JP2011520887A - キナーゼ阻害剤としての縮合窒素含有ヘテロ環およびその組成物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての縮合窒素含有ヘテロ環およびその組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、キナーゼ、特にＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５またはＡＬＫまたはそれらの組み合わせの異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置または予防するための化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互引用
本出願は、合衆国法典第35編第119条(e)に従い、米国仮特許出願第61/052,879号(2008年5月13日出願)および米国仮特許出願第61/152,872号(2009年2月16日出願)に基づく優先権の利益を主張する。優先権出願の開示は、言及することによって、全ての目的について、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、および当該化合物の使用方法に関する。
本発明の背景
タンパク質キナーゼ(ＰＫ)は、高度に保存された構造と触媒機能を有する構造関連ホスホリルトランスフェラーゼの大きなセットである。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基のヒドロキシ基への末端リン酸基の移動を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分であり、従って、それがリン酸化する基質によってファミリーに分類されている：タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)およびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ。
タンパク質キナーゼは、細胞増殖および分化の制御に不可欠な役割を果たし、タンパク質キナーゼが増殖因子およびサイトカインの産生をもたらす細胞シグナルの重要なメディエーターである広範囲の細胞シグナル伝達過程の制御を担う。正常型または変異型のタンパク質キナーゼの過剰発現または不適切な発現は、中枢神経系障害、例えばアルツハイマー病、炎症性障害、例えば関節炎、骨の疾患、例えば骨粗鬆症、代謝障害、例えば糖尿病、血管増殖性障害、例えば血管新生、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、眼の疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植拒絶反応、および、感染性疾患、例えばウイルス感染症および真菌感染症を含む多くの疾患および障害の発症に重要な役割を果たす。
タンパク質チロシンキナーゼの例は、Ｉｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ(Ｃｓｋ相同キナーゼ)、ＣＳＫ(Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ)、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ(ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ)、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ(ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４)、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ(ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１とも言う)、ＦＧＦ２Ｒ(ＦＧＲ−２とも言う)、ＭＥＴ(Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴとも言う)、ＰＤＧＦＲ(αおよびβ)、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２(Ｔｅｋ−１またはＴｅｋとも言う)、ＶＥＧＦＲ１(ＦＬＴ−１とも言う)、ＶＥＧＦＲ２(ＫＤＲとも言う)、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ(未分化リンパ腫キナーゼ)、ＥＰＨＡ(１−８)、ＥＰＨＢ(１−６)、ＲＯＮ、Ｒｏｓ、Ｆｅｓ、Ｆｅｒ、または、ＥＰＨＢ４(ＥＰＨＢ４−１とも言う)を含み、これらに限定されない。
タンパク質セリン／トレオニンキナーゼの例は、Ａｒｋ、ＡＴＭ(１−３)、ＣａｍＫ(１−ＩＶ)、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２(チェックポイントキナーゼ)、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ(ＩＫＫ−αまたはＣＨＵＫとも言う)、ＩＫＫ−２(ＩＫＫ−βとも言う)、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ(１−３)、ＬｉｍＫ(１および２)、ＭＬＫ３Ｒａｆ(Ａ、ＢおよびＣ)、ＣＤＫ(１−１０)、ＰＫＣ(全てのＰＫＣサブタイプを含む)、Ｐｌｋ(１−３)、ＮＩＫ、Ｐａｋ(１−３)、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３(αおよびβ)、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ(１−３)、ＰＫＢ(全てのＰＫＢサブタイプを含む)(ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１とも言う)、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１またはＴｐ１−２(ＣＯＴとも言う)を含み、これらに限定されない。
本発明の概要
タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物が、本発明で提供される。
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2011520887
 [式中、
Ｒ１は、
Figure 2011520887
 {式中、
少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであって、かつ最大２個のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであるという条件で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣまたはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ(Ｒ３)２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)またはＮＲ３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｋは、０、１、２、３、４、５または６であり；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＲ９、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
あるいは、それぞれのＲ３は、独立してＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、少なくとも２つのＲ３が、一体となって、ヘテロ環と縮合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、それぞれのＲ３のＣ１−Ｃ８アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。}
であり；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ１Ｒ８、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、重水素、−ＣＤ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２および−(ＣＨ２)ｐＯＲ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、−Ｏ(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ９)−、−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ２)ｐ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｙ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１−Ｃ８アルコキシレンであり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)２、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９であり；
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
または、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を有するＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
または、Ｒ６は、所望によりハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび−Ｌ１Ｒ８から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＲ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２および−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
それぞれのＲ９は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され；
それぞれのｐは、独立して、１、２、３、４、５または６である。]
を有する化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物を提供する。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ１は、
Figure 2011520887
 であり、一方、他の態様において、Ｒ１は、
Figure 2011520887
 である。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、それぞれのＲ３は、ハロゲン、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりフルオロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｙ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリーレンまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリーレンであり、一方、他の態様において、Ｙ１は、
Figure 2011520887
 から選択される。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望により−(ＣＨ２)ｐＯＲ９で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９である。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ７は、−Ｌ１Ｒ８である。前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ８は、−Ｎ(Ｒ９)２または−ＣＮである。
式(Ｉ)の化合物の或る態様は、次に示すものから選択される：
(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール；
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
３−(６−((３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
(Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
４−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド；
(Ｓ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
４−(６−(２−フェニルアゼチジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｓ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)−２−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)−５−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン；
Ｎ−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)アセトアミド；
(Ｚ)−３−((１Ｈ−ピロール−２−イル)メチレン)−６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
３−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２,６−ジメチルモルホリノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
４−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)モルホリン；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノプロピルアミノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノプロポキシ)ベンゾニトリル；
３−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン；
３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソチアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)−３−オキソピラゾリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
２−(１,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパン−２−イルオキシ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イルオキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
２−(２−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
７−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｓ)−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｓ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
３−(６−((２Ｒ,４Ｓ)−３,３−ジフルオロ−４−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ)ベンゾニトリル；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−モルホリノ−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
２−(４−(２−シアノ−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フェニル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−１−イル)−５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(((Ｒ)−５−オキソピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
３−(６−((２Ｒ,４Ｓ)−３,３−ジフルオロ−２−(３−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペリジン−１−イル)チアゾール；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(５−(ピロリジン−１−イル)ピラジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(６−クロロピラジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピラジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−クロロ−５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
(Ｓ)−６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
(Ｒ)−６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
３−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｓ)−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
２−フルオロ−５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−メトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリンアミド；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−(４−(２−シアノ−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フェニル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エタノール；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
７−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾニトリル；
Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(２Ｓ)−３−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−１,２−ジオール；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
(３Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
(３Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(５−(モルホリノメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−３−イル)メチル)モルホリン；
４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
１−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メタノン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−モルホリノピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
４−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
３−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
４−(４−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)モルホリン；
５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
５−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
Ｎ−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
(２Ｓ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２−メチルモルホリン；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メトキシチアゾール；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−カルボン酸；
(４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)メタノール；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)チアゾール；
２,２'−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアザンジイル)ジエタノール；
４−(２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルオキシ)エチル)モルホリン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)モルホリン；
４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−２,６−ジメチルモルホリン；
１−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)ピロリジン−３−オール；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メトキシチアゾール；
４−(５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン；
２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)プロパン−２−オール；
４−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)モルホリン；
３−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)プロパンニトリル；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタノール；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリンアミド；
(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
２−(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)エタノール；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−オール；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
２−フルオロ−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)シクロペンチル)メタノール；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メタノン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２−フルオロピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−(４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−(６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(３Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
４−(３−(６−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン；
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ピリジン−２−アミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
２−エトキシ−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)チアゾール；
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
(２Ｓ,６Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
４−(６−(６−(２−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
１−(６−(６−(２−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(６−(６−(２−(ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン；
Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−エトキシチアゾール；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタノール；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
２−(４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
４−(３−(６−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン；
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ピリジン−２−アミン；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
(Ｒ)−６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
(Ｓ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
(Ｒ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
３−(６−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸；
５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)オキサゾール；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(イソオキサゾール−３−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メタノン；
Ｎ−(シアノメチル)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)エタノール；
３−(６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−アミン；
３−(６−((２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(６−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(６−(ピペリジン−４−イル)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)モルホリン；
３−(６−(４−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシエタノン；
(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(１−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン；
(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノン；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)モルホリン；
６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−(ピロリジン−１−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−(５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール；
Ｎ１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン；
１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
３−(６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イルアミノ)エタノール；
１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)ピペリジン−４−オール；
(Ｒ)−２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール；
４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)モルホリン；
(２Ｓ,６Ｒ)−４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
(Ｒ)−Ｎ−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
(Ｒ)−４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)−２−メチルモルホリン；
(Ｒ)−２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イルアミノ)エタノール；
(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)アゼチジン−３−オール；
(Ｒ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピロリジン−３−オール；
(Ｒ)−Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)メタンスルホンアミド；
(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)メタンスルホンアミド；
(Ｒ)−３−(６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−１−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピペリジン−４−オール；
(Ｒ)−２−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イルアミノ)エタノール；
(Ｒ)−１−(６'−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(Ｒ)−２−(４−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
(Ｒ)−２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
１−((２Ｓ,６Ｒ)−４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシエタノン；
(Ｒ)−１−(６'−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピロリジン−３−オール；
(Ｒ)−２−(４−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−３−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)メタンスルホンアミド；
(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２'−(ピペラジン−１−イル)−２,４'−ビピリジン−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−４−(２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン；
(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２'−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２,４'−ビピリジン−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
(Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピロリジン−３−オール；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン；
{１−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]シクロペンチル}メタノール；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
１−{６−[６−(３−フェニルチオモルホリン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]ピリジン−２−イル}ピペリジン−４−オール；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)オキシ]ピリジン；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
４−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピペリジン；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(３−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
(３Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
２−(ジメチルアミノ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチルピペラジン；
２−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
１−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
２−アミノ−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−(メチルアミノ)エタン−１−オン；
２−(ジメチルアミノ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
(３Ｒ)−３−{[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}モルホリン；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]カルボニル}モルホリン；
８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−オクタヒドロピペラジノ[２,１−ｃ]モルホリン−４−オン；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３,４−ジオール；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−オール；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボン酸；
２−フルオロ−３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
２−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メタンスルホニルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピロリジン；
３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
１−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−オール；
２−フルオロ−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メチルピペラジン；
２−[(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]エタン−１−オール；
(３Ｒ)−１−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]モルホリン；
(３Ｒ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
(３Ｓ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
２−[(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)アミノ]エタン−１−オール；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
２−クロロ−５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン；
４−[(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン；
５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１,２−ジヒドロピリミジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−[１−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミン；
[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル Ｎ−メチルカルバメート；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−アミン；
２,２,２−トリフルオロ−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メタンスルホニルピペラジン；
２−(ベンジルオキシ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
２−{[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]アミノ}エタン−１−オール；
２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ピリジン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−アミン；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン；
２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタノール；
(３Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−スルホニル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン；
１−(ブタン−２−スルホニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−(エタンスルホニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
(３Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
(３Ｓ)−Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロリジン−３−アミン；
２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
{[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]カルバモイル}メチル アセテート；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−２−オン；
２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン；
{[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メチル}ジメチルアミン；
２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
２−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
４−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]安息香酸；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート；
(２Ｓ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル アセテート；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
(２Ｓ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン；
４−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
４−エテニル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン−４−オール；
２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−{オクタヒドロピロロ[１,２−ｂ]ピペラジン−２−イル}ピリジン；
８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチル−１,３,８−トリアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン；
(１Ｓ)−１−{[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]カルバモイル}エチル アセテート；
(２Ｓ)−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシプロパンアミド；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−(トリフルオロメチル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−オール；
Ｎ−シクロブチル−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−アミン；
１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−オン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(ピリジン−３−イル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(６−メチルピリジン−２−イル)ピペラジン；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソ酢酸；
６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)アセトアミド；
[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メタノール；
[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−イル]メタノール；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
２−フルオロ−６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
２−フルオロ−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
ジエチル({２−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]エチル})アミン；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−イル)ピペラジン；
(３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−(プロパン−２−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
Ｎ−(シアノメチル)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン；
Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
１−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾール；
１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
(３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペラジン−１−イル)ピラジン；
２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]アセトアミド；
１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
３−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピロール；
Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
１−[６−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−オール；
６−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
６−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル]−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−{３−[６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}モルホリン；
(３Ｓ)−４−[３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−３−フェニルモルホリン；
１−(６−{６−[(３Ｓ)−３−フェニルモルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
１−(６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボアルデヒド；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−[３−(６−{４−[２−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]モルホリン；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(２−メタンスルホニルエチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
(Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−アミン)；
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；および
３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン。
本発明で提供される他の局面は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
当該医薬組成物の或る態様において、医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される。当該医薬組成物の或る態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、点眼剤または点耳剤である。
本発明で提供される他の局面は、患者においてキナーゼ介在疾患または状態を処置するための治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含む医薬であって、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択される医薬である。
本発明で提供される他の局面は、キナーゼ介在疾患または状態を処置する医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用であって、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択される使用である。
本発明で提供される他の局面は、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣであり；Ｘ４がＣである前記の式(Ｉ)の化合物の何れかを合成する方法である。このような方法は、ＫＦの存在下で、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物と混合し、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を得て、パラジウム触媒の存在下で、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を、Ｒ２−Ｂ(ＯＨ)２または
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物と混合し、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を得ることを含む。
本発明で提供される他の局面は、Ｘ１がＣＲ９であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣであり；Ｘ４がＣである前記の式(Ｉ)の化合物の何れかを合成する方法である。このような方法は、パラジウム触媒の存在下で、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物と混合して、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を得て、パラジウム触媒の存在下で、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を、Ｒ２−Ｂｒの構造を有する化合物と混合し、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を得ることを含む。
本発明で提供される他の局面は、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣであり；Ｘ３がＮであり；Ｘ４がＣである前記の式(Ｉ)の化合物の何れかを合成する方法である。このような方法は、パラジウム触媒の存在下で、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物と混合して、
Figure 2011520887
 の構造を有する化合物を得ることを含む。
本発明で提供される他の局面は、キナーゼを阻害する方法であって、阻害を必要とする系または対象に、治療有効量の何れかの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによってキナーゼを阻害することを含む方法である。当該方法の或る態様において、キナーゼは、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択されるものまたはそれらの組み合わせである。当該方法の或る態様において、キナーゼは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣまたはＡＬＫである。当該方法の或る態様において、該方法は、化合物を、細胞または組織系に、またはヒトまたは動物の対象に投与することを含む。
本発明で提供される他の局面は、キナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって該状態を処置することを含み、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択されるものまたはそれらの組み合わせである方法である。当該方法の或る態様において、該方法は、化合物を細胞または組織系に；またはヒトまたは動物の対象に投与することを含む。当該方法の或る態様において、疾患または状態は、癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚科学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経学的疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患、炎症性疾患、線維症、眼の疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患、肺疾患、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死、過形成、または炎症性疾患である。当該方法の或る態様において、疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化器の癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
本発明で提供される他の局面は、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌または消化器の癌である細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法である。当該方法の或る態様において、該細胞増殖状態は、未分化大細胞リンパ腫、膵臓癌、卵巣癌または肺癌である。
本発明で提供される他の局面は、癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚科学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経学的疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患、炎症性疾患、線維症、眼の疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患、肺疾患、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死、過形成、および炎症性疾患から選択される疾患を処置する医学的処置方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物である化合物である。該疾患の或る態様において、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化器の癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
本発明の詳細な説明
定義
