は、少なくとも3員
の環原子を含み、そのうち少なくとも1個がヘテロ原子、例えばN、OまたはSであ
るヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基を表し
、C4-C19ヘテロアラルキル基の場合には少なくとも1個の炭素原子を含むアルキ
レン部分を介して結合している。
【０００５】 特定の実施態様では、本発明は、式II
【化１８】 {式中、 ZはNまたはCHであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルキルC 1 -C3アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-C19アラルキルまた
はC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンまたは直接結合である
); R2'は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
各々はハロ、CF3、シアノ、アミドもしくはチオアミド、カルボキシレートもし
くはチオカルボキシレート、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、または任意に一
もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいNH2 から独立に選択され; R3'はH、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシクロアルキ
ル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、その各々はそれぞれ
C1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコ
キシ、C1-C4アルキルチオ、または任意に一または二-C1-C4アルキル置換されて
いてもよいアミノから選択される4個までの置換基により、あるいは5から7員の
環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するN
-ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよく; R4'はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキ
シ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、または任意に一もしくは二-C1-C4ア
ルキル置換されていてもよいアミノから選択される4個までの置換基により、あ
るいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原
子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより各々任意に置換されていてもよいC6-C 18 アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
よびその酸付加塩を提供する。
【０００６】 R3'がアリールであるとき、例えばそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されて
いてもよいアミノから選択される2個の置換基により各々任意に置換されていて
もよいヘテロアリール、例えばピリジル(例えば、4-ピリジル)またはピラジルで
あるのが好ましい。
【０００７】 R3'がシクロアルキルであるとき、例えばそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換
されていてもよいアミノから選択される1または2個の置換基により任意に置換さ
れていてもよいC3-C8、特にC5-C6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であ
るのが好ましい。
【０００８】 R3'がヘテロシクロアルキルであるとき、5から7員の環原子を有し、さらなる
ヘテロ原子、例えばNまたはOを任意に有し、さらに例えばそれぞれC1-C4アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C 4 アルキル置換されていてもよいアミノから選択される1または2個の置換基によ
り任意に置換されていてもよいN-ヘテロシクリルであるのが好ましい。
【０００９】 R4'がアリールであるとき、フェニルであるのが好ましい。R4'がシクロアルキ
ルであるとき、C3-C7シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるのが好ましい。R4'は置換されて
いなくとも置換されていてもよく、便宜には一置換され、例えば便宜にはハロゲ
ン、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシま
たは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノにより、あ
るいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原
子を任意に有するN-ヘテロシクリルによりメタまたはパラ置換されたフェニルが
挙げられる。
【００１０】 YがC1-C4アルキレンであるとき、C1-C2アルキレンであるのが好ましく、例え
ばC1-C4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、
またはアミノにより任意に置換されていてもよい。
【００１１】 さらに好ましくは、R'2はハロゲンまたはハロゲン含有基により置換された、
好ましくは一または二-置換されたフェニル、例えば、4-フルオロフェン-1-イル
、または3-CF3、3-Clもしくは3,4-ジフルオロ置換フェニルである。
【００１２】 さらに好ましくは、R'3はH、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、モルホリ
ニル、ピペリジル、ピペラジルまたは任意に一もしくは二-C1-4アルキル置換さ
れていてもよいアミノであり、これらは各々例えば、それぞれC1-C4アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4ア
ルキル置換されていてもよいアミノから選択される2個までの置換基によって任
意に置換されていてもよい。
【００１３】 好ましくは、Xは-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(C
H3)-または直接結合である)である。
【００１４】 このように好ましい実施態様では、本発明は、式II'
【化１９】 {式中、 R4"は各々ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、トリハ
ロメチルまたは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ
により、あるいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらな
るヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより任意に一置換されていても
よいフェニルまたはC3-C7シクロアルキルであり; R10はハロゲン、シアノ、アミド、チオアミド、アミノまたはC1-C4アルキルで
あり; R3"はH、C1-C4アルキル、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジル、
ピペラジル、または任意に一もしくは二-C1-4アルキル置換されていてもよいア
ミノであり、その各々は例えばそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていて
もよいアミノから選択される2個までの置換基により任意に置換されていてもよ
く; ZはNまたはCHであり、かつ、 X"は-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-または
直接結合である)である} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
よびその酸付加塩を提供する。
【００１５】 好ましくは、R4"は置換されていなくともよいし、あるいはハロゲン、C1-C4ア
ルキル(例えば、メチル)、C1-C4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシま
たはCF3により一置換されていてもよい。
【００１６】 好ましくは、R10はハロゲン、例えばFである。
【００１７】 好ましくは、X"は-NH-Y'(なお、Y'は-CH(CH3)-である)である。
【００１８】 本発明は下記の化合物： 4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-[1-(S)-フェニルエチル]アミノ-4-ピリミジニ
ル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール; 4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-[1-(S)-フェニルエチル]アミノ-4-ピリミジニ
ル)-2-(4-NH-ピペリジン-1-イル)チアゾール; 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2-[シクロプロ
ピル-メチル]アミノ-4-ピリジニル)チアゾールおよび 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-NH-ピペリジン-1-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニル
エチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール を含む。
【００１９】 本発明の新規なチアゾール、特に式IIおよびII'の化合物、および上記に挙げ
られた特定の化合物は以下、「本発明の薬剤」と呼ぶ。
【００２０】 式II"
【化２０】 (式中、R3"、R4"、R10およびZは上記定義の通りであり、かつ、X"'は-NH-である
) の本発明の薬剤は、式IIIまたはIII'
【化２１】 (式中、 R3"、R4"およびR10は上記定義の通り) の対応する前駆化合物を対応するR4"-NH2誘導体と反応させることにより製造で
きる。例えばこの反応は、例えばジエトキシトリフルオロボランの存在下で、有
機溶媒、例えばジクロロエタン中で反応物を還流させることで行えばよい。その
後、所望により、得られた式II"の化合物を式II"のさらなる化合物へ変換するか
、あるいは必要であればその他の処理を施してもよい。
【００２１】 式IIIの前駆体化合物は、例えば、便宜には塩化メチレンのような有機溶媒中
で、mCPBA(メタクロロペル安息香酸)のような酸化剤を用い、対応する5(2-メチ
ルチオ-4-ピリミジニル)-4-フェニチアゾールの制御した酸化により製造できる
。 対応する5(-4-ピリミジニル/ピリジニル)-4-フェニルチアゾール化合物は、
式IVまたはIV'
【化２２】 (式中、R10は上記定義の通り)の対応するアセトフェノン前駆体化合物と式R3'C(
S)NH2の対応するチオアミドとを典型的には高温で接触させることで製造できる
。式IVおよびIV'の化合物は、対応するアセトフェノン、例えば2-(2-メチルチオ
-4-ピリミジニル)アセトフェノンの臭素化により製造すればよい。アセトフェノ
ン前駆体は、冷却しながら、例えばTHF含有有機溶媒中で、対応するN-メトキシ-
N-メチルベンズアミドを対応するピリミジン、例えば4-メチル-2-(メチルチオ)
ピリミジンと反応させることで製造できる。
【００２２】 このようにさらなる態様では、本発明は、式II"
【化２３】 (式中、R3"、R4"、R10およびZは請求項３の定義の通りであり、かつ、X"'は-NH-
である) の化合物の製造方法であって、式IIIまたはIII'
【化２４】 (式中、 R3"、R4"およびR10は上記定義の通り)の対応する前駆化合物を対応する
R4"-NH2アミンと反応させて、その後、所望により、得られた式II"の化合物を式
II"のさらなる化合物、または医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステル
もしくはその酸付加塩へと変換することを含む方法を含む。
【００２３】 さらなる特定の実施態様では、本発明は、式V
【化２５】 R11はピリミジルであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルキルC 1 -C3アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-C19アラルキルまた
はC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンまたは直接結合である
); R12は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
各々は ハロ、 CF3、 シアノ、 任意にC1-C4アルキルにより一もしくは二-N-置換されているか、またはそのN
原子が任意にO、SもしくはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカル
ボニルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択され
る付加的なヘテロ原子を任意に有する5〜7員の複素環を形成するアミドまたはチ
オアミド、 所望により、任意にハロ置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、C2-C10アル
ケンオキシ、C2-C10アルキンオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアル
ケンオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシもし
くはヘテロアリールアルコキシエステルの形態であってよいカルボキシレートま
たはチオカルボキシレート、 任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意
にC1-C4アルキル-またはC3-C5シクロアルキル置換されていてもよいカルボニル
もしくはチオカルボニル、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、C2-C4アルケンオキシ、C2 -C4アルキンオキシ、C3-C5シクロアルコキシまたはC3-C5シクロチオアルコキシ
、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、 オキシカルボニルまた任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノカ
ルボニル(いずれも任意にC1-C4アルキルまたはC3-C5シクロアルキル置換されて
いてもよい(そのチオカルボニル類似体を含む))、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキルアミン(
任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよい)、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意にN
-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-カルボニルまたは-チオカルボニル
、 任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-スルフィニルまたは-ス
ルホニル (なお、これは 任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニ
ルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付
加的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により置換されていてもよい)、または 任意に、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ア
ルキニル、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニル
またはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付加
的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により置換されていてもよいスルフィニルまたはスルホニル から独立に選択され; R13はH、アミノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシク
ロアルキル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、いずれもそ
れぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4
アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C6-
C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテ
ロシクロアルキルまたは任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよい
アミノ(いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシま
たはC1-C4アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)から選択される4
個までの置換基により任意に置換されていてもよく; R14はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキ
シ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、任意に一または二-C1-C4アルキル置
換されていてもよいアミノから選択される3個までの置換基により、あるいはO、
SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有する5から7員の環原子を
有するN-ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよいC1-C10アルキル、C6 -C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
よびその酸付加塩を提供する。
【００２４】 R11は好ましくは4-ピリミジルである。
【００２５】 R13がアルキルであるとき、それぞれC1-C10アルキル、好ましくはC1-C6アルキ
ル(任意に好ましくはヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ(C1-C4アルキル、ま
たは5から7員の環原子を含み、任意にさらなるヘテロ原子(例えば、O、SまたはN
)を有するN-ヘテロシクリルにより任意に一または二置換されていてもよい)から
選択される好ましくは1または2個の置換基で任意に置換されていてもよいC1-C6
アルキルである。
【００２６】 R13がアリールまたはヘテロアリール(いずれかが4個までの置換基により任意
に置換されていてもよい)であるとき、R13は当技術分野で通例のアリールまたは
ヘテロアリール置換基の一つを含んでもよく、当技術分野で通例のように、例え
ばWO93/03297の置換基R3に関して示されたように置換されていてもよい。例えば
、R13はフェニル、ピリジルまたはピリミジルを含み、置換基はそれぞれC1-C4ア
ルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、ま
たは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノから選択さ
れる5個までの置換基により任意に置換されていてもよい。
【００２７】 R13が置換アミノであるとき、それはC1-C4アルキル、C6-C18アリール、C3-C18 ヘテロアリール、C6-C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4ア
ルキル(いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシま
たはC1-C4アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)から独立に選択さ
れる1または2個の置換基により置換されていてもよい。
【００２８】 R13がシクロアルキルであるとき、それぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されて
