CN105859723B - 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法 - Google Patents

一类含脯氨酸环二肽及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105859723B
CN105859723B CN201610235409.0A CN201610235409A CN105859723B CN 105859723 B CN105859723 B CN 105859723B CN 201610235409 A CN201610235409 A CN 201610235409A CN 105859723 B CN105859723 B CN 105859723B
Authority
CN
China
Prior art keywords
proline
cyclic dipeptides
amino acid
synthetic method
dipeptides containing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610235409.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105859723A (zh
Inventor
赵玉芬
应见喜
许鹏翔
陈芃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiamen University
Original Assignee
Xiamen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiamen University filed Critical Xiamen University
Priority to CN201610235409.0A priority Critical patent/CN105859723B/zh
Publication of CN105859723A publication Critical patent/CN105859723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105859723B publication Critical patent/CN105859723B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

一类含脯氨酸环二肽及其合成方法，涉及环二肽。提供一种绿色无污染、工艺简便、高效省时、操作安全、产率高且适合大规模生产的一类含脯氨酸环二肽及其合成方法。将氨基酸溶于多聚磷酸盐水溶液中，在搅拌下加入脯氨酸反应后，经萃取和重结晶，即得含脯氨酸环二肽。所述氨基酸、多聚磷酸盐水溶液、脯氨酸的当量比可为1∶1∶1。该反应是在水溶液中进行的一锅法反应，且无需对氨基酸进行各种基团保护，绿色环保无污染，产率高。反应所需原料价廉易得，工艺简便，操作安全，反应设备简单。