用語“アルケニル”および“アルケン”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。原子は、二重結合についてｃｉｓ(Ｚ)またはｔｒａｎｓ(Ｅ)配座の何れかで配向している。アルケニルまたはアルケン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニル”、および“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケニル基を言う。アルケニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含む。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケン”、“Ｃ２−Ｃ４アルケン”、“Ｃ２−Ｃ５アルケン”、“Ｃ２−Ｃ６アルケン”、“Ｃ２−Ｃ７アルケン”および“Ｃ２−Ｃ８アルケン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケン基を言う。アルケン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デセンなどを含む。
用語“アルケニレン”は、本明細書で用いられるとき、アルケニル基から誘導される、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルケニレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニレン”および“Ｃ２−Ｃ８アルケニレン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルケニレン基を言う。アルケニレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどを含む。
用語“アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和の分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。アルキル基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル基を言う。アルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
用語“アルキレン”は、本明細書で用いられるとき、アルキル基から誘導される飽和の分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルキレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ７アルキレン”および“Ｃ１−Ｃ８アルキレン”は、少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキレン基を言う。アルキレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
用語“アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素を言う。アルキニル基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルキニル”および“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキニル基を言う。アルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを含む。
用語“アルキニレン”は、本明細書で用いられるとき、アルキニル基から誘導される、部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖の二価の炭化水素基を言う。アルキニレン基は、所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ３アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ５アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ６アルキニレン”、“Ｃ２−Ｃ７アルキニレン”および“Ｃ２−Ｃ８アルキニレン”は、少なくとも２個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキニレン基を言う。アルキニレン基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレンなどを含む。
用語“アルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、基−ＯＲａ(ここで、Ｒａは本明細書で定義したアルキル基である。)を言う。アルコキシ基は所望により置換され得る。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも１個の、そしてそれぞれ最大３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルコキシ基を言う。アルコキシ基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
用語“アリール”は、本明細書で用いられるとき、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であって、系中の各環が３から７員の環員を含み、全部で５から１４員の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を言う。アリール基は、所望により１個以上の置換基で置換され得る。アリール基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。
用語“アリーレン”は、本明細書で用いられるとき、アリール基から誘導される二価の基を意味する。アリーレン基は所望により置換され得る。
用語“シアノ”は、本明細書で用いられるとき、−ＣＮ基を言う。
用語“シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式の環の集合を言う。本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル”および“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋の多環式の環の集合が、少なくとも３個の、そしてそれぞれ最大５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を言う。シクロアルキル基は所望により置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。
用語“シクロアルキレン”は、本明細書で用いられるとき、シクロアルキル基から誘導される二価の基を意味する。シクロアルキレン基は、所望により置換され得る。
用語“ハロゲン”は、本明細書で用いられるとき、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)、またはヨウ素(Ｉ)を言う。
用語“ハロ”は、本明細書で用いられるとき、ハロゲン基、すなわちフルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)およびヨード(−Ｉ)を言う。
用語“ハロアルキル”または“ハロ置換アルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルキル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含み、これらに限定されない、１個以上のハロゲン基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
用語“ハロアルケニル”または“ハロ置換アルケニル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルケニル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルケニル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルケニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は、同一であるかまたは異なっている。
用語“ハロアルキニル”または“ハロ置換アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている上で定義したアルキニル基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルキニル基は所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
用語“ハロアルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されている本明細書で定義したアルコキシ基を言い、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。ハロアルコキシ基は、所望により置換され得る。このような分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のハロゲン基で置換されているメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含み、ここで、複数のハロゲン基は同一であるかまたは異なっている。
用語“ヘテロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、またはこれらの組み合わせによって置き換えられている、本明細書で定義したアルキル基を言う。
用語“ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、系中の少なくとも１個の環が窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、系中の各環が３から７員の環員を含み、全部で５から１４員の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を言う。ヘテロアリール基は、所望により１個以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン、ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、インドリン−２−オン、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリン−２(１Ｈ)−オン、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
用語“ヘテロアリーレン”は、本明細書で用いられるとき、ヘテロアリール基から誘導される二価の基を意味する。ヘテロアリーレン基は所望により置換され得る。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは窒素保護基である。)から選択される部分によって置き換えられている本明細書で定義したシクロアルキルを言う(ただし、該基の環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない。)。ヘテロシクロアルキル基は所望により置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペラジニル−２−オン、ピペリジニル、ピペリジニルオン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１,３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル(thietanyl)、オキセパニル(oxepanyl)、チエパニル(thiepanyl)、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンおよび３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルを含む。
用語“ヘテロシクロアルキレン”は、本明細書で用いられるとき、ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価の基を意味する。ヘテロシクロアルキレン基は所望により置換され得る。
用語“ヘテロ原子”は、本明細書で用いられるとき、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を言う。
用語“ヒドロキシル”は、本明細書で用いられるとき、基−ＯＨを言う。
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書で用いられるとき、１個以上のヒドロキシル基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を言う。分枝鎖または直鎖の“Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル”基の非限定的な例は、本明細書で用いられるとき、１個以上のヒドロキシル基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基を含む。
用語“イソシアネート”は、本明細書で用いられるとき、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を言う。
用語“イソチオシアネート”は、本明細書で用いられるとき、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を言う。
用語“メルカプチル”は、本明細書で用いられるとき、(アルキル)Ｓ−基を言う。
用語“所望により置換されている”は、本明細書で用いられるとき、記載された基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ(一置換および二置換アミノ基、およびそれらの保護誘導体を含む。)から、個別に、かつ独立して選択される、１個以上のさらなる基で置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。所望の置換基の非限定的な例は、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２、−ＮＲＳ(Ｏ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＲＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(ここで、それぞれのＲは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される。)を含む。このような置換基の位置および数は、それぞれの基について十分に理解された原子価の制限に従い、例えば＝Ｏはアルキル基に適当な置換基であるがアリール基に適当なものではない。
用語“溶媒和物”は、本明細書で用いられるとき、溶質(一例として、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその塩)および溶媒によって形成される、可変的な化学量論的複合体を言う。溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
製剤、組成物または成分に関する用語“許容される”は、本明細書で用いられるとき、処置される対象の全身の健康に持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
対象化合物の“投与”または“投与すること”という用語は、処置を必要とする対象に、本発明の化合物またはそのプロドラッグを提供することを意味する。
用語“骨の疾患”は、本明細書で用いられるとき、骨の疾患または状態を言い、不適切な骨リモデリング、骨量減少または骨量増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症およびパジェット病を含み、これらに限定されない。
用語“心血管疾患”は、本明細書で用いられるとき、心臓または血管またはその両方に影響を及ぼす疾患を言い、不整脈；アテローム性動脈硬化症およびその続発症；狭心症；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または動脈瘤；血管炎、卒中；四肢、臓器もしくは組織の末梢動脈閉塞性疾患；脳、心臓または他の臓器または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素ショック、外科的ショック、または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管狭窄(偏頭痛を伴うものを含む)；単一の臓器もしくは組織に限定された血管奇形、炎症、機能不全を含み、これらに限定されない。
用語“癌”は、本明細書で用いられるとき、制御されない方法で増殖する傾向があり、幾つかの場合では転移する(広がる)傾向がある細胞の異常増殖を言う。癌のタイプは、固形腫瘍(例えば膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫))または血液の腫瘍(例えば白血病)を含み、これらに限定されない。
用語“担体”は、本明細書で用いられるとき、細胞または組織への、本明細書で記載された化合物の取り込みを促進する化学化合物または薬物を言う。
用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、本明細書で用いられるとき、選択された複数の治療薬を同一の患者に投与することを包含することを意味し、複数の薬物を必ずしも同一の投与経路によって同時に投与しない処置レジメを含むことを意図している。
用語“皮膚科学的障害”は、本明細書で用いられるとき、皮膚障害を言う。このような皮膚科学的障害は、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群および蕁麻疹を含み、これらに限定されない。
用語“希釈剤”は、本明細書で用いられるとき、送達前に本明細書に記載された化合物を希釈するために用いられる化学化合物を言う。希釈剤はまた、本明細書に記載された化合物を安定化するために用いられ得る。
用語“有効量”または“治療有効量”は、本明細書で用いられるとき、投与された本明細書で記載された化合物が処置される疾患または状態の１つ以上の症状を或る程度軽減するのに十分な量を言う。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは、生物学的な系の他の何れかの望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用における“有効量”は、疾患の症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる本明細書で開示された化合物を含む組成物の量である。個々の何れかの場合における適切な“有効”量は、例えば用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。
用語“増強する”または“増強”は、本明細書で用いられるとき、効果または持続時間の何れかについての望ましい効果を増強または延長することを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関して、用語“増強”は、効果または持続時間の何れかについて、系に対する他の治療薬の効果を増強または延長する能力を言う。“増強有効量”は、本明細書で用いられるとき、望ましい系において他の治療薬の効果を増強するのに十分な量を言う。
用語“線維症”または“線維性障害”は、本明細書で用いられるとき、急性または慢性炎症後の細胞および／またはコラーゲンの異常な蓄積に関連している状態を言い、個々の臓器または組織の線維症、例えば心臓、腎臓、関節、肺または皮膚の線維症を含み、これらに限定されず、さらに、特発性肺線維症および原因不明線維化性胞隔炎などの障害を含む。
用語“医原性”は、本明細書で用いられるとき、医学的治療または手術によって生じた、または悪化した状態、障害または疾患を意味する。
用語“炎症性障害”は、本明細書で用いられるとき、疼痛(有痛性、有害物質の発生および神経刺激より)、発熱(熱(calor)、血管拡張より)、発赤(発赤(rubor)、血管拡張および血流増加より)、腫脹(腫瘍、体液の過剰流入または流出制限より)、および機能喪失(一部または完全な、一時的または永続的な機能喪失(functio laesa))の１つ以上の徴候によって特徴付けられる疾患または状態を言う。炎症は、多くの形態をとり、次に示す１つ以上の炎症を含み、これらに限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変、広汎性、播種性、滲出性、フィブリン性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、柔組織、形成性、増殖性(productive)、増殖性(proliferous)、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、血清形成性(seroplastic)、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性および／または潰瘍性の炎症。炎症性障害は、さらに、血管に影響を及ぼす炎症(多発性動脈炎、側頭動脈炎)；関節の炎症(関節炎：結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、ライター病)；消化器の炎症(疾患)；皮膚の炎症(皮膚炎)；または多くの臓器および組織の炎症(全身性エリテマトーデス)を含み、これらに限定されない。
用語“キナーゼ・パネル”は、本明細書で用いられるとき、Ａｂｌ(ヒト)、Ａｂｌ(Ｔ３１５Ｉ)、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、オーロラ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ(ラット)、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−Ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、Ｃ−Ｒａｆ、ＰＫＡ(ｈ)、ＣＳＫ、ＰＫＢα、Ｓｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ−３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦＲ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ(ラット)、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ(ｈ)、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４(ｍ)、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６(ｈ)、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ(Ｄ８１６Ｖ)、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ(ヒト)、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１(ｈ)、ＰＩ３ Ｋγ、ＰＩ３ ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含み、これらに限定されないキナーゼのリストを言う。
用語“調節する”は、本明細書で用いられるとき、直接的にまたは間接的に標的と相互作用して、標的の活性を変化させることを意味し、ほんの一例として、標的の活性を増強し、標的の活性を阻害し、標的の活性を制限し、または、標的の活性を延長することを含む。
用語“モジュレーター”は、本明細書で用いられるとき、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を言う。相互作用は、アゴニスト相互作用およびアンタゴニスト相互作用を含み、これらに限定されない。
用語“神経変性疾患”または“神経系障害”は、本明細書で用いられるとき、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍傷または外科的外傷後に発見されたもの(手術後の認知機能不全および脊髄または脳幹の傷害を含む)を含みこれらに限定されない、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる状態、ならびに障害の神経学的側面、例えば変性円板疾患および坐骨神経痛を言う。頭字語“ＣＮＳ”は、中枢神経系(脳および脊髄)の障害を言う。
用語“眼(ocular)の疾患”または“眼(ophthalmic)の疾患”は、本明細書で用いられるとき、片目または両目および潜在的にその周辺組織に影響を及ぼす疾患を言う。眼(ocularまたはophthalmic)の疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎を含み、これらに限定されない。
用語“薬学的に許容される”は、本明細書で用いられるとき、本明細書に記載された化合物の生物学的活性または性質を抑制しない、担体または希釈剤などの物質を言う。このような物質は、それが含まれる組成物の何れの成分とも望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または有害な方法で相互作用することなく、個体に投与される。
用語“薬学的に許容される塩”は、本明細書で用いられるとき、それが投与された生物に有意な刺激を引き起こさず、かつ、本明細書に記載された化合物の生物学的活性および性質を抑制しない化合物の処方を言う。
用語“薬学的組み合わせ”は、本明細書で用いられるとき、１種より多い有効成分の混合または組み合わせによって得られた生成物を意味し、有効成分の固定化された組み合わせおよび固定化されていない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の有効成分を、例えば式(Ｉ)の化合物と併用薬の双方を、一患者に、同時に、１個のものまたは投与形で投与することを意味する。用語“固定化されていない組み合わせ”は、複数の有効成分を、例えば式(Ｉ)の化合物と併用薬の双方を、一患者に、別個のものとして、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または連続して、特に時間制限なしで投与することを意味する。ここで、このような投与は、患者の身体に、２種の化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与に適用する。
用語“医薬組成物”は、本明細書で用いられるとき、本明細書に記載された化合物と、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃厚化剤および／または賦形剤との混合物を言う。
用語“プロドラッグ”は、本明細書で用いられるとき、in vivoで親薬物に変換される薬物を言う。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物より投与が容易であり得るため、プロドラッグは、しばしば有用である。親薬物がなくとも、プロドラッグは経口投与によって生物学的利用性がある。プロドラッグは親薬物より医薬組成物において溶解度が改善されている。本明細書に記載された化合物のプロドラッグの非限定的な例は、一旦細胞内に入れば、代謝されて活性な部分であるカルボン酸に加水分解されるエステルとして投与される本明細書に記載された化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性な部分を示す酸の基に結合している短いペプチドである。
用語“呼吸器疾患”は、本明細書で用いられるとき、呼吸に関与する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支および肺に影響を及ぼす疾患を言う。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床上の喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症(isocapnic hyperventilation)、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症、および低酸素症を含み、これらに限定されない。
用語“対象”または“患者”は、本明細書で用いられるとき、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含み、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含み、これらに限定されない。
用語“治療有効量”は、本明細書で用いられるとき、その量を投与しない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または寛解、あるいは、疾患または障害の進行速度の低下をもたらす何れかの量を言う。この用語はまた、その範囲に、正常な身体機能の増強に有効な量を含む。
用語“処置する”、“処置すること”または“処置”は、本明細書で用いられるとき、疾患または状態の症状を緩和する、軽減する、または寛解させる、さらなる症状を予防する、症状の根源的な代謝性原因を寛解させるまたは予防する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の発症を阻止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の緩解を起こす、疾患または状態によって引き起こされる状態を軽減する、あるいは、疾患または状態の症状を予防的および／または治療的に阻止する方法を言う。
用語“使用”または“用いられる”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で提供された１つ以上の疾患の予防的および／または治療的処置に使用するための本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)の化合物を処置を必要とするヒトに本明細書で提供された１つ以上の疾患の予防的および／または治療的処置に有効な量で投与することを含む使用方法または処置方法、特に式(Ｉ)の化合物(治療的有効成分として)を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合することを含み、このような処置に使用するための用意をする(例えば指示書(例えば添付文書など)の添付、処方、適切な製剤、特定の使用への適合、カスタマイズなど)ことを含む、本明細書で提供された１つ以上の疾患の予防的および治療的処置に使用する医薬製剤の製造または製造方法、および、本明細書に記載されたこのような製造および／または他の全ての予防的または治療的使用における式(Ｉ)の化合物の使用を含むことを意図している。
本明細書に記載された方法および組成物の他の対象、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明および具体例は、具体的な態様を示してはいるが、例示のためのみに示されていると理解されるべきである。
化合物
キナーゼ活性のモジュレーターである化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が本発明で提供される。タンパク質キナーゼのモジュレーターである化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、本発明で提供される。また、異常なまたは脱制御されたタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患または状態／障害を含む、タンパク質キナーゼ関連疾患または状態／障害を処置および／または予防するための化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、それらの医薬組成物、薬学的組み合わせおよび方法が、本発明で提供される。或る態様において、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼのモジュレーターである化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、本発明で提供される。或る態様において、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤である化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、本発明で提供される。或る態様において、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼの阻害剤である化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、本発明で提供される。他の態様において、本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５、ＡＬＫまたはその組み合わせに関係するまたはそれらが介在する疾患および状態を処置および／または予防するために用いられる。他の態様において、本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、ＡＬＫタンパク質キナーゼまたはそれらの組み合わせに関係するまたはそれらが介在する疾患および状態を処置および／または予防するために用いられる。
さらに、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５またはＡＬＫタンパク質キナーゼの異所の(aberrant)、異常なまたは脱制御された活性が疾患および状態の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防するための化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および、当該化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含む医薬組成物が、本発明で提供される。また、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１ＲまたはＡＬＫタンパク質キナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性が、疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防するための化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、および、当該化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体を含む医薬組成物が、本発明で提供される。
或る態様において、このような疾患および／または障害は、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚科学的疾患および／または障害、代謝性疾患および／または障害、筋肉疾患および／または障害、神経変性疾患および／または障害、神経学的疾患および／または障害、免疫不全疾患および／または障害、免疫介在疾患および／または障害、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患および／または障害、炎症性疾患、線維症、眼の(ophthalmic/occular)疾患および／または障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患および／または障害、肺疾患および／または障害、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患および／または障害、血管疾患および／または障害、心臓疾患、細胞死および過形成を含み、これらに限定されない。
このような癌および増殖性疾患は、造血障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部の腫瘍、脳の癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経細胞癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃の腫瘍、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎臓癌、脳の癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、溶骨性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉腎腫、膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化器の癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大症、腫瘍、上皮特性の細胞の腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ウイルムス腫瘍、カウデン病、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群を含み、これらに限定されない。
このような造血障害は、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄異形成、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄異形成を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、真性赤血球増加症(ＰＶ)、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群を含み、これらに限定されない。
このような造血器悪性腫瘍は、白血病、骨髄性白血病、有毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも言う)、ならびに、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合型白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、骨髄肉腫および急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)を含みこれらに限定されない骨髄腫を含み、これらに限定されない。
このような疼痛障害は、癌関連疼痛、腫瘍転移や変形性関節症によって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含み、これらに限定されない。
このような皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜癒着および皮下癒着、および皮膚の光老化を含み、これらに限定されない。
このような代謝性疾患および／または障害および摂食障害は、肥満、糖尿病および食欲不振を含み、これらに限定されない。
このような筋肉疾患および／または障害は、筋肉萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー)、筋肉減少症、悪液質、消耗および顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを含み、これらに限定されない。
このような神経学的疾患および／または障害ならびに神経変性障害は、神経学的機能障害およびアルツハイマー病を含み、これらに限定されない。
このような免疫不全疾患および／または障害ならびに免疫介在疾患および／または障害は、Ｔ細胞活性化を含む病理学的免疫状態、アナフィラキシー、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。このようなアレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚化学的障害を含み、これらに限定されない。
このような自己免疫疾患および／または障害ならびに自己免疫介在疾患および／または障害は、破壊性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、および、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)を含む自己免疫反応が関係しているまたは自己免疫要素もしくは病因を有する炎症性疾患、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、狼瘡、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの)を含み、これらに限定されない。
このような骨の疾患および／または障害は、骨粗鬆症、変形性骨炎、パジェット病、変形性関節症、装具故障、骨減少症および骨折、ならびに骨密度減少が疾患の特徴である他の障害を含み、これらに限定されない。
このような炎症性疾患および／または障害は、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症応答、多発性筋炎、関節炎、神経学的炎症、慢性関節炎、炎症および変形性関節症を含み、これらに限定されない。
このような線維性疾患および／または障害は、細胞外マトリックス蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症(fibrosclerosis)、放射線誘発性線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症およびケロイドを含み、これらに限定されない。
このような眼(ophthalmic/ocular)の疾患および／または障害は、増殖性硝子体網膜症、眼の瘢痕、角膜瘢痕、眼の障害、角膜創傷、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタルを含み、これらに限定されない。
このような感染性およびウイルス性疾患および／または障害は、ＨＩＶ−１感染、例えばＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)感染、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染、アルコール誘発性肝炎を含み、これらに限定されない。
創傷修復は、外傷または手術創からの創傷治癒の間に生じる過剰なまたは肥厚性瘢痕、または皮膚におけるケロイド形成、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む)を含み、これらに限定されない。
このような呼吸器疾患および／または障害および肺障害は、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性(非アレルギー性)喘息、外因性(アレルギー性)喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；慢性閉塞性気道疾患(ＣＯＡＤ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＬＤ)、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核様気管支炎(phthinoid bronchitis)、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺傷害、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、肺気腫、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、羽毛肺(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺傷害(ＡＬＩ)、過好酸球増加症、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされる気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺高血圧症、原発性肺高血圧症(ＰＰＨ)、続発性肺高血圧症(ＳＰＨ)、家族性ＰＰＨ、散発性ＰＰＨ、前毛細血管肺高血圧症、肺動脈高血圧症(ＰＡＨ)、肺動脈高血圧症(pulmonary artery hypertension)、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)、肺動脈叢疾患(plexogenic pulmonary arteriopathy)、クラスＩからIVの機能性肺高血圧症、ならびに、左心室機能不全、僧帽弁弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬物および毒物、例えばフェンフルラミン、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固異常、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症(pulmonary capillary hemangiomatosis)に関連する、関係するまたは続発する肺高血圧症を含み、これらに限定されない。
このような腎臓(renal)疾患および／または障害は、糸球体腎炎、間質性腎線維症、腎線維症、慢性腎疾患および急性腎疾患を含み、これらに限定されない。このような腎臓(kidney)疾患および／または障害は、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧症誘発性腎症、ＨＩＶ関連腎症および移植腎症を含み、これらに限定されない。このような肝臓疾患および／または障害は、感染性、アルコール誘発性肝炎、胆管の障害および肝臓虚血に起因する肝機能不全を含み、これらに限定されない。
このような心血管、血管または心臓疾患および／または障害は、鬱血性心不全、梗塞後心臓線維症、鬱血性心不全、卒中における再灌流／虚血、心臓発作、および臓器低酸素症、虚血、拡張型心筋症、心筋炎、心筋梗塞、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、男性勃起不全、レイノー病、血栓症およびトロンビン誘発性血小板凝集を含み、これらに限定されない。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物は免疫抑制剤であり、臓器移植拒絶反応、慢性移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病の合併症を処置するために用いられる。
或る態様において、本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、およびそれらの医薬組成物および薬学的組み合わせは、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＲ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性の阻害剤である。
上記の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体は、式(Ｉ)：
Figure 2011520887
 [式中、
Ｒ１は、
Figure 2011520887
 {式中、
少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであって、かつ最大２個のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであるという条件で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣまたはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ(Ｒ３)２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)またはＮＲ３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｋは、０、１、２、３、４、５または６であり；
それぞれのＲ３は、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＲ９、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
あるいは、それぞれのＲ３は、独立してＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、少なくとも２つのＲ３が、一体となって、ヘテロ環と縮合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、それぞれのＲ３のＣ１−Ｃ８アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。}
であり；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ１Ｒ８、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、重水素、−ＣＤ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２および−(ＣＨ２)ｐＯＲ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、−Ｏ(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ９)−、−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ２)ｐ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｙ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１−Ｃ８アルコキシレンであり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)２、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９であり；
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
または、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を有するＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
または、Ｒ６は、所望によりハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび−Ｌ１Ｒ８から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＲ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２および−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
それぞれのＲ９は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され；
それぞれのｐは、独立して、１、２、３、４、５または６である。]
の構造を有する化合物である。
或る態様において、Ｒ１は、
Figure 2011520887
 であり、一方、他の態様において、Ｒ１は、
Figure 2011520887
 である。
或る態様において、それぞれのＲ３は、ハロ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシル、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
或る態様において、Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
或る態様において、Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりフルオロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
或る態様において、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
或る態様において、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
或る態様において、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールは、所望によりハロ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
或る態様において、Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ６は、
Figure 2011520887
 から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｙ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリーレンまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリーレンであり、一方、他の態様において、Ｙ１は、
Figure 2011520887
 から選択される。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望により−(ＣＨ２)ｐＯＲ９で置換されている。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９である。
前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ７は−Ｌ１Ｒ８である。前記の式(Ｉ)の化合物の或る態様において、Ｒ８は−Ｎ(Ｒ９)２または−ＣＮである。
本発明で提供される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物はまた、当該化合物の全ての適当な同位体化合物(variation)およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の或る同位体化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、製造の容易さおよび検出能のために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が用いられ得る。他の例において、同位体、例えば２Ｈによる置換は、代謝安定性の増大をもたらすという特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少を与え得る。本発明で提供される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物の同位体化合物は、適当な反応剤の適切な同位体化合物を用いて、慣用の手順によって製造される。
式(Ｉ)の化合物を合成する方法
式(Ｉ)の化合物を製造するための一般的な手順は、以下の実施例に記載されている。記載された反応において、最終生成物中で反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が望ましいとき、反応において望ましくない関与を避けるために、これらを保護し得る。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基形の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される有機酸または無機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造される。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される有機塩基または無機塩基と反応させることによって製造される。あるいは、本明細書に記載された塩形の式(Ｉ)の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造される。或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含み、これらに限定されない他の塩形である。或る態様において、酸および塩基のヘミ塩が形成され、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられる薬学的に許容される有機酸または無機酸は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、サリチル酸、ヘキサン酸、安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸もしくは３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、スルホン酸類、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含み、これらに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物は、一般的には水和物である。
このような式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(besylatye)、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含み、これらに限定されない。
このような式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩(olamine)、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、エタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩、ベネタミン(benethamine)塩、ジエタノールアミン塩、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン塩、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ピペラジン塩、トリエタノール−アミン塩および亜鉛塩を含み、これらに限定されない。