いてもよいアミノから選択される好ましくは2個までの置換基で任意に置換され
ていてもよいC3-C8、特にC5-C6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である
のが好ましい。
【００２９】 R13がヘテロシクロアルキルであるとき、5から7員の環原子を有し、O、Sまた
はNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリル(ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換さ
れていてもよいアミノから選択される例えば2個までの置換基のより任意に置換
されていてもよい)であるのが好ましい。例えば、R13は任意に置換されていても
よいモルホリノ、ピペラジルまたはピペリジル置換基であってもよい。
【００３０】 R14がアリールであるとき、フェニルであるのが好ましい。R14がシクロアルキ
ルであるとき、C3-C7シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるのが好ましい。R14は置換されて
いなくとも置換されていてもよく、便宜には一置換されており、例えば、便宜に
は、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、任意に一もしくは二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノに
より、あるいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなる
ヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリルによりメタまたはパラ置換されたフ
ェニルがある。
【００３１】 -Y-はC1-C4アルキレンであるとき、C1-C2アルキレンであるのが好ましく、例
えば、C1-C4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキ
シ、またはアミノにより任意に置換されていてもよい。
【００３２】 好ましくは、R12はハロゲン、CN、ハロ置換アルキル(例えば、CF3)、C1-C4ア
ルキル、またはC1-C4アルコキシから選択される1-3個の置換基で置換された、好
ましくは一置換されフェニルである。最も好ましくは、R2はハロゲンにより一置
換されたフェニル、例えば、4-フルオロフェニルである。
【００３３】 特定の実施態様では、R13はピリジル、ピリミジル、ピペラジル、ピペリジル
、-NR9R10、-CH2OH、-CH2NR15R16、-CH2CH2R15R16、またはHet-C1-4アルキル-で
あり、なおここで、 R9およびR10はそれぞれH、C1-C4アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロア
リール、C6-C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル(
いずれもハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル
により任意に置換されていてもよい)から選択され、 R15およびR16はそれぞれHまたはC1-C4アルキルから選択され、かつ、 Hetは5から7員の環原子を有し、さらなるヘテロ原子(例えば、O、SまたはN)を
任意に有するN-ヘテロシクリルである。
【００３４】 好ましくは、Xは-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(C
H3)-または直接結合である)である。最も好ましくは、XはNH-Y"-(なお、Y"は-CH
(CH3)-または直接結合である)である。
【００３５】 このように好ましい実施態様では、本発明は、式V'
【化２６】 {式中、 R14'は各々ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、トリハ
ロメチルまたは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ
により、あるいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらな
るヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより任意に一置換されていても
よいフェニルまたはC3-C7シクロアルキルであり; R10はハロゲン、CF3、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり; R13はピリジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、NR9R10、-CH2OH
、CH2NR15R16、-CH2CH2R15R16、またはHet-C1-C4アルキル-であり、 ここで、 R9およびR10はそれぞれH、C1-C4アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロア
リール、C6-C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル(
いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)から選択され、 R11およびR12はそれぞれHまたはC1-C6アルキルから選択され、かつ、 Hetは5から7員の環原子を有し、任意にさらなるヘテロ原子(例えば、O、Sまた
はN)を有するN-ヘテロシクリルであり、 X"は-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-または
直接結合である)である} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
よびその酸付加塩を提供する。
【００３６】 好ましくは、R14'はフェニルまたはシクロペンチル、シクロブチルまたはシク
ロプロピルである。
【００３７】 好ましくは、R10はハロゲンである。
【００３８】 好ましくは、X"は-NH-Y"(なお、Y"は-CH(CH3)-または直接結合である)である
。
【００３９】 本発明は以下の化合物: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
ペリジノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(N,
N-ジエチルアミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(モ
ルホリノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(イ
ソプロピルアミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
ロリジノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(3-
ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-ア
ミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-NH
-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-メ
チル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]
ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-(2
-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
メチル4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ベ
ンジルアミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(モ
ルホリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(3-
フルオロフェニルアミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
リジル-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
エトキシカルボニルピペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン、および 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
ペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン を含む。
【００４０】 本発明の新規なイミダゾピリジン類、特に式VおよびV'の化合物、ならびに上
記に挙げた化合物は以下、「本発明の薬剤」と呼ぶ。
【００４１】 本発明の特定の薬剤は、例えばYが置換アルキレンである場合、例えば上式II'
またはV'の化合物ではY"が-CH(CH3)-であるとき、少なくとも1個の不斉炭素原子
を含みうると考えられる。得られるジアステレオマーおよび鏡像異性体も本発明
に含められる。しかしながら好ましくは、例えば本発明の医薬用途では、式Iの
化合物は純粋または実質的に純粋なエピマー形態で、例えば、化合物が少なくと
も90%、例えば好ましくは少なくとも95%の単独エピマーを含む(すなわち他のエ
ピマー形態は少なくとも10%、例えば好ましくは少なくとも5%未満しか含まれな
い)形態で存在する組成物として提供される。式Iの好ましいエピマー化合物は以
下の実施例で記載されている。
【００４２】 また、遊離水酸基を含む本発明の薬剤は、医薬上許容され、生理学的に開裂可
能なエステルの形態で存在してもよく、それ自体、本発明の範囲に含まれる。か
かる医薬上許容されるエステルは、生理条件下で加溶媒分解または開裂により遊
離水酸基を含む対応する本発明の薬剤へと変換されるようなプロドラッグエステ
ル誘導体であるのが好ましい。好適な医薬上許容されるプロドラッグとしてはカ
ルボン酸、カルボン酸モノエステルまたはカルバミン酸から誘導されるもの、有
理には任意に置換されていてもよい低級アルカノン酸またはアリールカルボン酸
から誘導されるエステルがある。
【００４３】 また、本発明の薬剤は医薬上許容される塩の形態で存在してもよく、それ自体
、本発明の範囲に含まれる。医薬上許容される塩としては、通常の酸、例えば無
機酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪酸または
芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、またはシク
ロヘキシルスルファミン酸、またアルギニンおよびリジンとのアミノ酸との酸付
加塩が挙げられる。酸性基、例えば、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合
物では、医薬上許容される塩はまた、アンモニアまたは好適な有機アミンにより
形成される、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニウム塩などの金属
またはアンモニウム塩でもよい。
【００４４】 式V"
【化２７】 {式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通りであり、R13"は-CH2-CH2NR15R16 または-CH2-CH2-Het(なお、R15、R16およびHetは上記定義の通り)である} で示される本発明の薬剤は、式VI
【化２８】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の対応するビニル前駆体を式HN
R15R16の対応するアミンまたはN-ヘテロシクロアルキル環化合物と反応させるこ
とにより製造できる。例えば、反応は反応物を、例えば酢酸中で還流させた後、
弱塩基、例えばNa2CO3で処理することで行えばよい。
【００４５】 式VIの前駆体化合物は式VII
【化２９】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の対応する5-クロロ-イミダゾ
ピリジンをビニル化剤と反応させることで製造できる。例えば、式VIIのクロロ
化合物を、不活性雰囲気下、高温、例えば160℃にて、キシレン中PdCl2(PPh3)2
の存在下でビニルトリブチルスタンナンと反応させる。
【００４６】 R13がアリールまたはヘテロアリールである式Vの本発明の薬剤は、上記で定義
された式VIIのクロロ前駆体化合物から、アリール化またはヘテロアリール化に
よって製造すればよい。例えば、式VIIの化合物を、不活性雰囲気下で対応する
トリアルキルスタンニル-アリールまたは-ヘテロアリール、例えばトリブチルス
タンニルアリール-またはトリメチルスタンニル-アリールもしくは-ヘテロアリ
ール化合物とともに、例えば約150℃まで加熱する。
【００４７】 R13が-N-ヘテロシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘ
テロシクロアルキル、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロシクロアルキル、-NH-(C1-C4 アルキル)-アリール、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロアリール、または-NH-(C1-C4 アルキル)-ヘテロシクロアルキルである式Vの本発明の薬剤は、上記で定義され
た式VIIのクロロ前駆体化合物から、対応するN-ヘテロシクロアルキル化合物ま
たはアミンとカップリングすることで製造できる。カップリング試薬はBuchwald
化学を用いて行ってもよい。例えば、キシレンのような不活性な有機溶媒中の式
VIIのクロロ前駆体化合物と好適なリガンド、例えばBINAPの溶液に、有機塩基、
例えばtert-酪酸ナトリウムとともにN-ヘテロシクロアルキル化合物を加え、こ
の反応混合物をアルゴン下で10分間、例えば160℃に加熱し、その後、反応混合
物を水に注ぎ、例えばTBMEで溶媒抽出を行うことで生成物を回収すればよい。
【００４８】 Xが-NH-である式VIIの化合物は、式VIII
【化３０】 (式中、R11およびR12は上記定義の通り)の対応するメチルスルフィニル化合物と
式R14-NH2の対応するアミンを反応させることで製造できる。例えば、反応物を
混合し、例えば80℃で1時間加熱する。
【００４９】 式VIIIのメチルスルフィニル化合物は式IX
【化３１】 (式中、R11およびR12は上記定義の通り)の対応するメチルチオ化合物の酸化によ
り、すなわち例えば、CH2Cl2/HOAc溶液のような溶液中の式IXの化合物を、例え
ば0℃にて30分間mCPBAで処理した後、弱塩基、例えばNa2CO3で処理することで製
造できる。
【００５０】 式IXのメチルチオ化合物は、式X
【化３２】 (式中、R12は上記定義の通り)の対応する1-H-イミダゾピリジン化合物と2-メチ
ルチオ-4-ヨードピリミジンとをカップリングすることで製造できる。例えば、
トルエン中などのKN(TMS)2溶液を0℃で、DMF中などのXの溶液に混合しながら加
え、さらに、例えばトルエン中の2-メチル4-ヨードピリミジン溶液を加え、反応
混合物を例えば120℃で20時間加熱する。
【００５１】 式Xの化合物は、2,3-ジアミノ-6-クロロピリジンと式R12COOHの対応する酸と
をカップリングすることにより、すなわち例えば反応混合物を、例えば150℃に
て6時間ポリホスホン酸で処理した後、例えば低温の濃NH3水溶液で中和すること
により製造できる。
【００５２】 R13がNH2である式Vの化合物は、式VIII'
【化３３】 (式中、R11およびR12は上記定義の通り)の対応するメチルスルフィニル化合物を
、例えば式VIの化合物に関して上記されたように式R14-NH2の対応するアミンと
反応させることで製造できる。式VIII'の化合物およびその前駆体は、例えば上
記のように式VIIIの化合物とその前駆体の場合と同様に製造すればよい。
【００５３】 R13がピペラジルである式Vの本発明の薬剤5-(4-NH-1-ピペラジル)イミダゾピ
リジンおよびその前駆体は、式VIII'の化合物およびその前駆体の製造と同様に
して製造すればよい。便宜には、適当であれば、前駆体の製造中、ピペラジン環
の遊離窒素原子を、例えばtert-ブトキシカルボニル残基で保護する。式Iの5-(4
-NH-1-ピペラジル)イミダゾピリジンは、例えば以下の実施例に記載されている
ように、所望により本発明の薬剤5-(4-置換ピペラジル)イミダゾピリジンへと変
換すればよい。
【００５４】 さらなる態様によれば、本発明は、 (i)式V"
【化３４】 {式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通りであり、R13"は-CH2-CH2NR15R16 または-CH2-CH2-Het(なお、R15、R16およびHetは上記定義の通り)である} で示される本発明の薬剤の製造方法であって、式VI
【化３５】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の対応するビニル前駆体を式HN
R15R16の対応するアミンまたはN-ヘテロシクロアルキル環化合物と反応させるこ
とを含む方法; (ii)R13がアリールまたはヘテロアリールである式Vの本発明の薬剤の製造方法で
あって、式VII
【化３６】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の化合物のアリール化またはヘ
テロアリール化を含む方法; (iii)R13が-N-ヘテロシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH
-ヘテロシクロアルキル、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロシクロアルキル、-NH-(C1 -C4アルキル)-アリール、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロアリール、または-NH-(C1 -C4アルキル)-ヘテロシクロアルキルである式Vの本発明の薬剤の製造方法であっ
て、上記で定義された式VIIの対応するクロロ前駆体化合物と対応するN-ヘテロ
シクロアルキルまたはアミンとカップリングすることを含む方法; (iv)R13が-NH2である式Vの本発明の薬剤の製造方法であって、 式VIII'
【化３７】 (式中、R11およびR12は上記定義の通り)の対応するメチルスルフィニル化合物を
式R14-NH2の対応するアミンと反応させることを含む方法;および (v)R13がピペラジニルである式Vの本発明の薬剤の製造方法であって、 式VIII"
【化３８】 (式中、R11およびR12は上記定義の通りであり、PはN保護基である)の対応するメ
チルスルフィニル化合物を式R14-NH2の対応するアミンと反応させることを含む
方法を提供する。
【００５５】 以下、実施例で本発明の薬剤の合成をさらに説明する。
【００５６】
【実施例】
実施例1 4-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニ
ルエチル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール a) N-エトキシカルボニルピペリジン-4-チオカルボキサミド
【化３９】 トルエン(300ml)中のN-エトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキサミド(6g
30mmol)を、室温で18時間、Lawessonの試薬(6.1g 15mmol)で処理する。反応混合
物を蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(アセトン/シクロヘキサン20/80)により
精製して標題の化合物を得、これをヘキサンから再結晶させる(3.6g 52.5%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.28 (t, 3H); 1.72-1.83 (dq, 2H); 1.95 (d, 2H);
2.68-2.88 (m, 3H); 4.18 (q, 2H); 4.30 (bs, 2H); 6.92 (bs, 1H, NH); 7.51
(bs, 1H, NH) MS (m/z) CI: 217 (MH+, 50); 171 (100)
【００５７】 b) 4-フルオロ-2-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)アセトフェノン
【化４０】 -78℃にてTHF(15ml)中ジイソプロピルアミン(2.48ml;17mmol)の溶液に、n-BuL
i(ヘキサン中1.6M溶液を10ml;12mmol)を加え、5分間攪拌する。THF(2ml)に溶解
した4-メチル2-(メチルチオ)ピリミジン(2g;14.5mmol)を滴下し、-78℃で30分間
攪拌する。4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.66g;14.5mmol)をTH