Description

一类含脯氨酸环二肽及其合成方法
技术领域
本发明涉及环二肽，尤其是涉及一类含脯氨酸环二肽及其合成方法。
背景技术
环二肽(cyclic dipeptides)，又名2,5-二酮哌嗪(2,5-diketopiperazines)，是一类不以两性离子形式存在的自然界中最小的环肽，由两个氨基酸通过肽键环化形成。环二肽结构简易且构象稳定，同时在体内的稳定性比相应的线性二肽更好，而且一些环二肽具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤等活性，因此环二肽及其衍生物常被作为候选物，一直受到合成化学家和生物学家的追捧。
脯氨酸是很多蛋白和神经肽中重要的一种氨基酸且决定并限定着这些生物分子的构象。同时，脯氨酸也是唯一一类氨基酸残基以N-烷基酰胺键通过自然的生化过程插入多肽中，而很多具有重要生物活性(膜海鞘素和环孢霉素等)的多肽都含有N-甲基氨基酸。脯氨酸中的氨基所具有的N-烷基酰胺键的顺反异构会影响多肽的生物活性。
对于环二肽的获取，主要有天然产物中分离纯化和化学合成法。从天然产物中分离纯化环二肽步骤繁琐、耗时且效率低，因此采用化学法合成环二肽具有重要意义。目前环二肽的化学合成法，需要先对氨基酸进行保护，然后在有机溶剂中合成相应的有保护基的中间产物线性二肽，经脱保护后再继续在有机溶剂中进行环化反应获得相应的环二肽，步骤繁琐，且需用到大量的有机溶剂，操作不便([1]赵春晖等.组氨酸-脯氨酸环二肽的液相合成法.中国,102093470[P].2011-06-15；[2]张艳荣等.一种环二肽的生产方法.中国,104447759[P].2015-03-25.)。因此，需要一种步骤简便、绿色无污染、产率高和工艺简便的方法，以适应环二肽大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色无污染、工艺简便、高效省时、操作安全、产率高且适合大规模生产的一类含脯氨酸环二肽及其合成方法。
所述含脯氨酸环二肽的结构式为：
其中，R为α-氨基酸的有机侧链，其物理化学特性为：大多为白色或无色固体其呈弱碱性，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中，熔点较高，在常温甚至高温下、空气中化学性质稳定。
所述含脯氨酸环二肽的合成方法路线如下：
其中，分子式Ⅰ为脯氨酸；分子式Ⅱ为任意α-氨基酸，R为任意α-氨基酸的有机侧链。
所述含脯氨酸环二肽的合成方法的具体步骤如下：
将氨基酸溶于多聚磷酸盐水溶液中，在搅拌下加入脯氨酸反应后，经萃取和重结晶，即得含脯氨酸环二肽。
所述氨基酸、多聚磷酸盐水溶液、脯氨酸的当量比可为1∶1∶1。
所述多聚磷酸盐可选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、三偏磷酸盐、六聚磷酸盐、六偏磷酸盐等中的一种。
所述氨基酸可采用任意的α-氨基酸。
所述反应的温度可为35～105℃，反应的时间可为14～20h。
本发明具有以下突出的优点：
1)该反应是在水溶液中进行的一锅法反应，且无需对氨基酸进行各种基团保护，绿色环保无污染，产率高。
2)反应所需原料价廉易得，工艺简便，操作安全，反应设备简单。
附图说明
图1是本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽的HPLC色谱图；
图2是本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽的ESI-MS质谱图；
图3是本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽粗品的核磁H谱；
图4是本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽纯化后的核磁H谱；
图5是本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽纯化后的核磁C谱；
图6是本发明制备的脯氨酸-甘氨酸环二肽的HPLC色谱图；
图7是本发明制备的脯氨酸-甘氨酸环二肽的ESI-MS质谱图。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1：脯氨酸-脯氨酸环二肽的合成
在100mL圆底烧瓶中，将1当量脯氨酸溶于1当量三偏磷酸盐水溶液中，然后在搅拌下加入1当量脯氨酸，在35℃条件下，搅拌反应20h后，减压除去水得到产品脯氨酸-脯氨酸环二肽，产率约为83％，经萃取和重结晶得到纯品。
实施例2：脯氨酸-脯氨酸环二肽的合成
在100mL圆底烧瓶中，将1当量脯氨酸溶于1当量六聚磷酸盐水溶液中，然后在搅拌下加入1当量脯氨酸，在55℃条件下，搅拌反应14h后，减压除去水得到产品脯氨酸-脯氨酸环二肽，产率约为97％，经萃取和重结晶得到纯品。
实施例3：脯氨酸-甘氨酸环二肽的合成
在100mL圆底烧瓶中，将1当量甘氨酸溶于1当量三聚磷酸盐水溶液中，然后在搅拌下加入1当量脯氨酸，在105℃条件下，搅拌反应16h后，减压除去水得到产品脯氨酸-甘氨酸环二肽，产率约为78％，经萃取和重结晶得到纯品。
本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽的HPLC色谱图参见图1；本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽的ESI-MS质谱图参见图2；本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽粗品的核磁H谱参见图3；从图1～3可以看出，利用本发明可制备出脯氨酸-脯氨酸环二肽且纯度较高；本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽纯化后的核磁H谱参见图4；本发明制备的脯氨酸-脯氨酸环二肽纯化后的核磁C谱参见图5；从图4和5可进一步确定所制备的产物就是脯氨酸-脯氨酸环二肽；本发明制备的脯氨酸-甘氨酸环二肽的HPLC色谱图参见图6；本发明制备的脯氨酸-甘氨酸环二肽的ESI-MS质谱图参见图7，从图6和7可以看出，本发明已制备出脯氨酸-甘氨酸环二肽且纯度较高，易于分离纯化。
本发明具有绿色无污染、工艺简便，高效省时，操作安全等优势，能够高产率的制备含脯氨酸的环二肽。

Claims (4)