或る態様において、本明細書に記載された遊離酸形または遊離塩基形の式(Ｉ)の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造される。例えば、酸付加塩形の式(Ｉ)の化合物は、適当な塩基(ほんの一例として水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換される。例えば、塩基付加塩形の式(Ｉ)の化合物は、適当な酸(ほんの一例として塩酸)で処置することによって、対応する遊離酸に変換される。
或る態様において、本明細書に記載された酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(ほんの一例として硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で、適当な不活性有機溶媒中(ほんの一例としてアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)、０から８０℃で処置することによって製造される。
或る態様において、本明細書で記載された式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法を用いて製造される(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物を、適当なカルバミル化剤(ほんの一例として１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造される。
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、保護誘導体として製造される。保護基の付加および脱保護に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 に見出され得る。
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として製造されるかまたは形成される。或る態様において、式(Ｉ)の化合物の水和物は、水性／有機性溶媒混合物から再結晶することによって製造され、当該有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールが用いられる。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物は、ラセミ混合物として製造される。或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、その個々の立体異性体として製造される。或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物は、ラセミ混合物として製造され、その個々の立体異性体は、キラル液体クロマトグラフィーを含みこれに限定されないキラルクロマトグラフィーを用いて得られる。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて１組のジアステレオアイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として製造される。或る態様において、エナンチオマーの分離は、式(Ｉ)の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、あるいは、分離可能な複合体(例えば結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって行われる。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離される。或る態様において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、あるいは、溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を起こさない何らかの実用的な手段によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出され得る。
式(Ｉ)の化合物は、実質的に純粋な形態で提供される。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は少なくとも６０％純粋である。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は少なくとも７５％純粋である。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は少なくとも８５％純粋である。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は少なくとも９８％純粋である(％は重量対重量ベースである)。
式(Ｉ)の化合物は、本明細書に記載された方法および実施例で例示された方法によって合成される。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、
(ａ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物を酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；そして
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を誘導体化されていない形態に変換すること；
によって合成される。
本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を合成するために用いられる合成スキームの非限定的な例を、反応スキーム(I)〜(V)で説明している。ここで、ｎ、ｍ、ｋ、Ｘ５、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義した通りである。
反応スキーム(I)
Figure 2011520887
反応スキーム(II)
Figure 2011520887
反応スキーム(III)
Figure 2011520887
反応スキーム(IV)
Figure 2011520887
反応スキーム(V)
Figure 2011520887
中間体：
Figure 2011520887
 の合成の非限定的な例を、以下に示す。
Figure 2011520887
薬理および有用性
タンパク質キナーゼ(ＰＴＫ)は、広く多様な細胞過程の制御および細胞機能の制御維持に中心的な役割を果たす。タンパク質キナーゼは、リン酸化過程を触媒し、制御し、それによってキナーゼは、多様な細胞外シグナルに応答するタンパク質または脂質標的にリン酸基を共有結合させる。このような刺激の例は、ホルモン、神経伝達物質、増殖因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養学的ストレスを含む。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期制御に関係する１つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ介在事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝性疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患を含み、これらに限定されない。
タンパク質チロシンキナーゼの例は、
(ａ) チロシンキナーゼ、例えばＩｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ(Ｃｓｋ相同キナーゼ)、ＣＳＫ(Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ)、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ(ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ)、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ(ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４)、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ(ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１とも言う)、ＦＧＦ２Ｒ(ＦＧＲ−２とも言う)、ＭＥＴ(Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴとも言う)、ＰＤＧＦＲ(αおよびβ)、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２(Ｔｅｋ−１またはＴｅｋとも言う)、ＶＥＧＦＲ１(ＦＬＴ−１とも言う)、ｃ−ＦＭＳ、ＶＥＧＦＲ２(ＫＤＲとも言う)、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、Ｒｏｓ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ(未分化リンパ腫キナーゼ)、ＥＰＨＡ(１−８)、ＥＰＨＢ(１−６)、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４(ＥＰＨＢ４−１とも言う)；および
(ｂ) セリン／トレオニンキナーゼ、例えばオーロラ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ(例えばＭＫＫ４、ＭＫＫ６など)、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ａｒｋ、ＡＴＭ(１−３)、ＣａｍＫ(１−ＩＶ)、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２(チェックポイントキナーゼ)、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ(ＩＫＫ−αまたはＣＨＵＫとも言う)、ＩＫＫ−２(ＩＫＫ−βとも言う)、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ(１−３)、ＬｉｍＫ(１および２)、ＭＬＫ３Ｒａｆ(Ａ、ＢおよびＣ)、ＣＤＫ(１−１０)、ＰＫＣ(全てのＰＫＣサブタイプを含む)、Ｐｌｋ(１−３)、ＮＩＫ、Ｐａｋ(１−３)、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３(αおよびβ)、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ(１−３)、ＰＫＢ(全てのＰＫＢサブタイプを含む)(ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１とも言う)、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１およびＴｐ１−２(ＣＯＴとも言う)；
を含み、これらに限定されない。
リン酸化は、様々な細胞過程、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を調節または制御する。免疫系の不適切な活性化に起因する良性および悪性増殖性障害および疾患、および、神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含みこれらに限定されない、多くの疾病状態において、異常なまたは過剰なＰＴＫ活性が観察されている。具体的な疾患および疾病状態は、自己免疫障害、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑液パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、肥満、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頚部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨の疾患、移植拒絶反応または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、神経損傷および脳または脊髄損傷後の軸索変性に関係する障害または状態、急性または慢性の癌、眼の疾患、ウイルス感染症、心臓疾患、肺(lung)または肺(pulmonary)の疾患、または、腎臓(kidney)または腎臓(renal)の疾患、および気管支炎を含み、これらに限定されない。
チロシンキナーゼは、受容体型(細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する)または非受容体型(全体が細胞内である)タンパク質チロシンキナーゼに大まかに分類され得る。例えば過剰発現または変異による多くのこれらのキナーゼの不適切なまたは制御されない活性化(異常タンパク質チロシンキナーゼ活性)は、制御されない細胞増殖をもたらす。多くのタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型であれ非受容体型チロシンキナーゼであれ、免疫調節、炎症または増殖性障害、例えば癌を含み、これらに限定されない非常に多くの病理学的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与していることが見出されている。
本発明の化合物は、キナーゼ・パネル(野生型および／またはその変異型)に対してスクリーニングされ、少なくとも１つのキナーゼ・パネルのメンバーの活性を調節する。本発明で提供される化合物および医薬組成物によって阻害され、本明細書に記載された方法が有用であるキナーゼの例は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、および／またはＡｌｋタンパク質キナーゼ、およびその変異型を含みこれらに限定されない。本発明で提供される化合物および医薬組成物は、それ自体、このようなキナーゼが疾患または障害の病状および／または症状の一因である疾患または障害を処置するのに有用である。このような疾患または障害は、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉腎腫、急性骨髄性白血病、乾癬、転移、癌関連疼痛および神経芽腫を含み、これらに限定されない。
受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)
受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)は、多様な生物学的作用を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを含む。ＡＬＫ受容体ファミリー、ＥＧＦ受容体ファミリー、インシュリン受容体ファミリー、ＰＤＧＦ受容体ファミリー、ＦＧＦ受容体ファミリー、ＶＥＧＦ受容体ファミリー、ＨＧＦ受容体ファミリー、Ｔｒｋ受容体ファミリー、ＥＰＨ受容体ファミリー、ＡＸＬ受容体ファミリー、ＬＴＫ受容体ファミリー、ＴＩＥ受容体ファミリー、ＲＯＲ受容体ファミリー、ＤＤＲ受容体ファミリー、ＲＥＴ受容体ファミリー、ＫＬＧ受容体ファミリー、ＲＹＫ受容体ファミリーおよびＭｕＳＫ受容体ファミリーを含み、これらに限定されない、多くの異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。
受容体チロシンキナーゼは、正常な細胞過程の重要な制御因子であるのみならず、多くのタイプの癌の発症および進行において非常に重要な役割を有していることが示されている。受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーは、様々な細胞型の増殖および分化に非常に重要である受容体を含む。ＲＴＫ介在シグナル伝達の固有の機能は、特異的増殖因子(リガンド)との細胞外相互作用によって開始され、典型的には続いて受容体二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体トランスリン酸化が起こる。そのため、結合部位は、細胞内シグナル伝達分子のために作られ、適切な細胞応答、例えばほんの一例として細胞分割、分化、代謝作用および細胞外微小環境の変化を促進する様々な細胞質シグナル伝達分子と複合体形成をする。
・トロポミオシン受容体キナーゼ(Ｔｒｋ)ファミリー
Ｔｒｋファミリー受容体チロシンキナーゼ受容体チロシンキナーゼ(ＮＴＲＫ遺伝子)、ＴｒｋＡ(ＮＴＲＫ１)、ＴｒｋＢ(ＮＴＲＫ２)およびＴｒｋＣ(ＮＴＲＫ３)は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Ｔｒｋ受容体は、幾つかのシグナルカスケードを介して、神経細胞成長および生存、分化、腫瘍細胞の遊走および転移を制御する膜結合受容体である。増殖因子のニューロトロフィンファミリーは、神経成長因子(ＮＧＦ)、脳由来神経栄養因子(ＢＤＮＦ)、および２種のニューロトロフィン(ＮＴ)、ＮＴ−３およびＮＴ−４を含む。ニューロトロフィンは神経系の機能に非常に重要であり、ニューロトロフィン結合によるＴｒｋ受容体の活性化は、細胞の生存促進および他の機能の制御をもたらすシグナルカスケードの活性化をもたらす。ニューロトロフィンのそれぞれのタイプは、対応するＴｒｋ受容体に対して異なる結合親和性を有し、ニューロトロフィン結合時、Ｔｒｋ受容体は、それ自体およびＭＡＰＫ経路のメンバーをリン酸化する。これらの異なるタイプの受容体によって開始されるシグナル伝達における差異は、異なる生物学的応答をするのに重要である。
Ｔｒｋファミリーキナーゼ受容体は、腫瘍形成を促進し、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに分化、遊走および転移の制御を可能とする。Ｔｒｋ受容体は、受容体またはそのリガンド(ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３およびＮＴ−４)の何れかまたは双方の上方制御によって、癌の発症および進行に関係している。多くの場合において、Ｔｒｋ高発現は、侵襲性腫瘍挙動、悪い予後および転移に関連している。従って、Ｔｒｋ受容体に関係する疾患および障害は、１)Ｔｒｋ受容体を通常発現しない細胞におけるＴｒｋ受容体発現；２)Ｔｒｋ受容体を通常発現しない細胞によるＴｒｋ受容体の発現；３)望ましくない細胞増殖をもたらすＴｒｋ受容体発現の増加；４)接着非依存性細胞生存をもたらすＴｒｋ受容体発現の増加；５)Ｔｒｋ受容体の構成的活性化をもたらす変異；６)異常に多い量のＴｒｋ受容体またはＴｒｋ受容体の変異によるＴｒｋ受容体の過剰な刺激、および／または７)異常に多い量のＴｒｋ受容体またはＴｒｋ受容体の変異による異常に高いＴｒｋ受容体活性に起因する。
ＴｒｋＢを発現する遺伝子およびＴｒｋＣを発現する遺伝子の双方を含む遺伝子異常、すなわち点変異および染色体再構築が、多様な癌のタイプで見出されている。チロシンキナーゼにおける点変異を識別するキノーム幅アプローチ(kinome-wide approach)において、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する遺伝子の変異が、結腸直腸癌を有する患者由来の細胞株および一次サンプルで見出された。さらに、ＴｒｋＡを発現する遺伝子およびＴｒｋＢを発現する遺伝子を含む染色体転座が、幾つかの異なるタイプの腫瘍で見出されている。ＴｒｋＡを発現する遺伝子を含む遺伝子再構築および１組の異なる融合パートナー(ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ)が、甲状腺乳頭癌のサブセットの顕著な特徴である。さらに、分泌性乳癌、小児線維肉腫および先天性中胚葉腎腫は、線維芽細胞、造血細胞および乳房上皮細胞を含む幾つかの異なる細胞株において、構成的キナーゼ活性および形質転換の可能性を有することが示されたＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を生じる染色体再構築ｔ(１２；１５)に関連していることが示されている。
ＴｒｋＡは、神経成長因子(ＮＧＦ)結合に最も高い親和性を有する。ＮＧＦは、局所作用および細胞核の作用の双方に重要であり、成長円錐、運動性および神経伝達物質のための生合成酵素をコードする遺伝子の発現を制御する。侵害受容器駆動(nocireceptive)感覚神経は、主としてＴｒｋＡを発現し、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを発現しない。
ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦおよびＮＴ−４の双方についての受容体として働き、小腸および大腸、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、表皮の顆粒層中の神経内分泌型細胞において発現される。ＴｒｋＢはまた、癌性前立腺細胞では発現されるが、正常な前立腺細胞では発現されない。ＢＤＮＦのＴｒｋＢ受容体への結合は、神経細胞の発達および可塑性、長期増強およびアポトーシスを制御する細胞間カスケードの活性化を引き起こす。ＢＤＮＦは、正常な神経要素、例えば網膜細胞およびグリア細胞の増殖、分化および成長および生存を促進する。さらに、ＴｒｋＢ活性化は、細胞のマトリックスへの結合不全によって誘発されるアポトーシスである足場非依存性細胞死(アノイキス)の強力かつ特異的な抑制因子である。ほんの一例として、ＴｒｋＢによるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ／タンパク質キナーゼＢシグナル伝達軸の活性化は、３次元培養における非形質転換表皮細胞の生存を促進し、易感染性マウスにおいて腫瘍形成および腫瘍細胞転移を誘発する。足場非依存性細胞生存は、腫瘍細胞が体循環を介して移動するのを可能とする転移過程である。ＴｒｋＢのアゴニズムは、癌の処置による細胞死誘発の失敗をもたらす。従って、ＴｒｋＢ調節は、良性および悪性の増殖性疾患、特に腫瘍疾患の処置における標的である。
ＴｒｋＢ受容体に関係する疾患および障害は、癌、例えば、ほんの一例として神経芽腫の進行、ウイルムス腫瘍の進行、乳癌、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌および肺癌を含み、これらに限定されない。ＴｒｋＢ受容体は、アルツハイマー病に関連していることが示されている。
さらなる研究によって、受容体の酵素活性を部分的に喪失させる、ヒトにおけるＴｒｋＢ変異が発見された。この遺伝子領域は、食欲増大および肥満(食欲過剰の肥満)を引き起こす。マウスモデルで同様の結果が得られ、それにより、ＴｒｋＢ活性低下が摂食行動の調節のために働き、食欲不振などの障害の処置に有用であるという仮説が強化された。
Ｔｒｋ阻害剤における他の非腫瘍適応症は、アトピー性皮膚炎および乾癬を含む。
ＴｒｋＣは、ＮＴ−３との結合によって活性化され、固有受容性感覚神経細胞によって発現される。これらの固有受容性感覚神経細胞の軸索は、ＴｒｋＡを発現する侵害受容器駆動感覚神経細胞の軸索よりもかなり太い。ＴｒｋＣを介したシグナル伝達は、体位を感じる固有受容性神経細胞の細胞分化および発達をもたらす。ＴｒｋＣを発現する遺伝子の変異は、髄芽腫、分泌性乳癌および他の癌に関連している。さらに、ＴｒｋＣの高発現は、特に脳の転移がある場合の黒色腫に顕著な特徴である。
Ｔｒｋファミリーのメンバー、特にＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ２は、i) 膵臓癌を有する患者由来の組織サンプルにおいて、Ｔｒｋファミリーの種々のメンバーとその同族のリガンドの高発現が示された；ii) ＮＴＲＫ２過剰発現は、悪性の、高転移性表現型の膵臓癌に関連している；iii) ＮＴＲＫ１／ＮＧＦの高発現は、ＰＣ患者における増殖、浸潤および疼痛の増大と相関している；およびiv) 神経成長因子は膵臓癌細胞株の浸潤の可能性を増加させることが示されている点において、膵臓癌において役割を果たす。膵臓癌におけるＴｒｋＡの過剰発現は、ＴｒｋＡのプロモーター領域における負の制御因子ＡＰ−１部位のメチル化によって起こる。
ＮＴＲＫ１を含む遺伝子再構築は、甲状腺乳頭癌のサブセットに顕著な特徴である。甲状腺特異的ＴＲＫ癌遺伝子は、３種の異なる活性化遺伝子、すなわちＴＰＲ、ＴＰＭ３およびＴＦＧでのＮＴＲＫ１遺伝子再構築によって生じる。
ＴｒｋＡにおける幾つかの機能喪失変異は、無汗症を伴う疼痛に対する先天性非感受性(ＣＩＰＡ)、痛覚欠如および無汗症を特徴とする障害の一因である。より最近では、アンタゴニストＴｒｋＡ抗体が炎症性および神経因性疼痛動物モデルにおいて効果的であることが示された。さらに、ＴｒｋＡおよびＮＧＦが癌関連疼痛誘発に関係している。ＮＧＦが腫瘍細胞により分泌され、そして腫瘍浸潤マクロファージは、末梢痛覚神経繊維上に位置するＴｒｋＡを直接刺激するＮＧＦを分泌することが示された。マウスおよびラットの双方の種々の腫瘍モデルを用いて、ＮＧＦをモノクローナル抗体で中和することが、モルヒネの高耐容性投与量と同程度またはそれより優れた程度で、癌関連疼痛を阻害する。従って、ＴｒｋＡの選択的阻害剤は、癌関連疼痛の処置に用いられる。
Ｔｒｋの高発現は、ウイルムス腫瘍、前立腺癌および膵臓癌で見出されている。ＴｒｋＣの高発現は、癌に顕著な特徴である。神経芽腫において、ＴＲＫＢ高発現は、高悪性度の処置不可能な腫瘍および標準的な細胞毒治療への耐性と相関している。癌転移のマウスモデルにおいて、ＮＴＲＫ２遺伝子(ＴｒｋＢタンパク質)は、転移を誘発可能であり、この遺伝子の除去は、転移の可能性を逆転させる。大部分の証拠は、Ｔｒｋ酵素の阻害が、Ｔｒｋが関与している種々の癌の増殖および広がりを遮断することを示唆している。さらに、Ｔｒｋの活性化変異が７％の癌で存在する。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼ(ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ)の阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼ(ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ)の阻害に応答する疾患および／または障害を処置するのに有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、癌の発達および／または進行を阻害することによって、癌を処置するのに有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、神経芽腫、ウイルムス腫瘍、乳癌、膵臓癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、食欲不振、アトピー性皮膚炎、乾癬およびアルツハイマー病を含み、これらに限定されない疾患および／または障害を処置するのに有用である。
・血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体ファミリー
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は、正常な増殖および病理学的細胞増殖、例えば発癌や、血管平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症や血栓症で見られる病理学的細胞増殖の双方で重要な役割を果たす、非常に一般的に存在する増殖因子である。ＰＤＧＦ増殖因子ファミリーは、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−ＣおよびＰＤＧＦ−Ｄからなり、これらは、ホモ二量体またはヘテロ二量体(ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ)の何れかを形成し、タンパク質チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βに結合する。モノマーの形態は不活性であるため、増殖因子の二量体化はキナーゼの活性化に必須である。２種の受容体アイソフォームは結合して二量体化し、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲαβの３種の可能性のある受容体の組み合わせを生じる。増殖因子ＡＡは−ααにのみ結合し、増殖因子ＢＢは−αα、−ββおよび−αβと結合可能であり、増殖因子ＣＣおよびＡＢは、−ααおよび−αβと特異的に相互作用し、増殖因子ＤＤは−ββに結合する。
ＰＤＧＦＲシグナル伝達の重要な下流のメディエーターは、Ｒａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、ＰＩ−３キナーゼおよびホスホリパーゼ−γ(ＰＬＣγ)経路である。ＭＡＰＫファミリーのメンバーは、標的分子(転写因子および他のキナーゼ)のリン酸化によって種々の生物学的機能を制御し、従って、細胞過程、例えば増殖、分化、アポトーシスおよび免疫応答の制御に寄与している。ＰＩ−３キナーゼ活性化は、第２のメッセンジャーとして下流のチロシンキナーゼＢｔｋおよびＩｔｋ、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１およびＡｋｔ(ＰＫＢ)を活性化するよう機能するＰＩＰ３を生じる。Ａｋｔ活性化は、細胞の生存、増殖および成長に関与している。活性化後、ＰＬＣγはその基質であるＰｔｄＩｎｓ(４,５)Ｐ２を加水分解し、２種の第２メッセンジャー、すなわちジアシルグリセロールと、細胞内過程、例えば増殖、血管新生および細胞運動性を刺激するＩｎｓ(１,４,５)Ｐ３を形成する。ＰＤＧＦ受容体は、造血細胞および非造血細胞の維持、増殖および発達に重要な役割を果たす。
ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉系細胞および平滑筋細胞において発現される。通常、Ｔｅｌ、ハンチンチン相互作用タンパク質(ＨＩＰ１)またはラバプチン５の転座パートナーとして、ＰＤＧＦＲ−βのみが骨髄性白血病に関係している。ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインにおける活性化変異は、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)に関連している。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＰＤＧＦＲ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＰＤＧＦＲ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患および／または障害を処置するのに有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、造血細胞癌および非造血細胞癌を処置するのに有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、骨髄性白血病および消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)を含み、これらに限定されない疾患および／または障害を処置するのに有用である。
・血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体ファミリー
ＶＥＧＦは、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ−１(ＦＬＴ１)としても知られるものであり、脈管形成(胚の循環系の形成)および血管新生(既存の脈管構造からの血管成長)の双方に関与している重要なシグナル伝達タンパク質である。構造的には、ＶＥＧＦは、サイトカイン−ノット増殖因子のＰＤＧＦファミリーに属する。増殖因子ＶＥＧＦのサブファミリーは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄを含む。ＶＥＧＦ−Ａは、受容体ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１)およびＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１)に結合する。ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、受容体ＶＥＧＦＲ−３に結合し、リンパ脈管新生を媒介する。ＶＧＦＲ受容体は、血管新生過程を媒介し、従って、癌の進行を支え、不適切な血管新生(例えば糖尿病網膜症、加齢黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫)を伴う他の疾患に関与している。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ)受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ)受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患および／または障害を処置するのに有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、癌の発達および／または進行を阻害することによって、癌を処置するのに有用である。
・Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３(ＦＬＴ３)のリガンド(ＦＬＴ３Ｌ)は、多くの造血系の発達に影響を及ぼすサイトカインの１つである。これらの作用は、造血幹細胞および造血前駆細胞で発現される受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)であるＦＬＴ３受容体(胎児肝臓キナーゼ−２(ｆｌｋ−２)やＳＴＫ−１とも言う)へのＦＬＴ３Ｌの結合によって起こる。ＦＬＴ３は、III型受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３のためのリガンドは骨髄間質細胞および他の細胞によって発現され、他の増殖因子と協同で、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。Ｆｌｔ３は、造血細胞および非造血細胞の維持、増殖および発達に重要な役割を果たす。
ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血の際の細胞の増殖、分化およびアポトーシスに重要な役割を果たす膜結合ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は、主に、初期骨髄およびリンパ系前駆細胞によって発現される。造血障害は、前癌性障害であり、例えば骨髄増殖性障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄異形成、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄異形成を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、ならびに真性赤血球増加症(ＰＶ)、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群を含む。血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも言う)、ならびに骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合型白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)および骨髄肉腫を含む。
Ｆｌｔ３遺伝子の異常な発現は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を含む成人および小児白血病の双方で報告されている。Ｆｌｔ３受容体の変異体の活性化が、急性骨髄芽球性白血病(ＡＭＬ)を有する患者の約３５％で見出されており、予後の悪さに関連している。最も一般的な変異は、膜近傍ドメインにインフレーム重複を含み、さらに５〜１０％の患者でアスパラギン835での点変異を有する。これらの変異は両方ともＦｌｔ３のチロシンキナーゼ活性の構成的活性化に関連しており、リガンド非存在下で増殖および生存シグナルを生ずる。この受容体の変異型を発現する患者は、治療の機会が少ないことが示されている。このように、ヒトの白血病および骨髄異形成症候群における、過剰に活性化された(変異した)Ｆｌｔ３キナーゼ活性の役割について、証拠が累積しつつある。
ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆細胞プールの維持ならびに成熟リンパ球および骨髄細胞の発達を制御する。両方の受容体は、受容体のリガンド介在二量体化により活性化される内因性キナーゼドメインを含む。活性化時、キナーゼドメインは受容体の自己リン酸化ならびに増殖、分化、生存をもたらす活性化シグナルの伝達を助ける種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘発する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔ受容体シグナル伝達の下流の幾つかの制御因子は、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連キナーゼを含む。両方の受容体チロシンキナーゼは、多様な造血器および非造血器悪性腫瘍で役割を果たすことが示されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存性活性化を誘発する変異は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、肥満細胞症および消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)に関係している。これらの変異は、キナーゼドメイン中の１個のアミノ酸の変化、または内部タンデム重複、受容体の膜近傍の点変異またはインフレーム欠失を含む。活性化変異に加え、過剰発現した野生型ＦＬＴ−３またはｃ−Ｋｉｔのリガンド依存性(自己分泌または傍分泌)刺激は、悪性表現型の一因であり得る。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＦＬＴ−３受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＦＬＴ−３受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患および／または障害の処置に有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、造血障害の処置に有用である。このような造血障害は、骨髄増殖性障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄異形成、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄異形成を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、ならびに真性赤血球増加症(ＰＶ)、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群を含み、これらに限定されない。血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも言う)、ならびに骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合型白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)および骨髄肉腫を含む。
・マクロファージコロニー刺激因子受容体(ｃ−ＦＭＳ)
マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)は、コロニー刺激因子(ＣＳＦ)と呼ばれるタンパク質のファミリーのメンバーである。Ｍ−ＣＳＦは、分泌されたサイトカイン、または、４０から９０kDの変化する総分子量を有するジスルフィド結合によって連結した２つのサブユニットを含む細胞表面糖タンパク質である。他のＣＳＦと同様に、Ｍ−ＣＳＦは、マクロファージ、単球およびヒト結合組織細胞、例えば軟骨細胞および滑膜の線維芽細胞によって、例えばインターロイキン−１または腫瘍壊死因子−αなどのタンパク質に応答して産生される。Ｍ−ＣＳＦは、多能性造血前駆幹細胞からのマクロファージコロニー形成を刺激する。真核細胞はまた、細胞間のウイルス感染と戦うために、Ｍ−ＣＳＦを生産する。
Ｍ−ＣＳＦは、典型的に、生物学的作用をするために、その受容体であるｃ−ＦＭＳに結合している。ｃ−ＦＭＳは、５個の細胞外Ｉｇドメインと、１個の膜貫通ドメインと、１個の細胞内ドメインを含み、２個のキナーゼドメインを有する。Ｍ−ＣＳＦがｃ−ＦＭＳに結合している時、受容体は、ホモ二量体化し、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＰＩ３ＫおよびＥＲＫ経路を含むシグナル伝達経路のカスケードを開始させる。
Ｍ−ＣＳＦは、単球／マクロファージの機能、活性化および生存の重要な制御因子である。Ｍ−ＣＳＦは、関節リウマチ(ＲＡ)および癌を含む種々の疾患に関与している。マクロファージは、ＲＡにおける重要なエフェクター細胞を含む。ＲＡにおける滑液のマクロファージ浸潤の程度は、基礎をなす関節破壊の程度と密接に相関していることが示されている。単球／マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞によってリウマチ様関節内で内因的に産生されるＭ−ＣＳＦは、単球／マクロファージ系の細胞に対して、その生存と、骨を破壊する破骨細胞への分化を促進し、そして例えば細胞毒、スーパーオキシド産生、食菌、走化および二次的サイトカイン産生などの炎症誘発性細胞機能を増強するよう作用する。例えば、ラットのストレプトコッカス・アガラクチア誘発関節炎実験モデルにおいて、Ｍ−ＣＳＦによる処置は、病状の亢進をもたらす。同様に、ＲＡのためのモデルであるコラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおいて、Ｍ−ＣＳＦの皮下注射は、ＲＡの疾患の症候の著しい悪化をもたらす。さらに、ＲＡや他の自己免疫疾患に非常に罹患しやすいＭＲＬ／ｌｐｒマウスでは、Ｍ−ＣＳＦ血清基底濃度が上昇している。
ｃ−ＦＭＳへのＭ−ＣＳＦ結合およびその後の単球／マクロファージの活性化は、幾つかの疾病状態において重要である。ＲＡおよび癌に加えて、Ｍ−ＣＳＦ関連疾病状態の他の例は、単球／マクロファージおよび関係する細胞のタイプが役割を果たす骨粗鬆症、破壊性関節炎、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病およびＨＩＶ−１感染を含む。例えば、破骨細胞は、マクロファージと類似しており、Ｍ−ＣＳＦによって部分的に制御される。破骨細胞成熟の初期段階において、Ｍ−ＣＳＦによって誘発される増殖シグナルおよび分化シグナルは、その後の骨における破骨細胞の活性化に必須である。Ｍ−ＣＳＦは、破骨細胞形成に独特に必須である。
Ｍ−ＣＳＦは、アテローム発生、および、動脈壁への機械的外傷後の増殖性内膜肥厚化に中心的な役割を有する。アテローム動脈硬化症病変における主要な細胞タイプは全て、Ｍ−ＣＳＦの発現を示しており、これは、さらに、酸化されたリポタンパク質への曝露によって上方制御される。
川崎病(ＫＤ)は、未知の原因による急性の熱性小児血管炎である。その最も一般的で重篤な合併症は、動脈瘤拡張形態の冠血管を含む。Ｍ−ＣＳＦ血清レベルは、急性期の川崎病において著しく上昇し、静脈内免疫グロブリンでの処置後正常化する。巨細胞動脈炎(ＧＣＡ)は、主に高齢者で起こるＴ細胞およびマクロファージが中および大動脈の壁を浸潤し、動脈閉塞に続発する失明および卒中を含む臨床的結果をもたらす炎症性脈管障害である。ＧＣＡにおけるマクロファージの積極的な関与は、血管病変内のマクロファージ誘発炎症メディエーターのレベル上昇によって証明される。
Ｍ−ＣＳＦは、in vitroで、ヒト単球誘発マクロファージを、ＨＩＶ−１に、より感染しやすくすることが報告されている。近年の研究によると、Ｍ−ＣＳＦは、単球誘発マクロファージの感染頻度、感染した細胞当たりのＨＩＶ ｍＲＮＡの発現量、および、感染した培養物当たりのプロウイルスＤＮＡ発現レベルを増大させる。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ｃ−ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ｃ−ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患および／または障害の処置に有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌の処置に有用である。或る態様において、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、関節リウマチ、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞白血病、腫瘍転移または変形性関節症によって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨粗鬆症、パジェット病、変形性関節症、装具故障、溶骨性肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、全身性エリテマトーデス、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症を含み、これらに限定されない疾患および／または障害の処置に有用である。
・インシュリン様増殖因子１(ＩＧＦ−１)受容体
インシュリン様増殖因子１(ＩＧＦ−１)受容体は、ＩＧＦ−１および関係する増殖因子ＩＧＦ−２によって活性化される膜貫通受容体である。ＩＧＦ−１Ｒは、インシュリンと分子構造が類似するポリペプチドタンパク質ホルモンであるＩＧＦ−１の作用を媒介する。ＩＧＦ−１は、有糸分裂コンピテント細胞の生存および増殖、ならびに組織、例えば骨格筋および心筋の増殖(肥大)に重要な役割を果たす。ＩＧＦＲシグナル伝達経路は、妊娠および授乳の間の乳腺組織の正常な発達の際に非常に重要である。妊娠中、乳管および乳腺組織を形成する表皮細胞が非常に増殖する。離乳後、細胞はアポトーシスを起こし、全ての組織が破壊される。幾つかの増殖因子およびホルモンは、この全過程に関与しており、ＩＧＦ−１Ｒは、細胞の分化に役割を有し、離乳が完了するまでアポトーシスを阻害するのに重要な役割を有すると考えられている。
ＩＧＦ−１Ｒは、乳癌を含み、これに限定されない幾つかの癌に関係している。幾つかの例において、その抗アポトーシス性は、癌性細胞を、化学療法剤の細胞毒性または放射線治療に耐性にする。それは、さらに、血管新生を促進する能力が推論されることによって、元の腫瘍の転移能を増大させることにより乳癌に関係している。
・ｃ−Ｋｉｔ受容体
本発明の化合物はまた、幹細胞因子(ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたは造血幹細胞因子としても知られる)を含む細胞過程、例えばＳＣＦ受容体(ｋｉｔ)自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)のＳＣＦ刺激活性化を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、ＳＣＦに依存して増殖するヒト前巨核球性(promegakaryocytic)白血病細胞株である。
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦ受容体およびＣＳＦ−１受容体(ｃ−Ｆｍｓ)と実質的に相同性を有している。種々の赤血球および骨髄細胞株についての研究により、分化の初期段階で、ｃ−Ｋｉｔ遺伝子の発現が示されている。特定の腫瘍、例えば膠芽腫細胞は、同様に、ｃ−Ｋｉｔ遺伝子の著しい発現を示している。
・未分化リンパ腫キナーゼ(Ｋｉ−１またはＡＬＫ)
未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、染色体２ｐ２３上のＡＬＫ遺伝子によってコードされる２００kDaの受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)である。ＡＬＫは、当初、リン酸化タンパク質であるヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)のＮ末端部分がＡＬＫの細胞質部分に結合しているＮＰＭ−ＡＬＫ発癌性融合タンパク質の一部として同定された。この発癌性融合タンパク質は、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)にしばしば関連している(２；５)(ｐ２３；ｑ３５)転座の結果生じる。この転座は、ＮＰＭ−ＡＬＫ発癌性融合タンパク質を含む可溶性キメラ形質転換タンパク質をコードする融合遺伝子を生じる。ＮＰＭ部分は、キナーゼの構成的活性化および発癌能をもたらす融合タンパク質の二量化の一因である。ＡＬＫは、白血球チロシンキナーゼと相同性が高く、受容体チロシンキナーゼのインシュリン受容体スーパーファミリーに属する。全長ＡＬＫは、大きな細胞外ドメイン、親油性膜貫通セグメントおよび細胞質チロシンキナーゼドメインを有するＲＴＫの典型的な構造を有する。ＡＬＫ融合タンパク質は、そのＣ末端にＡＬＫ受容体の細胞質内尾部を保持している。この領域は触媒ドメインを含み、一方、全ての融合タンパク質のＮ末端領域は、二量化ドメインを有する。二量化の結果として、ＡＬＫキメラは、自己リン酸化を行い、構成的に活性となる。
ＡＬＫ遺伝子は、チロシンキナーゼ受容体をコードし、哺乳類において、その生理学的発現は、中枢神経系および末梢神経系の特定の領域に非常に限定されている。正常なＡＬＫ遺伝子は、神経系内で優勢に発現され、ＡＬＫ ｍＲＮＡは、中枢神経系および末梢神経系の特定の領域、例えば視床、中脳、嗅球および末梢神経節において、本質的に、そして一過性で発現され、主に神経細胞中に位置する。ＡＬＫは、脳の発達に、そして神経系中の特定の神経細胞に作用することによって神経系の正常な発達および機能に、重要な役割を果たす。
ＡＬＫタンパク質の発現はまた、神経系に由来する腫瘍、例えば神経芽腫において検出されている。プレイオトロフィン(ＰＴＮ)およびミッドカインは、正常な発達および腫瘍増殖に関与する多指向性活性を有する２つのヘパリン結合増殖因子であり、これらの分子がＡＬＫの生理学的リガンドであるかどうかは未だ明確でないが、哺乳動物においてＡＬＫについての潜在的なリガンドとして働く。
未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、造血器腫瘍および非造血器腫瘍における発癌に関係している。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常な発現は、肉腫、神経芽腫、神経膠腫および膠芽腫を含む非リンパ系腫瘍のサブセットにおいて報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質は、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)において生じている。未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)は、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)遺伝子がしばしばヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)遺伝子に融合している非ホジキンリンパ腫のサブセットを提供し、ＣＤ３０の独特の細胞形態および発現によって特徴付けられる。ＡＬＫ活性は、ＡＬＣＬ細胞のin vitroおよびin vivoでの生存に必要とされる。ＡＬＫキナーゼ活性は、抗アポトーシス作用に必須であり、キナーゼ欠損ＮＰＭ−ＡＬＫ−発現細胞は、ドキソルビシン誘発性アポトーシスに対して保護されない。ＡＬＫはまた、異なる変異体染色体転座に関与しており、これらは全て、構成的に活性なキナーゼを有する融合タンパク質の発現をもたらす。
ホスホリパーゼＣ−γ、ＰＩ３Ｋ、ＳＴＡＴおよびＳｒｃは、有糸分裂および抗アポトーシス活性に寄与するＮＰＭ−ＡＬＫの下流の重要な標的である。活性化されたＡＬＫキメラは、細胞増殖、生存および形質転換を制御する異なる経路を興奮させ得る多くのアダプタータンパク質と結合している。既知のアダプターは、Ｇｒｂ２、Ｓｈｃ、ＩＲＳ−１、ホスホリパーゼＣγ(ＰＬＣ−γ)、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫ３を含み、これらは、サイクリンＤ、ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴおよびＡＫＴを含む多くの下流の分子を活性化する。ＡＬＫポジティブな細胞におけるＳＴＡＴ３遺伝子欠損は、細胞死を引き起こし、Ｂ細胞腫瘍の形成を防ぐ。ＰＬＣ−γおよびＡＫＴは、in vitroで、ＡＬＫ介在形質転換に非常に重要な役割を果たす。Ｒａｓ／ＥＲＫ経路およびＰＬＣ−γ経路は細胞増殖の増強に寄与し、Ｓｔａｔ３およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴはアポトーシスを阻害するのに主要な役割を果たし得る。
・Ｖ−ｒｏｓ ＵＲ２肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１(トリ)(ＲＯＳ１遺伝子)
癌原遺伝子ｃ−ｒｏｓによってコードされる膜貫通チロシンキナーゼＲｏｓは、通常インシュリン受容体のサブファミリーのメンバーとして分類される、チロシンキナーゼのオーファン受容体であり、特定の上皮で発現される。トリおよびラットのｃ−Ｒｏｓの側頭および組織の発現プロファイルは、それが、胚形成の際に、特に腎臓および精巣の細管において、上皮細胞分化に役割を果たすことを示唆している。ｃ−ｒｏｓ癌遺伝子は、膠芽腫において構成的に活性化されることが見出されている。
Ｒｏｓチロシンキナーゼの発癌の可能性はまた、ＴｒｋＡ／神経成長因子(ＮＧＦ)受容体細胞外ドメインおよびＲｏｓ膜貫通および細胞質ドメインからなるキメラ受容体で安定にトランスフェクトされた、ＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞のリガンド依存性形質転換によって証明されている。Ｒｏｓの生理学的機能は、ｃ−ｒｏｓの標的化された変異を有するマウスで特徴付けられている。オスのＲｏｓ−／−マウスは、精巣上体上皮の分化および領域形成において欠損を示し、この欠損のために、繁殖不能である。
受容体セリン／トレオニンキナーゼ(ＲＴＫ)
・アクチビン様キナーゼ−４(ＡＬＫ−４)およびアクチビン様キナーゼ−５(ＡＬＫ−５)
トランスフォーミング増殖因子−β１(ＴＧＦ−β１)は、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦ−β)、アクチビン、インヒビン、骨形態発生タンパク質およびミュラー管抑制物質を含むサイトカインのプロトタイプメンバーであり、１回膜貫通セリン／トレオニンキナーゼ受容体のファミリーによってシグナル伝達する。これらの受容体は、Ｉ型もしくはアクチビン様キナーゼ受容体、および、II型受容体の、２つのクラスに分類され得る。アクチビン様キナーゼ受容体は、アクチビン様キナーゼ受容体が、(ａ) セリン／トレオニン・リッチな細胞内尾部を持たない；(ｂ) Ｉ型受容体と非常に相同性の高いセリン／トレオニンキナーゼドメインを有する；および(ｃ) グリシンおよびセリン残基の多い領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを有するという点で、II型受容体から区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端に存在し、II型受容体による活性化が不可欠である。幾つかの試験により、ＴＧＦ−βシグナル伝達は、アクチビン様キナーゼ受容体およびII型受容体の双方を必要とすることが示されている。特に、II型受容体は、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−βのためのＩ型受容体であるアクチビン様キナーゼ−５受容体(ＡＬＫ５)のＧＳドメインをリン酸化する。次いで、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端のセリンでリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は核中に移動し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。
アクチビンは、ＴＧＦ−βと同様の方法でシグナルを伝達する。アクチビンは、セリン／トレオニンキナーゼであるアクチビンII型受容体(ＡｃｔＲＩＩＢ)に結合し、活性化されたII型受容体は、アクチビン様キナーゼ−４受容体(ＡＬＫ４)のＧＳ領域中のセリン／トレオニン残基を過剰にリン酸化する。次いで、活性化されたＡＬＫ４は、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。その結果、Ｓｍａｄ４とのヘテロＳｍａｄ複合体が形成され、それが遺伝子転写のアクチビン誘発制御をもたらす。
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの広がりは、慢性腎臓疾患および血管疾患の発症および進行に対する初期のおよび持続的な一因である。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体であるＡＬＫ５によるｓｍａｄ３リン酸化作用によって、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１、硬化性堆積物の成分の形成に役割を果たす。