F(3ml)に溶解し、反応混合物にゆっくり加える。この混合物を45分内で室温まで
温め、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ
、tert-ブチルメチルエーテル/ヘキサンから再結晶させた後に蒸発乾固させると
2.5g(65%)の黄色の結晶が得られる。 1H-NMR (200 MHz CDCl3): 3.00 (s, 3H); 6.30 (s, 1H; エノールのビニル-H);
7.00 (d, 1H); 7.50 (dd, 2H); 8.20 (dd, 2H); 8.7 (d, 2H) pH依存性のケトエノール互変体形成によりシグナルは二重となる可能性がある。
【００５８】 c) 4-フルオロ-2-ブロモ-2-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)アセトフェノン
【化４１】 酢酸(40ml)中4-フルオロ-2-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)アセトフェノン(2
g;7.6mmol)の溶液に、酢酸(5.6ml)中の臭素(1.22g;7.6mmol)を加える。20分後、
最初の粘稠な沈殿はほとんど溶け、濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣NaHCO3 の飽和溶液に取り、tert-ブチルメチルエーテルで3回抽出する。合した有機相を
Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて褐色のオイル2.6g(100%)を得、これを精製せ
ずに次の工程に用いる。
【００５９】 d) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-yl)-5-(2-(
メチルチオ-4-ピリミジニル)チアゾール
【化４２】 DMF(100ml)中のNa2SO4(6.9g 40mmol)を120℃で10分間加熱する。N-エトキシカ
ルボニル-ピペリジン-4-チオカルボキサミド(8.6g 40mmol)を固体として加え、5
分間加熱を続ける。DMF(20ml)中の2-ブロモ-2-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-
1-(4-フルオロフェニル)エタノン(6.8g 20mmol)を3秒内で迅速に加え、120℃で1
0分間攪拌を続ける。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した
有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(
酢酸エチル/ヘキサン5/95〜10/90)により精製して標題の化合物を黄色結晶とし
て得る(2.2g 24%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.31 (t, 3H); 1.78-1.92 (dq, 2H); 2.21 (bd, 2H)
; 2.58 (s, 3H); 2.91-3.03 (bt, 2H); 3.18-3.28 (m, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.2
5-4.40 (bs, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.57 (dd, 2H); 8.31 (d, 1H)
MS (m/z) ESI: 459 (MH+,100)
【００６０】 e) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-yl)-5-(2-(
メチルスルフィニル-4-ピリミジニル)チアゾール
【化４３】 CH2Cl2(80ml)中の4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジ
ン-4-イル)-5-(2-(メチルチオ-4-ピリミジニル)チアゾール(4.0g 8.7mmol)を、0
℃で15分間、mCPBA(70% 2.1g 8.7mmol)で処理する。反応混合物を2N Na2CO3に注
ぎ、CH2Cl2で3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾
固させ、SiO2クロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン20/80〜50/80)により精製
して標題の化合物(2.2g 53%)を白色の泡沫として得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.31 (t, 3H); 1.78-1.92 (dq, 2H); 2.21 (bd, 2H)
; 3.00 (s, 3H); 2.90-3.02 (m, 2H); 3.20-3.30 (bt, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.2
5-4.40 (bs, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.56 (dd, 2H); 8.63 (d, 1H)
MS (m/z) ESI: 475 (MH+)
【００６１】 f) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2
-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール
【化４４】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2-
(メチルスルフィニル-4-ピリミジニル)チアゾール(2.2g 4.6mmol)および1-(S)-
フェニルエチルアミン(2.2ml)を100℃で1時間加熱する。SiO2(アセトン/シクロ
ヘキサン10/90〜20/80)により精製して標題の化合物を淡黄色の泡沫として得る(
2.4g 95%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.31 (t, 3H); 1.51 (d, 3H); 1.75-1.88 (bq, 2H);
2.18 (bd (2H); 2.97 (bt, 2H); 3.20 (tt, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.30 (bs, 2H)
; 5.17 (m, 1H); 5.46 (d, 1H, NH); 6.35 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30-7.45
(m, 5H); 7.55 (dd, 2H); 8.08 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 523 (MH+, 100)
【００６２】 g) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニルエチ
ル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール
【化４５】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2-
(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール(2.4g 4.5mmol)をCH
Cl3(45ml)に溶解し、60℃で6時間、Me3SiI(1.8ml 13.5mmol)で処理する。反応混
合物をプロパノール(18.5ml)中6M HClと合わせ、激しく攪拌してホモジナイズし
、2N NaOHに注ぎ、CH2Cl2で2回抽出する。合した有機相Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/
濃NH3 95/4.5/0.5〜80/18/2)により精製して標題の化合物(1.8g 87%)を白色の泡
沫として得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.51 (d, 3H); 1.75-1.88 (bq, 2H); 2.18 (bd (2H);
2.82 (dt, 2H); 3.18 (tt, 1H); 3.25 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.45 (d, 1H,
NH); 6.32 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30-7.47 (m, 5H); 7.56 (dd, 2H); 8.07
(d, 1H) MS (m/z) ESI: 460 (MH+, 100)
【００６３】 実施例2; 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S
)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール
【化４６】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニルエチ
ル)アミノ-4-ピリミジニル)チアゾール(575mg 1.25mmol)をMeOH(12ml)に溶解し
、ホルムアルデヒド(0.2ml 2.5mmol)の36%水溶液およびNaBH4(95mg 2.5mmol)(固
体として3回に分けて加える)で処理する。室温にて30分後、反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/濃NH3
95/4.5/0.5〜90/9/1)により精製して標題の化合物(600mg 85%)を淡黄色の泡沫と
して得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.51 (d, 3H); 1.88-2.01 (m, 2H); 2.08-2.25 (m, 4
H); 2.48 (s, 3H); 2.97-3.08 (m, 3H); 5.18 (m, 1H); 5.48 (d, 1H, NH); 6.3
3 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30-7.47 (m, 5H); 7.56 (dd, 2H); 8.05 (d, 1H)
MS (m/z) ESI: 474 (MH+, 100)
【００６４】 実施例3 4-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル).5-(2-(1-(S)-フェニ
ルエチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール a) 4-フルオロ-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトフェノン
【化４７】 THF(6ml)中のジイソプロピルアミン(0.93 ml;6.55mmol)を-78℃まで冷却し、n
BuLi(ヘキサン中1.6M溶液3.8ml;6.08mmol)で処理する。2-フルオロ-4-メチルピ
リジン(620mg;5.4mmol)を滴下し、アルゴン下で30分間攪拌する。4-フルオロ-N-
メトキシ-N-メチルベンズアミド(1g;5.46mmol)をTHF(0.5ml)中に滴下し、反応混
合物を10分以内で室温まで温め、その後、NaClの飽和溶液に注ぎ、TBMEで3回抽
出する。合した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ
て標題の化合物を淡黄色の結晶として得る。熱したTBMEからの結晶化により精製
して目的化合物を白色の固体として得る(630mg;50%)。 1H-NMR (200 MHz; CDCl3): 4.35 (s, 2H); 6.88 (s, 1H); 7.08-7.30 (m, 3H);
7.99-8.15 (dd, 2H); 8.20 (d, 1H) MS (e/z) ESI: 233 (M+, 5); 123 (100)
【００６５】 b) 4-フルオロ-2-ブロモ-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトフェノン
【化４８】 酢酸(4ml)に溶解した4-フルオロ-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトフェ
ノン(0.5g;2.1mmol)を、攪拌しながら室温で2.5時間、酢酸(1ml)中の臭素(0.34g
;2.1mmol)で処理する。この淡褐色の溶液を蒸発乾固させ、エーテルに溶解し、
ジエチルエーテルで3回抽出する。合した有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて標題の化合物を淡黄色のオイルと
して得る(0.67g;100%)。 1H-NMR (200 MHz; CDCl3): 6.15 (s, 1H); 7.10-7.38 (m, 4H); 8.08 (dd, 2H)
; 8.23 (d, 1H) MS (e/z) ESI: 232 (M-Br); 204 (10); 203 (12); 123 (100)
【００６６】 c) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2
-フルオロ-4-ピリジニル)チアゾール
【化４９】 2-ブロモ-2-(2-フルオロ-4-ピリジル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(2.5g
8.0mmol)およびN-エトキシカルボニル-ピペリジン-4-チオカルボキサミド(2.1g
9.6mmol)をDMF(4ml)中で30分間、60℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固
させ、SiO2クロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン20/80〜100/0)によ
り精製して標題の化合物をオイルとして得る(2.5g 70%)。 MS (m/z) ESI: 430 (MH+)
【００６７】 d) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(
2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール
【化５０】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2-
フルオロ-4-ピリジニル)チアゾール(2.4g 5.5mmol)および1-(S)-フェニルエチル
アミン(5.5ml)を5時間、150℃に加熱する。反応混合物を蒸発させ、SiO2クロマ
トグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン20/80〜30/70)により精製して標題の
化合物を白色の泡沫として得る(2.0g 67.3%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.31 (t, 3H); 1.55 (d, 3H); 1.72-1.87 (m, 2H); 2
.17 (d, 2H); 2.98 (bt, 2H); 3.15-3.23 (m, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.30 (bs, 2
H); 4.56 (m, 1H); 5.01 (d, 1H, NH); 6.15 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.95 (dd
, 2H); 7.22-7.46 (m, 5H); 7.45 (dd, 2H); 8.03 (d, 1H) MS (m/z) CI: 531 (MH+, 100)
【００６８】 e) 4-(4-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニルエ
チル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール
【化５１】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-5-(2-
(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール(2g 3.7mmol)をCHCl3(
37ml)に溶解し、60℃で5時間、Me3SiI(1.5ml 11.1mmol)で処理する。さらなるMe 3 SiI(0.75ml 5.55mmol)を加え、60℃でさらに3時間攪拌を続ける。反応混合物を
プロパノール(15ml)中6M HClと合わせ、激しく攪拌してホモジナイズし、2N NaO
Hに注ぎ、CH2Cl2で2回抽出する。合した有機相Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発
乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/濃NH3 80
/18/2)により精製して標題の化合物(1.2g 71%)を白色の泡沫として得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.53 (d, 3H); 1.77 (bs, 3H); 2.17 (bd, 2H); 2.7
8 (bt, 2H); 3.15 (bt, 1H); 3.35 (bd, 2H); 4.55 (m, 1H); 5.00 (d, 1H, NH)
; 6.17 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.97 (bt, 2H); 7.20-7.37 (m, 5H); 7.45 (bt
, 2H); 8.02 (d, 1H) MS (m/z) CI: 459 (MH+)
【００６９】 実施例4: 4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(2-(1-(S
)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール
【化５２】 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピペリジニル)-5-(2-(1-(S)-フェニルエチル)
アミノ-4-ピリジニル)チアゾール(500mg 1.09mmol)をMeOH(11ml)に溶解し、ホル
ムアルデヒド(0.17ml 2.18mmol)の36%水溶液およびNaBH4(83mg 2.18mmol)(固体
として3回に分けて加える)で処理する。室温で30分後、反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾
固させ、SiO2クロマトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/濃NH3 95/4
.5/0.5)により精製して標題の化合物(550mg 86%)を淡黄色の泡沫として得る。
1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.53 (d, 3H); 1.83-1.98 (m, 2H); 2.07-2.20 (m,
4H); 2.35 (s, 3H); 2.98 ( bd, 3H); 4.55 (m, 1H); 4.98 (d, 1H, NH); 6.15
(s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.98 (t, 2H); 7.22-7.35 (m, 5H); 7.45 (dd, 2H);
8.02 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 473 (MH+)
【００７０】 実施例5: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル
)-5-(ピペリジノ-N-2-エチル)イミダゾ-[4,5-b]ピリジン a) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化５３】 2,3-ジアミノ-6-クロロピリジン(Davos-Bulk supplier, 2.25g 15.6mmol)およ
び4-フルオロ安息香酸(2.62g 18.7mmol)を、150℃で6時間、ポリリン酸(56.4g)
で処理する。反応混合物を氷水/濃NH3に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合し
た有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これを酢
酸エチル/tert-ブチルメチルエーテルから再結晶させることで精製し、標題の化
合物(1.8g 44%)を灰色の結晶として得る。 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.32 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 8.08 (bd, 1H); 8.
