CN111393347B - 一种拉洛替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉洛替尼中间体的合成方法，属于药物合成领域，该方法以4‑氯‑1‑(2,5‑二氟苯基)丁‑1‑酮(I)为原料经过氨解、关环一锅法合成5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯(III)。本发明提供了一种拉洛替尼中间体的合成方法，该方法反应过程可控、操作简单，收率高。

Description

一种拉洛替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法。
背景技术
Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
作用机制：是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，可以高度特异性抑制TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，对带有TRK融合变异的肿瘤患者发挥作用。
剂型与规格：胶囊剂，25和100mg。
不良反应：疲劳，恶心，头晕，呕吐，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。
拉洛替尼分子式：C21H22F2N6O2，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：
Figure BDA0002476914250000011
其中5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)是合成拉洛替尼的一个重要的中间体，化学结构式如下所示：
Figure BDA0002476914250000012
专利WO2009140128A2涉及一种5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002476914250000021
该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，与N-Boc-2-吡咯烷酮发生加成反应后，在酸性条件下生成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，本工艺看似是一条简便可行的路线，但是第一步反应需要在超低温-78℃下进行，反应条件苛刻，同时N-Boc-2-吡咯烷酮价格昂贵，导致该路线生产成本高，工业化实施难度较大。
中国专利CN108794370A报道了一种以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)经过叠氮化反应、施陶丁格反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成工艺，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002476914250000022
本路线是一条全新的合成路线，但是叠氮化反应中用到了剧毒的叠氮化钠，同时叠氮化钠具有易爆性，施陶丁格反应中，使用了三苯基膦，副产物三苯基氧膦难以除去，对产物的提纯造成了很大的难度。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种一锅法合成拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)合成方法。
本发明以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)为原料在高压釜中，加入溶剂，通入液氨，保持一定压力和温度反应3-4小时得到化合物II；化合物II在溶剂中通过加入酸和水调到一定pH值后，分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，具体合成路线如下：
Figure BDA0002476914250000023
S1：4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)加入高压釜中，加入溶剂，通入液氨，保持一定压力和温度反应3-4小时得到化合物II；
S2：化合物II在溶剂中通过加入酸和水调到一定pH值后，室温搅拌4-5小时，浓缩溶剂，加入水和乙酸乙酯，分层，有机相水洗一遍，干燥，浓缩得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，两步总收率93％，气相纯度98％。
步骤S1中，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环，溶剂量为化合物I质量的3-5倍；所述的反应压力为0.3-0.5MPa，优选反应压力为0.4MPa；反应温度为50-60℃，优选反应温度为55℃。
步骤S2中，所述的酸为乙酸、甲酸、甲磺酸、乙二酸中的一种，优选为甲酸；所述的pH值为4.0-4.5。
本发明的有益效果：
本发明以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)为原料经过氨解、关环一锅法合成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)。本发明公开了一种拉洛替尼中间体的合成方法，原料易得，操作简单，可实现一锅法合成，两步总收率可达93％，纯度98％，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
向500mL高压反应釜中加入50g 4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)，加入四氢呋喃200mL，通入液氨，维持反应体系压力0.4MPa，55℃反应4h，冷却到室温20-25℃，常压下加入25mL水，之后缓慢滴加甲酸，pH调至4.0，室温继续搅拌反应4-5小时，浓缩溶剂，加入水100mL和150mL乙酸乙酯萃取、分层，有机相水洗一遍，干燥，浓缩得到无色或淡黄色油状物，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，两步总收率93％，气相纯度98.5％。
实施例2：
向500mL高压反应釜中加入50g 4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)，加入乙醇250mL，通入液氨，维持反应体系压力0.5MPa，60℃反应4h，冷却到室温20-25℃，常压下加入25mL水，之后缓慢滴加甲酸，pH调至3.5，室温继续搅拌反应4-5小时，浓缩溶剂，加入水100mL和150mL乙酸乙酯萃取、分层，有机相水洗一遍，干燥，浓缩得到无色或淡黄色油状物，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，两步总收率92％，气相纯度98.2％。
实施例3：
向500mL高压反应釜中加入50g 4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)，加入乙醇250mL，通入液氨，常压，60℃反应4h，液相中控显示不反应。
实施例4：
向500mL高压反应釜中加入50g 4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)，加入乙醇250mL，通入液氨，维持反应体系压力0.2MPa，25℃反应4h，常压下加入25mL水，之后缓慢滴加甲酸，pH调至3.5，室温继续搅拌反应4-5小时，浓缩溶剂，加入水100mL和150mL乙酸乙酯萃取、分层，有机相水洗一遍，干燥，浓缩得到无色或淡黄色油状物，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，两步总收率59％，气相纯度97.3％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (4)

1.一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(II)的合成方法如下：
Figure FDA0002676834800000011
S1:4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)在高压釜中与液氨反应得到化合物II；
S2:化合物II在酸性条件下发生分子内关环反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)。
2.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，其特征在于，S1步骤中溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种或多种，溶剂量为化合物I质量的3-5倍。
3.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，其特征在于，S1步骤中所述的压力为0.3-0.5MPa；反应温度为50-60℃。
4.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，其特征在于，S2步骤中所述的酸为乙酸、甲酸、甲磺酸、乙二酸中的一种；pH值为4.0-4.5。
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