腎臓および心血管系における進行性線維症は、罹病および死亡の主要な原因であり、そして治療費の重大な一因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎線維性障害に関係している。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ腎症、およびアンジオテンシン誘発腎症において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１の発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と一致する。３種の証拠から、ＴＧＦ−β１とマトリックス産生の間の因果関係が示唆されている。第１に、正常な糸球体、メサンギウム細胞および非腎臓細胞は、in vitroで、外来性ＴＧＦ−β１によって細胞外マトリックスタンパク質の産生を誘発し、プロテアーゼ活性を阻害し得る。第２に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットにおいて、細胞外マトリックスの蓄積を防ぎ得る。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはＴＧＦ−β１遺伝子の正常ラットの心臓へのin vivoでのトランスフェクションは、糸球体硬化症の急速な発症を引き起こす。従って、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎臓疾患における治療的介入として適応される。
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、損傷した血管において増加し、バルーン血管形成術後の新生内膜形成において適応される。さらに、ＴＧＦ−β１は、in vitroでの平滑筋細胞(“ＳＭＣ”)遊走の強力な刺激剤であり、動脈壁におけるＳＭＣ遊走は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の発病の一因である。さらに、総コレステロールに対する内皮細胞生成物の多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は、総コレステロールに相関する(Ｐ＜０.００１)。さらに、ヒトのアテローム性動脈硬化症病変部由来のＳＭＣは、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−β II型受容体比が増大している。ＴＧＦ−β１が線維増殖性血管病変において過剰発現されるために、受容体Ｉ型変異体細胞は、ゆっくりと、しかし制御されない方法で増殖し、細胞外マトリックス構成成分を過剰生産する。ＴＧＦ−β１は、活性なマトリックス合成が起こるアテローム性動脈硬化症病変において、非泡沫状マクロファージに免疫局在化し、非泡沫状マクロファージがＴＧＦ−β依存性メカニズムを介してアテローム性動脈硬化症性リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現の調節に関与することを示唆している。従って、ＴＧＦ−β１のＡＬＫ５に対する作用の阻害もまた、アテローム性動脈硬化症および再狭窄に適応される。
肝線維症は、幾つかの物質、例えばＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬物、および自己免疫疾患によって引き起こされる、慢性肝臓傷害に応答する不均衡な創傷治癒応答の結果である。最終的に、肝線維症は、重篤な肝硬変や肝臓癌を引き起こす。幾つかの細胞シグナル伝達経路が、慢性肝臓傷害の際に変化することが知られている。
ＴＧＦβシグナル伝達、その受容体および関連のＳｍａｄシグナル伝達タンパク質は、線維形成に関与する細胞型に存在することがよく知られている。ＴＧＦβの循環レベルは、肝線維症を含む線維性疾患の幾つかの動物モデルで上昇することが見出されている。ＴＧＦβ１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む多くの臓器で線維症を発症する。ＴＧＦβシグナル伝達の増加は、肝線維症を含む全てのタイプの線維性疾患に関与している。ＴＧＦβは、２種のセリン／トレオニンキナーゼ受容体、ＴＧＦβＲIIおよびＡＬＫ５に結合することによって、シグナルを媒介する。機能阻害ＴＧＦβＲIIの発現は、ジメチルニトロソアミン誘発肝線維症のラットモデルに有益な効果を示した。また、アンチセンス・アプローチを用いたＴＧＦβ発現の阻害は、胆管結紮によって誘発される肝線維症を減少させた。従って、ＴＧＦβシグナル伝達の阻害は、肝線維性疾患における効果的な処置となり得る。
ＴＧＦ−β１はまた、創傷修復に適応される。ＴＧＦ−β１の中和抗体は、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の阻害が、治癒過程の際の過剰な瘢痕形成を制限することによって、傷害後の機能保存に有益であることを説明するための幾つかのモデルに用いられている。例えば、ＴＧＦ−β１とＴＧＦ−β２の中和抗体は、ラットにおいて、幾つかの単球およびマクロファージを減少させることによって、および皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン堆積を減少させることによって、瘢痕形成を軽減し、新生真皮の細胞構築を改善した。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまた、ウサギの角膜創傷治癒を改善し、ラットの胃潰瘍の創傷治癒を速める。従って、ＴＧＦ−βの活性の制限は、多くの組織で有益であり、ＴＧＦ−βの慢性的な増加を伴う全ての疾患で、ｓｍａｄ２やｓｍａｄ３のシグナル伝達経路の阻害が有益である。ＴＧＦ−βはまた、腹膜癒着に関係している。従って、ＡＬＫ５阻害剤は、手術後の腹膜および皮下の線維性癒着を予防するのに有益である。ＴＧＦ−βはまた、皮膚の光老化に関係している。
ＴＧＦ−βシグナル伝達はまた、肺障害、特に肺高血圧症および肺線維症の発症に関係している。ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧症の動物モデルで増加している。他の試験により、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧症を有する個体の肺血管で観察される筋肉増強の基となる肺血管平滑筋細胞の増殖を刺激し得ることが示唆されている。肺微小血管内皮細胞のアポトーシスは、平滑筋細胞増殖を刺激する。従って、ＡＬＫ５に対するＴＧＦ−β１の阻害は、肺高血圧症における治療的介入として適応される。
さらに、脱制御されたＴＧＦ−βシグナル伝達はまた、特発性肺線維症の発症に関係している。ＡＬＫ５の活性化は、Ｓｍａｄ３活性化および線維症過程に関与している遺伝子の発現の下流の調節、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１、プロコラーゲン３Ａ１および結合組織増殖因子の調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流の線維化促進性メディエーターのレベルは、特発性肺線維症を有する患者から得た気管支肺胞洗浄液および特発性肺線維症の動物モデルにおいて上方制御されていることが証明されている。アデノウイルスベクター媒介遺伝子移動を用いたマウスの肺における活性なＴＧＦ−β１の一過性過剰発現は、野生型マウスにおいて進行性肺線維症をもたらすのに対して、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺では、ＴＧＦ−β１負荷後２８日まで線維症が見られなかった。従って、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害はまた、肺線維症に適応される。
アクチビンシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現は、細胞外マトリックス蓄積を含む病理学的障害および線維症、炎症応答、悪液質または消耗性疾患または中枢神経系における病理学的応答、および高血圧症に関連している。研究により、ＴＧＦ−βおよびアクチビンは、相乗的に細胞外マトリックス産生を誘発するよう作用し得ることが示されている。アクチビンシグナル伝達はまた、肺障害、特に肺高血圧症および肺線維症の発症に関係している。例えば、間質性肺線維症を有する患者由来の肺サンプルにおけるアクチビンＡの発現は、異形成上皮、肥厚性平滑筋細胞、落屑した細胞および肺胞マクロファージでのアクチビンＡの発現増加を証明している。原発性または続発性肺高血圧症を有する患者由来の肺動脈は、平滑筋細胞での大量の免疫反応性アクチビンＡを示した。これらの発見は、間質性肺線維症および肺高血圧症に関連する肺組織リモデリングの病理における、増殖因子アクチビンＡの潜在的な役割を示唆している。線維芽細胞および関連する結合組織における増加は、肺線維症および肺高血圧症の特徴である。アクチビンＡは、特に、増殖および筋線維芽細胞への分化に関して、ヒト肺線維芽細胞(ＨＦＬ１)活性を調節することが証明されており、従って、アクチビンＡは、肺線維芽細胞の増殖およびその筋線維芽細胞への分化に対する潜在的な作用を有し、肺線維症および高血圧症で観察された構造的リモデリングの一因であり得る。ラットにおけるブレオマイシン負荷によって媒介される肺線維症の誘発は、肺中のマクロファージ浸潤におけるアクチビンＡの上方制御された発現をもたらし、線維化領域において蓄積された線維芽細胞中で検出された。ブレオマイシン処置ラットに、アクチビンシグナル伝達のアンタゴニストであるフォリスタチンを投与すると、気管支肺胞洗浄液中のマクロファージと好中球の数が著しく減少し、タンパク質含量が減少した。フォリスタチンは、浸潤性細胞の数を著しく減少させ、肺構造の破壊を寛解し、肺線維症を緩和した。
エフェクターＳｍａｄ３によるＴＧＦ−βシグナル伝達の減少は、骨マトリックスの機械的性質および鉱物濃度を増強させ、骨量を増加させ、骨折に対する骨の抵抗性をより良くする。従って、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害はまた、骨の鉱物密度濃度および含量を増大させるために適応され、骨減少症、骨粗鬆症、骨折、ならびに、低い骨鉱物密度が疾患の顕著な特徴である他の障害を含み、これらに限定されない広範囲の骨の障害を処置するために用いられ得る。
骨粗鬆症は、骨量減少および骨組織の微小構造劣化、その結果として生じる骨の脆弱性および骨折の起こりやすさの増大によって特徴付けられる全身性骨格障害である。骨粗鬆症性症候群は多面的であり、閉経後または加齢関連骨粗鬆症などの原発性障害、および、疾病状態または薬物療法に付随する続発性状態を包含する。骨マトリックスの機械的性質および組成は、骨量および骨構造に沿っており、骨折に抵抗する骨の能力の重要な決定因子である。従って、或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、カルシウム欠乏または再吸収の増大に関連する、または骨形成の刺激および骨におけるカルシウム固定が望ましい骨の状態を予防または処置するために使用される。
ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が介在する疾患または状態は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧症誘発腎症、間質性腎線維症、薬物曝露の合併症に起因する腎線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植神経障害、全ての病因による肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発肝炎、胆管の障害、肺線維症、肺高血圧症、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、梗塞後の心線維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼の瘢痕、角膜の瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または手術創に起因する創傷治癒時に起こる皮膚の過剰性または肥厚性瘢痕、腹膜癒着および皮下癒着、強皮症、線維硬化症(fibrosclerosis)、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、神経機能障害、男性勃起不全、アルツハイマー病、レイノー病、線維性癌、腫瘍転移増殖、放射線誘発線維症、血栓症、および、骨減少症や骨粗鬆症などのカルシウム欠乏または再吸収の増加に関連する、または骨形成刺激や骨におけるカルシウム固定が望ましい骨の状態を含み、これらに限定されない。
ＡＬＫ−５が介在する疾患または状態は、特に、慢性腎臓疾患(renal disease)、急性腎臓疾患(renal disease)、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患(kidney disease)、鬱血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍)、眼の障害、角膜の創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、線維症が主要な要素である全ての疾患(腎線維症、肺線維症および肝線維症を含みこれらに限定されない)、例えばＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の瘢痕および光老化を含み、これらに限定されない。
本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＡＬＫ−４受容体の阻害剤であり、そのため、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、本明細書に示された、ＡＬＫ−４受容体が介在する疾患および／または障害の処置に有用である。本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＡＬＫ−５受容体の阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、本明細書に示された、ＡＬＫ−５受容体が介在する疾患および／または障害の処置に有用である。本発明で提供される特定の化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、ＡＬＫ−４受容体およびＡＬＫ−５受容体の阻害剤であり、従って、当該化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、本明細書に示された、ＡＬＫ−４受容体およびＡＬＫ−５受容体が介在する疾患および／または障害の処置に有用である。
或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、喘息(内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、急性気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核様気管支炎、肺気腫、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含むあらゆるタイプまたは発生の塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性の、通常職業性の肺疾患)、ならびに他の薬物治療後の、特に他の吸入薬治療後の気道過敏症の増悪を含み、これらに限定されない炎症性または閉塞性気道疾患を処置および／または予防するために使用される。
喘息の処置における予防的効果は、症候的発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善によって証明される。さらなる証拠は、他の症候の治療、すなわち症候性発作が起こった場合に症候性発作を制限または中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の低下である。喘息における予防の利益は、特に、“モーニング・ディップ”を起こす傾向がある患者において明らかである。“モーニング・ディップ”は、かなりの割合の喘息に共通しており、例えば午前４時から６時の間の時間に、すなわち、その前に投与された症候性喘息治療から通常実質的に隔たった時間で起こる喘息の発作によって特徴付けられる、認識されている喘息の症候群である。
或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、原発性肺高血圧症(ＰＰＨ)；続発性肺高血圧症(ＳＰＨ)；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈高血圧症(ＰＡＨ)；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)；肺動脈叢疾患；クラスＩからIVの機能性肺高血圧症；ならびに、左心室機能不全、僧帽弁弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬物および毒物、例えばフェンフルラミン、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固異常、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連する、関係するまたは続発する肺高血圧症を含み、これらに限定されない肺高血圧症を処置および／または予防するために用いられる。
或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせで処置される肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患および肺胞毛細血管異形成を含み、特に慢性閉塞性肺疾患である呼吸器系の障害および／または低酸素血症に関連する肺高血圧症である。
或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、肺高血圧症、肺線維症、肝線維症または骨粗鬆症を含み、これらに限定されないＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が介在する疾患または障害を処置するために用いられる。或る態様において、本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせは、特発性線維症を含みこれに限定されない肺線維症を処置するために用いられる。
ミオスタチンは、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)ファミリーのメンバーであり、骨格筋量の重要な負の制御因子である。二倍筋肉牛(double-muscle cattle)および骨格筋肥大を有するヒトの身体において、ミオスタチン遺伝子の異なる変異が検出された。骨格筋成長および障害におけるミオスタチンの重要な役割は、広範囲のin vivoおよびin vitroでの研究において確認された。例えば、マウスにおいて、筋肉に特異的なミオスタチンの過剰発現は、筋肉量の減少を引き起こすのに対して、ミオスタチン欠損マウスでは、骨格筋量が増大し、体脂肪が減少した。ミオスタチンの全身投与では、悪液質を誘発するのに対して、例えばミオスタチン中和抗体ＪＡ１６によるミオスタチンの阻害は、野生型およびジストロフィー型ｍｄｘマウスの筋肉量を増加させ、強化させる。さらに、ミオスタチンレベルの上昇は、例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、癌または肝硬変、ならびに老年期およびグルココルチコイド処置下での筋肉減少症を有する患者において、実験的および臨床的筋肉萎縮の双方で観察された。これらの発見により、筋肉萎縮および筋ジストロフィーの処置としてのミオスタチン阻害剤の高い潜在力が示された。
Ｓｍａｄ２／３によるミオスタチンシグナル、さらに成熟ミオスタチンは、脂肪細胞中のIIb型アクチビンおよびアクチビン受容体様キナーゼ受容体を介して作用することが示されている。ミオスタチンは、アクチビン受容体様キナーゼ受容体シグナル伝達によって、分化を阻害し、肥厚を引き起こすと考えられている。さらに、アクチビン受容体様キナーゼ受容体シグナル伝達の阻害は、ｓｋＭＣ分化を促進し、ｓｋＭＣ肥厚を引き起こす。
本発明で提供される化合物、医薬組成物および薬学的組み合わせはまた、筋肉萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー)、筋肉減少症および悪液質を含む筋肉疾患を処置するために用いられる。
・オーロラキナーゼファミリー
オーロラキナーゼは、細胞分割の際の多くの過程を制御するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、細胞増殖に必須である。オーロラキナーゼは、有糸分裂の際に、染色体分離および細胞質分裂の組織化に必須の役割を果たす。細胞の正しい倍数性は、正確な有糸分裂の染色体分離を必要とする。オーロラキナーゼは、染色分体分離を制御し、分割した細胞が、その遺伝子物質を娘細胞と分け合うのを助ける。この分離の欠陥は、腫瘍形成と関連が大きい状態である遺伝的不安定性を引き起こし得る。有糸分裂制御因子として関係する以外にも、哺乳類ファミリーのこれらの３つのメンバーは、多くのヒトの癌における増大した発現プロファイルのために、癌の研究分野において、非常に関心が持たれている。
３つのオーロラキナーゼが哺乳類細胞において同定されている：オーロラキナーゼＡ；オーロラキナーゼＢ；およびオーロラキナーゼＣ(Ａｉｅ１)。ヒトのオーロラキナーゼは、39から129残基の長さのＮ末端ドメイン、タンパク質キナーゼドメインおよび15から20残基を含む短いＣ末端ドメインで類似のドメイン構成を有する。これらは全て高保存キナーゼドメインを有するが、そのＮ末端領域で異なっており、長さが変化しており、配列保存性が低いこの領域が、タンパク質−タンパク質相互作用の際の選択性を決定する。オーロラキナーゼは、他のキナーゼでは存在しない隣接する裂け目に、ＡＴＰ結合部位を有する。
オーロラＡ(オーロラ２、ＡＩＫ、ＢＴＡＫおよびＩＡＫ１としても知られる)ファミリーは、有糸分裂の前期の間に機能し、中心体(真核細胞で中心に組織化している微小管)の正確な機能に必要とされる。オーロラキナーゼＡは、中心体分離において機能し、分裂前期から分裂終期において、中心体、紡錘極および紡錘体微小管に局在化する。オーロラキナーゼＡタンパク質レベルおよびキナーゼ活性は共にＧ２〜Ｍ期の終期で増大する。オーロラＡキナーゼは発癌性であり、ヒトの卵巣癌および乳癌を含む多くのヒトの癌細胞株および組織において、しばしば過剰発現されている／活性化されている。
オーロラＢ(オーロラ１、ＡＩＫ２、ＡＲＫ２およびＡＩＭ−１としても知られる)は細胞周期を制御し、分裂後期および／または分裂終期の間に起こる事象に役割を果たす。オーロラＢは、有糸分裂紡錘体の中心体への結合において機能する。オーロラキナーゼＢは、始めに中心体への、次いで分裂終期の際に有糸分裂細胞の中間帯へ局在化する染色体パッセンジャータンパク質である。ヒストンＨ３リン酸化は、染色体凝縮および有糸分裂への移行に重要である。ヒストンＨ３のリン酸化は、オーロラＡおよびオーロラＢによって制御される。
オーロラＣ(マウスＡｉｅ１およびヒトＡＩＥ２、ＳＴＫ−１３およびＡＩＫ３ ＡＵＲＫＣとしても知られる)は、精巣特異的発現パターンを示す。オーロラＣキナーゼは、オーロラＢキナーゼと同様に、始めに中心体への、次いで分裂終期の際に有糸分裂細胞の中間帯へ局在化する染色体パッセンジャータンパク質として機能し得る。オーロラＣは、始めに複糸期の精母細胞において染色体中心のクラスターで検出され、分裂中期ＩおよびIIにおいて、中心体に集中していた。興味深いことに、オーロラＣはまた、ディアキネシス期において、中心体領域および染色体アームの双方を含む染色体軸に沿って見出された。分裂後期Ｉ／分裂終期Ｉと分裂後期II／分裂終期IIの移行の間、オーロラＣは、紡錘体の中間帯および中央体に再度局在化された。オーロラＣ転写のレベルは、幾つかのヒトの癌細胞タイプで上昇する。
非受容体チロシンキナーゼ
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列がない細胞の酵素の集合を表す。１１のサブファミリー(Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ)を含む２４以上の個々の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、ＰＴＫの最大数を含み、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌および免疫応答に関連している。
キナーゼのＳｒｃファミリーは、癌、免疫系機能障害、大理石骨病および骨リモデリング疾患に関係しており、従って、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒトの疾患における潜在的な治療標的と考えられている。Ｓｒｃ発現は、癌、例えば大腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌、或る種のＢ細胞白血病およびリンパ腫に関連している。さらに、卵巣腫瘍および大腸腫瘍細胞中で発現されるアンチセンスＳｒｃは、腫瘍成長を阻害する。
ＣｓｋまたはＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、リン酸化し、それによってＳｒｃ触媒活性を阻害する。関節炎の骨の破壊の抑制は、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞におけるＣｓｋの過剰発現によって達成される。このことは、Ｓｒｃ阻害は、関節リウマチに罹患した患者に特徴的な関節破壊を予防し得ることを示唆している。Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製に役割を果たす。ウイルスによりコードされる転写因子ＨＢｘは、ウイルスの増殖に必要な段階でＳｒｃを活性化する。
他のＳｒｃファミリーキナーゼもまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達に役割を果たし、Ｌｃｋ遺伝子欠損マウスは、胸腺細胞を発達させる能力が低い。Ｔ細胞シグナル伝達のポジティブな活性因子としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が、自己免疫疾患、例えば関節リウマチを処置するのに有用であり得ることを示唆している。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血球におけるインテグリンのシグナル伝達の重要なメディエーターである。従って、これらのキナーゼメディエーターの阻害は、炎症を処置するのに有用であり得る。
・ヤヌスキナーゼファミリー(ＪＡＫ)
ヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したサイトカイン媒介シグナルを伝達する、１２０〜１４０kDaの範囲の大きさの細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含む。Ｉ型およびII型サイトカイン受容体ファミリーは、触媒的キナーゼ活性を有さず、従って、シグナル伝達経路に関与する下流のタンパク質をリン酸化して活性化するのに、ＪＡＫファミリーのチロシンキナーゼに頼っている。
受容体は、一組のポリペプチドとして存在し、そのために、細胞内シグナル伝達ドメインを呈示している。ＪＡＫは、２つの近接する同一のホスフェート移動ドメインを有し、一方のドメインはキナーゼ活性を示すが、他方のドメインは下流のシグナル伝達に役割を果たす。ＪＡＫは、細胞膜に近接し、ｂｏｘ１／ｂｏｘ２領域と呼ばれる各細胞内ドメイン中のプロリン・リッチ領域で会合する。受容体はそれぞれのサイトカイン／リガンドと結合した後、コンホメーション変化によって、互いにリン酸化するのに十分な程２つのＪＡＫが近づく。ＪＡＫの自己リン酸化は、それ自身のコンホメーション変化を誘発し、さらにＳＴＡＴと呼ばれる転写因子をリン酸化および活性化することによって、細胞内シグナルを伝達することを可能とする。活性化されたＳＴＡＴは受容体から解離し、二量体を形成した後、選択された遺伝子の転写を制御する細胞核に移動する。
ＪＡＫ１は、特定のＩ型およびII型サイトカインにおけるシグナル伝達に必須である。それは、Ｉ型サイトカイン受容体の共通のガンマ鎖(γｃ)と相互作用して、ＩＬ−２受容体ファミリー(例えばＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９ＲおよびＩＬ−１５Ｒ)、ＩＬ−４受容体ファミリー(例えばＩＬ−４ＲおよびＩＬ−１３Ｒ)、ｇｐ１３０受容体ファミリー(例えばＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１１Ｒ、ＬＩＦ−Ｒ、ＯＳＭ−Ｒ、カーディオトロフィン−１受容体(ＣＴ−１Ｒ)、毛様体神経栄養因子受容体(ＣＮＴＦ−Ｒ)、ニューロトロフィン−１受容体(ＮＮＴ−１Ｒ)およびレプチン−Ｒ)からシグナルを誘発する。ＪＡＫ１はまた、Ｉ型インターフェロン(ＩＦＮ−α／β)、II型インターフェロン(ＩＦＮ−γ)およびＩＬ−１０ファミリーのメンバーによる、II型サイトカイン受容体を介したシグナル伝達に重要である。ＪＡＫ１は、多くの主要なサイトカイン受容体ファミリーに対する応答を開始するのに非常に重要な役割を果たす。
ＪＡＫ２は、II型サイトカイン受容体ファミリー(例えばインターフェロン受容体)、ＧＭ−ＣＳＦ受容体ファミリー(ＩＬ−３Ｒ、ＩＬ−５ＲおよびＧＭ−ＣＳＦ−Ｒ)、ｇｐ１３０受容体ファミリー(例えばＩＬ−６Ｒ)および単鎖受容体(例えばＥｐｏ−Ｒ、Ｔｐｏ−Ｒ、ＧＨ−Ｒ、ＰＲＬ−Ｒ)のメンバーによるシグナル伝達に関係している。ＪＡＫ２シグナル伝達は、プロラクチン受容体から下流で活性化される。ＴＥＬ(ＥＴＶ６)とのＪＡＫ２遺伝子融合物(ＴＥＬ−ＪＡＫ２)およびＰＣＭ１遺伝子が、白血病患者で見出されている。さらに、ＪＡＫ２の変異は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および他の骨髄増殖性障害に関係している。この変異、すなわち617の位置でのバリンからフェニルアラニンへの変化により、造血細胞は、エリスロポエチンおよびトロンボポエチンなどの増殖因子に、より感受性になるようである。
ＪＡＫ３は、シグナル伝達に機能を有し、ＳＴＡＴ(シグナル伝達および転写活性化因子)ファミリーのメンバーと相互作用する。ＪＡＫ３は、主に免疫細胞で発現され、インターロイキン受容体によるチロシンリン酸化を介した活性化に応答するシグナルを伝達する。ＪＡＫ３機能を抑制する変異は、常染色体性ＳＣＩＤ(重症複合免疫不全疾患)を引き起こす。ＪＡＫ３発現は、主として造血細胞に制限されている。Ｔ細胞およびＮＫ細胞で最も一般的に発現されるが、単球を含む他の白血球で誘発される。ＪＡＫ３は、Ｉ型サイトカイン受容体ファミリー(例えばＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５ＲおよびＩＬ−２１Ｒ)の共通のガンマ鎖(γＣ)を用いる受容体によるシグナル伝達に関与している[2]。ＪＡＫ３の変異は、重症複合免疫不全症(ＳＣＩＤ)を引き起こす。
チロシンキナーゼ２(ＴＹＫ２)は、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２シグナル伝達に関係している。
・白血球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(Ｌｃｋ)
Ｌｃｋ(または白血球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)は、リンパ球に位置するタンパク質である。Ｌｃｋは、チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーであり、それは、リンパ球の細胞内シグナル伝達経路に関与する特定のタンパク質のチロシン残基をリン酸化する。
Ｌｃｋは、Ｔ細胞で最も一般的に見出される。それは、Ｔヘルパー細胞および細胞傷害性Ｔ細胞上のＣＤ４およびＣＤ８共受容体の細胞質尾部とそれぞれ結合して、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)複合体からのシグナル伝達を助ける。Ｔ細胞受容体がＭＨＣによって提供される特異的な抗原に結合しているとき、Ｌｃｋは、ＣＤ３の細胞内鎖およびＴＣＲ複合体のζ鎖をリン酸化するよう作用し、ＺＡＰ−７０と呼ばれる他の細胞質チロシンキナーゼをそれらに結合させる。次いで、Ｌｃｋは、ＺＡＰ−７０をリン酸化して活性化し、これは、次にＬＡＴと呼ばれるシグナル伝達カスケード中の他の分子(活性化Ｔ細胞のリンカーのための短鎖)をリン酸化し、それは、幾つかの他のタンパク質のためのドッキング部位として働く膜貫通タンパク質であり、そのうち最も重要なものは、Ｓｈｃ−Ｇｒｂ２−ＳＯＳ、ＰＩ３ＫおよびホスホリパーゼＣ(ＰＬＣ)である。
Ｌｃｋによって開始されるチロシンリン酸化カスケードは、結果的に、カルシウムイオン(Ｃａ２＋)の細胞内移動およびリンパ球内の重要なシグナル伝達カスケードの活性化を起こす。これらは、特定の転写因子、例えばＮＦＡＴ、ＮＦκＢおよびＡＰ−１を活性化するＲａｓ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含む。これらの転写因子は、大多数の遺伝子生成物、最も顕著には活性化リンパ球の長期増殖および分化を促進するサイトカイン、例えばインターロイキン−２の産生を制御する。
Ｌｃｋチロシンは、幾つかのタンパク質をリン酸化し、そのうちで最も重要なものは、ＣＤ３受容体であるＺＡＰ−７０、ＳＬＰ−７６、ＩＬ−２受容体であるタンパク質キナーゼＣ、ＩＴＫ、ＰＬＣ、ＳＨＣ、ＲａｓＧＡＰ、Ｃｂｌ、Ｖａｖ１およびＰＩ３Ｋである。
脂質キナーゼ
・ＰＩ３キナーゼ(ＰＩＫＫ)
ホスファチジルイノシトール−３'−ＯＨキナーゼ(ＰＩ３Ｋ)経路は、細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存を含む非常に多くの細胞の機能に対して作用する中心的なシグナル伝達経路の一つである。受容体チロシンキナーゼの活性化によって、ＰＩ３Ｋがホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートをリン酸化し、膜結合ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートが得られる。後者は、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートがキナーゼのプレクストリン相同(ＰＨ)ドメインに結合することによって、多様なタンパク質キナーゼの細胞質から細胞膜への移動を促進する。ＰＩ３Ｋの下流の重要な標的であるキナーゼは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびＡＫＴ(タンパク質キナーゼＢとしても知られる)を含む。このようなキナーゼのリン酸化は、例えばＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、カスパーゼ−９などのメディエーターを含む多数の他の経路の活性化または非活性化を可能とする。ＰＩ３Ｋ経路の重要なネガティブフィードバックメカニズムは、ＰＴＥＮ、すなわちホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートのホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートへの脱リン酸化を触媒するホスファターゼである。全固形腫瘍の６０％以上において、ＰＴＥＮが活性型に変異されており、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化を可能にしている。大多数の癌は固形腫瘍であるため、ＰＩ３ｋ自身またはＰＩ３Ｋ経路における個々の下流のキナーゼの標的化が、多くの癌における脱制御を軽減または停止させ、その結果、正常な細胞機能および挙動を復活させるための有望なアプローチを提供するという証拠は、このような観察により提供される。しかしながら、このことは、他のメカニズムがＰＩ３Ｋ活性修飾剤、例えば本発明で提供される化合物の有益な効果に寄与し得ることを除外しない。
或る態様において、本発明で提供される化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３−キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのメンバー(ＰＩＫＫとも言う。ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む。)、例えばＤＮＡタンパク質キナーゼの活性を阻害する。このような化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、ＰＩ３キナーゼファミリーの１つ以上のメンバー、特にＰＩ３キナーゼ酵素の活性化(正常な活性または特に過剰な活性を含む。)が介在する状態、例えば増殖性、炎症性またはアレルギー性状態、閉塞性気道疾患および／または通常移植に関連して起こる障害の処置に有用である。
前記に従って、本発明は、さらに、処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防または処置する方法であって、当該対象に治療有効量(下記の“投与経路および医薬組成物”を参照のこと。)の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用の何れかにおいて、必要な投与量は、投与方法、処置される特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。
投与経路および医薬組成物
本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用において、当該化合物は、治療有効量で、単独でまたは医薬組成物の一部として投与される。従って、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が、本発明で提供される。さらに、当該化合物および組成物は、単独でまたは１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。式(Ｉ)の化合物および医薬組成物の投与経路は、経口投与、硝子体内投与、直腸投与、非経腸投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、肺への投与、腸への投与、皮下投与、髄内投与、くも膜下腔内投与、直接室内(intraventricular)投与、鼻腔内投与、局所投与、眼への投与または耳への投与を含み、これらに限定されない。
或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は局所に投与され、一方、他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は全身に投与される。局所投与は、臓器への注射、所望によりデポー製剤または持続性放出製剤の注入を含み、これらに限定されない。全身投与は、経口投与または静脈内投与を含み、これらに限定されない。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は標的化薬物送達系、例えばほんの一例として臓器特異的な抗体で被覆されたリポソーム中で投与される。リポソームは、臓器を標的とし、臓器に選択的に取り込まれる。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、即時放出型製剤の形態で投与され、一方、他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、延長放出製剤の形態で投与される。他の態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、中間放出製剤の形態で投与される。
治療有効量は、とりわけ、適応される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の力価、投与形路および望まれる処置に依存して変化する。或る態様において、満足のいく結果は、約０.０３から２.５mg/kg体重の式(Ｉ)の化合物の１日投与量で得られることが示されている。或る態様において、経口で投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。或る態様において、局所投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。他の態様において、非経腸投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００mg/kg体重(mg/kg)の範囲である。或る態様において、筋肉内投与される式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０５μｇ/kg体重(μg/kg)から１００μｇ/kg体重(μg/kg)の範囲である。より大きい哺乳動物、例えばヒトに適応される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割投与で、または制御放出形態で投与される。或る態様において、経口投与のための単位投与形は、約１から５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明で提供される他の局面は、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を製造する方法である。或る態様において、当該方法は、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む。或る態様において、医薬組成物は、遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式(Ｉ)の化合物を含む。或る態様において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、遊離形または薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣、粉末化(levigating)、乳化、カプセル封入、封入、打錠の工程および／またはコーティング法によって製造される。他の態様において、当該組成物は、所望により、賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含む。他の態様において、このような組成物は滅菌処理されている。
経口投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、個別の投与形として経口で投与される。このような投与形は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉剤、丸薬、糖衣錠、顆粒剤、液体、ゲル、シロップ、風味付けしたシロップ、エリキシル、スラリー、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、食べられる泡(edible foam)またはホイップ(whip)、および水中油型または油中水型液体エマルジョンを含み、これらに限定されない。少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の経口投与に用いられるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉剤または顆粒剤は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物(有効成分)を、少なくとも１種の賦形剤と、慣用の薬学的混合法を用いて混合することによって製造される。本明細書に記載された経口投与形に用いられる賦形剤の非限定的な例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、吸収剤、着色料、風味剤、保存料および甘味料を含み、これらに限定されない。
このような結合剤の非限定的な例は、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、澱粉ペースト、アルファ化澱粉または他の澱粉、糖類、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカントゴム、グアールガム、セルロースおよびその誘導体(ほんの一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよび微晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
このような充填剤の非限定的な例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒剤または粉剤)、微晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または投与形の約５０から約９９重量％存在する。
このような崩壊剤の非限定的な例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微晶性セルロース、クロスカルメロース ナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、じゃがいもまたはタピオカ澱粉、アルファ化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物に用いられる崩壊剤の量は、約０.５から約１５重量％であり、一方、他の態様において、崩壊剤の量は、約１から約５重量％である。
このような滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽鉱物油(light mineral oil)、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレン グリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化ベジタブルオイル(ほんの一例として、落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、サイロイド・シリカゲル(AEROSIL 200, W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.によって製造)、合成シリカの凝集エアゾール(Degussa Co. of Plano, Tex.によって市販)、CAB-O-SIL (発熱性(pyrogenic)二酸化ケイ素製品, Cabot Co. of Boston, Mass.によって販売)およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。或る態様において、本発明で提供される医薬組成物に用いられる滑沢剤の量は、医薬組成物または投与形の約１重量％未満の量である。
このような希釈剤の非限定的な例は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、または、それらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
或る態様において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物(有効成分)を、液体担体、微粉末化された固体担体またはその両方と均一に混合し、次いで必要であれば所望の体裁に製品を成形することによって製造される。或る態様において、錠剤は、圧縮によって製造される。他の態様において、錠剤は、型抜き(molding)によって製造される。
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物は、制御放出投与形として、経口で投与される。このような投与形は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の遅延または制御放出を提供するために用いられる。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて得られる。或る態様において、制御放出投与形は、式(Ｉ)の化合物の活性の延長、投与頻度の減少および患者のコンプライアンスの増大のために用いられる。
経口液体としての、例えば溶液、シロップおよびエリキシルとしての式(Ｉ)の化合物の投与は、所定量の溶液、シロップまたはエリキシルが予め定められた量の式(Ｉ)の化合物を含むように、単位投与形で製造される。シロップは、本化合物を適当な風味付けした水性溶液に溶解させることによって製造され、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビークルの使用によって製造される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビークルに分散させることによって製剤化される。経口投与用経口液体に使用される賦形剤の非限定的な例は、溶解剤、乳化剤、風味剤、保存料および着色料を含み、これらに限定されない。溶解剤および乳化剤の非限定的な例は、水、グリコール、油脂、アルコール類、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシ エチレン ソルビトール エーテルを含み、これらに限定されない。保存料の非限定的な例は、安息香酸ナトリウムを含みこれに限定されない。風味剤の非限定的な例は、ペパーミントオイルまたは天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料を含み、これらに限定されない。
非経腸投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、皮下、静脈内(ボラス注射を含む)、筋肉内および動脈内投与を含み、これらに限定されない種々の経路によって非経腸で投与される。
このような非経腸投与形は、滅菌処理されたまたは滅菌処置され得る注射可能な溶液、懸濁液、薬学的に許容される注射用ビークルに溶解されるまたは懸濁される用意がある乾燥および／または凍結乾燥製品(再構成可能な粉末)およびエマルジョンの形態で投与される。このような投与形に用いられるビークルは、米国薬局方注射用水；水性ビークル、例えば塩化ナトリウム注射液、生理食塩水緩衝液、注射用リンゲル溶液、注射用ブドウ糖液、注射用ブドウ糖および塩化ナトリウム液、および注射用乳酸リンゲル溶液(これらに限定されない)；水に混和性のビークル、例えばエチルアルコール、ポリエチレン グリコールおよびポリプロピレングリコール(これらに限定されない)；および非水性ビークル、例えば、コーン油、綿実油、落花生油、ごま油、オレイン酸エチル、ミルスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル(これらに限定されない)を含み、これらに限定されない。
或る態様において、式(Ｉ)の化合物または１つ以上の式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、ボラス注射によって非経腸投与される。他の態様において、式(Ｉ)の化合物または１つ以上の式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、連続注入によって非経腸投与される。注射用製剤は、単位投与形で提供され、ほんの一例として、アンプルまたは注射用製剤が、保存料を添加して、多回用量容器で提供される。組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態などをとり得る。また、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含み得る。
経皮投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、経皮で投与される。このような経皮投与形は、皮膚に適用され、特定の時間貼り付けられて、所望の量の式(Ｉ)の化合物を浸透させ得る“リザーバー型”または“マトリックス型”のパッチを含む。ほんの一例として、このような経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に本化合物を含むリザーバー、所望により制御されたおよび予め決められた速度で長時間に亘って本化合物を宿主の皮膚に送達する速度制御障壁、ならびに皮膚へデバイスを固定するための手段を含むバンデージ(bandage)の形態である。他の態様において、マトリックス経皮製剤が用いられる。或る態様において、経皮投与は連続的に提供するために用いられ、一方、他の態様において、経皮投与は、制御された量の式(Ｉ)の化合物の不連続な注入を提供するために用いられる。
或る態様において、吸収速度は、速度制御膜を用いることによって、または、本化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に捕捉することによって、遅らせられる。或る態様において、経皮送達は、経皮パッチによるものである。
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および所望の希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレン グリコール、プロピレン グリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
或る態様において、このような経皮送達系は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物を組織に送達するのを助ける浸透促進剤を含む。当該浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキル スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチル アセトアミド；ジメチル ホルムアミド；ポリエチレン グリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン(Polyvidone))；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80 (polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
他の態様において、このような経皮医薬組成物または投与形のｐＨ、または医薬組成物または投与形が適用される組織のｐＨは、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するために調節される。他の態様において、溶媒担体の極性、イオン強度または浸透圧は、送達を改善するために調節される。他の態様において、ステアレートなどの化合物は、送達を改善するために、１つ以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に変化させるために添加される。或る態様において、このようなステアレート類は、製剤のための脂質ビークルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増進剤または浸透促進剤として提供される。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の異なる塩、水和物または溶媒和物は、得られた組成物の性質をさらに調節するために用いられる。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの方法によって達成される。
局所投与形
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物は、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用に適当な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、一方、眼への投与のための製剤は水溶液である。このような製剤は、所望により、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含む。
このような局所製剤は、少なくとも１種の担体、および、所望により少なくとも１種の希釈剤を含む。このような担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
或る態様において、このような局所製剤は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物を組織に送達するのを助ける浸透促進剤を含む。当該浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキル スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチル アセトアミド；ジメチル ホルムアミド；ポリエチレン グリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン)；尿素；および種々の水溶性または水不溶性糖エステル類、例えばTween 80 (polysorbate 80)およびSpan 60 (モノステアリン酸ソルビタン)を含み、これらに限定されない。
肺への投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、吸入によって投与される。吸入投与のための投与形は、エアゾールまたは乾燥粉末として製剤化される。吸入投与用エアゾール製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の溶液または細かい懸濁液を含む。さらに、このような医薬組成物は、所望により粉末基剤、例えば乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトールまたは澱粉、および、所望により性能修飾剤、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。
或る態様において、低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む缶を用いる定用量吸入器(“ＭＤＩ”)、またはガスの一吹きを用いて容器内部に乾燥粉末の雲を作り、次いでそれが患者によって吸入される乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)を用いて吸入することによって、式(Ｉ)の化合物を肺に直接投与する。或る態様において、噴射吸入器(inhaler)または吸気吸入器(insufflator)に使用するための、式(Ｉ)の化合物と粉末基剤、例えば乳糖または澱粉の粉末混合物を含むゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。或る態様において、非常に小さいノズル孔を用いて液体薬物製剤をエアゾール化し、該製剤が肺へ直接吸入され得る液体スプレー装置を用いて、式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。他の態様において、容易に吸入され得る細かい粒子を形成するために、超音波エネルギーを使用することによって液体薬物製剤のエアゾールを作るネブライザー装置を用いて式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。他の態様において、液体薬物溶液または懸濁液をエアゾール化するために、電気エネルギーを用いる電気流体力学(“ＥＨＤ”)エアゾール装置を用いて、式(Ｉ)の化合物を肺へ送達する。