28 (q, 2H); 13.6 (s, 1H) MS (m/z) ESI: 247 (MH+; 100)
【００７１】 b) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)イミダ
ゾ[4,5-b]ピリジン
【化５４】 DMF(25ml)中5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.9g
6.66mmol)の溶液に、0℃で、トルエン(7ml)中のKN(TMS)2(1.42g 7.16mmol)を加
える。室温で1時間攪拌した後、トルエン(7ml)中の2-メチルチオ-4-ヨードピリ
ミジン(1.8g 7.1mmol)を滴下し、120℃で20時間加熱する。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させて結晶性の粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶させて標題の
化合物を無色の結晶として得る(1.76g 67%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 2.58 (s, 3H); 6.57 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.36 (
d, 1H); 7.68 (q, 2H); 8.17 (d, 1H); 8.53 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 372 (MH+; 100); 352 (10); 336 (20) 厳密な位置化学はROESYによる類似のものシクロペンチルアミン(d)について2工
程あとに示されいてる。
【００７２】 c) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルスルフィニル-4-ピリミジニ
ル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化５５】 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)イミダ
ゾ[4,5-b]ピリジン(372mg 1mmol)をCH2Cl2/HOAc(7ml 5/2)に溶解し、0℃で30分
間mCPBA(270mg 70% 1.1mmol)で処理する。反応混合物を2N Na2CO3に注ぎ、酢酸
エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せ、SiO2クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して標題の化合物(400mg 1
00%)を黄色の泡沫として得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 3.08 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.25 (t, 2H); 7.42 (
d, 1H); 7.68 (q, 2H); 8.55 (d, 1H); 8.78 (bs, 1H) MS (m/z) ESI: 388 (MH+, 100); 352 (30)
【００７３】 d) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジ
ニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化５６】 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルスルフィニル-4-ピリミジニル
)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200mg 0.52mmol)およびシクロペンチルアミン(1ml)
を1時間80℃に加熱し、蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(アセトン/シクロヘ
キサン10/90〜20/80)により精製して標題の化合物を白色の結晶として得る(50mg
24%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.43-1.86 (m, 6H); 1.95-2.20 (bs, 2H); 4.08-4.4
2 (bs, 1H); 5.30-5.52 (bs, 1H, NH); 6.20 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.33 (d
, 1H); 7.71 (q, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.28 (d, 1H) 厳密な位置化学はROESYにより証明される。 MS (m/z) ESI: 409 (MH+, 100)
【００７４】 e) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-ビ
ニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化５７】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-ク
ロロイミダゾ[4,5-b]ピリジン(50mg 0.12mmol)、ビニルトリブチルスタンナン(4
.3ml 0.15mmol)およびPdCl2(PPh3)2(8.6mg 0.01mmol)をキシレン(1ml)に溶解し
、アルゴン下で1時間160℃に加熱する。反応混合物SiO2(アセトン/ヘキサン15/8
5)で精製して標題の化合物を無色の結晶として得る(42mg 86%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-1.86 (m, 6H); 1.93-2.20 (bs, 2H); 4.06-4.4
8 (bs, 1H); 5.35 (bs, 1H, NH); 5.53 (d, 1H); 6.21 (bs, 1H); 6.44 (d, 1H)
; 6.95 (q, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.73 (q, 2H); 8.08 (d, 1H);
8.30 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 399 (M-H)
【００７５】 f) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(
ピペリジノ-N-2-エチル)イミダゾ-[4,5-b]ピリジン
【化５８】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-ビ
ニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン(50mg 0.13mmol)およびピペリジン(0.3ml 3mmol)
をHOAc(1ml)中で1.5時間還流させ、Na2CO3の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回
抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、SiO2クロ
マトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/濃NH3 85/15/1)により精製し
て標題の化合物(60mg 98%)を黄色の結晶として得る。 1H-NMR (400MHz; DMSO, 1200C): 1.40-1.90 (m, 14H); 2.55 (bs, 2H); 2.75-2.
91 (m, 4H); 3.08 (t, 2H); 4.03 (m, 1H); 6.43 (d, 1H); 6.97 (bs, 1H, NH);
7.28 (t, 3H); 7.69 (dd, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.38 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 486 (MH+; 100)
【００７６】 実施例6: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル
)-5-(N,N-ジエチル-アミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化５９】 結晶性の標題化合物(48mg 50%)は上記実施例と同様にして製造できる。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.12 (bt, 6H); 1.46-2.20 (m, 8H); 2.71 (bd, 4H)
; 2.97-3.20 (bd, 4H); 4.05-4.38 (bs, 1H); 5.35 (bs, 1H, NH); 6.18 (bs, 1
H); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.71 (dd, 2H); 8.03 (d, 1H); 8.29 (d, 1H
) MS (m/z) ESI: 474 (MH+, 100)
【００７７】 実施例7: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル
)-5-(モルホリノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６０】 結晶性の標題化合物(78mg 66%)は上記実施例と同様にして製造できる。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-1.85 (m, 6H); 1.93-2.13 (bs, 2H); 2.59 (bs
, 4H); 2.95 (t, 2H); 3.18 (t, 2H); 3.78 (t, 4H); 4.03-4.41 (bs, 1H); 5.3
5 (bs, 1H, NH); 6.20 (bs, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.72 (dd, 2H)
; 8.05 (d, 1H); 8.30 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 488 (MH+, 100)
【００７８】 実施例8: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル
)-5-(イソプロピルアミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６１】 結晶性の標題化合物(30mg 33%)は上記実施例と同様にして製造できる。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.15 (d, 6H); 1.45-2.15 (m, 8H); 2.95 (m, 1H);
3.21 (s, 4H); 4.08-4.35 (bs, 1H); 5.38 (bs, 1H, NH); 6.20 (bs, 1H); 7.16
(t, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.73 (dd, 2H); 8.05 (d, 2H); 8.29 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 460 (MH+, 100)
【００７９】 実施例9: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル
)-5-(ピロリジノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６２】 結晶性の標題化合物(34mg 36%)は上記実施例と同様にして製造できる。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-2.18 (m, 12H); 2.65 (bs, 4H); 3.03 (m, 2H
); 3.23 (m, 2H); 4.20 (bs, 1H); 5.35 (bs 1H, NH); 6.18 (bs, 1H); 7.14 (t
, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.74 (dd, 2H); 8.04 (d, 1H); 8.28 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 472 (MH+, 100)
【００８０】 実施例10: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(3-ピリジル)イミダゾ-[4,5-b]ピリジン
【化６３】 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2g 4.9mmol)、3-トリブチルスタンニルピリジン(3
.6g 9.8mmol)およびPdCl2(PPh3)2(340mg 0.48mmol)をアルゴン下、キシレン(50m
l)中で3時間150℃で加熱する。反応混合物を60℃で濾過し、SiO2(アセトン/ヘキ
サン3/7〜6/4)でクロマトグラフィーに付し、淡黄色の結晶(1.3g)を得る。THF/
ヘキサンから再結晶させて標題の化合物を無色の結晶として得る(985mg 45%)。
1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-1.90 (m, 6H); 1.95-2.20 (bs, 2H); 4.08-4.
45 (bs, 1H); 5.41 (bs, 1H, NH); 6.25 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.48 (m, 1H
); 7.78 (dd, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.60 (d, 1H)
; 8.68 (d, 1H).9.38 (s, 1H) MS (m/z) ESI: 450 (M-H)
【００８１】 実施例11: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６４】 白色結晶性の標題化合物(1.3g 70%)は、カップリング反応で4-トリメチルスタ
ンニルピリジンを用いること以外は上記実施例と同様にして得られる。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-1.90 (m, 6H); 1.95-2.20 (bs, 2H); 4.08-4.4
5 (bs, 1H); 5.41 (bs, 1H, NH); 6.25 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.78 (dd, 2H
); 7.88 (d, 1H); 8.12 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.80 (d, 2H)
MS (m/z) ESI: 452.3 (MH+, 100)
【００８２】 実施例12: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピ
リミジニル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン a) 2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６５】 2,3,6-トリアミノピリジン(Austin Products; 372mg 3mmol)および4-フルオロ
安息香酸(420mg 3mmol)を、150℃で1時間、ポリリン酸で処理する。反応混合物
を氷水/濃NH3に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これをSiO2クロマトグラフィー(
アセトン/シクロヘキサン20/80〜50/80)により精製して標題の化合物を淡黄色の
結晶として得る(200mg 29%)。 1H-NMR (400MHz; DMSO): 5.92 (bs, 2H, NH2); 6.40 (d, 1H); 7.35 (t, 2H);
7.65 (d, 1H); 8.13 (dd, 2H); 12.80 (bs, 1H, NH) MS (m/z) ESI: 229 (MH+, 100)
【００８３】 b) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-5-アミノイミダ
ゾ[4,5-b]ピリジン
【化６６】 DMF(10ml)中2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン(684m
g 3mmol)の溶液に、0℃で、トルエン(3.5ml)中のKN(TMS)2(688mg 3.65mmol)を加
える。室温で1時間攪拌した後、トルエン(3.3ml)中の2-メチルチオ-4-ヨードピ
リミジン(832mg 3.3mmol)を滴下し、18時間120℃で加熱する。反応混合物を水に
注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
蒸発乾固させて粗生成物を得、これをSiO2クロマトグラフィー(アセトン/シクロ
ヘキサン20/80〜60/40)により精製して標題の化合物を黄色の泡沫として得る(30
0mg 27%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 2.58 (s, 3H); 4.60 (bs, 2H, NH2); 6.55 (d, 1H)
; 6.59 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.63 (dd, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.48 (d, 1H).