或る態様において、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物はまた、１種以上の吸入促進剤を含む。或る態様において、このような吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含み、これらに限定されない。
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、鼻に投与される。鼻への投与用投与形は、エアゾール、溶液、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化される。
直腸投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、坐剤、浣腸、停留浣腸(retention enemas)、軟膏、クリーム、直腸用泡状剤、または直腸用ゲルの形態で、直腸に投与される。或る態様において、当該坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液、ココアバターまたは他のグリセリドから製造される。
デポー投与
或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤化される。このような長時間作用製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内に)によって、または筋肉内注射によって投与される。或る態様において、このような製剤は、ポリマー物質または疎水性物質を(例えば許容される油脂のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂または貧溶性誘導体を、例えば貧溶性塩として含む。
或る態様において、注射可能なデポー剤は、生分解性ポリマー中の式(Ｉ)の化合物のミクロカプセルに入れたマトリックスを形成することによって作られる。式(Ｉ)の化合物の放出速度は、式(Ｉ)の化合物のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質を変化させることによって制御される。他の態様において、注射可能なデポー製剤は、リポソームまたはミクロエマルジョン中に式(Ｉ)の化合物を封入することによって製造される。
眼への投与
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、眼に投与される。眼への投与は、一般的に、薬物と角膜の直接の接触をもたらし、投与された薬物の少なくとも一部が角膜を通過する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、約２から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、約４から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物またはその医薬組成物は、約６から約２４時間の眼中有効残留時間を有する。
眼への投与は、本明細書で用いられるとき、局所投与、眼球内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼窩周囲投与、結膜下注射、眼球後注射、前房内注射(前眼房または硝子体腔への投与を含む)、テノン嚢下注射またはインプラント、眼用溶液、眼用懸濁液、眼用軟膏、眼球インプラントおよび眼球インサート、眼球内溶液、イオン導入(iontophoresis)の使用、外科的洗浄溶液および詰め物(ほんの一例として、脳弓中に挿入される飽和された綿球)への取り込みを含み、これらに限定されない。或る態様において、本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物または医薬組成物は、眼用組成物として製剤化され、眼に局所投与される。このような局所に投与される眼用組成物は、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏を含み、これらに限定されない。
或る態様において、少なくとも１つの本明細書に記載された式(Ｉ)の化合物を含む、眼への投与用に用いられる医薬組成物は、組成物が溶液、懸濁液またはその双方で存在する液体の形態をとる。幾つかの態様において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の態様において、液体組成物は水性である。他の態様において、このような液体組成物は、軟膏の形態をとる。或る態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、所望により可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存料を含む眼用滴剤として眼に投与される。望む投与量を、眼への既知滴数により投与する。ほんの一例として、２５μｌの液滴について、１〜６滴の投与が２５〜１５０μｌの組成物を送達する。或る態様において、水性組成物は、約０.０１％から約５０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。他の態様において、水性組成物は、約０.１％から約２０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。また、他の態様において、水性組成物は、約０.２％から約１０％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。或る態様において、水性組成物は、約０.５％から約５％(重量/容積)の式(Ｉ)の化合物を含む。
或る態様において、水性組成物は、眼に許容されるｐＨおよび浸透圧を有する。或る態様において、水性組成物は、酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；および緩衝剤、例えばクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む、１種以上の眼に許容されるｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを眼に許容される範囲内に維持するために必要とされる量で含まれる。
或る態様において、組成物はまた、組成物の浸透圧を眼に許容される範囲内とするのに必要とされる量で、１種以上の眼に許容される塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはアンモニウムカチオン、および、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオンまたは重硫酸アニオンを有する塩を含み；適当な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
或る態様において、水性組成物はまた、懸濁剤として１種以上のポリマーを含む。このようなポリマーは、水溶性ポリマー、例えば本明細書に記載されたセルロースポリマー(ほんの一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および本明細書に記載された水不溶性ポリマー(ほんの一例として、架橋カルボキシル含有ポリマー)を含み、これらに限定されない。或る態様において、水性組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、眼に許容される粘膜付着性ポリマーを含む。
或る態様において、本組成物はまた、式(Ｉ)の化合物の溶解を助けるために、眼に許容される可溶化剤を含む。用語“可溶化剤”は、一般的に、薬物のミセル溶液または真の溶液を形成させる薬物を含む。或る態様において、polysorbate 80を含みこれに限定されない眼に許容される非イオン性界面活性剤が、可溶化剤として用いられる。他の態様において、ポリグリコール類、ポリエチレン グリコール 400およびグリコールエーテル類を含みこれらに限定されない眼に許容されるグリコール類が、可溶化剤として使用される。
或る態様において、本組成物はまた、物理学的安定性の増加のために、または他の目的のために、１種以上の眼に許容される界面活性剤を含む。このような非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびベジタブルオイル(ほんの一例として、ポリオキシエチレン (60) 水素化ひまし油)およびポリオキシエチレン アルキルエーテル類およびアルキルフェニル エーテル類(ほんの一例として、オクトキシノール 10およびオクトキシノール 40)を含み、これらに限定されない。
或る態様において、本組成物はまた、微生物活性を阻害するために、１種以上の眼に許容される保存料を含む。このような保存料は、水銀含有物質、例えばmerfenおよびthiomersal；安定化二酸化塩素；および第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含み、これらに限定されない。
或る態様において、本組成物はまた、必要であれば、化学的安定性を増大させるために、１種以上の抗酸化剤を含む。このような抗酸化剤は、アスコルビン酸およびメタ重硫酸ナトリウムを含み、これらに限定されない。
或る態様において、本発明で提供される水性組成物は、１回投与用再密閉不可能な容器に包装され、他の態様において、本発明で提供される水性組成物は、多回投与用再密閉可能な容器に包装され、該組成物中には保存料が含まれる。
耳への投与
或る態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、耳用滴剤として耳に投与される。このような製剤は、所望により可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存料を含む水溶液である。
組み合わせ治療
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、単独で(さらなる治療薬なしで)投与される。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、単独で(さらなる治療薬なしで)投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて製剤化され、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、１種以上のさらなる治療薬と組み合わせて製剤化され、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と連続して投与される。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬と連続して投与される。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬の投与前に、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１つ以上のさらなる治療薬の投与前に、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬の投与に続いて、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、１種以上のさらなる治療薬の投与に続いて、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上のさらなる治療薬と一緒に投与することを含む。
他の態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するために、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上のさらなる治療薬と一緒に投与することを含む。
或る態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するための、１種以上のさらなる治療薬と共に製剤化された本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
或る態様において、本発明で提供される組み合わせ処置は、本明細書に記載されたＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性に関連する疾患および／または障害の１つ以上を処置するための、１種以上のさらなる治療薬と共に製剤化された本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
本明細書に記載された組み合わせ処置の或る態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性の調節剤である。本明細書に記載された組み合わせ処置の或る態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＡＬＫタンパク質キナーゼ活性の阻害剤である。
本明細書に記載された組み合わせ治療の或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、さらなる治療薬は、相加的に作用する。本明細書に記載された組み合わせ治療の或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、さらなる治療薬は、相乗的に作用する。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、他の治療薬による処置を予め受けていないか、または現在受けていない患者に投与される。
本発明で提供される少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるさらなる治療薬は、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮咳剤、免疫調節剤、抗増殖剤、細胞分裂阻害剤、細胞傷害剤、ポリアミン生合成阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばIressa(登録商標))、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばPTK787またはAvastin(登録商標))、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばSTI571 (Glivec(登録商標)))、サイトカイン、負の増殖制御因子、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤(例えばレトロゾール(Femara(登録商標))またはアナストロゾール)、リン酸化タンパク質とのＳＨ２ドメインの相互作用阻害剤、抗エストロゲン剤、ビスホスホネート類(例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標))およびモノクローナル抗体(例えばＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ)を含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド；ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含みこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト；ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド(desonide)、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド(flucoxinolide)、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、グルココルチコステロイド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン(methprednisolone acetate)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン アセトニド、酢酸トリアムシノロン、およびトリアムシノロン ヘキサアセトニドを含み、これらに限定されないステロイド；およびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイド又はその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノール、カルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含みこれらに限定されない他の抗炎症剤を含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる他の抗炎症剤は、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248およびWO 05/05452に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4 エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228、および、US 5451700およびWO 04/108720に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロール、および、４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩であるViozan(登録商標) - AstraZeneca)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839およびWO 04/005258 (Merck)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749およびWO 05/090345に記載されたもの、ならびにWO 98/18796およびWO 03/39544に記載されたもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618およびWO 04/046083に記載されたもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298およびWO 03/042214に記載されたものを含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる気管支拡張剤は、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬、抗ムスカリン剤、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF 4226 (Chiesi)、SVT-40776、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ホルモテロール、カルモテロール(carmoterol)、およびGSK159797およびその薬学的に許容される塩を含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる他の気管支拡張剤は、WO 0075114の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、WO 04/16601の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和形)またはWO 04/087142の式Ｉの化合物、例えばEP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083 、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897、WO 06/8173、EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361およびWO 06/48225に記載された化合物を含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるデュアル抗炎症性気管支拡張剤は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばUS 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892およびWO 06/23475に開示されたものを含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン、ならびにWO 03/099807、WO 04/026841およびJP 2004107299に開示されたものを含み、これらに限定されない。
本明細書に記載された少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、抗マラリア剤、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン(シロリムス)、FK-506、ミゾリビン、１５−デオキシスパガリン、ブレキナル、ミコフェノール酸、マロノニトリルアミド(malononitriloaminde)(例えばほんの一例としてレフナミド)、ＣＴＬＡ４１ｇ、Ｔ細胞受容体モジュレーター、サイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティック、および抗体(例えば、ほんの一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ(ａｂ)２フラグメント、またはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、ほんの一例として、アンチセンス核酸分子および三重鎖)、小分子、有機化合物および無機化合物を含み、これらに限定されない。モノクローナル抗体の例は、白血球受容体におけるモノクローナル抗体、例えばほんの一例としてＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそのリガンドを含み、これらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例は、抗Ｔ細胞受容体抗体(例えばほんの一例として抗ＣＤ４抗体(例えばほんの一例としてcM-T412 (Boehringer)、IDEC-CE9.1(商標)(IDEC and SKB)、mAB 4162W94、OrthocloneおよびOKTcdr4a (Janssen-Cilag))、抗ＣＤ３抗体(例えば、ほんの一例として、ヌヴィオン(Product Design Labs)、OKT3 (Johnson & Johnson)またはリツキサン(IDEC))、抗ＣＤ５抗体(例えばほんの一例として抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体)、抗ＣＤ７抗体(例えばほんの一例としてCHH-380 (Novartis))、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体(例えばほんの一例としてIDEC-131 (IDEC))、抗ＣＤ５２抗体(例えばほんの一例としてCAMPATH 1H (Ilex))、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体(例えばほんの一例としてXanelim (Genentech))、抗Ｂ７抗体(例えばほんの一例としてIDEC-114 (IDEC))、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン、トール様受容体(ＴＬＲ)モジュレーターを含み、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体(例えば、ほんの一例として、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント)、サイトカインまたはそのフラグメント(例えばほんの一例としてインターロイキン(ＩＬ)−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン(ＩＦＮ)−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびＧＭ−ＣＳＦ)、抗サイトカイン受容体抗体(例えばほんの一例として抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体(例えばほんの一例としてゼナパックス(Protein Design Labs))、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体および抗ＩＬ−１２受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば、ほんの一例として、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体(例えばほんの一例としてABX-IL-8 (Abgenix))および抗ＩＬ−１２抗体)を含み、これらに限定されない。
或る態様において、本明細書に記載された組み合わせ治療に用いられるさらなる治療薬は、例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(ほんの一例としてレミケード、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(ほんの一例としてエンブレル、レミケードおよびヒュミラ))；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害剤(ほんの一例としてピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(ほんの一例としてメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸もしくは経口金製剤などの薬物を含み、これらに限定されない。
増殖性疾患および癌を処置するための、本発明で提供される化合物と組み合わせて用いられる化学療法剤または他の抗増殖剤は、手術、放射線治療(γ放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子治療、近距離照射療法、および全身性放射活性同位体)、内分泌療法、生物学的応答修飾剤(インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子(ＴＮＦ))、温熱療法、寒冷療法、何らかの有害作用を弱毒化するための薬剤(例えば制吐剤)、ならびに、アントラサイクリン類、アルキルスルホネート類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、葉酸アナログ、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、ポドフィロトキシン類、白金含有剤、インターフェロン類、インターロイキン類、アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗剤(メトトレキサート、ゲムシタビンまたはカペシタビン)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル(Cytarabile)、ゲムシタビン)、紡錘体毒／微小管活性剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、エポチロン)、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、ポドフィロトキシン類(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソ尿素類(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)、およびホルモン(タモキシフェン、リュープロリド、フルタミドおよびメゲストロール)、GLEEVEC(商標)、アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン(piposulfan)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボコン、メツレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチルオールメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビキン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンＦ(１)、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルビシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミド配糖体(aldophosphamide glycoside)、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル(bestrabucil)、ビサントレン(bisantrene)、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド(defofamide)、デメコルチン、ジアジクオン(diaziquone)、エフロルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、メトトレキサート、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット(phenamet)、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコンを含み、これらに限定されない他の化学療法剤またはこれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
本発明で提供される化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤は、アルツハイマー病処置用薬、例えばARRICEPT(商標)およびEXCELON(商標)；パーキンソン病処置用薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル(trihexephendyl)およびアマンタジン；多発性硬化症(ＭＳ)処置用薬、例えばβ−インターフェロン(例えばAVONEX(商標)およびREBIF(商標))、COPAXONE(商標)およびミトキサントロン；喘息処置用薬、例えばアルブテロールおよびSINGULAIR(商標)；統合失調症処置用薬、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン類、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン類、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患処置用薬、例えばβブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ナイトレート類、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン類；肝臓疾患処置用薬、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン類および抗ウイルス剤；血液障害処置用薬、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；および免疫不全障害処置用薬、例えばγ−グロブリンを含み、これらに限定されない。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物は、他の治療、例えば骨粗鬆症の治療における骨再吸収阻害剤を用いた治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはそのアナログまたは誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトのカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組み合わせ、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、TSE-424、FC1271、チボロン(Livial A)、ビタミンＤまたはそのアナログ、または、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばPTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31)NH2またはPTS 893を用いた治療の添加剤またはアジュバントとして用いられる。
キナーゼ活性が介在する疾患の処置
本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫキナーゼ活性のモジュレーターであり、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫの異所の、異常なまたは脱制御された活性が、疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防するのに用いられる。このようなＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼが介在する疾患および／または障害は、本明細書で提供される。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および組み合わせ治療は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤であり、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫの異所の、異常なまたは脱制御された活性が、疾患および／または障害の病状および／または症状の一因である疾患および／または障害を処置および／または予防するのに用いられる。このようなＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼが介在する疾患および／または障害は、本明細書で提供される。
或る態様において、このようなＲｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患および／または障害は、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚科学的疾患および／または障害、代謝性疾患および／または障害、筋肉疾患および／または障害、神経変性疾患および／または障害、神経学的疾患および／または障害、免疫不全疾患および／または障害、免疫介在疾患および／または障害、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患および／または障害、炎症性疾患、線維症、眼の(ophthalmic/occular)疾患および／または障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患および／または障害、肺疾患および／または障害、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患および／または障害、血管疾患および／または障害、心臓疾患、細胞死および過形成を含み、これらに限定されない。
このような癌および増殖性疾患は、造血障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部の腫瘍、脳の癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経細胞癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃の腫瘍、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎臓癌、脳の癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、溶骨性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉腎腫、膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化器の癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大症、腫瘍、上皮特性の細胞の腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ウイルムス腫瘍、カウデン病、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群を含み、これらに限定されない。
このような造血障害は、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄異形成、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄異形成を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、真性赤血球増加症(ＰＶ)、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群を含み、これらに限定されない。
このような造血器悪性腫瘍は、白血病、骨髄性白血病、有毛細胞白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも言う)、ならびに、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合型白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、骨髄肉腫および急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)を含みこれらに限定されない骨髄腫を含み、これらに限定されない。
このような疼痛障害は、癌関連疼痛、腫瘍転移や変形性関節症によって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含み、これらに限定されない。
このような皮膚科学的疾患および／または障害は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭部粃糠疹、乳痂)、おむつ皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜癒着および皮下癒着、および皮膚の光老化を含み、これらに限定されない。
このような代謝性疾患および／または障害および摂食障害は、肥満、糖尿病および食欲不振を含み、これらに限定されない。
このような筋肉疾患および／または障害は、筋肉萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー)、筋肉減少症、悪液質、消耗および顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを含み、これらに限定されない。
このような神経学的疾患および／または障害ならびに神経変性障害は、神経学的機能障害およびアルツハイマー病を含み、これに限定されない。
このような免疫不全疾患および／または障害ならびに免疫介在疾患および／または障害は、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態、アナフィラキシー、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。このようなアレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚化学的障害を含み、これらに限定されない。
このような免疫介在障害は、アレルギーおよび乾癬を含み、これらに限定されない。このようなアレルギー障害は、呼吸器疾患および皮膚科学的障害を含み、これらに限定されない。
このような自己免疫疾患および／または障害ならびに自己免疫介在疾患および／または障害は、破壊性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、および、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少性紫斑病および特発性血小板減少症)を含む自己免疫反応が関係しているまたは自己免疫要素もしくは病因を有する炎症性疾患、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、狼瘡、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの)を含み、これらに限定されない。
このような骨の疾患および／または障害は、骨粗鬆症、変形性骨炎、パジェット病、変形性関節症、装具故障、骨減少症および骨折、ならびに骨密度減少が疾患の特徴である他の障害を含み、これらに限定されない。
このような炎症性疾患および／または障害は、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症応答、多発性筋炎、関節炎、神経学的炎症、慢性関節炎、炎症および変形性関節症を含み、これらに限定されない。
このような線維性疾患および／または障害は、細胞外マトリックス蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線誘発性線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症およびケロイドを含み、これらに限定されない。
このような眼(ophthalmic/ocular)の疾患および／または障害は、増殖性硝子体網膜症、眼の瘢痕、角膜瘢痕、眼の障害、角膜創傷、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタルを含み、これらに限定されない。
このような感染性およびウイルス性疾患および／または障害は、ＨＩＶ−１感染、例えばＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)感染、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染、アルコール誘発性肝炎を含み、これらに限定されない。
創傷修復は、外傷または手術創からの創傷治癒の間に生じる過剰なまたは肥厚性瘢痕、または皮膚におけるケロイド形成、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む)を含み、これらに限定されない。
このような呼吸器疾患および／または障害および肺障害は、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性(非アレルギー性)喘息、外因性(アレルギー性)喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；慢性閉塞性気道疾患(ＣＯＡＤ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＬＤ)、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核様気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎(枯草熱)、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺傷害、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、肺気腫、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺傷害(ＡＬＩ)、過好酸球増加症、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされる気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺高血圧症、原発性肺高血圧症(ＰＰＨ)、続発性肺高血圧症(ＳＰＨ)、家族性ＰＰＨ、散発性ＰＰＨ、前毛細血管肺高血圧症、肺動脈高血圧症(ＰＡＨ)、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)、肺動脈叢疾患、クラスＩからIVの機能性肺高血圧症、ならびに、左心室機能不全、僧帽弁弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬物および毒物、例えばフェンフルラミン、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固異常、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連する、関係するまたは続発する肺高血圧症を含み、これらに限定されない。
このような腎臓(renal)疾患および／または障害は、糸球体腎炎、間質性腎線維症、腎線維症、慢性腎疾患および急性腎疾患を含み、これらに限定されない。このような腎臓(kidneey)疾患および／または障害は、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧症誘発性腎症、ＨＩＶ関連腎症および移植腎症を含み、これらに限定されない。このような肝臓疾患および／または障害は、感染性、アルコール誘発性肝炎、胆管の障害および肝臓虚血に起因する肝機能不全を含み、これらに限定されない。
このような心血管、血管または心臓疾患および／または障害は、鬱血性心不全、梗塞後心臓線維症、鬱血性心不全、卒中における再灌流／虚血、心臓発作、および臓器低酸素症、虚血、拡張型心筋症、心筋炎、心筋梗塞、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、男性勃起不全、レイノー病、血栓症およびトロンビン誘発性血小板凝集を含み、これらに限定されない。
他の態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物は、免疫抑制剤であり、臓器移植拒絶反応、慢性移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病の合併症を処置するために用いられる。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱)を含み、これらに限定されない呼吸器疾患および／または障害を処置および／または予防するのに用いられる。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、限局性神経皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、円板状エリテマトーデス、おむつ皮膚炎、紅皮症、結節性痒疹、掻痒、肛門掻痒症、貨幣状湿疹、異汗症および白色粃糠疹を含み、これらに限定されない皮膚科学的障害を処置および／または予防するのに用いられる。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、造血障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部の腫瘍、脳の癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経細胞癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃の腫瘍、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎臓癌、脳の癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、溶骨性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉腎腫、膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化器の癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大症、腫瘍、上皮特性の細胞の腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ウイルムス腫瘍、カウデン病、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群を含み、これらに限定されない癌を、処置および／または予防するのに用いられる。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組み合わせは、造血障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部の腫瘍、脳の癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経細胞癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃の腫瘍、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎臓癌、脳の癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、溶骨性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉腎腫、膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化器の癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大症、腫瘍、上皮特性の細胞の腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、ウイルムス腫瘍、カウデン病、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群を含み、これらに限定されない癌を処置および／または予防するのに用いられる。このような造血障害は、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板増加症(ＥＴ)、血管新生骨髄異形成、骨髄線維症(ＭＦ)、骨髄異形成を伴う骨髄線維症(ＭＭＭ)、慢性特発性骨髄線維症(ＩＭＦ)、真性赤血球増加症(ＰＶ)、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群を含み、これらに限定されない。このような造血器悪性腫瘍は、白血病、骨髄性白血病、有毛細胞白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも言う)、ならびに、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性好中球性白血病(ＣＮＬ)、急性未分化白血病(ＡＵＬ)、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、前リンパ球性白血病(ＰＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、混合型白血病(ＭＬＬ)、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、多発性骨髄腫(ＭＭ)、骨髄肉腫および急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)を含みこれらに限定されない骨髄腫を含み、これらに限定されない。
或る態様において、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物および組み合わせ治療は、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、免疫性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、溶血性貧血および移植拒絶反応を処置および／または予防するための免疫抑制剤として使用される。
本発明で提供される式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、ならびに組み合わせ治療は、対象(ヒトまたは他の哺乳動物)において、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連するまたはそれが介在する疾患および／または障害を処置および／または予防するために、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫキナーゼ活性を調節する方法に用いられる。或る態様において、このような方法は、対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
或る態様において、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患および／または障害に罹患している対象を処置する方法は、対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独でまたは本明細書に記載された医薬組成物の一部として投与することを含む。
或る態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置する医薬の製造に使用される。他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害の処置に使用される。
さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)を含む医薬組成物を、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置するための経口投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)を含む医薬組成物を、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置するための局所投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置するための非経腸投与に適合させる。さらなる態様において、少なくとも１つの式(Ｉ)を含む医薬組成物を、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの異所の、異常なまたは脱制御された活性に関連する疾患または障害を処置するための肺への投与／吸入投与に適合させる。
或る態様において、本発明で提供される方法が使用される系または対象は、細胞または組織系である。或る態様において、本発明で提供される方法が使用される系または対象は、ヒトまたは動物の対象である。
前述に従って、処置を必要とする対象において上記の疾患または障害の何れかの状態を予防する、処置するおよび／または寛解させる方法であって、当該対象に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が、本発明で提供される。本発明で提供される全ての方法および使用において、必要とされる投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態、および所望の効果に依存して変化する。
キット
Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼが介在する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１つ以上の容器を含む薬学的包装物またはキットもまた、本発明で提供される。他の態様において、このような薬学的包装物またはキットは、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼが介在する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１つ以上の容器、および、上に列挙したものを含みこれらに限定されないさらなる治療薬を含む１つ以上の容器を含む。或る態様において、このような薬学的包装物またはキットは、所望により式(Ｉ)の化合物を投与するための指示書を含む。
実施例
下記の実施例は、本発明で提供される式(Ｉ)の化合物および当該化合物の製造を説明するために提供され、これらを限定するものではない。
スキーム１
Figure 2011520887
実施例１
３−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリルの製造
３−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１−４)を、スキーム１に示した通りに、４工程で合成した。
工程１−１において、重炭酸ナトリウム(１.６８ｇ, ２０mmol)を、アセトニトリル中の２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(１.９３ｇ, １０mmol)および３−アミノベンゾニトリル(１.１８ｇ, １０mmol)の溶液に加え、懸濁液を６０℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、水で２回洗浄し、３−(６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル(１−１)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR DMSO-d6 δ (ppm) 10.24 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.08 (d, 1H);
m/z 357 M+1.