厳密な位置化学はROESYにより証明された。 MS (m/z) ESI: 353 (MH+, 100)
【００８４】 c) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６７】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-5-アミノイミダ
ゾ[4,5-b]ピリジン(110mg, 0.31mmol)をCH2Cl2/HOAc 1:1(6.2ml)に溶解し、0℃
でmCPBA(84mg 70%, 0.34mmol)と合わせ、30分間攪拌する。反応混合物を2N Na2C
O3に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾固させて粗スルホキシド(110mg)を得る。50mgを1-(S)-フェニルエチ
ルアミン(0.5ml)に溶解し、120℃で1時間加熱する。RP18(CH3CN/水70/30〜10/90
)で精製して標題の化合物を淡褐色の泡沫として得る(30mg 52%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.60 (d, 3H); 4.50 (bs, 2H, NH2); 5.10 (bs, 1H)
; 5.78 (bs, 1H); 6.08 (d, 1H); 6.25 (bs, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.37 (m, 1H)
; 7.41 (m, 5H); 7.63 (dd, 2H); 8.22 (d, 1H) MS (m/z) EI: 425 (M+, 70); 410 (40)
【００８５】 実施例13: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化６８】 標題の化合物は上記手順のスルホキシド(60mg 0.16mmol)およびシクロペンチ
ルアミン(0.8ml)から、1時間120℃に加熱し、RP18(CH3CN/水70/30〜10/90)で精
製することにより製造する。標題の化合物は黄色の粉末として得られる(30mg 44
%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.47-2.15 (m, 8H); 4.20 (bs, 1H); 4.55 (s, 2H;
NH2); 5.34 (bs, 1H); 6.15 (s, 1H, NH); 6.54 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.68
(dd, 2H); 7.93 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) MS (m/z) EI: 389 (M+, 100)
【００８６】 実施例14: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピ
リミジニル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン a) 5-ニトロ-6-アミノ-2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ピリジン
【化６９】 イソプロパノール(85ml)中の6-アミノ-2-クロロ-5-ニトロピリジン(Acros, 3.
66g 21mmol)および1-エトキシカルボニルピペラジン(6.36g 42mmol)を3時間還流
させる。黄色の沈殿を伴う反応混合物を水/Na2CO3に注ぎ、塩化メチレンで2回抽
出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて標題の化合
物を黄色の結晶として得、これをtert-ブチルメチルエーテルから再結晶させる
ことにより精製する(5.5g 89%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.23 (t, 3H); 3.51 (m, 4H); 3.66 (m, 4H); 4.12
(q, 2H); 6.00 (d, 1H); 8.15 (d, 1H) MS (m/z) EI: 295 (M+, 60); 193 (50); 167 (100)
【００８７】 b) 5,6-ジアミノ-2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ピリジン
【化７０】 EtOH(200ml)中の5-ニトロ-6-アミノ-2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニ
ル)ピリジン(4.5g 15.2mmol)を10% Pd/C(1.5g)上、1気圧で水素化し、水素の取
り込みが完了した後(2.5時間)に濾過し、EtOH(50ml)中の4-フルオロ安息香酸(2.
13g 15.2mmol)と合わせ、蒸発乾固させ、さらに精製せずに次の工程で用いる。
【００８８】 c) 2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７１】 上記の水素化から得られる5,6-ジアミノ-2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラ
ジニル)ピリジン(4.5g,15.2mmol)と4-フルオロ安息香酸(2.13g 15.2mmol)の混合
物を150℃で1時間15分、ポリリン酸(76g)で処理する。反応混合物を氷水/Na2CO3 に注ぎ、酢酸エチルで3時間抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾固させて標題の化合物を褐色がかった結晶として得る(1.6g, 35%)。
1H-NMR (400MHz; DMSO): 2.73 (m, 4H); 3.43 (m, 4H); 6.78 (d, 1H); 7.35
(t, 2H); 7.80 (d, 1H); 8.18 (dd, 2H) MS (m/z) CI:298 (MH+, 100); 278 (20)
【００８９】 d) 2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)イ
ミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７２】 THF(53ml)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,
5-b]ピリジン(1.57g, 5.3mmol)を、室温で30分間、(BOC)2O(1.27g, 5.83mmol)で
処理し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。SiO2(アセトン/ヘキサン10/8
0〜50/50)で精製して標題の化合物(1.6g, 74.5%)を褐色がかった固体として得る
。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.52 (s, 9H); 3.52-3.73 (bs, 8H); 6.71 (d, 1H);
7.18 (t, 2H); 7.93 (bs, 1H); 8.07 (bt, 2H), 10.70 (bs, 1H, NH) MS (m/z) EI: 397 (M+, 100); 341 (90); 241 (100)
【００９０】 e) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-5-(4-tert-ブト
キシカルボニル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７３】 DMF(7ml)中2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラ
ジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.4g, 3.5mmol)の溶液に、0℃で、トルエン(3
.85ml)中のKN(TMS)2(812mg, 3.85mmol)を加える。室温で30分間攪拌した後、ト
ルエン(3.85ml)中の4-ヨード-2-メチルチオピリミジン(970mg, 3.85mmol)を加え
、反応物を室温で1時間攪拌する。トルエンを蒸発させ、反応混合物を18時間120
℃に加熱し、水に注ぎ、酢酸エチル(5% EtOH含有)で3回抽出する。合した有機相
をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。SiO2(アセ
トン/ヘキサン20/80)で精製して標題の化合物(950mg, 52%)を無色の泡沫として
得る。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.51 (s, 9H); 2.55 (s, 3H); 3.61 (m, 4H); 3.69
(m, 4H); 6.55 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.65 (dd, 2H); 8.06 (
d, 1H); 8.47 (d, 1H) 厳密な位置化学はROESYにより証明された。 MS (m/z) ESI: 522 (MH+, 100)
【００９１】 f) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７４】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-5-(4-tert-ブト
キシカルボニル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(106mg, 0.2mmol)をC
H2Cl2/HOAc 1:1(10ml)に溶解し、mCPBA(113mg 70%, 0.24mmol)と合わせ、15分間
攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出する。合した有機相をNa2SO 4 で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗スルホキシド(100mg)を得、これを1-(S
)-フェニルエチルアミン(0.2ml)に溶解し、1時間120℃に加熱する。SiO2(アセト
ン/ヘキサン1:1)で精製して標題の化合物を無色の泡沫として得る(45mg 35%)。
1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.51 (s, 9H); 1.62 (d, 3H); 3.58-3.67 (m, 8H);
5.10 (bs, 1H); 5.75 (bs, 1H); 6.08 (d, 1H); 6.45 (bs 1H, NH); 7.11 (t, 2
H); 7.33-7.43 (m, 6H); 7.65 (dd, 2H); 8.22 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 595 (MH+, 100)
【００９２】 g) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジ
ニル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７５】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(
280mg, 0.67mmol)をEtOH/濃HCl 1/1(9.4ml)に溶解し、室温で30分間攪拌する。
反応混合物をNa2CO3の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機
相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。SiO2(tert-ブチルメチルエー
テル/MeOH/濃NH3 90/9/1)で精製して標題の化合物を黄色の泡沫として得る(200m
g, 86%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.61 (d, 3H); 1.89 (bs, 1H); 3.06 (bt, 4H); 3.62
(bt, 4H); 5.10 (bs, 1H); 5.75 (bs, 1H); 6.09 (d, 1H); 6.45 (bs, 1H); 7.
05 (bs, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.32-7.46 (m, 5H); 7.66 (dd, 2H); 8.21 (d, 1H
) MS (m/z) ESI: 495 (MH+, 100)
【００９３】 実施例15-17の化合物も同様に製造する。 実施例15: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化７６】 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 1200 C): 1.43-1.58 (m, 4H); 1.65-1.75 (m, 2H);
1.80-1.90 (m, 2H); 3.10 (t, 4H); 3.73 (t, 4H); 4.00-4.08 (m, 1H); 6.38 (
d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.95 (bd, 1H, NH); 7.26 (t, 2H); 7.68 (dd, 2H); 7.
96 (d, 1H); 8.34 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 459.3 (MH+, 100)
【００９４】 実施例16: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)
-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化７７】 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.65-1.89 (m, 4H); 1.91-2.05 (m, 2H); 2.43 (bs,
1H); 3.06 (t, 4H); 3.67 (t, 4H); 4.40 (bs, 1H, NH); 5.50 (bd, 1H, NH); 6
.17 (bd, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.68 (dd, 2H); 7.97 (d, 1H); 8
.23 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 445.3 (MH+, 100)
【００９５】 実施例17: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化７８】 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.47 (bs, 2H); 0.62 (bs, 2H); 2.33 (bs, 1H);
2.83 (bt, 4H); 3.47 (bt, 4H); 6.34 (bs, 1H); 6.92 (d, 1H, NH); 7.36 (t,
2H); 7.65 (dd, 2H); 7.85 (bd, 1H); 8.10 (bs, 1H); 8.36 (bd, 1H) MS (m/z) ESI: 431.2 (MH+, 100)
【００９６】 実施例18: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピ
リミジニル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化７９】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(50mg, 0.1mmol)をM
eOH(2.5ml)に溶解する。ホルムアルデヒド(15.8ml, 0.2mmol)の36%水溶液を加え
、30分間攪拌する。NaBH4(7.5mg, 0.2mmol)を加え、30分間攪拌を続ける。反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相をNa2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発乾固させる。SiO2(tert-ブチルメチルエーテル/MeOH/濃NH3 90
/9/1)で精製して標題の化合物を黄色の粉末として得る(35mg 68%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.61 (d, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.60 (bt, 4H); 3.68
(bt, 4H); 5.12 (m., 1H); 5.76 (bs, 1H, NH); 6.08 (d, 1H); 6.48 (bs 1H);
7.10 (t, 2H); 7.35-7.46 (m, 6H); 7.66 (dd, 2H); 8.21 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 509 (MH+, 100)
【００９７】 実施例19-21の化合物も同様に製造する。 実施例19: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化８０】 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.45-1.58 (m, 2H); 1.61-1.83 (m, 4H); 1.97-2.1
3 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.59 (t, 4H); 3.71 (t, 4H); 4.10-4.31 (m, 1H);
5.33 (bd, 1H, NH); 6.16 (bs, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.68 (dd,
2H); 7.97 (d, 1H); 8.23 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 473.3 (MH+, 100)
【００９８】 実施例20: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)
-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化８１】 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.45-2.12 (m, 6H); 2.20 (m, 1H); 2.25 (s, 3H)
; 2.45 (bt, 4H); 3.55 (bt, 4H); 6.95 (bs, 1H); 7.32 (t, 2H); 7.62 (bs, 2
H); 7.93 (bd, 2H); 8.33 (bs, 1H) MS (m/z) ESI: 459.3 (MH+, 100)
【００９９】 実施例21: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン:
【化８２】 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 0.64 (m, 2H); 0.88 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.58 (
t, 4H); 2.82 (bs, 1H); 3.72 (t, 4H); 5.58 (s, 1H, NH); 6.19 (d, 1H); 6.7
4 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.71 (dd, 2H); 8.12 (bs, 1H); 8.28 (bs, 1H) MS (m/z) ESI: 445 (MH+, 100)
【０１００】 実施例22: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピ
リミジニル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ
[4,5-b]ピリジン
【化８３】 EtOH(6ml)中の2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-
4-ピリミジニル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ [4,5-b]ピリジン(60mg, 0.
12mmol)およびイソブチレンオキシド(43.5ml 0.6mmol)を80℃で3時間加熱する。
反応混合物を蒸発させ、SiO2クロマトグラフィー(tert-ブチルメチルエーテル/M
eOH/濃NH3 97/2.7/0.3)により精製して標題の化合物を黄色の泡沫として得る(40
mg 60%)。 1H-NMR (400MHz; DMSO, 1200C): 1.18 (s, 6H); 1.48 (d, 3H); 2.43 (s, 2H);
2.72 (dd, 4H); 3.58 (dd, 4H); 5.10 (m, 1H); 6.32 (d, 1H); 6.73 (d, 1H);
7.21 (t, 2H); 7.28-7.38 (m, 5H); 7.43 (bd, 1H, NH); 7.62 (dd, 2H); 7.65
(d, 1H); 8.32 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 567 (MH+, 100)
【０１０１】 実施例23-25の化合物も同様に製造する: 実施例23: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]
ピリジン
【化８４】 1H-NMR (400MHz; DMSO): 1.24 (s, 6H); 1.52 (bs, 2H); 1.67 (bs, 2H); 1.79
(bs, 2H); 2.08 (bs, 2H); 2.42 (s, 2H); 2.82 (bt, 4H); 3.20 (bs, 1H, OH);
3.70 (bt, 4H); 4.22 (bs, 1H); 5.35 (bd, 1H, NH); 6.17 (bs, 1H); 6.74 (d
, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.70 (dd, 2H); 7.97 (d, 1H); 8.23 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 531.3 (MH+, 100)
【０１０２】 実施例24: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)
-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン
【化８５】 1H-NMR (400MHz; DMSO): 1.25 (s, 6H); 1.56-2.03 (m, 6H); 2.43 (s, 2H); 2
.82 (t, 4H); 3.15 (bs, 1H, OH); 3.70 (t, 4H); 4.40 (bs, 1H, NH); 5.50 (b
d, 1H, NH); 6.15 (bs, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.69 (dd, 2H); 7.
98 (d, 1H); 8.25 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 517.4 (MH+, 35)
【０１０３】 実施例25: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]
ピリジン
【化８６】 1H-NMR (400MHz; DMSO): 0.64 (m, 2H); 0.88 (m, 2H); 1.25 (s, 6H); 2.42 (
s, 2H); 2.83 (m, 5H); 3.17 (s, 1H, OH); 3.70 (bt, 4H); 5.57 (s, 1H, NH);
6.20 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.71 (dd, 2H); 8.12 (bs, 1H);
8.29 (bs, 1H) MS (m/z) ESI: 503.3 (MH+, 40)
【０１０４】 実施例26: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化８７】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
ピリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(実施例7; 100mg; 0.22mmol)をHOAc(120ml
)に溶解し、パール装置内のPd/C(10%, 200mg)上、室温で48時間水素化する。反
応混合物を濾過し、蒸発乾固させて標題の化合物を黄色の結晶として得、これを
MeOHから再結晶させ、標題の化合物を無色の結晶として得る(70mg; 65%)。 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 1200C): 1.49 (m, 4H); 1.68 (m, 2H); 1.83 (m, 2H
); 2.10 (m, 4H); 3.05 (dt, 4H); 3.18 (m, 1H); 3.48 (m, 4H); 4.03 (m, 1H)
; 6.45 (d, 1H); 7.05 (bd, 1H, NH); 7.30 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 8.08 (d,
1H); 8.40 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 458.3 (MH+; 100)
【０１０５】 実施例27: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(1-メチル4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化８８】 標題の化合物は実施例18と同様に製造する。 MS (m/z) ESI: 472.4 (MH+, 100)
【０１０６】 実施例28: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]
ピリジン
【化８９】 標題の化合物は実施例22と同様に製造する。 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 1200C): 1.21 (s, 6H); 1.43-1.83 (m, 8H); 1.95-2
.18 (m, 5H); 2.41 (s, 2H); 2.56 (bt, 2H); 2.88 (bt, 1H); 3.08 (bd, 2H);
5.37 (bs, 1H, NH); 6.21 (bs, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.72 (dd,
2H); 8.06 (d, 1H); 8.28 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 530 (MH+, 100)
【０１０７】 実施例29: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(ベンジルアミノ) イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化９０】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ク
ロロ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg; 0.25mmol)、R-(+)-BINAP(10mg; 0.016mm
ol)、Pd2(dba)3(22mg; 0.024mmol)をキシレン(16ml)に懸濁させ、ベンジルアミ
ン(0.53ml; 4.9mmol)、次ぎにNaOtBu(47mg; 0.49mmol)を加え、アルゴン下で10
分間160℃に加熱する。反応混合物をHOAc(2ml)を含有する水(100ml)に注ぎ、TBM
Eで3回抽出する。合した有機相を2N Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発
乾固させる。SiO2クロマトグラフィー(TBME/ヘキサン6:4〜10:0)で精製し、TBME
から再結晶させて標題の化合物を無色の結晶として得る(50mg: 50%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.45-1.85 (m, 6H); 1.95-2.13 (m, 2H); 4.25 (bs,
1H); 4.72 (d, 1H); 4.86 (bt, 1H, NH); 5.31 (bd, 1H, NH); 6.15 (, bs, 1H)
; 6.43 (d, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.35 (t, 2H); 7.45 (d, 1H);
7.68 (dd, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.23 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 480 (MH+, 100)
【０１０８】 実施例30: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(モルホリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化９１】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ク
ロロ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg; 0.25mmol)、R-(+)-BINAP(10mg; 0.016mm
ol)、Pd2(dba)3(22mg; 0.024mmol)をキシレン(16ml)に懸濁させ、モルホリン(0.
43ml; 4.9mmol)、次いでNaOtBu(47mg; 0.49mmol)を加え、アルゴン下で10分間16
0℃に加熱する。反応混合物をHOAc(2ml)を含有する水(100ml)に注ぎ、TBMEで3回
抽出する。合した有機相を2N Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固さ
せる。SiO2クロマトグラフィー(TBME/ヘキサン7:3〜10:0)で精製し、TBMEから再
結晶させて標題の化合物を無色の結晶として得る(22mg: 19%)。 1H-NMR (400MHz; CDCl3): 1.47-1.84 (m, 6H); 1.97-2.17 (bs, 2H); 3.65 (m,
4H); 3.88 (m, 4H); 4.22 (bs, 1H); 5.33 (bs, 1H, NH); 6.16 (bs, 1H); 6.7
2 (d, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.69 (dd, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.25 (bd, 1H) MS (m/z) ESI: 460 (MH+, 100)
【０１０９】 実施例31: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(3-フルオロフェニル アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン 標題の化合物は実施例29と同様に製造する。
【化９２】 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.48-1.87 (m, 6H); 1.95-2.18 (m, 2H); 4.22 (s, 1
H); 5.37 (bs, 1H, NH); 6.15 (bs, 1H); 6.72 (bs, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.15
(t, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.70 (dd, 2H); 8.03 (d, 1H); 8.27 (
d, 1H) MS (m/z) ESI: 484 (MH+, 100)
【０１１０】 実施例32: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(ピリジル-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン 標題の化合物は実施例29と同様に製造する。
【化９３】 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.47-1.93 (m, 6H); 1.97-2.20 (m, 2H); 4.22 (m, 1
H); 5.40 (d, 1H, NH); 6.17 (bs, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.71 (m
, 4H); 8.12 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.42 (d, 2H) MS (m/z) ESI: 467 (MH+, 100)
【０１１１】 実施例33: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(1-エトキシカルボニル ピペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン 標題の化合物は実施例29と同様に製造する。
【化９４】 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.31 (t, 3H); 1.38-1.85 (m, 10H); 1.93-2.13 (bs,
1H); 2.21 (bd, 2H); 3.05 (bt, 2H); 4.03-4.39 (m, 4H); 5.33 (bs, 1H, NH)
; 6.15 (bs, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.66 (dd, 2H); 7.88 (d, 1H)
; 8.23 (d, 1H) MS (m/z) ESI: 545 (MH+, 100)
【０１１２】 実施例34: 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニ
ル)-5-(ピペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化９５】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
エトキシカルボニルピペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン(58mg; 0.1m
mol)をCHCl3(2ml)に溶解し、密閉容器内で60℃にて5時間、トリメチルシリルヨ
ージド(0.3ml; 2.2mmol)で処理する。反応混合物にイソプロパノール中6NのHCl
を加え、その後これを2N Na2CO3/2N NaOHに注ぎ、CH2Cl2で3回抽出する。合した
有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて標題の粗化合物を得、これをTHF/TB
MEから再結晶させることで精製する(44mg; 88%)。 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.35-1.82 (m, 8H); 2.06 (bs, 2H); 2.22 (bd, 2H);
2.82 (bt, 2H); 3.15 (bd, 2H); 4.06-4.32 (m, 3H); 4.39 (d, 1H, NH); 5.32
(bd, 1H, NH); 6.14 (bs, 1H); 6.38 (d, 1H); 7.10 (t, 2H); 7.66 (dd, 2H);
7.87 (d, 1H); 8.23 (d, 1H). MS (m/z) ESI: 473.1 (MH+, 100)
【０１１３】 上記のように、例えば特に例示された式I、IIおよびVの本発明の薬剤は遊離形
態または医薬上許容される酸付加塩の形態で薬理活性を示し、例えば治療のため
、すなわち以下に示されるような疾患および症状の治療において医薬として有用
である。
【０１１４】 特に本発明の薬剤はp38 MAPキナーゼ(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ
)阻害活性を有する。従って、本発明の薬剤はTNF-αやIL-1などの炎症性サイト
カインの産生を阻害するよう作用し、また、標的細胞に対するこれらサイトカイ
ンの作用を遮断するよう作用する可能性がある。本発明の薬剤のこれら、またそ
の他の薬理活性は、例えば以下に記載される標準的な試験法で証明できる。
【０１１５】 p38 MAPキナーゼアッセイ 基質(GST-ATF-2;大腸菌Aで発現させることによるTF-2のアミノ酸1-109とGSTタ
ンパク質を含む融合タンパク質)をマイクロタイタープレートの各ウェルに4℃で
一晩被覆する(50μl/ウェル; PBS/0.02%アジ化ナトリウム中1μg/ml)。翌日、マ
イクロタイタープレートをPBS/0.5% Tween 20/0.02%アジ化ナトリウムで4回洗浄
し、PBS/2% BSA/0.02%アジ化ナトリウムで37℃にて1時間ブロッキングする。プ
レートを再びPBS/0.5% Tween 20/0.02%アジ化ナトリウムで4回洗浄する。次ぎに
、10μlアリコート中、以下の反応物を加えて最終反応量50μlとすることでキナ
ーゼカスケード反応を開始させる。 1. 10倍希釈液または溶媒(DMSO)もしくは水で10〜0.001μMまで滴定した本発明
の薬剤 2. キナーゼバッファー(5x); pH 7.4; 125mM Hepes(1M原液;Gibco #15630-056)
、125mM β-グリセロホスフェート(Sigma #G-6251):125mM MgCl2 (Merck #5833)
; 0.5mMオルトバナジウム酸ナトリウム(Sigma #5-6508)、10mM DTT(Boehringer
Mannheim #708992)。(5倍)キナーゼアッセイは室温で保存した5倍原液からアッ
セイ当日に新たに調製しなければならない。DTTは-20℃で維持し、最後の試薬と
して加える。 3. His-p38 MAPキナーゼ(10ng/ウェル;Novartis、すなわち、大腸菌での発現に
より得られる全長ネズミp38 MAPキナーゼとHisタグを含む融合タンパク質)。 4. 非放射性ATP(最終濃度120μM;Sigma #A-9187) 5. 水 37℃にて1時間後、キナーゼ反応を、プレートを上記のように4回洗浄することで
終了させる。次ぎに、以下のものを加えることでリン酸化されたGST-ATF-2を検
出する。 1. PhosphoPlus ATF-2(Thr71)抗体(50μl/ウェル; PBS/2% BSA/0.02%アジ化ナ
トリウムに最終1/1000希釈;New England Biolabs #9221L)、室温で90分。 2. ビオチン標識ヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;PBS/2% BSA/0.02%アジ化ナト
リウムに最終1/3000希釈;Sigma #B-9642)、室温で90分。 3. ストレプトアビジン-アルカリ性ホスファターゼ(50μl/ウェル;PBS/2% BSA/
0.02%アジ化ナトリウムに最終1/5000希釈;Jackson Immunoresearch #016-050-08
4 )、室温で30分。 4. 基質(100μl/ウェル;Sigma 104ホスファターゼ基質錠剤、5mg/錠剤;#104-10
5;基質バッファー中1mg/ml、ジエタノールアミン(97ml/l;Merck #803116) + MgC
l26H20(100mg/l; Merck #5833) + アジ化ナトリウム(0.2g/l) + HCl 1M〜pH 9.8
)、室温で30分。 ステップ1、2および3の後、マイクロタイタープレートをPBS/0.5% Tween 20/0
.02%アジ化ナトリウムで4回洗浄する。ステップ4の後、プレートをBio-Radマイ
クロタイタープレートリーダーにて二重波長モード（測定フィルター４０５ｎｍ