工程１−２において、ラネイニッケルを、メタノール／ジクロロメタン(１：１)中の３−(６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリルの懸濁液に加え、得られた懸濁液を、パール振盪器中、水素雰囲気(４０psi)下で１８時間置いた。残った触媒をセライトのパッドに通して除き、反応混合物を濃縮し、粗生成物である３−(３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル(１−２)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程１−３において、エタノール中の３−(３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル(１.０７ｇ, ４.３８mmol)およびホルムアミジン酢酸塩(１.３７ｇ, １３.１mmol)の溶液を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、精製し、３−(５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１−３)を黄色の固体として得た。
工程１−４において、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１０.８mg, ０.０１２mmol)、ジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスフィン(２２mg, ０.０４７mmol)および炭酸セシウム(７７mg, ０.２４mmol)を連続して、１,４−ジオキサン中の３−(５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(３０mg, ０.１２mmol)および２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン(２９mg, ０.１８mmol)の溶液に加えた。混合物をハウスバキューム下で脱気し、窒素を充填して、１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣを用いて反応混合物を精製し、３−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１−４)を白色の固体として得た。
1H NMR メタノール-d4 δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 6.93(m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (m, 2), 1.97 (m, 1H);
m/z 384 (M+1).
適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載された手順を繰り返すことによって、表１に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表１
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
スキーム２
Figure 2011520887
実施例２
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン
６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン(２−６)を、スキーム２に示した通りに、６工程で合成した。
工程２−１において、Ｄ,Ｌ−３−フルオロフェニルグリシン(１０ｇ, ５９.２mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)中のＮａＢＨ４(５.３７ｇ, １４２mmol)の懸濁液に加えた。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のヨウ素(１５ｇ, ５９.２mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を、一夜撹拌しながら加熱した。この溶液を室温まで冷却し、２０％ ＫＯＨ溶液(１５０ml)でクエンチし、ジクロロメタン(３×)で抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(０〜１０％ メタノール／酢酸エチル)、２−アミノ−２−(３−フルオロフェニル)エタノール(２−１)を白色の残渣として得た。
工程２−２において、トリエチルアミン(８.１５ml, ５８.６mmol)を、一度に、ＴＨＦ中の２−アミノ−２−(３−フルオロフェニル)エタノール(７.５７ｇ, ４８.８mmol)の０℃に冷却した溶液に加え、塩化クロロアセチル(５.０８ml, ５８.６mmol)を滴下した。混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、２−クロロ−Ｎ−(１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アセトアミド(２−２)を黄色の固体として得た。
工程２−３において、ＴＨＦ(１５０ml)中の２−クロロ−Ｎ−(１−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アセトアミド(５.５ｇ, ２４mmol)の溶液を、ＴＨＦ(６００ml)中のＮａＨ(１.０５ｇ, ２６mmol)の懸濁液に０℃でゆっくりと加えた。不均一な溶液を室温まで温め、一夜撹拌した。反応混合物をクエンチし、濃縮し、酢酸エチルを残渣に加えた。この溶液を、水で、そして塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５−(３−フルオロフェニル)モルホリン−３−オン(２−３)を得た。
工程２−４において、ＴＨＦ中の５−(３−フルオロフェニル)モルホリン−３−オン(４.５６ｇ, ２３.４mmol)の溶液を、０℃で、水素化リチウムアルミニウム(４.３ｇ, １０７mmol)で一度に処理した。懸濁液を室温まで温め、一夜撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、４時間撹拌した。不均一な溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(５〜１０％ メタノール／ＥｔＯＡｃ)、３−(３−フルオロフェニル)モルホリン(２−４)を透明な油状物として得た。
1H NMR CDCl3 (δ) ppm 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.64 (td, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, 1H), 3.02 (m, 1H).
工程２−５において、ＤＭＳＯ(６ml)中の３−(３−フルオロフェニル)モルホリン(１.５９ｇ, ６.９mmol)、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２−１)(１.５ｇ, ８.２９mmol)およびフッ化カリウム(１.６ｇ, ２７.６mmol)の懸濁液を、撹拌しながら、１８０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣで精製し、４−(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン(２−５)を黄色の泡状物質として得た。
工程２−６において、３mlの１,４−ジオキサンおよび０.５mlの２.０Ｍ 炭酸ナトリウム中の、４−(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン(２５mg, ０.０６７mmol)、６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドリン−２−オン(３４mg, ０.１３mmol)および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(２.７mg, ０.００３３mmol)の懸濁液に窒素を通気し、１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣで精製し、６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン(２−６)を白色の固体として得た。
適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載された手順を繰り返すことによって、表２に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表２
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
スキーム３
Figure 2011520887
実施例３
３−(６−((３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル
３−(６−((３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル(３−５)を、スキーム３に示した通りに、５工程で合成した。
工程３−１において、トリエチルアミン(２０ml,１３９mmol)、ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１５０mg, １mmol)、次いで塩化トリイソプロピルシリル(２２.６ｇ, １１８mmol)を、４分かけて、４０mlの塩化メチレン中のＳ−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン(４.００ｇ, ３９.６mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を３日間撹拌し、次いで２００mlの塩水でクエンチした。溶液を酢酸エチル(３×３００ml)で抽出し、有機抽出物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで生成物を全く精製することなく直接用いた。残渣を１００mlの塩化メチレンおよび５０mlのトリエチルアミン(共溶媒)に溶解し、ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１００mg, ０.８mmol)で、続いてＢＯＣ無水物(２２.９ｇ, １０４mmol)で処理した。反応混合物を６時間激しく撹拌し、１００mlの塩水でクエンチし、２００mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(１０％ 酢酸エチル−ヘキサンの定組成溶媒系)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(３−１)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 4.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.2, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 21H).
LCMS 実測値 m/z 737.5 主要なイオン (2M+Naについての計算値 737.5)。
工程３−２において、ＴＨＦ(１０ml)中の３−フルオロ−１−ブロモベンゼン(４.０ｇ, ２２.９mmol)の溶液を−６０℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.６Ｍ, ヘキサン中, １４.３ml, ２２.９mmol)を、正味の内部温度が−４０℃になるまで徐々に温度勾配(２℃／分)をつけながら１２分かけて添加し、全てのｎ−ＢｕＬｉを加えた。次いで反応混合物を３０分かけて内部温度が−２２℃に至るまで昇温させ、次いで、得られた溶液(暗色)を−４５℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ(１０ml)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(２.０ｇ, ５.６mmol)の溶液を、６分かけて添加した(この添加の間、内部温度が−４０℃を越えないようにする)。次いで混合物を３５分かけて−２０℃まで昇温させ、次いで温度を−２０℃で２時間維持した。次いで、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液(１５０ml)でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(ヘキサン中５％ 酢酸エチルからヘキサン中１０％ 酢酸エチル, ３０分, 濃度勾配)、(３Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(３−２)のラセミ化合物を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, D6-アセトン) δ ppm 7.92-7.23 (m, 4H), 5.80 (br s, 1H), 5.10 (app t, J = 8.2, 1H), 3.20-2.95(m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.21-0.99 (m, 21H).
LCMS 実測値 m/z 737.5 (主要なイオン)。
工程３−３において、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(３ml)を、メタノール(３０ml)中の(３Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−(３−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(１.１ｇ, ２.４mmol)の溶液に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(４ｇ, ４８mmol)でクエンチし、得られたスラリーを固体の水素化ホウ素ナトリウム(３ｇ, ７９mmol)で処理し、４時間撹拌した。２００mlの塩水を反応混合物に加え、溶液を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出し、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーで精製し(水／アセトニトリル ９０：１０から１０：９０の濃度勾配)、(３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン(３−３)を暗赤色の油状物として得た(ジアステレオマー混合物)。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 21H).
LCMS 実測値 m/z 338.2 (主要なイオン)。
工程３−４において、ＫＦ(１００mg, １.７２mmol)および３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２−１)(７００mg, ３.０mmol)を、３mlのＤＭＳＯ中の(３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−(トリイソプロピルシリルオキシ)ピロリジン(４−３)(７００ｇ, ２.０mmol)の溶液に加えた。得られたスラリーを１１０℃で６時間加熱し、次いで冷却し、８mlのＭｅＯＨで希釈し、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーを用いて精製し(水／アセトニトリル ９０：１０から１０：９０濃度勾配)、(３Ｓ)−１−(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−３−オール(３−４)を固体として得た(ジアステレオマー混合物として)。
1H NMR (400 MHz, D6-アセトン) δ ppm 8.20 (app t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.85-6.70 (m, 6H), 5.05 (app d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.68 (app q, J= 7.5 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.35-1.87 (m, 2H).
LCMS 実測値 m/z 377.1, 379.1 (主要なイオン)。
工程３−５において、マイクロ波容器中、炭酸ナトリウム(１０５mg, １.０mmol)、３−シアノフェニルボロン酸(２００mg, １.３６mmol)およびＰｄ(ＤＰＰＦ)−ジクロライド触媒(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ−フェロセン)−ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加物)(１００mg, ０.１２mmol)を、４mlの１,４−ジオキサン／水(３：１)中の(３Ｓ)−１−(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−３−オール(１.４０ｇ, ０.３６mmol)の溶液に加えた。次いで、この溶液を、研究用マイクロ波装置を用いて、下記のマイクロ波条件に置いた(条件：１５０℃, 最大閾値２００Ｗ, 最大圧力２０atm, 反応時間２０分)。反応混合物を逆相Ｃ−１８ ＨＰＬＣで直接精製し(水／アセトニトリル ９０：１０から１０：９０の濃度勾配)、３−(６−((３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル(３−５)をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, D6-アセトン) δ ppm 8.85 (br s, 1H), 8.40-8.03 (m, 3 H),7.90-7.22 (m, 5 H), 7.10 (app d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.98 (app t, J= 4.5 Hz, 1H), 5.25 (app d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.80 (app q, J= 7.5 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H).
LCMS 実測値 m/z 400.2。
スキーム４
Figure 2011520887
実施例４
５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン
５−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル(５−２)を、スキーム４に示した通りに、２工程で合成した。
工程４−１において、フッ化カリウム(５８mg, １.０mmol)および３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２−１)(１００mg, ０.４３mmol)を、３mlのＤＭＳＯ中の２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン(１００mg, ０.５７mmol)の溶液に加えた。反応混合物を１３０℃に加熱し、１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、順相フラッシュクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)を移動相として精製し、３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４−１)をラセミ混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 7.50 (app d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.08 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.58 (br d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.28 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.62 (app q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.24 (br s, 6H), 2.17-2.04 (m, 2H).
LCMS 実測値 m/z 371.1, 373.1 (主要なイオン)。
工程４−２において、炭酸ナトリウム(３０mg, ０.３０mmol)、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸(３０mg, ０.２４mmol)およびＰｄ(ＤＰＰＦ)−ジクロライド触媒(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ−フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物)(１０mg, ０.０１２mmol)を、３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５０mg, ０.１３mmol)および２.５mlの１,４−ジオキサン／水(３：１)の溶液を含むマイクロ波容器に加えた。反応混合物を、研究用マイクロ波装置を用いて、下記のマイクロ波条件に置いた(条件：１５０℃, 最大閾値２００Ｗ, 最大圧力２０atm, 反応時間２０分)。分取ＬＣ／ＭＳ(逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー)を用いて得られた溶液を精製し、５−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル(４−２)を得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 8.50-8.10 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.50 (app d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (app t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.22 (app dd, J= 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.76 (app q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.36 (app d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.24 (br s, 6H), 2.19-2.08 (m, 2H).
LCMS 実測値 m/z 412.2。
適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載された手順を繰り返すことによって、表３に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表３
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
スキーム５
Figure 2011520887
実施例５
１−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール
１−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール(５−２)を、スキーム５に示した通りに、２工程で合成した。
工程５−１において、トリエチルアミン(０.０４５ml, ０.２９mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(１２mg, ０.０１mmol)および６−フルオロ−２(トリブチルスタンニル)ピリジン(８０mg, ０.２０１mmol)を、３mlのトルエン中の３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６−６)(５３mg, ０.１３mmol)の溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(酢酸エチルおよびヘキサン(１：１))、６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５−１)を得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 8.35-8.17 (m, 2H), 8.02-7.83 (m, 1H), 7.48-7.22 (m, 3H), 7.15-6.92 (m, 3H), 5.42 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.30-2.06 (m, 3H).
LCMS 実測値 m/z 396.1。
工程５−２において、４−ヒドロキシ−ピペリジン(３０mg, ０.３０mmol)を、１.５mlのＤＭＳＯ中の６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４０mg, ０.１３mmol)、１２mgのＫＦ(０.３０mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で８時間撹拌した。次いで、生成物を質量分離(mass triggered)分取ＬＣ／ＭＳを用いて精製し、１−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール(５−２)を得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 8.35 (br s, 1H), 8.22 (app q, J= 6.1 Hz, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.42-7.02 (m, 4H), 6.82 (app d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 5.2, 1.4 Hz, 1H), 4.25-4.00 (m, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.76 (app q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.15 (app dd, J= 4.7, 2.2 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.44 (app q, J= 7.4 Hz, 2H).
LCMS 実測値 m/z 477.2。
適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載された手順を繰り返すことによって、表４に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表４
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
スキーム６Ａ
Figure 2011520887
スキーム６Ｂ
Figure 2011520887
実施例６
(Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル
(Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル(６−７)を、塩化 (２,５−ジフルオロフェニル)マグネシウム(６−１)および２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−２)から、スキーム６Ａに示した通りに５工程で合成した。塩化 (２,５−ジフルオロフェニル)マグネシウム(６−１)および２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−２)を、反応スキーム６Ｂに示した通りに合成した。
塩化 (２,５−ジフルオロフェニル)マグネシウム(６−１)を合成するために、３０mlの無水ＴＨＦ中の２−ブロモ−１,４−ジフルオロベンゼン(１０ｇ, ５２mmol)の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、次いで２７mlのＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム(２.０Ｍ, ５４mmol)を滴下した。反応混合物を−２０℃と−３０℃の間まで３０分間加温し、次いで、２−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−３)の合成に用いるまでさらに精製することなく−７８℃に冷却した。
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７−２)を合成するために、ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.７ｇ, ５.９mmol)を、室温で、１００mlのアセトニトリル中の２−ピロリドン(５ｇ, ５９mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(２６ｇ, １１８mmol)の溶液に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて除去し、明橙色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル(３００ml)中で再構成し、有機層を塩水(３×１５０ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルをロータリーエバポレーターを用いて除去し、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−２)を明橙色の残渣として得た。
工程６Ａ−１において、塩化 (２,５−ジフルオロフェニル)マグネシウム(６−１)を、ＴＨＦ中の２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−２)(９.６ｇ, ５２mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃で滴下した。塩化マグネシウム反応剤の温度増加を最小にするために最大５ml量を用いた。次いで得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで溶液を室温まで温め、濃塩酸(４ml)でクエンチした。次いで溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、明黄色の残渣を得た。次いで残渣を酢酸エチル中で再構成し、塩水(３×１５０ml)で抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。酢酸エチルを除去し、２−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−３)を明黄色の油状物として得た。m/z = 300 [M+1]。生成物をさらに精製することなく用いた。
工程６Ａ−２において、濃塩酸(２３ml, ２６０mmol)を、メタノール中の２−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−３)(１５.６ｇ, ５２mmol)の溶液に加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃に加熱し、次いで７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウムの７.５Ｍ溶液(３５ml, ２６３mmol)で中和した。メタノールを除去し、得られたスラリーを酢酸エチル(２５０ml)中で再構成した。有機層を塩水(３×１５０ml)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで酢酸エチルを除去し、５−(２,５−ジフルオロフェニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール(６−４)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 182.2 [M+1]。
工程６Ａ−３において、水素化ホウ素ナトリウム(２.１ｇ, ５５.２mmol)を、室温で、無水エタノール(１５０ml)中の５−(２,５−ジフルオロフェニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール(６−４)(５.０ｇ, ２８mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。エタノールをロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた橙色の固体を酢酸エチルで再構成した。有機層を塩水(３×１５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを除去し、２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン(６−５)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 184.2 [M+1]。
工程６Ａ−４において、２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン(６−５)(１.７ｇ, ９.３mmol)を、ＤＭＳＯ(１０ml)中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１１−１)(１.１ｇ, ２３０.９２)およびフッ化カリウム(２.７ｇ, ４６mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を１３０℃に加熱し、一夜撹拌した。得られた暗橙色のスラリーを室温に冷却し、５０mlのＤＩ水に注ぎ、酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで除去し、橙色の固体を得た。この固体を最少量のジクロロメタン(ＤＣＭ)で再構成し、シリカゲルカラム(４０ｇ, ＩＳＣＯ)を用いて、０〜５％ メタノール：ＤＣＭの濃度勾配を２０分間、続いて５％ メタノールを１０分間で精製した。望ましいフラクションから溶媒を除去し、３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６−６)を明黄色の固体として得た。
m/z = 379.2 [M+1]。
工程６Ａ−５において、パラジウム テトラキス(２５mg, ０.０２mmol)を、マイクロ波反応チューブに入れた２mlのジオキサンおよび０.５mlの水中の３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６−６)(７７mg, ０.２３mmol)、炭酸ナトリウム(８５mg, ０.８１mmol)および４−シアノフェニルボロン酸(６０mg, ０.４１mmol)の溶液に加えた。得られた溶液をマイクロ波で１５０℃で２５分間加熱し、黄色のスラリーを室温まで冷却し、０.２μｍのナイロンフリット(nylon frit)に通して濾過した。母液から溶媒を除去し、残った残渣をメタノール中で再構成し、分取ＬＣ／ＭＳによってさらに精製した。望ましいフラクションを乾燥し、望ましい生成物をラセミ混合物として得た。次いでこれをキラルＬＣによって精製し、光学的に純粋な白色の固体として(Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル(６−７)を、光学的に純粋な白色の固体としての(Ｓ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリルと共に得た。
スキーム７
Figure 2011520887
実施例７
４−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン
４−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン(７−２)を、スキーム７で示した通りに、２工程で合成した。
工程７−１において、２.５mlの１,４−ジオキサンおよび０.５mlの水中の[Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２]Ｃｌ２(５４mg, ０.０７mmol)を、マイクロ波反応チューブに入れた３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６−６)(０.２５ｇ, ０.７mmol)、炭酸ナトリウム(０.２５ｇ, ２.５mmol)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.２７ｇ, １.４mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱し、次いで黄色のスラリーを室温まで冷却し、０.２μｍのナイロンフリットに通して濾過した。母液から溶媒を除去し、残った残渣をジクロロメタン(ＤＣＭ)中で再構成した。この溶液を１２ｇのシリカゲルカラムに負荷し、ＤＣＭ中０〜５％ メタノール、３０分間の濃度勾配を用いて溶出した。望ましいフラクションから溶媒を除去し、６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７−１)を灰白色の固体として得た。
m/z = 367.4 [M+1]。
工程７−２において、４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(４０mg, ０.２mmol)を、ＤＭＦ(５ml)中の６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７−１)(３５mg, ０.１mmol)および炭酸セシウム(１００mg, ０.３５mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＤＭＦをロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた残渣を酢酸エチル(３０ml)中で再構成し、有機層を塩水で抽出し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。酢酸エチルを除去し、生成物を分取ＬＣ／ＭＳによってさらに精製し、４−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン(７−２)を白色の固体として得た。
m/z = 480.2 [M+1]。
スキーム８
Figure 2011520887
実施例８
２−(３−フルオロフェニル)−２−メチルピロリジン
２−(３−フルオロフェニル)−２−メチルピロリジン(８−２)を、スキーム８に示した通りに、２工程で合成した。
工程８−１において、３−クロロプロパン−１−アミン塩酸塩(４.１ｇ, ３２mmol)を、水(１５ml)中の１−(３−フルオロフェニル)エタノン(４.４ｇ, ３２mmol)および炭酸ナトリウム(３.７ｇ, ３５mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで得られた溶液を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを除去し、３−クロロ−Ｎ−(１−(３−フルオロフェニル)エチリデン)プロパン−１−アミン(８−１)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 214.0 [M+1]。
工程８−２において、３−クロロ−Ｎ−(１−(３−フルオロフェニル)エチリデン)プロパン−１−アミン(８−１)(４.７ｇ, ２２mmol)を、−７８℃に冷却したＴＨＦ(４０ml)中のリチウム顆粒(０.８ｇ, １１０mmol)および４,４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル(０.６ｇ, ２.２mmol)の溶液に、−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、温度を２０℃に上昇させた。次いで固体を濾過によって除去し、ロータリーエバポレーターを用いて母液を減らし、得られた残渣を酢酸エチル中で再構成した。有機物を１Ｎ ＨＣｌ(３×２５ml)で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、２−(３−フルオロフェニル)−２−メチルピロリジン(８−２)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 180.3 [M+1]。
スキーム９
Figure 2011520887
実施例９
２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン
２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン(９−２)を、スキーム９に示した通りに、２工程で合成した。
工程９−１において、３−クロロプロパン−１−アミン塩酸塩(４３ｇ, ３３１mmol)を、水(１００ml)中の３−フルオロベンズアルデヒド(４１ｇ, ３３１mmol)および炭酸ナトリウム(３９ｇ, ３６４mmol)の懸濁液に加え、得られたスラリーを一夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを除去し、３−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジリデン)プロパン−１−アミン(９−１)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 200.0 [M+1]。
工程９−２において、３−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジリデン)プロパン−１−アミン(９−１)(５３ｇ, ２６６mmol)を、−７８℃で、−７８℃に冷却したＴＨＦ(５０ml)中のリチウム粒子(５.５ｇ, ８００mmol)および４,４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル(５.７ｇ, ２１mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、温度を２０℃まで上昇させた。濾過によって固体を除き、ロータリーエバポレーターを用いて母液を減らした。得られた残渣を酢酸エチル中で再構成し、有機物を１Ｎ ＨＣｌ(３×２５ml)で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、水層を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン(９−２)を明黄色の油状物として得た。
m/z = 165.2 [M+1]。
スキーム１０
Figure 2011520887
実施例１０
クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１０−１)をスキーム１０に示した通りに合成した。クロロアセトアルデヒド(水中５５％, １２６ml, ８８０mmol)を、ＥｔＯＨ(６００ml)中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン(２５.４３ｇ, １９６mmol)およびＮａＨＣＯ３(２８ｇ, ３３４mmol)の溶液に加え、次いで反応混合物を１４時間撹拌しながら還流した。次いで、得られた暗褐色の反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(ＤＣＭ)で再構成した。この溶液をセライトのパッドで濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、次いで溶媒を除去し、暗褐色の油状物を得た。２Ｍ ＨＣｌ(２９０ml)および水(３００ml)を残渣に加え、得られたスラリーを室温で１５分間撹拌した。溶液をセライトのパッドで濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。濾液をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出した。水層を０℃に冷却し(氷浴)、ＮａＯＨ(２４ｇ)を用いて中和した。得られたスラリーをジエチルエーテル(６×３００ml)で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いてジエチルエーテルを除去し、クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１０−１)を明橙色の固体として得た。
MS: 155.1 [M+1]+。
スキーム１１
Figure 2011520887
実施例１１
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１１−１)を、スキーム１１に示した通りに合成した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(１９.２ｇ, １０８mmol)を、ＤＭＦ中のクロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１０−１)(１５ｇ, ９８mmol)の０℃に冷却した溶液に加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、反応混合物を、１.４Ｌの水に、撹拌しながら、室温で注いだ。次いで、得られた不均一な黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空下で一夜乾燥し、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１１−１)を黄色の固体として得た。
スキーム１２
Figure 2011520887
実施例１２
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル
４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル(１２−２)を、スキーム１２に示した通りに、２工程で合成した。
工程１２−１において、[Ｐｄ(Ｄｐｐｆ)２]Ｃｌ２(９０mg, ０.１１mmol)、炭酸ナトリウム(０.４１ｇ, ３.９mmol)および４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸(０.３６ｇ, ２.２mmol)を、３mlのジオキサンおよび１mlのＤＩ水中の３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６−６)(０.４２ｇ, １.１mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱し、次いで、スラリーを室温まで冷却し、０.２μｍのナイロンフリットで濾過した。母液から溶媒を除去し、残った残渣をジクロロメタン(ＤＣＭ)中で再構成した。この溶液を１２ｇのシリカゲルカラムに負荷し、ＤＣＭ中０〜１０％ メタノールの濃度勾配を用いて３０分かけて溶出した。望ましいフラクションから溶媒を除去し、４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリルを得た。
m/z = 420.2 [M+1]。
工程１２−２において、２−モルホリノエタンアミン(３０mg, ０.３０mmol)を、１mlのＤＭＦ中の４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル(４０mg, ０.１３mmol)に加えた。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、生成物を質量分離分取ＬＣ／ＭＳを用いて精製し、１−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール(１３−２)を得た。
1H NMR (400 MHz, D6-ジメチルスルホキシド) 8.050 (s, 1H) 7.854 (d, 0.025, 1H) 7.434 (br s, 1H) 7.327 (dt, J = 0.023, 0.011, 1H) 7.262 (m, 1H) 7.173 (m, 1H) 7.070 (m, 1H) 6.937 (m, 1H) 6.747 (br s, 1H) 5.770 (t, J = 0.012, 1H) 5.244 (d, J = 0.019, 1H) 3.949 (dt, J = 0.017, 0.006, 1H) 3.575 (q, J = 0.023, 1H) 3.522 (t, J = 0.011, 4H) 3.268 (m, 4H) 2.536 (t, J = 0.016, 2H) 1.985 (m, 3H)
LCMS m/z 530.2 [M+1]
適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載された手順を繰り返すことによって、表５に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表５
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
スキーム１３
Figure 2011520887
実施例１３
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル
５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル(１３−３)を、スキーム１３に示した通りに、３工程で合成した。
工程１３−１において、クロロアセトアルデヒド(水中５５％, ０.２７ml, ４.５mmol)およびＮａＨＣＯ３(１４３mg, １.７mmol)を、ＥｔＯＨ(７ml)中の５−ブロモピリジン−２−アミン(１７３mg, １mmol)の溶液に加えた。混合物を還流し、一夜還流を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を抽出するためにジクロロメタンを加えた。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ／ヘキサン, 濃度勾配)、６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１３−１)を得た。
工程１３−２において、マイクロ波用バイアルに、６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１９７mg, １mmol)、２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン(２３８mg, １.３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８mg, ０.０２mmol)、ＢＩＮＡＰ(５０mg, ０.０８mmol)、ｔ−ＢｕＯＮａ(１３５mg, １.４mmol)および１,４−ジオキサン(５ml)を入れ、混合物を、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で３０分間加熱した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ／ヘキサン, 濃度勾配)、６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１３−２)を得た。
工程１３−３において、密封したバイアルに、６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(３０mg, ０.１mmol)、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル(２０mg, ０.１mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１mg, ０.００５mmol)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(６mg, ０.０１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４９mg, ０.１５mmol)、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４(３mg, ０.０１mmol)および１,４−ジオキサン(０.５ml)を入れ、混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル(１２−３)を得た。
LC-MS: 419.2 (MH+)。
適切な出発物質を用いて、実施例１３に記載された手順を繰り返すことによって、表６に示した式(Ｉ)の化合物が得られた。
表６
Figure 2011520887
スキーム１４
Figure 2011520887
実施例１４
(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オール(１４−４)を、スキーム１４に示した通りに、３工程で合成した。
工程１４−１において、２−(メチルチオ)−４−(トリブチルスタンニル)ピリミジン(４.３ｇ, １３.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９６mg, ０.１７mmol)を、トルエン(３５ml)中の(Ｒ)−３−(６−ブロモピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４−１)(１.５ｇ, ３.４mmol)の溶液に加えた。Ｎ２を用いて混合物を１５分間脱気し、次いで１１０℃で２時間加熱した。全ての溶媒を除去した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ, ０から１０％の濃度勾配)、(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４−２)を明黄色の泡状物質として得た。
LC/MS: 484.2 (MH+)。
工程１４−２において、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中のＭＣＰＢＡ(７２０mg, ３.２mmol)の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(１６ml)中の(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４−２)(７７６mg, １.６mmol)の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(７５ml×２)で、そして塩水(７５ml×２)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル, ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ, ２から５％の濃度勾配)。(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４−３)を明黄色の固体として得た。LC/MS: 516.2 (MH+)。６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(メチルスルフィニル)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンもまた得られた。
工程１４−３において、(Ｒ)−ピロリジン−３−オール(１３６mg, １.５６mmol)およびＤＩＥＡ(４５３μｌ, ２.６mmol)を、ＤＭＳＯ(３ml)中の(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４−３)(２６８mg, ０.５２mmol)の溶液に加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ, ５％濃度勾配)、(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オール(１４−４)を得た。
LC/MS: 523.2 (MH+)。
スキーム１５
Figure 2011520887
実施例１５
また、(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オールを、スキーム１５に示した通りに、７工程で合成した。
工程１５−１において、１００mlのトルエン中の２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−６−(トリブチルスタンニル)ピリジン(５７ｇ, １２４mmol)を、カニューレで、アルゴン雰囲気下で、５００mlのトルエン中の３−ブロモ−６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１５−１)(３０ｇ, ８３mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４.８mg, ４.１５mmol)の懸濁液に移した。得られた反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。ＬＣ／マスによって反応の進行をモニターした。反応完了後、反応容器を室温まで冷却し、溶媒を元の容積の１／３になるまで減らした。精製は、純粋な酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって行い、(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１５−２)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.09 (s br, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (br s, 1H), 5.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.02 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (s, 3H).
LCMS: m/z 446.2 (M+1)。
工程１５−２において、(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１５−２)(３０ｇ, ６７.４mmol)に、ＴＨＦ(１５０ml)および２Ｎ ＨＣｌ(４５０ml)の混合物を入れ、得られた溶液を７０℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳを用いて反応の完了を確認した。次いで、反応混合物を１０Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタノン(１５−３)を薄黄色の沈殿物として形成させた。これを濾過して乾燥した(注意：工程１５−３において水が幾らかでも在ると反応が遅くなるため、生成物を乾燥させる必要がある。)。
1H NMR: ppm 8.52 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.96 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.72 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.91 (m, 1H).