と対照フィルター４９０ｎｍ）で読み取る。バックグラウンド値（ＡＴＰを含ま
ない）を差し引き、Originコンピューター・プログラム(4パラメータロジスティ
ック関数)を用いてIC50値を算出する。
【０１１６】 本発明の薬剤は上記のアッセイで試験した場合、典型的には約100nMから約5nM
以下の範囲のp38 MAPキナーゼ阻害に関するIC50値を有する。
【０１１７】 hPBMCからのTNF-α放出の阻害に関するアッセイ Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105の方法に従ったフィコー
ル-ハイパーク密度分離を用いて健康なボランティアの末梢血からヒト抹消血単
球細胞(hPBMC)を調製し、RPMI 1640および10% FCS中105細胞/ウェルの濃度で用
いる。細胞を試験化合物の一連の希釈物とともに37℃で30分間インキュベートし
た後、 IFNg(100U/ml)およびLPS(5mg/ml)を添加し、その後、さらに3時間インキ
ュベートする。インキュベーションは1400RPMで10分間遠心分離することにより
終了させる。上清中のTNF-αを市販のELISA(Innotest hTNFa、Innogenetics N.V
., Zwijnaarde, Belgiumから入手可能)を用いて測定する。本発明の薬剤は0から
10mMの濃度で試験する。例示した本発明の薬剤は典型的には、このアッセイにお
いて、このアッセイにおいて試験した場合、約？nMから約？nM以下のIC50値でTN
F放出を抑制する。
【０１１８】 LPSにより刺激されたマウスにおけるTNF-α産生の阻害に関するアッセイ リポ多糖(LPS)の注射により抹消系に可溶性腫瘍壊死因子(TNF-α)の急速な放
出がもたらされる。このモデルを用いてin vivoにおけるTNF放出の可能性のある
遮断剤を分析する。
【０１１９】 LPS(20mg/kg)をOF1マウス(雌、8週齢)に静注する。1時間後に動物から採血し
、TNF-αに対する抗体を用いてELISA法により血漿中のTNFレベルを分析する。通
常、20mg/kgのLPSを用いると、15ngまでのTNF-α/血漿mlが誘導される。評価す
る化合物はLPS注射の1〜4時間前に経口投与または皮下投与する。LPSによって誘
導されたTNF放出の阻害を読み取り値とする。
【０１２０】 本発明の薬剤は典型的には、10mg/kg経口投与した場合、上記アッセイで約50%
以上までTNF産生を阻害する。
【０１２１】 上記アッセイにおいて示されたように、本発明の薬剤はTNF-α放出の有効な阻
害剤である。従って、これらの新規なる化合物は以下の医薬用途を有する。
【０１２２】 本発明の薬剤は、TNFαおよびIL-1のようなサイトカインによって媒介される
疾病または病状、例えば、炎症性症状、自己免疫疾患、重篤な感染症、臓器や組
織の移植拒絶の予防または治療、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵
臓皮膚または角膜移植のレシピエントの治療、および骨髄移植後などの移植片対
宿主病の予防に有用である。
【０１２３】 本発明の薬剤は自己免疫疾患および炎症性症状、特に関節炎(例えば、慢性関
節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患など
の自己免疫要素を含む病因を有する炎症性症状の治療、予防または緩和に特に有
用である。本発明の薬剤が使用できる特定の自己免疫疾患としては、自己免疫性
血液疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板
減少症を含む)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、硬皮症(sclerodoma)、ウェ
ジナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン
-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性
大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼障害、ブレーブス病、類肉腫症、
多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(真性I型糖尿病)、ブドウ膜
炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬
性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を伴うもの、伴わないもの、例え
ば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ症候群を含む)が挙げら
れる。
【０１２４】 本発明の薬剤はまた、喘息、気管支炎、塵肺症、肺気腫、その他気道の閉塞性
または炎症性疾患の治療、予防または緩和にも有用である。
【０１２５】 本発明の薬剤はTNF、特にTNFαにより媒介される望ましくない急性および激症
性炎症反応、例えば急性感染、例えば敗血性ショック(例えば、内毒素ショック
および成人性呼吸困難症候群)、髄膜炎、肺炎;および重症の火傷;の治療に、ま
た、病的なTNF放出、感染結果、癌、または臓器不全に関連した悪液質または消
耗症候群、特にエイズ関連、例えばHIV感染に伴う、またはHIV感染の結果として
の悪液質に治療に有用である。
【０１２６】 本発明の薬剤はまた、アルツハイマー病、急性脳炎、脳損傷、多発性硬化症(
多発性硬化症における脱髄(demyelation)およびオリゴデンドロサイト(oligiode
ndrocyte)の欠損を含む)などの神経変性疾、ならびに神経炎症および発作などの
炎症性神経系疾患の治療にも有用である。
【０１２７】 本発明の薬剤は骨関節炎、骨粗鬆症その他の炎症性関節炎をはじめとする骨の
代謝疾患の治療に特に有用である。
【０１２８】 もちろん、上記適応症のために適当な用量は、例えば用いる本発明の特定の薬
剤、治療する被験体、投与様式、ならびに治療する症状の性質および重篤度に応
じて異なる。しかし一般に動物では、約l〜約10mg/kg/日(経口)の一日用量で満
足な結果が得られる。多くの哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日用量は
、1日につき1回、または好適には2〜4回の分割量での本発明の薬剤(経口投与)約
50〜約750mgの範囲である。
【０１２９】 本発明の薬剤は通常のいずれの経路で投与してもよく、例えば飲用水剤、錠剤
、またはカプセル剤の形態で例えば経口投与してもよいし、あるいは例えば注射
溶液または懸濁液の形態で非経口投与してもよい。通常、全身投与のためには家
経口投与形が好ましいが、いくつかの適応症では本発明の薬剤はまた、例えば皮
膚クリームもしくはゲルなどの剤形、または眼への適用を目的とした眼用クリー
ム、ゲルもしくは点眼剤形で局所または経皮投与してもよいし、あるいは例えば
喘息の治療には吸入により投与してもよい。経口投与のために好適な単位投与形
は例えば単位用量当たり25〜250mgの本発明の薬剤を含む。
【０１３０】 また上記に従い、本発明はさらに一連の実施形態をもたらす。 A. かかる治療を必要とする被験体(すなわち、哺乳類、特にヒト)において可溶
性TNF、特にTNFαの産生を阻害する、または炎症を軽減する方法(該方法は有効
量の本発明の薬剤を該被験体に投与することを含む)、または上記症状のいずれ
かを治療する方法、特に炎症性もしくは自己免疫疾患もしくは症状、例えば慢性
関節リウマチを治療する方法、または上記症状のいずれかの１以上の徴候を緩和
する方法。 B. 医薬として用いられる、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられる
、または上記のいずれかの疾患または症状、例えば自己免疫もしくは炎症性疾患
もしくは症状の予防、緩和または治療に用いられる本発明の薬剤。 C. 例えば、免疫抑制剤もしくは抗炎症剤として用いられる、あるいは上記のい
ずれかの疾患もしくは症状、例えば自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは症状の
予防、緩和または治療に用いられる本発明の薬剤を医薬上許容される賦形剤また
は担体と会合させて含む医薬組成物。 D. 免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられる、あるいは上記のいずれかの疾
患もしくは症状、例えば自己免疫もしくは炎症性疾患もしくは症状の予防、緩和
または治療に用いられる薬剤の製造における本発明の薬剤の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I 【化１】 ｛式中、Nuは置換基R1、R2およびR3が下記で示されるように配置されているチア
    ゾール 【化２】 または置換基R1、R2およびR3が下記で示されるように配置されているイミダゾ[4
    ,5-b]ピリジン 【化３】 から選択される複素環核であり、 ここで R1はピリミジルまたはピリジルであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルキルC 1 -C3アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-C19アラルキルまた
    はC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンまたは直接結合である
    ); R2は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
    各々は ハロ、 CF3、 シアノ、 任意にC1-C4アルキルにより一もしくは二-N-置換されているか、またはそのN
    原子が任意にO、SもしくはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカル
    ボニルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択され
    る付加的なヘテロ原子を任意に有する5〜7員の複素環を形成するアミドまたはチ
    オアミド、 所望により、任意にハロ置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、C2-C10アル
    ケンオキシ、C2-C10アルキンオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアル
    ケンオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシもし
    くはヘテロアリールアルコキシエステルの形態であってよいカルボキシレートま
    たはチオカルボキシレート、 任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意
    にC1-C4アルキル-またはC3-C5シクロアルキル置換されていてもよいカルボニル
    もしくはチオカルボニル、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、C2-C4アルケンオキシ、C2 -C4アルキンオキシ、C3-C5シクロアルコキシまたはC3-C5シクロチオアルコキシ
    、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、 オキシカルボニルまた任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノカ
    ルボニル(いずれも任意にC1-C4アルキルまたはC3-C5シクロアルキル置換されて
    いてもよい(そのチオカルボニル類似体を含む))、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキルアミン(
    任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよい)、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意にN
    -C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-カルボニルまたは-チオカルボニル
    、 任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-スルフィニルまたは-ス
    ルホニル (なお、これは 任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニ
    ルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付
    加的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により置換されていてもよい)、または 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ア
    ルキニル、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニル
    またはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付加
    的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により任意に置換されていてもよいスルフィニルまたはスルホニル から独立に選択され; R3はH、アミノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシク
    ロアルキル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、その各々は
    それぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C 4 アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C6 -C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテ
    ロシクロアルキルまたは任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよい
    アミノから選択される4個までの置換基により、あるいは5から7員の環原子と任
    意にO、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を有するN-ヘテロシクリル
    により(いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシま
    たはC1-C4アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)任意に置換されて
    いてもよく; R4はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ
    、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、任意に一または二-C1-C4アルキル置換
    されていてもよいアミノから選択される3個までの置換基により、あるいはO、S
    またはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有する5から7員の環原子を
    有するN-ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよいC1-C10アルキル、C6 -C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルお
    よびその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 式II 【化４】 {式中、 ZはNまたはCHであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルキルC 1 -C3アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-C19アラルキルまた
    はC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンまたは直接結合である
    ); R2'は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
    各々はハロ、CF3、シアノ、アミドもしくはチオアミド、カルボキシレートもし
    くはチオカルボキシレート、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、または任意に一
    もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいNH2 から独立に選択され; R3'はH、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシクロアルキ
    ル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、その各々はそれぞれ
    C1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコ
    キシ、C1-C4アルキルチオ、または任意に一または二-C1-C4アルキル置換されて
    いてもよいアミノから選択される4個までの置換基により、あるいは5から7員の
    環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するN
    -ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよく; R4'はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキ
    シ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、または任意に一もしくは二-C1-C4ア
    ルキル置換されていてもよいアミノから選択される4個までの置換基により、あ
    るいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原
    子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより各々任意に置換されていてもよいC6-C 18 アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される請求項１に記載の化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能
    なそのエステルおよびその酸付加塩。
  3. 【請求項３】 II' 【化５】 {式中、 R4"は各々ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、トリハ
    ロメチルまたは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ
    により、あるいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらな
    るヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより任意に一置換されていても
    よいフェニルまたはC3-C7シクロアルキルであり; R10はハロゲン、シアノ、アミド、チオアミド、アミノまたはC1-C4アルキルで
    あり; R3"はH、C1-C4アルキル、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジル、
    ピペラジル、または任意に一もしくは二-C1-4アルキル置換されていてもよいア
    ミノであり、その各々は例えばそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
    、C1-C4アルコキシ、または任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていて
    もよいアミノから選択される2個までの置換基により任意に置換されていてもよ
    く; ZはNまたはCHであり、かつ、 X"は-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-または
    直接結合である)である} で示される、請求項２に記載の化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可
    能なそのエステルおよびその酸付加塩。
  4. 【請求項４】 4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-[1-(S)-フェニルエチル]アミ
    ノ-4-ピリミジニル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール; 4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-[1-(S)-フェニルエチル]アミノ-4-ピリミジニ
    ル)-2-(4-NH-ピペリジン-1-イル)チアゾール; 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2-[シクロプロ
    ピル-メチル]アミノ-4-ピリジニル)チアゾールおよび 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-NH-ピペリジン-1-イル)-5-(2-(1-(S)-フェニル
    エチル)アミノ-4-ピリジニル)チアゾール から選択される請求項２に記載の化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂
    可能なそのエステルおよびその酸付加塩。
  5. 【請求項５】 式II" 【化６】 (式中、R3"、R4"、R10およびZは請求項３の定義の通りであり、かつ、X"'は-NH-
    である) の化合物の製造方法であって、式IIIまたはIII' 【化７】 の対応する前駆化合物を対応するR4"-NH2アミンと反応させて(なお、 R3"、R4"
    およびR10は請求項３の定義の通り)、その後、所望により、得られた式II"の化
    合物を式II"のさらなる化合物、または医薬上許容され、かつ、開裂可能なその
    エステルもしくはその酸付加塩へと変換することを含む方法。
  6. 【請求項６】 式V 【化８】 {式中、 R11はピリミジルであり; R1はピリミジルまたはピリジルであり; Xは-NR6-Y-、-O-または-S-であり、 (ここでR6はH、C1-C4アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C7-
    C19アラルキルまたはC4-C19ヘテロアラルキルであり、-Y-はC1-C4アルキレンま
    たは直接結合である); R12は任意に1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、その
    各々は ハロ、 CF3、 シアノ、 任意にC1-C4アルキルにより一もしくは二-N-置換されているか、またはそのN
    原子がO、SもしくはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニル
    またはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付加
    的なヘテロ原子を任意に有する5〜7員の複素環を形成するアミドまたはチオアミ
    ド、 所望により、任意にハロ置換されていてもよいC1-C10アルコキシ、C2-C10アル
    ケンオキシ、C2-C10アルキンオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアル
    ケンオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシもし
    くはヘテロアリールアルコキシエステルの形態であってよいカルボキシレートま
    たはチオカルボキシレート、 任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意
    のC1-C4アルキル-またはC3-C5シクロアルキル置換されていてもよいカルボニル
    もしくはチオカルボニル、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルコキシ、C2-C4アルケンオキシ、C2 -C4アルキンオキシ、C3-C5シクロアルコキシまたはC3-C5シクロチオアルコキシ
    、 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、 オキシカルボニルまた任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノカ
    ルボニル(いずれも任意にC1-C4アルキルまたはC3-C5シクロアルキル置換されて
    いてもよい(そのチオカルボニル類似体を含む))、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキルアミン(
    任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよい)、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいC0-C1アルキル任意にN
    -C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-カルボニルまたは-チオカルボニル
    、 任意にN-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ-スルフィニルまたは-ス
    ルホニル (なお、これは 任意に一または二-N-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニ
    ルまたはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付
    加的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により置換されていてもよい)、または 任意にハロ置換されていてもよいC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ア
    ルキニル、 任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ、 任意にO、SまたはN(なお、Nは任意にC1-C4アルキルC1-C4アルキルカルボニル
    またはC1-C4アルキルチオカルボニル置換されていてもよい)から選択される付加
    的なヘテロ原子を有する5から7員の複素環を形成する窒素原子 により任意に置換されていてもよいスルフィニルまたはスルホニル から独立に選択され; R13はH、アミノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C18ヘテロシク
    ロアルキル、C6-C18アリール、またはC3-C18ヘテロアリールであり、いずれもそ
    れぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4
    アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、C6-
    C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテ
    ロシクロアルキルまたは任意に一または二-C1-C4アルキル置換されていてもよい
    アミノ(いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシま
    たはC1-C4アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)から選択される4
    個までの置換基により任意に置換されていてもよく; R14はそれぞれC1-C4アルキル、ハロゲン、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキ
    シ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、任意に一または二-C1-C4アルキル置
    換されていてもよいアミノから選択される3個までの置換基により、あるいはO、
    SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有する5から7員の環原子を
    有するN-ヘテロシクリルにより任意に置換されていてもよいC1-C10アルキル、C6 -C18アリール、C3-C18ヘテロアリール、またはC3-C12シクロアルキルである} で示される請求項１に記載の化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能
    なそのエステルおよびその酸付加塩。
  7. 【請求項７】 式V' 【化９】 {式中、 R14'は各々ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、トリハ
    ロメチルまたは任意に一もしくは二-C1-C4アルキル置換されていてもよいアミノ
    により、あるいは5から7員の環原子を有し、O、SまたはNから選択されるさらな
    るヘテロ原子を任意に有するN-ヘテロシクリルにより任意に一置換されていても
    よいフェニルまたはC3-C7シクロアルキルであり; R10はハロゲン、CF3、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり; R13はピリジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、NR9R10、-CH2OH
    、CH2NR15R16、-CH2CH2R15R16、またはHet-C1-C4アルキル-であり、 ここで、 R9およびR10はそれぞれH、C1-C4アルキル、C6-C18アリール、C3-C18ヘテロア
    リール、C6-C18アリールC1-C4アルキル、C3-C18ヘテロアリールC1-C4アルキル(
    いずれも任意にハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ア
    ルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)から選択され、 R11およびR12はそれぞれHまたはC1-C6アルキルから選択され、かつ、 Hetは5から7員の環原子を有し、任意にさらなるヘテロ原子(例えば、O、Sまた
    はN)を有するN-ヘテロシクリルであり、 X"は-NH-Y'-、-O-または-S-(なお、Y'は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-または
    直接結合である)である} で示される請求項６に記載の化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能
    なそのエステルおよびその酸付加塩。
  8. 【請求項８】 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピ
    リミジニル)-5-(ピペリジノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(N,
    N-ジエチルアミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(モ
    ルホリノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(イ
    ソプロピルアミノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
    ロリジノ-N-2-エチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(3-
    ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
    ル)-5-アミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-ア
    ミノイミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
    ル)-5-(4-NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-NH
    -1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    NH-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
    ル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-メ
    チル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    メチル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-(S)-フェニルエチル)アミノ-4-ピリミジニ
    ル)-5-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]
    ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    (2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロブチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-(2
    -ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロプロピルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    (2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-1-ピペラジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(4-
    ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
    メチル4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
    (2-ヒドロキシ-2-メチル)プロピル-4-ピペリジニル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ベ
    ンジルアミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(モ
    ルホリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(3-
    フルオロフェニルアミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
    リジル-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(1-
    エトキシカルボニルピペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン、および 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-シクロペンチルアミノ-4-ピリミジニル)-5-(ピ
    ペリジン-4-アミノ)イミダゾ[4,5b]ピリジン から選択される、請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 (i)式V" 【化１０】 {式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通りであり、R13"は-CH2-CH2NR15R16 または-CH2-CH2-Het(なお、R15、R16およびHetは上記定義の通り)である} で示される本発明の薬剤の製造方法であって、式VI 【化１１】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の対応するビニル前駆体を式HN
    R15R16の対応するアミンまたはN-ヘテロシクロアルキル環化合物と反応させるこ
    とを含む方法; (ii)R13がアリールまたはヘテロアリールである式Vの本発明の薬剤の製造方法で
    あって、式VII 【化１２】 (式中、R11、R12、R14およびXは上記定義の通り)の化合物のアリール化またはヘ
    テロアリール化を含む方法; (iii)R13が-N-ヘテロシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH
    -ヘテロシクロアルキル、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロシクロアルキル、-NH-(C1 -C4アルキル)-アリール、-NH-(C1-C4アルキル)-ヘテロアリール、または-NH-(C1 -C4アルキル)-ヘテロシクロアルキルである式Vの本発明の薬剤の製造方法であっ
    て、上記で定義された式VIIの対応するクロロ前駆体化合物と対応するN-ヘテロ
    シクロアルキルまたはアミンとカップリングすることを含む方法; (iv)R13が-NH2である式Vの本発明の薬剤の製造方法であって、 式VIII' 【化１３】 (式中、R11およびR12は上記定義の通り)の対応するメチルスルフィニル化合物を
    式R14-NH2の対応するアミンと反応させることを含む方法;および (v)R13がピペラジニルである式Vの本発明の薬剤の製造方法であって、 式VIII" 【化１４】 (式中、R11およびR12は上記定義の通りであり、PはN保護基である)の対応するメ
    チルスルフィニル化合物を式R14-NH2の対応するアミンと反応させることを含む
    方法。
  10. 【請求項１０】 可溶性TNF、特にTNFαの産生を阻害する、またはかかる処
    置を必要とする被験体(すなわち、哺乳類、特にヒト)の炎症を軽減する方法であ
    って、式Iに記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 医薬として用いる、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤とし
    て用いる、または上記の疾患もしくは症状、例えば自己免疫性もしくは炎症性疾
    患もしくは症状の予防、緩和もしくは治療に用いる請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として用いる、または上
    記の疾患もしくは症状、例えば自己免疫性もしくは炎症性疾患もしくは症状の予
    防、緩和もしくは治療に用いる、医薬上許容される賦形剤または担体と会合させ
    た請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
  13. 【請求項１３】 免疫抑制剤または抗炎症剤として用いる、または上記の疾
    患もしくは症状、例えば自己免疫性もしくは炎症性疾患もしくは症状の予防、緩
    和もしくは治療に用いる薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
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