LCMS: m/z 446.2 (M+1)。
工程１５−３において、(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタノン(１５−３)(２５ｇ, ６２.３mmol)およびジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(３００ml)の混合物を一夜還流し、次いで室温まで冷却した。ロータリーエバポレーターによって減圧下で揮発成分を除去し、残渣固体を２００mlのＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：５)の混合物で磨砕し、濾過し、(Ｒ,Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(１５−４)を黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程１５−４において、新しく製造したメタノール(４００ml)中のナトリウム メトキシドを、カニューレで、メタノール(２００ml)中の(Ｒ,Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(１５−４)およびグアニジン塩酸塩の溶液に移した。得られた懸濁液を６５℃で一夜加熱した。ＬＣ／マスによって反応の進行をモニターした。反応完了後、反応混合物を４Ｎ 水性ＨＣｌで中性にして、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−アミン(１５−５)を、黄色の固体として得た。
1H NMR: ppm 8.42 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 6.0 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.0 Hz), 6.91 (br s, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.22 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.70 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 2.51 (s, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.18 (d, 1H, J = 6.4Hz).
LCMS: m/z 453.2(M+1)。
工程１５−５において、５℃と１０℃の間の温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム(ＮａＮＯ２)の水溶液を、ＡｃＯＨ(２５０ml)およびＨ２Ｏ(２５０ml)中の(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−アミン(１５−５)(２０ｇ, ４４.２mmol)の溶液に滴下した。ＬＣ／ＭＳによって反応の進行をモニターした。反応完了後、溶媒を濃縮乾固し、次いで残渣をメタノール中のＫ２ＣＯ３で処理した。次いで、得られた混合物を３Ｎ ＨＣｌで中和し、溶媒を濃縮し、次いで混合物をジクロロメタン(×３)で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨから１５％までメタノールの量を増大)、(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−オール(１５−６)を黄色の固体として得た。
1H NMR: ppm 12.1 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 6.4 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 6.91 (br s, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.69 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.49 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 1H).
LCMS: 454.2(M+1)。
工程１５−６において、(Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−オール(１５−６)(１５ｇ, ３３.２mmol)に、ＰＯＣｌ３(２００ml)を入れ、次いで１００℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応の進行をモニターした。反応完了後、減圧下で蒸留することによって揮発性残渣を除去した。大部分のＰＯＣｌ３を除去した後、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、水性Ｋ２ＣＯ３で中和した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで、減圧下で濃縮し、粗製の黄色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ)、(Ｒ)−３−(６−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン(１５−７)を黄色の固体として得た。
1H NMR: ppm 8.93 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.34 (ba s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (m, 2H), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 6.4 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 6.92 (br s, 1H), 5.21 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.70 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H).
LCMS: 472.2(M+1)。
工程１５−７において、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジンを、エタノール(１００ml)中の(Ｒ)−３−(６−(２−クロロピリミジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン(１５−７)(１０ｇ, ２１.２mmol)の溶液に加え、得られた混合物を７時間還流した。ロータリーエバポレーターによって、減圧下で揮発性残渣を除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて、(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オールを薄黄色の固体として得た。
1H NMR: ppm 8.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0, 6.4 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 6.85 (br s, 1H), 5.17 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.43 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.89 (m, 2H).
13C NMR: ppm 163.58, 162.17, 161.16, 160.15, 159.14, 153.65, 151.80, 147.53, 147.13(d, J =25.6 Hz), 137.66, 133.20, 130.39(d, J = 30.4 Hz), 126.44, 126.06, 121.64, 120.67, 118.52, 113.45 (d, J = 83.2 Hz), 112.40 (d, J = 87.6 Hz), 110.31, 104.90, 69.10, 61.26, 54.82, 48.39, 44.42, 35.27, 33.47, 22.66。
LCMS: 523.2 (M+1)。
スキーム１６
Figure 2011520887
実施例１６
(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オールを、スキーム１６に示した通りに、４工程で合成した。
工程１６−１において、酢酸(１５０ml)中の(Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６ｇ, ４２mmol)の懸濁液を、１２０℃で一夜(約２０時間)加熱した。加熱後、懸濁液は透明になった。混合物を真空下で濃縮し、褐色の油状物を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２(７５０ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(３００ml×３)で、そして塩水(３００ml×２)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１５.５ｇの粗製の(Ｒ)−６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−オール(１６−１)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LC/MS: 376.2 (M+H+)。
工程１６−２において、ＰＢｒ３(２５ml)中の粗製の(Ｒ)−６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−オール(１６−１)(１３.３ｇ, ３５.４mmol)の懸濁液を、１７５℃で３５分間加熱した。混合物が熱い間に、それを氷冷した２Ｎ ＮａＯＨ(１.２Ｌ)に注いだ。固体を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。最終生成物を高真空下で一夜乾燥し、(Ｒ)−３−(６−ブロモピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６−２)を明黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LC/MS: 438.2 (M+H+)。
工程１６−３において、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(９７％)(９.６ｇ, ６６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.３ｇ, １.６５mmol)および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(５０ml, ９９mmol)を、１,４−ジオキサン(２５０ml)中の(Ｒ)−３−(６−ブロモピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６−２)(１４.５ｇ, ３３mmol)の懸濁液に加えた。Ｎ２を用いて混合物を１５分間脱気し、次いで１１０℃で３時間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、(Ｒ)−３−(２'−フルオロ−２,４'−ビピリジン−６−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６−３)を暗色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LC/MS: 455.2 (M+H+)。
工程１６−４において、フッ化カリウム(１０ｇ, １７５mmol)および４−ヒドロキシピペリジン(１０.６ｇ, １０５mmol)を、ＤＭＳＯ(１００ml)中の粗製の(Ｒ)−３−(２'−フルオロ−２,４'−ビピリジン−６−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６−３)(１６.１ｇ, ３５mmol)の溶液に加えた。混合物を１２０℃で一夜(約１４時間)加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色の油状物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ, ５％から１５％の濃度勾配)、(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール(１６−４)を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２から析出させ(crushed out)、濾過し、高真空下で乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.10-8.24 (bs, 1H), 7.90-7.98 (m , 2H), 7.76-7.86 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (q, 1 H, J=7.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=8 Hz), 6.80-6.94 (bs, 1H), 5.19 (d, 1H, J=8 Hz), 4.71 (d, 1H, J=4 Hz), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 3H), LC/MS: 536.2 (M+H+), 1.34-1.45 (m, 2H).
13C NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 163.53, 161.11, 159.53,153.95, 151.76, 148.27 (d, J=34.7 Hz), 147.69, 147.10 (d, J=25.6 Hz), 146.92, 137.61, 133.14 (d, J=23.2 Hz), 130.34 (d, J=32.4 Hz), 126.54, 126.04, 121.56, 119.26, 118.75, 113.40 (d, J=83.6 Hz), 112.41 (d, J=86.0), 110.26, 109.86, 103.75, 66.34, 61.24, 48.37, 42.72, 35.12, 33.71, 22.65。
スキーム１７
Figure 2011520887
実施例１７
(Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−アミン)(１７−１)を、スキーム１７に示した通りに合成した。
(Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−アミン)を下記の方法で製造した。２０mlの反応フラスコに、１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール(３０mg, ０.０５６mmol)および０.８mlの塩化メチレンを加えた。この溶液にトリエチルアミン(０.１０ml, ０.６９mmol)を入れ、塩化メタンスルホニル(ＭｓＣｌ, 約２０mg, ０.１８mmol)を滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、続いて水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(３×３０ml)、有機抽出物を、１０mlの容積の再密封可能な容器に移した。容器中の残渣に、２mlのシクロプロピルアミン(過剰量, 共溶媒)および０.５mlのＴＨＦを入れた。容器を密封し、９０℃で６時間加熱した。冷却後、容器の内容物を１mlの容積まで濃縮し、直接、逆相分離を行い(濃度勾配, Ｃ−１８支持体, １０から７０％のアセトニトリル：水)、(Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−アミン)を得た。
1H NMR (400 MHz, D3-アセトニトリル) δ ppm 8.71 (br s, 1H), 8.41(s, 1H) 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (app d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (app q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.99-6.82 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (app d, J = 10 Hz, 2H), 4.00 (app q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.46 (app d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (app q, J = 4.2 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.13 (app dd, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H),1.89-1.86 (m, 1H), 0.82-0.66 (m, 5H).
LRMS 実測値 m/z 575.3 主要なイオン (M+Hについての計算値 575.3).
上記の手順に従って製造される式(Ｉ)の化合物のさらなる代表例を表７に示した。
表７
Figure 2011520887
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アッセイ
化合物希釈液の調製
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し(１０ｍＭ)、個々の化合物ハブによって１.４mlの独自の２Ｄマトリックスチップを有する平底またはＶ型マトリックスチューブに移した。これらのチップの数を区別して個別の化合物の識別番号と関連付けた。すぐに使用しない場合はストック溶液を−２０℃で保存した。試験の手順において、バイアルを解凍して、次の作業工程を案内する作業シートを作るスキャナーによって識別した。
化合物希釈液を３８４ウェルプレート中で作った。このフォーマットは、１２種の濃度(１点)で、２種の参照化合物を含む最大２８個の個々の試験化合物のアッセイが可能であった。希釈プロトコルは、前希釈プレート、マスタープレートおよびアッセイプレートの調製を含む。
化合物プレート：３０μｌの標準化合物を含む個々の化合物(１０ｍＭ)のＤＭＳＯ溶液を、３８４ウェルプレートのカラム１と１３に移した。２０μｌのＤＭＳＯを残りのウェルに加えて、ミニトラックロボットの助けを借りて、１０μｌをカラム１または１３のウェルからそれぞれカラム２または１４である隣のウェルに、そして連続的に移すことによって化合物を連続希釈した(１：３)。
アッセイプレート：次いで、同一のアッセイプレートを、５０ｎｌの各化合物希釈液を３８４ウェルの“アッセイプレート”に添加することによって調製した。続いて、化合物を５０μｌのアッセイ成分(細胞または酵素)と混合し、阻害活性について試験した。
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣタンパク質キナーゼを阻害する能力を測定するために、式(Ｉ)の化合物をアッセイした。Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫタンパク質キナーゼを含み、これらに限定されないキナーゼ・パネルを阻害する能力を測定するために、他の式(Ｉ)の化合物をアッセイした。
種々のキナーゼ依存性細胞増殖に対する効果
Ｔｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣの何れか、および、二量化パートナーＢｃｒまたはＴｅｌとの融合によって活性化される３４種の選択された異なるキナーゼのさらなるパネル(Ａｂｌ、ＡｌＫ、ＢＭＸ、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩｎｓＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲｂ、ＲＥＴ、ＲＯＮ、Ｒｏｓ−１、Ｓｒｃ、オーロラ、ＴＩＥ２、ＴＹＫ２、Ｔｉｅ１、ＺＡＰ７０)を発現したＢａ／Ｆ３細胞に対する抗増殖効果について、式(Ｉ)の化合物を試験した。異なる細胞株および形質転換していない細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、１２種の異なる濃度の３倍連続希釈化合物で、上記の３８４ウェルプレート中で試験した(ＩＬ３欠損培地中)。異なる細胞株に対する化合物のＩＣ５０値を、用量応答曲線から決定した。
Upstate KinaseProfiler(商標)−放射性酵素フィルター結合アッセイ
キナーゼのパネル(部分的非限定的なキナーゼのリストは、Ａｂｌ、オーロラ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、ＦＬＴ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−II、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｌｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫキナーゼを含む。)の個々のメンバーを阻害する能力について、式(Ｉ)の化合物をアッセイした。この一般的なプロトコルに従って、化合物を最終濃度１０μＭで２回試験した。キナーゼ緩衝液の組成と基質は、“Upstate KinaseProfiler(商標)”パネルに含まれる異なるキナーゼについて変更することに留意する。キナーゼ緩衝液(２.５μｌ, １０×, 必要であればＭｎＣｌ２を含む)、活性なキナーゼ(０.００１〜０.０１単位；２.５μｌ)、キナーゼ緩衝液中の特異的なまたはポリ(Glu4-Tyr)ペプチド(５〜５００μＭまたは０.０１mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(５０μＭ；５μｌ)を氷上のエッペンドルフ中で混合した。Ｍｇ／ＡＴＰミックス(１０μｌ；６７.５(または３３.７５)ｍＭ ＭｇＣｌ２、４５０(または２２５)μＭ ＡＴＰおよび１μCi/μｌ[γ−３２Ｐ]−ＡＴＰ(３０００Ci/mmol))を加え、反応物を約３０℃で約１０分間インキュベートした。反応混合物を、２cm×２cm P81(ホスホセルロース, 正電荷ペプチド基質用)またはWhatman No. 1 (ポリ(Glu4-Tyr)ペプチド基質用)試験紙片上にスポットする。アッセイ片を０.７５％ リン酸で４回各５分間、そしてアセトンで１回５分間洗浄した。アッセイ片をシンチレーションバイアルに移し、５mlのシンチレーションカクテルを加え、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み(cpm)をベックマン・シンチレーション計数器で定量した。それぞれの反応について％阻害を計算した。
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ依存性細胞増殖の阻害
親ＢａＦ３細胞と比較して、Ｔｅｌ(ＥＴＶ６)転写因子の二量化ドメインとの融合によって活性化されるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを発現するＢａ／Ｆ３細胞ならびに全長ｒＴｒｋＡおよびｍＮＧＦを共発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖を選択的に阻害する能力を測定するために、式(Ｉ)の化合物をアッセイした。
用いた細胞株は、ヒトＴｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣ ｃＤＮＡ(Ｂａ／Ｆ３ ＥＮ Ａ／Ｂ／Ｃ)で形質転換したルシフェラーゼ発現Ｂａ／Ｆ３マウス造血前駆細胞株である。ペニシリン ５０mg/ml、ストレプトマイシン ５０mg/mlおよびＬ−グルタミン ２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)中に、これらの細胞を維持した。形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞を、同様に、５ng/mlのマウス組み換えＩＬ３を添加して維持した。５０μｌのＢａ／Ｆ３またはＢａ／Ｆ３ ＥＮ Ａ／Ｂ／Ｃ細胞懸濁液を、２０００細胞／ウェルの密度でGreiner ３８４ウェルマイクロプレート(白色)に播種した。５０ｎｌの連続希釈した試験化合物(１０〜０.０００１ｍＭ, ＤＭＳＯ溶液)を各ウェルに加えた。細胞を、３７℃で、５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした。２５μｌのBright glo(登録商標)(Promega)ルシフェラーゼ基質を各ウェルに加えた。ACQUEST(商標) 発光系(Molecular Devices)を用いて放射された発光を定量した。１２種の濃度での各化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算した。
細胞の未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)キナーゼ活性の阻害
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、ＡＬＫ組み換えキナーゼドメインを用いて、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されたＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと類似の方法で証明される。一般的に、ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを用いるin vitro酵素アッセイは、９６ウェルプレート中、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(pH = 7.5)、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.１μCi/アッセイ(＝３０μｌ) [γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μＭ ＡＴＰ、３μｇ/mL ポリ(Glu, Tyr ４：１) ポリ−ＥＹ(Sigma P-0275)、１％ ＤＭＳＯ、２５ｎｇ ＡＬＫ酵素におけるフィルター結合アッセイとして行った。アッセイを環境温度で１０分間インキュベートした。５０μｌの１２５ｍＭ ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、予めメタノールで濡らしたMAIP Multiscreen plate (Millipore, Bedford, MA, USA)に反応混合物を移し、Ｈ２Ｏで５分間再水和した。洗浄後(０.５％ Ｈ３ＰＯ４)、プレートを液体シンチレーション計数器で計数した。％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算した。
式(Ｉ)の化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターpClneo(商標)(Promega Corp., Madison WI, USA)でＢａＦ３細胞株をトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することによって達成される。トランスフェクトしていないＢａＦ３細胞は、細胞生存においてＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以後ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ)は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼによって増殖シグナルを得るため、ＩＬ−３非存在下で増殖することができる。従って、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、増殖シグナルを消失させ、抗増殖活性を生じる。しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存性メカニズムによって増殖シグナルを提供するＩＬ−３の添加によって克服され得る。ＦＬＴ３キナーゼを用いた類似の細胞系もまた記載されている(E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)を参照のこと)。
式(Ｉ)の化合物の阻害活性を次のように決定する。一般的に、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００個／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解した試験化合物を、一連の濃度(希釈シリーズ)に、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(v/v)以下となるように加えた。添加後、試験化合物を含まないコントロール培地が２細胞分裂周期を経る間である２日間プレートをインキュベートした。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖を、YOPRO(商標)色素法[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]によって測定する：２０ｍＭ クエン酸ナトリウム(pH 4.0)、２６.８ｍＭ 塩化ナトリウム、０.４％ ＮＰ４０、２０ｍＭ ＥＤＴＡを含む２５μｌの溶解緩衝液をそれぞれのウェルに加える。細胞溶解は室温で６０分以内に完了し、励起(nm) ４８５／２０および放出(nm) ５３０／２５の設定のCytofluor II 96-well reader (PerSeptive Biosystems)を用いて、ＤＮＡに結合したYOPRO(商標)の総量を決定する。
コンピュータ援用システムによって、式：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験化合物−ＡＢＳ開始時)／(ＡＢＳコントロール−ＡＢＳ開始時)]×１００ (ＡＢＳ＝吸収)
を用いてＩＣ５０値を決定した。阻害剤なしのコントロールを用いて得られる値の５０％未満である細胞数となる、対象の試験化合物の濃度としてＩＣ５０値を示す。
式(Ｉ)の化合物の抗増殖作用はまた、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞株について上で記載した方法と同じ方法を用いて、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞株(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Germany; WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載)において決定した。幾つかの態様において、式(Ｉ)の化合物は、約０.０１から１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。ＡＬＫの自己リン酸化に対する式(Ｉ)の化合物の作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞株において、WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載された免疫ブロットの方法によって決定される。
細胞ＫＤＲ依存性増殖の阻害
親ＢａＦ３細胞と比較して、Ｔｅｌ(ＥＴＶ６)転写因子の二量化ドメインと融合することによって活性化されたＫＤＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖を選択的に阻害する能力を測定するために、式(Ｉ)の化合物をアッセイした。
ルシフェラーゼ発現Ｂａ／Ｆ３マウスプロＢ細胞を、Ｔｅｌ−ＫＤＲで形質転換した。ペニシリン ５０μｇ/mL、ストレプトマイシン ５０μｇ/mLおよびＬ−グルタミン ２００ｍＭを加えたＲＰＭＩ／１０％ ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)中に細胞を維持した。形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞を、同様に、マウスの組み換えＩＬ３を添加して維持した。３８４ウェルフォーマットプレートに、５０μｌの培養培地中５０００細胞／ウェルで、細胞を分配した。式(Ｉ)の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して希釈した。１２種の１：３連続希釈液をＤＭＳＯで調製し、１０ｍＭから０.０５μＭの範囲の濃度勾配を作った。５０nlの希釈された化合物と共に細胞を加え、細胞培養インキュベーター中４８時間インキュベートした。Bright glo(登録商標) (Promega)ルシフェラーゼ基質を添加した後、発光シグナルを測定した。１２種の濃度での各化合物の％阻害の線形回帰分析によって、ＩＣ５０値を計算した。
ＦＬＴ−３(酵素アッセイ)
キナーゼ緩衝液(３０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、４.５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５μＭ Ｎａ３ＶＯ４および５０μｇ/ml ＢＳＡ)中０.２５μｇ/mlの酵素および基質(５μｇ/ml ビオチン−ポリ−ＥＹ(Glu, Tyr)(CIS-US, Inc.)および３μＭ ＡＴＰ)を含む最終容積１０μｌ中で、精製ＦＬＴ−３(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイを行う。２つの溶液を調製した：最初に、キナーゼ緩衝液中のＦＬＴ−３酵素を含む第１溶液５μｌを、３８４ウェルフォーマット ProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、続いて、ＤＭＳＯに溶解した化合物５０nlを添加し、次いで基質(ポリ−ＥＹ)およびＡＴＰを含む第２溶液５μｌを各ウェルに加える。反応物を室温で１時間インキュベートし、３０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、０.５Ｍ ＫＦ、５０ｍＭ ＥＴＤＡ、０.２mg/ml ＢＳＡ、１５μｇ/mL ストレプトアビジン-XL665 (CIS-US, Inc.)および１５０ng/ml クリプテート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含むＨＴＲＦ検出混合物１０μｌを添加することによって反応を停止させた。室温で１時間インキュベートしてストレプトアビジン−ビオチン相互作用をさせた後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT (Molecular Devices Corp.)で測定した。１２種の濃度(５０μＭから０.２８ｎＭの１：３希釈液)での各化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算した。このアッセイにおいて、式(Ｉ)の化合物は、１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
ＦＬＴ−３(細胞アッセイ)
ＦＬＴ−３細胞キナーゼ活性に依存する、形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞増殖を阻害する能力について式(Ｉ)の化合物を試験した。培養培地として１０％ ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ １６４０を用いて、懸濁液中８００,０００細胞/mLとなるまでＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤを培養した。５０μｌの培養培地中５０００細胞／ウェルで細胞を３８４ウェルフォーマットプレートに分配した。式(Ｉ)の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解し、希釈した。１２種の１：３連続希釈液をＤＭＳＯで調製し、典型的に１０ｍＭから０.０５μＭの範囲の濃度勾配とした。５０nlの希釈した化合物と共に細胞を添加し、細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートした。細胞増殖によって作られる還元環境をモニターするために使用することができるAlamarBlue(登録商標) (TREK Diagnostic Systems)を、最終濃度１０％で細胞に加えた。３７℃の細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベートした後、還元されたAlamarBlue(登録商標)由来の蛍光シグナル(励起 ５３０nm, 放出 ５８０nm)をAnalyst GT (Molecular Devices Corp.)で定量した。１２種の濃度での各化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算した。
ｃＫｉｔ−増殖アッセイ
野生型Ｂａ／Ｆ３細胞と、Ｔｅｌ ｃ−ｋｉｔ融合チロシンキナーゼで形質転換したＢａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害する能力について、化合物を試験した。形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞を組み換えＩＬ３を含む培地中で維持した。３８４ウェルＴＣプレートに、ウェル当たり５０μｌの培地中５,０００細胞で、細胞を播種し、０.０６ｎＭから１０μＭの試験化合物を加える。次いで細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞をインキュベートした後、製造者の指示書に従って、２５μｌのBRIGHT GLO(登録商標)(Promega)をそれぞれのウェルに加え、Analyst GT−発光モード−ＲＬＵで５００００積算時間を用いてプレートを測定した。５０％阻害に必要とされる化合物濃度であるＩＣ５０値を用量応答曲線から決定した。
ｃＫｉｔ−Ｍｏ７ｅアッセイ
９６ウェルフォーマット中の内因的にｃ−ｋｉｔを発現するＭｏ７ｅ細胞を用いて、ＳＣＦ依存性増殖の阻害について、本明細書に記載された化合物を試験した。簡単に言えば、ヒト組み換えＳＣＦで刺激したＭｏ７ｅ細胞の抗増殖活性について、２倍連続希釈試験化合物(Ｃmax＝１０μＭ)を評価した。３７℃で４８時間インキュベートした後、ＭＴＴ比色アッセイ(Promega)を用いることによって細胞生存率を測定する。
ＤＮＡ−ＰＫについての生化学アッセイの説明：
精製酵素調製物および細胞核抽出物の双方において、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を定量化するキットV7870 (Promega)(ＤＮＡ−ＰＫ、ビオチン化ペプチド基質およびさらなる成分を含むSignaTECT(登録商標) ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ系(Promega, Madison, Wisconsin, USA))を用いてアッセイを行う。ＤＮＡ−ＰＫは、活性のために二重鎖ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)を必要とする核セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ｄｓＤＮＡの酵素への結合により、活性な酵素が形成され、かつ基質を酵素に近づけ、リン酸化反応を行うことを可能にする。
ＤＮＡ−ＰＫ Ｘ５反応緩衝液(ＫＯＨを含む２５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ(pH 7.5))を脱イオン水で１／５に希釈し、ＢＳＡ(ストック＝１０mg/ml)を加えて最終濃度０.１mg/mlとする。
コントロール緩衝液(１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.4)、１ｍＭ ＥＤＴＡ(pH 8.0))中１００μｇ/mlのウシ胸腺ＤＮＡから活性化緩衝液を調製する。反応ミックスは、チューブ当たり２.５μｌの活性化緩衝液またはコントロール緩衝液、５μｌのＸ５反応緩衝液、２.５μｌのｐ５３由来ビオチン化ペプチド基質(ストック＝４ｍＭ)、０.２μｌのＢＳＡ(１０mg/mlのストック)および５μｌの[γ−３２Ｐ] ＡＴＰ (５μｌの０.５ｍＭ 冷ＡＴＰ＋０.０５μｌのRedivue [γ−３２Ｐ]ＡＴＰ＝Amersham AA0068−２５０μCi, ３０００μCi/mmol, １０μCi/μl (現GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden)からなる。
ＤＮＡ−ＰＫ酵素(Promega V5811, 濃度＝１００U/μｌ)を、Ｘ１反応緩衝液で１／１０に希釈し、使用直前まで氷上に保持する。１０.８μｌの希釈した酵素を、１.２μｌの１００μＭ 化合物(純粋なＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックから水で１／１００に希釈)と共に、室温で１０分間インキュベートする。この間に、１５.２μｌの反応ミックスをPerspexガラスのネジ蓋付きチューブに加える。次いで、９.８μｌの酵素を、反応ミックスを含むチューブに移し、３０℃で５分間インキュベートした後、１２.５μｌの停止緩衝液(７.５Ｍ グアニジン塩酸塩)を添加することによって反応を停止させる。
ウェルを混合した後、各チューブの１０μｌのアリコートを、SAM2(登録商標) ビオチン捕捉膜(Promega, Madison, Wisconsin, USA)上にスポットし、そのまま数分間放置して乾燥させる。次いで膜を徹底的に洗浄して過剰の遊離[γ−３２Ｐ] ＡＴＰおよび非ビオチン化タンパク質を除去する：２００mlの２Ｍ ＮａＣｌで３０秒間１回、各２００mlの２Ｍ ＮａＣｌで２分間３回、１％ Ｈ３ＰＯ４中２Ｍ ＮａＣｌで２分間４回、および１００mlの脱イオン水で３０秒間２回。続いて膜を室温で３０〜６０分間放置して空気乾燥する。
各膜片をピンセットとハサミを用いて分離し、シンチレーションバイアルに入れ、その後、８mlのシンチレーション液(Flo-Scint 6013547, Perkin-Elmer)を加える。次いで、ＤＮＡ−ＰＫビオチン化ペプチド基質に組み込まれた３２Ｐの量を、液体シンチレーション計数器によって決定する。
ＥｌｉｓａによってＵ８７ＭＧ細胞中のホスホＰＫＢを検出するためのプロトコル
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化の遮断における式(Ｉ)の化合物の効果は、以下の通りの細胞セッティングで証明され得る：Ｕ８７ＭＧ細胞(ヒト膠芽腫, ATCC No. HTB-14)をトリプシン処理し、CASY細胞計数器(Schaerffe systems, Goettingen, Germany)で計数し、新しい完全ＤＭＥＭ高ブドウ糖培地で希釈し、ウェル当たり１５０μｌの４×１０４細胞を含む細胞懸濁液を入れ、試験プレートを１８時間インキュベートした。平行して、ＰＢＳ／Ｏ中望ましい濃度で５０μｌの被覆抗体をＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに入れて、プレートを室温で２時間保った。このＥＬＩＳＡアッセイを、プレートシーラー(Costar-Corning, Ref: 3095)で密封した黒色平底９６ウェルプレート(Microtest(商標), Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941)で行う。プレート中の培地を捨て、０.１％ ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中１０ｍＭと０.１５６ｍＭの間の量の０.１％ 阻害剤を含む完全ＤＭＥＭ高ブドウ糖培地に置き換える。接触後３０分で培地を吸引によって素早く除き、次いでプレートを氷上に置いて、すぐに細胞を７０μｌの溶解緩衝液で溶解させる。平行して、被覆抗体(１／２５０希釈(ＰＢＳ／Ｏ中)した抗Ａｋｔ１ Ｃ−２０, ヤギ, Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California, USA)で調製した９６ウェルプレートを、０.０５％ Tween 20および０.１％ Top-Block(登録商標)(表面上の非特異的結合部位をブロックするゼラチン誘導体；Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Switzerland, Ref.: 37766)を含むＰＢＳ／Ｏで１分間３回洗浄し、タンパク質結合部位を、２００μｌの３％ Top Block(登録商標)を含むＰＢＳとの非特異的相互作用を妨げるために室温で２時間ブロックした。ウェルの内容物を処理した細胞から５０μｌのサンプルと置き換え、プレートを４℃で３時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡアッセイは、常に下記のコントロールと平行して６回行った：Ｕ８７ＭＧ(非処置コントロール)または溶解緩衝液のみ(ＬＢ)。３×１５分間洗浄後、全てのウェルに、５０μｌの二次抗体(１／２５０希釈(３％ top block中)した抗Ｓ４７３Ｐ−ＰＫＢ, ウサギ, Cell Signaling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers, Massachusetts, USA))を入れ、４℃で１６時間インキュベートした。３回洗浄後、プレートを三次結合抗体(１／１０００希釈(３％ top block中)した抗ウサギ(ＨＲＰ) Jackson Immuno Research 111-035-144)と共に室温で２時間インキュベートした。最後に、免疫複合体を、ＰＢＳ／Ｏ／Tween 20／top blockで１５秒間２回、２００μｌの水で１回洗浄し、最後に２００μｌの水を各試験ウェルに入れた後、暗所で４５分間インキュベートした。次いでプレートを、(SuperSignal(登録商標) ELISA pico 化学発光基質, Pierce, Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, USA)でアッセイした。１００μｌの基質を加え、プレートを１分間振盪した。Top-Count NXT (Packard Bioscience) ルミノメーターで発光をすぐに測定する。
また、式(Ｉ)の化合物のin vivoでの抗腫瘍活性を証明する実験をした。例えば、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を測定するために、移植ヒト膠芽腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下注射したメスの Harlan (Indianapolis, Indiana, USA) 胸腺欠損nu/nuマウスを用いることができる。０日目に、経口のForene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル, Abbot, Wiesbaden, Germany)で麻酔した動物に、約２５mgの腫瘍フラグメントを、動物の左脇腹の皮膚下に置き、小さい切開創を縫合クリップによって綴じた。腫瘍が１００mm3の体積となったとき、マウスを無作為に６〜８匹のグループに分けて、処置を開始する。適切なビークル中、２〜３週間、１日１回(またはより少ない頻度)、定めた用量で、式(Ｉ)の化合物の経口投与、静脈内投与または腹腔内投与による処置を行う。腫瘍をスライドゲージで週２回測定し、腫瘍体積を計算した。
細胞株U87MGに変えて、同じ方法で、他の細胞株、例えばＭＤＡ−ＭＢ ４６８乳腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照のこと)；ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳癌細胞株(ATCC No. HTB-26; In Vitro 12, 331 [1976]も参照のこと)；ＭＤＡ−ＭＢ ４５３乳癌細胞株(ATCC No.HTB-131)；Ｃｏｌｏ ２０５大腸癌細胞株(ATCC No. CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照のこと)；ＤＵ１４５前立腺癌細胞株ＤＵ １４５(ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照のこと)；ＰＣ−３前立腺癌細胞株ＰＣ−３(特に好ましい; ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照のこと)；およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌細胞株；Ａ５４９ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]も参照のこと)；ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照のこと)；および膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]を参照のこと)を使用してもよい。
ＡＬＫ５のキナーゼ活性
ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、一般的な基質であるカゼインへの放射標識ホスフェート[３３Ｐ]の取り込みを測定することによって評価する。ヒトＡＬＫ５(アミノ酸200〜503)のキナーゼドメインをＮ末端ヒスチジンタグに融合させる。ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、アミノ酸204での点変異(トレオニンからアスパラギン酸への修飾, ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ)によって構成的にして、キナーゼ構築物を昆虫細胞中のバキュロウイルス発現構築物から発現させるよう操作する。精製した組み換え発現ヒスチジンタグ付加ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄタンパク質を、５.４mg/mlで、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 8.0)、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴに溶解する。ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄを、使用する日に、２.５μｇ/mlで、アッセイ緩衝液(アッセイ緩衝液＝２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.4)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２)に溶解する。
試験化合物および参照化合物を、ＤＴＴを含まず５％(v/v) ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に溶解した。試験化合物および参照化合物のストック溶液を、ＤＴＴ(１.２５ｍＭ)を含まず４.５％(v/v) ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液で希釈した。１０μｌの試験化合物または参照化合物は、９６ウェルＵ底プレートの適切なウェルに加えた。ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤である参照化合物の非存在下で、ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ活性を測定することによって、全酵素活性を決定する。ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤である参照化合物の存在下でＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄの活性を測定することによって、非特異的結合(ＮＳＢ)を決定する。１０μｌの脱リン酸化カゼインのストック溶液(脱リン酸化カゼインを２０mg/mlでｄｄＨ２Ｏに溶解する)をウェル毎に加える(２００μｇ／ウェル 最終アッセイ濃度)。２０μｌのＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ(２.５μｇ/ml溶液)をウェル毎に加える(５０ng/ウェル 最終アッセイ濃度)。プレートを室温で１０分間インキュベートした。１０μｌのＡＴＰミックスをウェルに加えて、反応を開始させる(０.６６ｎＭ [３３Ｐ]ＡＴＰ／１μＭ 非標識ＡＴＰ／ウェル 最終アッセイ濃度)。ＡＴＰミックスを次の通り調製する：非標識ＡＴＰ(３ｍＭ)をｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７.４に調節する。[３３Ｐ]ＡＴＰのストック濃度は１０μCi/μｌである。ウェル当たりの最終アッセイ濃度が０.１μCiであるように、[３３Ｐ]ＡＴＰの適切な体積を、非標識ＡＴＰ溶液に加える。ＡＴＰミックス添加後、プレートを室温で５０分間インキュベートした。５０μｌの停止緩衝液(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.4), １０ｍＭ ＥＤＴＡ)の添加によって、キナーゼ反応を終了させる。反応プレートから７５μｌ／ウェルを、Multiscreen-IPプレート(MultiScreen-IP プレートをウェル当たり５０μｌの７０％(v/v) エタノールを添加し、室温で５分間インキュベートすることによって調製した。エタノールをMultiScreen HTS Vaccum Manifold unit (Millipore, カタログ番号: MSVMHT500)で吸引することによって除去する。２００μｌ／ウェルのｄｄＨ２Ｏを添加することによってプレートを２回洗浄した。)に移す。MultiScreen-IPプレートを室温で３０分間インキュベートし、プレートにカゼインを結合させた。２００μｌ／ウェルの１００ｍＭ リン酸溶液を添加することによって、MultiScreen-IPプレートを３回洗浄し、MultiScreen-IPプレートの背面からガスケットを注意深く除き、プレートをオーブン中で３０分間乾燥させる。MultiScreen-IPプレートをバックシールし、５０μｌのMicroscint(商標) 20を添加し、次いでプレートをトップシールして、放射標識されたカゼインを、TopCount(商標) プレートリーダーで、３３Ｐシンチレーションプロトコルを用いて検出し、定量した。
ＪＡＫ／ＴＹＫキナーゼファミリー増殖アッセイ
ＪＡＫ／ＴＹＫキナーゼ活性の阻害剤としての式(Ｉ)の化合物の効果は、以下の通りに実証され得る：ＪＡＫ／ＴＹＫキナーゼファミリーの４種のキナーゼ全てを、活性なキナーゼドメインを含む精製組み換えＧＳＴ融合タンパク質として用いた。ＧＳＴ−ＪＡＫ１(866-1154)、ＧＳＴ−ＪＡＫ３(811-1124)およびＧＳＴ−ＴＹＫ２(888-1187)を発現し、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＧＳＴ−ＪＡＫ２(808-1132)を、Invitrogen (Carlsbad, USA, #4288)から購入する。キナーゼアッセイは、LabChip 3000 systemsを用いるノギス移動シフトアッセイに基づいている。この方法は、キャピラリー電気泳動と類似しており、微小流体チップ中で基質および生成物の電荷駆動分離を用いる。全てのキナーゼ反応を、１８μｌの総反応体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行った。アッセイプレートを、適切な試験濃度で、“化合物希釈液の調製”の章で記載した通りに、０.１μｌ／ウェルの試験化合物で調製した。９μｌの基質ミックス(ペプチドおよびＡＴＰを含む)を９μｌのキナーゼ希釈液と合わせることによって反応を開始させた。反応物を３０℃で６０分間インキュベートし、７０μｌの停止緩衝液(１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５％ ＤＭＳＯ、０.１％ コーティング剤、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０１５％ Brij 35)を添加することによって停止させた。全ての反応において蛍光標識合成ペプチドを基質として用いた。配列ＩＲＳ−１(ＩＲＳ−１ペプチド, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2)に由来するペプチドをＪＡＫ１およびＴＹＫ２に用い、ＪＡＫ３ｔｉｄｅ(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)と呼ばれるペプチドをＪＡＫ２およびＪＡＫ３に用いた。具体的なアッセイ条件を表Ａに記載する。
表Ａ：個々のキナーゼアッセイのアッセイ条件
Figure 2011520887
反応を終了させた反応物をCaliper LabChip 3000リーダーに移して、各反応のターンオーバーを基質／生成物の比を決定することによって測定する。
ＰＩ３キナーゼ増殖アッセイ
式(Ｉ)の化合物のＰＩ３キナーゼ阻害剤としての有効性を次の通りに測定する：half area COSTARの９６ウェルプレートにおいて、最終容積５０μｌ／ウェルで、キナーゼ反応を行う。アッセイにおいて、ＡＴＰおよびホスファチジル イノシトールの最終濃度は、それぞれ５μＭおよび６μｇ/mLであった。ＰＩ３キナーゼ ｐ１１０βを添加することによって反応を開始させた。アッセイの成分を、ウェル当たり次の通り加えた：
・カラム２−１のウェル当たり１０μｌの５％ＤＭＳＯ中の試験化合物；
・カラム１の最初の４個のウェルとカラム１２の最後の４個のウェルにおいて、１０μｌの５％(vol/vol) ＤＭＳＯを添加することによって全活性を決定する；
・カラム１の最後の４個のウェルとカラム１２の最初の４個のウェルに１０μＭのコントロール化合物を添加することによってバックグラウンドを決定する；
・プレート当たり２mlの“アッセイミックス”を調製した：
１.９１２mlのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
８.３３μｌのウェル当たり５μＭの最終濃度となる３ｍＭ ＡＴＰストック
活性化日に１μｌのウェル当たり０.０５μＣｉとなる[３３Ｐ]ＡＴＰ
３０μｌのウェル当たり６μｇ／mlの最終濃度となる１mg/ml ＰＩストック
５μｌのウェル当たり１ｍＭの最終濃度となる１Ｍ ＭｇＣｌ２ストック
・ウェル当たり２０μｌのアッセイミックスを添加した；
・プレート当たり２mlの“酵素ミックス”を調製した(x* μｌ ＰＩ３キナーゼ ｐ１１０β, ２mlのキナーゼ緩衝液中)。“酵素ミックス”をアッセイプレートに添加するまで氷上に維持する；
・ウェル当たり２０μｌの“酵素ミックス”を添加し、反応を開始させた；
・次いでプレートを室温で９０分間インキュベートする；
・ウェル当たり５０μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽凝集素被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)の懸濁液を添加することによって、反応を終了させる；
・ポリスチレンマイクロプレートPerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Germany)のためのTopSeal-Sヒートシールを用いてアッセイプレートを密封し、室温で少なくとも６０分間インキュベートする；
・次いでJouan bench top 遠心分離機(Jouan Inc., Nantes, France)を用いて、アッセイプレートを１５００rpmで２分間遠心分離する；
・Packard TopCountを用いてアッセイプレートを計数し、各ウェルを２０秒間計数する；
・酵素の容積は使用するバッチの酵素活性に依存する。
幾つかの化合物は、異なるパラログＰＩ３Ｋα、β、γおよびδに対してある程度の選択性を示す。
アッセイ結果
種々の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、例えば本明細書に記載したin vitro試験およびin vivo試験によって示される通り、薬理学的性質を示す。これらの実験において、ＩＣ５０値は、阻害剤なしのコントロールを用いて得られる細胞数より５０％小さい細胞数をもたらす対象の試験化合物の濃度として示される。或る例において、式(Ｉ)の化合物は１ｎＭから２００μＭのＩＣ５０値を有する。幾つかの例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから１００μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから５０μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから２５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから２０μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから１５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから１０μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから２μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから１μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.８μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.６μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.４μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.２μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.１μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.０８μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.０６μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.０４μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.０２μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.００１μＭから０.０１μＭのＩＣ５０値を有する。
幾つかの例において、式(Ｉ)の化合物は０.０１μＭから５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、式(Ｉ)の化合物は０.０１μＭから１μＭのＩＣ５０値を有する。また、他の例において、式(Ｉ)の化合物は１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。或る態様において、式(Ｉ)の化合物は、５０％より大きい％阻害を示し、あるいは、他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、１０μＭで、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫキナーゼの１種以上に対して、約７０％より大きい％阻害を示す。
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール(実施例１６−４を参照のこと)は、ＢａＦ３、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＴｒｋＡ、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＴｒｋＢおよびＢａＦ３／ＴｒｋＡ−ＮＦＧ ＣＴＧ細胞アッセイにおいて、それぞれ、４.４１μＭ、０.００５２μＭ、０.０１２μＭ、０.０１３μＭのＩＣ５０値を有する。
ほんの一例として、化合物(Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オール(実施例１４−４を参照のこと)は、ＢａＦ３、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＴｒｋＡ、ＢａＦ３／Ｔｅｌ−ＴｒｋＢおよびＢａＦ３／ＴｒｋＡ−ＮＦＧ ＣＴＧ細胞アッセイにおいて、それぞれ、４.０７μＭ、０.００２２μＭ、０.００３３μＭ、０.００４２μＭのＩＣ５０値を有する。
ほんの一例として、或る式(Ｉ)の化合物によるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ阻害についてのＩＣ５０を、下記の表８に示す。表８において、各化合物の識別番号は、上で化合物を示した表の番号およびそれぞれの化合物番号に対応する。
表８
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
Figure 2011520887
本明細書に記載された実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修正または変更が当業者に示唆され、そしてそれらは本明細書の精神および範囲ならびに請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。本明細書に引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれる。

Claims (35)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2011520887
     [式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2011520887
     {式中、
    少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであって、かつ最大２個のＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであるという条件で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣまたはＮであり；
    Ｘ５は、Ｃ(Ｒ３)２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)またはＮＲ３であり；
    ｍは、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｋは、０、１、２、３、４、５または６であり；
    それぞれのＲ３は、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＲ９、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
    あるいは、それぞれのＲ３は、独立してＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、少なくとも２つのＲ３が、一体となって、ヘテロ環と縮合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、それぞれのＲ３のＣ１−Ｃ８アルキルは、所望によりハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。}
    であり；
    Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールまたはＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
    それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ１Ｒ８、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、重水素、−ＣＤ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２および−(ＣＨ２)ｐＯＲ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
    Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン、−Ｏ(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ９)−、−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ２)ｐ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
    Ｙ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１−Ｃ８アルコキシレンであり、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)２、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９であり；
    Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているか；
    または、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル架橋を有するＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
    または、Ｒ６は、所望によりハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−(ＣＨ２)ｐＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり；
    それぞれのＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび−Ｌ１Ｒ８から独立して選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＲ９、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２および−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
    それぞれのＲ９は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され；
    それぞれのｐは、独立して、１、２、３、４、５または６である。]
    の化合物、その薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2011520887
     である、請求項１に記載された化合物。
  3. Ｒ１が、
    Figure 2011520887
     である、請求項１に記載された化合物。
  4. それぞれのＲ３が、ハロゲン、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒ３のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールが、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜３の何れか１項に記載された化合物。
  5. Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールが、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物。
  6. Ｒ３のＣ６−Ｃ１４アリールが、所望によりフルオロおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５の何れか１項に記載された化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜６の何れか１項に記載された化合物。
  8. Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールおよびＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜７の何れか１項に記載された化合物。
  9. Ｒ２のＣ６−Ｃ１４アリールが、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物。
  10. Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールが、
    Figure 2011520887
     から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物。
  11. Ｒ２のＣ２−Ｃ１３ヘテロアリールが、
    Figure 2011520887
     から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｙ１Ｒ５、−Ｙ１Ｒ６および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物。
  12. Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＨ(Ｒ７)２、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ６のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリールおよびＣ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物。
  13. Ｒ６が、
    Figure 2011520887
     から選択され、ここで、それぞれは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９、−Ｌ１Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ１Ｒ８、−Ｌ１Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｎ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンおよびヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１〜１２の何れか１項に記載された化合物。
  14. Ｙ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリーレンまたはＣ２−Ｃ１３ヘテロアリーレンである、請求項１〜１３の何れか１項に記載された化合物。
  15. Ｙ１が、
    Figure 2011520887
     から選択される、請求項１〜１４の何れか１項に記載された化合物。
  16. それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ１Ｒ８およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、ここで、このＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、所望により−(ＣＨ２)ｐＯＲ９で置換されている、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物。
  17. Ｒ５が、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキル、−Ｎ(Ｒ９)２、−Ｎ(Ｒ９)Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−(ＣＨ２)ｐＯＲ９または−ＯＲ９である、請求項１〜１６の何れか１項に記載された化合物。
  18. Ｒ７が−Ｌ１Ｒ８である、請求項１〜１７の何れか１項に記載された化合物。
  19. Ｒ８が−Ｎ(Ｒ９)２または−ＣＮである、請求項１〜１８の何れか１項に記載された化合物。
  20. 次に示すものから選択される、請求項１に記載された化合物：
    (Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
    (Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール；
    ６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    ３−(６−((３Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
    (Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    ４−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド；
    (Ｓ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｒ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    ４−(６−(２−フェニルアゼチジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｒ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｓ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)−２−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
    ６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)−５−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン；
    Ｎ−(２−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)アセトアミド；
    (Ｚ)−３−((１Ｈ−ピロール−２−イル)メチレン)−６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
    ３−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２,６−ジメチルモルホリノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
    ６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
    ４−(４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)モルホリン；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノプロピルアミノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(１−メチルピロリジン−３−イルオキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−モルホリノプロポキシ)ベンゾニトリル；
    ３−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(５−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)チアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン；
    ３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソチアゾリジン−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(５−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)−３−オキソピラゾリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ２−(１,３−ビス(ジメチルアミノ)プロパン−２−イルオキシ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イルオキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ２−(２−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ７−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−モルホリノベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾニトリル；
    (Ｒ)−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｓ)−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｒ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｓ)−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(６−(２−(２,５−ジメチルフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
    ３−(６−((２Ｒ,４Ｓ)−３,３−ジフルオロ−４−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２−オン；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((Ｒ)−ピロリジン−２−イルメトキシ)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−(２−モルホリノ−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ２−(４−(２−シアノ−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フェニル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    ２−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−１−イル)−５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(((Ｒ)−５−オキソピロリジン−２−イル)メトキシ)ベンゾニトリル；
    ３−(６−((２Ｒ,４Ｓ)−３,３−ジフルオロ−２−(３−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペリジン−１−イル)チアゾール；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(５−(ピロリジン−１−イル)ピラジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ３−(６−クロロピラジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ３−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピラジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−クロロ−５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    (Ｓ)−６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
    (Ｒ)−６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリノニトリル；
    ３−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    (Ｓ)−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ３−(５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
    ２−フルオロ−５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−メトキシピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリンアミド；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−(４−(２−シアノ−４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フェニル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エタノール；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
    ７−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾニトリル；
    Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (２Ｓ)−３−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−１,２−ジオール；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
    (３Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
    (３Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
    (３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(５−(モルホリノメチル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−３−イル)メチル)モルホリン；
    ４−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
    １−(６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    (５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メタノン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−モルホリノピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ４−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ３−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(４−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)モルホリン；
    ５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ベンゾニトリル；
    ５−(６−(２−(２−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    Ｎ−(５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピラジン−２−イル)シクロプロパンカルボキサミド；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
    (２Ｓ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２−メチルモルホリン；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メトキシチアゾール；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−カルボン酸；
    (４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)チアゾール−２−イル)メタノール；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−オール；
    (３Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル；
    ４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)チアゾール；
    ２,２'−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアザンジイル)ジエタノール；
    ４−(２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルオキシ)エチル)モルホリン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)モルホリン；
    ４−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−２,６−ジメチルモルホリン；
    １−((６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メチル)ピロリジン−３−オール；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−メトキシチアゾール；
    ４−(５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
    ６−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ニコチノニトリル；
    ５−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン；
    ２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)プロパン−２−オール；
    ４−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)モルホリン；
    ３−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)プロパンニトリル；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
    (１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
    (１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル；
    ２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
    (６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタノール；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリンアミド；
    (Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    (１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
    ２−(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)エタノール；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−オール；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
    ２−フルオロ−３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
    ３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)シクロペンチル)メタノール；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ３−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)キノリン；
    (６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メタノン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２−フルオロピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    １−(４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−(６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (３Ｓ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    ４−(３−(６−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン；
    ６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ピリジン−２−アミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
    ２−エトキシ−４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)チアゾール；
    ５−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−フルオロベンゾニトリル；
    ４−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
    ５−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピコリン酸；
    (２Ｓ,６Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
    ４−(６−(６−(２−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)モルホリン；
    １−(６−(６−(２−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(６−(６−(２−(ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン；
    Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
    ６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−(６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
    ４−(６−(２−(２,５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−２−エトキシチアゾール；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    (６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)メタノール；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メタノール；
    ２−(４−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ４−(３−(６−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−(３−フルオロフェニル)モルホリン；
    ６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ピリジン−２−アミン；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    (Ｓ)−６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    (Ｒ)−６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)インドリン−２−オン；
    (Ｓ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    (Ｒ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
    ３−(６−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸；
    ５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)オキサゾール；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−(６−(４−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(イソオキサゾール−３−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    (１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メタノン；
    Ｎ−(シアノメチル)−１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ２−(１−(６−(６−(３−(３−フルオロフェニル)モルホリノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)エタノール；
    ３−(６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボニトリル；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−アミン；
    ３−(６−((２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ３−(６−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２(１Ｈ)−オン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(６−(ピペリジン−４−イル)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)モルホリン；
    ３−(６−(４−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    １−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシエタノン；
    (４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(１−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン；
    (Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(２−メチルピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
    (４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノン；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)モルホリン；
    ６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(５−(ピロリジン−１−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ４−(５−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)モルホリン；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−オール；
    Ｎ１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン；
    １−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
    ３−(６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    ２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イルアミノ)エタノール；
    １−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)ピペリジン−４−オール；
    (Ｒ)−２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エタノール；
    ４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)モルホリン；
    (２Ｓ,６Ｒ)−４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)−２,６−ジメチルモルホリン；
    (Ｒ)−１−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
    (Ｒ)−Ｎ−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
    (Ｒ)−４−((Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル)−２−メチルモルホリン；
    (Ｒ)−２−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イルアミノ)エタノール；
    (Ｒ)−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)アゼチジン−３−オール；
    (Ｒ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピロリジン−３−オール；
    (Ｒ)−Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)メタンスルホンアミド；
    (Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−２−アミン；
    (Ｒ)−Ｎ−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,３'−ビピリジン−６'−イル)メタンスルホンアミド；
    (Ｒ)−３−(６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)ピリジン−２−イル)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (Ｒ)−１−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピペリジン−４−オール；
    (Ｒ)−２−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イルアミノ)エタノール；
    (Ｒ)−１−(６'−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (Ｒ)−１−(４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (Ｒ)−２−(４−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
    (Ｒ)−２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
    １−((２Ｓ,６Ｒ)−４−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシエタノン；
    (Ｒ)−１−(６'−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピロリジン−３−オール；
    (Ｒ)−２−(４−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)ピペラジン−１−イル)エタノール；
    (Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    (Ｒ)−３−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    (Ｒ)−Ｎ−(６'−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,２'−ビピリジン−６−イル)メタンスルホンアミド；
    (Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２'−(ピペラジン−１−イル)−２,４'−ビピリジン−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(６−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−４−(２−(４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル)モルホリン；
    (Ｒ)−６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)−３−(２'−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２,４'−ビピリジン−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
    (Ｒ)−４−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    (Ｓ)−１−(６−(６−((Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピロリジン−３−オール；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン；
    {１−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]シクロペンチル}メタノール；
    (３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
    １−{６−[６−(３−フェニルチオモルホリン−４−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]ピリジン−２−イル}ピペリジン−４−オール；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)オキシ]ピリジン；
    (３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
    (３Ｓ,４Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
    ４−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピペリジン；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(３−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ２−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチルピペリジン−４−オール；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
    Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    (３Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
    ２−(ジメチルアミノ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチルピペラジン；
    ２−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
    １−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−(メチルアミノ)エタン−１−オン；
    ２−(ジメチルアミノ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    (３Ｒ)−３−{[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}モルホリン；
    (３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル]カルボニル}モルホリン；
    ８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−オクタヒドロピペラジノ[２,１−ｃ]モルホリン−４−オン；
    (３Ｒ,４Ｒ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３,４−ジオール；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−オール；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボン酸；
    ２−フルオロ−３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
    ３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
    ２−(３−フルオロフェニル)−１−[３−(４−メタンスルホニルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピロリジン；
    ３−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}キノリン；
    １−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−オール；
    ２−フルオロ−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    １−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メチルピペラジン；
    ２−[(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]エタン−１−オール；
    (３Ｒ)−１−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    １−(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)カルボニル]モルホリン；
    (３Ｒ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
    (３Ｓ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−オール；
    (３Ｒ,４Ｒ)−１−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３,４−ジオール；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
    ２−[(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)アミノ]エタン−１−オール；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
    １−(４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
    ２−クロロ−５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン；
    ４−[(５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリミジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリミジン；
    ５−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１,２−ジヒドロピリミジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−[１−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミン；
    [１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル] カルバメート；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル Ｎ−メチルカルバメート；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−アミン；
    ２,２,２−トリフルオロ−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メタンスルホニルピペラジン；
    ２−(ベンジルオキシ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
    ２−{[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]アミノ}エタン−１−オール；
    ２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ピリジン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−シクロプロピル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−アミン；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
    ２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
    ２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン；
    ２−フルオロ−Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン；
    ２−フルオロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド；
    [１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタノール；
    (３Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−２−メチルプロピル)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−スルホニル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペラジン；
    １−(ブタン−２−スルホニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    １−(エタンスルホニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    (３Ｓ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
    (３Ｓ)−Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−アミン；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロリジン−３−アミン；
    ２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
    {[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]カルバモイル}メチル アセテート；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
    ４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン；
    ４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−２−オン；
    ２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−[４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン；
    {[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メチル}ジメチルアミン；
    ２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    ２−(３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    ４−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]安息香酸；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル アセテート；
    (２Ｓ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル アセテート；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
    (２Ｓ)−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
    ８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン；
    ４−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ４−エテニル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−メチルピペリジン−４−オール；
    ２−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−{オクタヒドロピロロ[１,２−ｂ]ピペラジン−２−イル}ピリジン；
    ８−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−メチル−１,３,８−トリアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン；
    (１Ｓ)−１−{[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]カルバモイル}エチル アセテート；
    (２Ｓ)−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]−２−ヒドロキシプロパンアミド；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−３−(トリフルオロメチル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
    ２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソエチル アセテート；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタン−１−オン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
    ４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−オール；
    Ｎ−シクロブチル−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロプロピル−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロプロピル−１−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−アミン；
    １−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−オン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(ピリジン−３−イル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    １−(４−フルオロフェニル)−４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(６−メチルピリジン−２−イル)ピペラジン；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
    ２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
    ２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−２−オキソ酢酸；
    ６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−カルボキサミド；
    ２−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
    ２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−(プロパン−２−イル)アセトアミド；
    [１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]メタノール；
    [１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−イル]メタノール；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル；
    ２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    ２−フルオロ−６−{６−[(２Ｓ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    ２−フルオロ−６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン；
    ジエチル({２−[(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]エチル})アミン；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−４−(プロパン−２−イル)ピペラジン；
    (３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−(プロパン−２−イル)ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)メタンスルホンアミド；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−カルボン酸；
    Ｎ−(シアノメチル)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン；
    Ｎ−[(３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
    １−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾール；
    １−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    (３Ｓ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    ２−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−６−(ピペラジン−１−イル)ピラジン；
    ２−[４−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]エタン−１−オール；
    (３Ｒ)−１−(６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピラジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
    Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]アセトアミド；
    １−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
    Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
    Ｎ−エチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
    Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−アミン；
    ３−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−ピロール；
    Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)アゼチジン−３−イル]メタンスルホンアミド；
    １−[６−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペリジン−４−オール；
    ６−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
    ６−[４−(６−{６−[(２Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル]−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン；
    ６−{６−[２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
    ６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−{３−[６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}モルホリン；
    (３Ｓ)−４−[３−(６−フルオロピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−３−フェニルモルホリン；
    １−(６−{６−[(３Ｓ)−３−フェニルモルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール；
    １−(６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボアルデヒド；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    ６−{６−[３−(３−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−[３−(６−{４−[２−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−１−イル}ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]モルホリン；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(２−メタンスルホニルエチル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；
    (Ｎ−シクロプロピル−１−(６−(６−(２−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−２,４'−ビピリジン−２'−イル)ピペリジン−４−アミン)；
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン；および
    ３−(３−フルオロフェニル)−４−(３−{６−[４−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]ピリジン−２−イル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)モルホリン。
  21. 治療有効量の請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  22. 静脈内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻への投与、局所投与、眼への投与または耳への投与用に製剤化される、請求項２１に記載された医薬組成物。
  23. 錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻用スプレー溶液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、眼用滴剤または耳用滴剤である、請求項２１または２２に記載された医薬組成物。
  24. 患者においてキナーゼ介在疾患または状態を処置するための治療有効量の請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物を含む医薬であって、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択される医薬。
  25. キナーゼ介在疾患または状態を処置する医薬の製造における請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物の使用であって、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択される使用。
  26. キナーゼを阻害する方法であって、阻害を必要とする系または対象に、治療有効量の請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによってキナーゼを阻害することを含む方法。
  27. キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択されるものまたはそれらの組み合わせである、請求項２６に記載された方法。
  28. キナーゼが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣまたはＡＬＫである、請求項２６に記載された方法。
  29. キナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与し、それによって該状態を処置することを含む方法であり、該キナーゼが、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫから選択されるものまたはそれらの組み合わせである方法。
  30. 疾患または状態が、癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚科学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経学的疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患、炎症性疾患、線維症、眼の疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患、肺疾患、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死、過形成または炎症性疾患である、請求項２９に記載された方法。
  31. 疾患または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化器の癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項３０に記載された方法。
  32. リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌または消化器の癌である細胞増殖状態を処置する方法であって、処置を必要とする系または対象に、有効量の請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法。
  33. 細胞増殖状態が、未分化大細胞リンパ腫、膵臓癌、卵巣癌または肺癌である、請求項３２に記載された方法。
  34. 癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚科学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経学的疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨の疾患、炎症性疾患、線維症、眼の疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器疾患、肺疾患、腎臓疾患(renal disease)、腎臓疾患(kidney disease)、肝臓疾患、心血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死、過形成および炎症性疾患から選択される疾患を処置する医学的処置方法に使用するための、請求項１〜２０の何れか１項に記載された化合物。
  35. 疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、脳の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経細胞癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化器の癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項３４に記載された化合物。
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