1.一类如式III所示的含脯氨酸环二肽的合成方法，其特征在于其合成路线为：
其中，分子式Ⅰ为脯氨酸；分子式Ⅱ为任意α-氨基酸，R为任意α-氨基酸的有机侧链；
其具体步骤为：将分子式Ⅱ所示的α-氨基酸溶于多聚磷酸盐水溶液中，在搅拌下加入脯氨酸反应后，经萃取和重结晶，即得含脯氨酸环二肽。
2.如权利要求1所述的一类如式III所示的含脯氨酸环二肽的合成方法，其特征在于所述分子式II所示的α-氨基酸、多聚磷酸盐、脯氨酸的当量比为1∶1∶1。
3.如权利要求1所述的一类如式III所示的含脯氨酸环二肽的合成方法，其特征在于所述多聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、三偏磷酸盐、六聚磷酸盐或六偏磷酸盐中的一种。
4.权利要求1所述的一类如式III所示的含脯氨酸环二肽的合成方法，其特征在于反应的温度为35～105℃，反应的时间为14～20h。
CN201610235409.0A 2016-04-15 2016-04-15 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法 Active CN105859723B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610235409.0A CN105859723B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610235409.0A CN105859723B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105859723A CN105859723A (zh) 2016-08-17
CN105859723B true CN105859723B (zh) 2018-06-29

Family

ID=56632280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610235409.0A Active CN105859723B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105859723B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109317194B (zh) * 2018-09-30 2021-08-24 安阳师范学院 一种用于一步合成环二肽的催化剂及应用
CN109705190A (zh) * 2019-01-09 2019-05-03 郑州大学 磷酰化寡肽库的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1557961A (zh) * 2004-01-13 2004-12-29 浙江大学 环二肽类化合物的生物制备方法及用途
CN101143852A (zh) * 2006-09-13 2008-03-19 深圳市翰宇生物工程有限公司 一种制备天冬氨脯环二肽的方法
CN105199989A (zh) * 2015-10-09 2015-12-30 厦门大学 海洋链霉菌环二肽及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1557961A (zh) * 2004-01-13 2004-12-29 浙江大学 环二肽类化合物的生物制备方法及用途
CN101143852A (zh) * 2006-09-13 2008-03-19 深圳市翰宇生物工程有限公司 一种制备天冬氨脯环二肽的方法
CN105199989A (zh) * 2015-10-09 2015-12-30 厦门大学 海洋链霉菌环二肽及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cyclic dipeptides: catalyst/promoter-free, rapid and environmentally benign cyclization of free amino acids;Nonappa，等;《Green Chemistry》;20111231;第13卷;第1203-1209页，尤其参见第1205页图2，第1204页右栏第5-19行，第1206页图4 *
Prolyl Aminopeptidase from Streptomyces thermoluteus subsp. Fuscus Strain NBRC14270 and Synthesis of Proline-Containing Peptides by Its S144C Variant;Yukihiro Yamamoto，等;《APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY》;20100930;第76卷(第18期);第6180-6185页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105859723A (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL166255A (en) HIGH YIELD, HIGH PURITY PREPARATION OF A (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - HEXAHYDRO - 2 - METHYL - 6 - (3', 4 - METHYLENEDIOXYPHENYL) PYRAZINO - [2' , 1'':6,1] - PYRIDO [3, 4 - b] INDOLE- 1, 4 - DIONE
CN103333942A (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
CN104761571A (zh) 一种依度沙班的合成方法
JP6114881B2 (ja) 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途
CN105859723B (zh) 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法
KR20170020808A (ko) 합성 펜타펩티드의 제조법
CN104761555A (zh) 托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法
EP2107059A1 (en) Conversion of tryptophan into ß-carboline derivatives
Chaubet et al. Stereoselective synthesis of original spirolactams displaying promising folded structures
CN102584860B (zh) 含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法
AU2016222370B2 (en) Process for the manufacture of cyclic undecapeptides
CN106146512A (zh) 依鲁替尼的制备方法
CN103351386B (zh) 一种盐酸阿扎司琼的合成方法
Chatterjee et al. Synthesis and characterization of two potential impurities (des‐ethyl‐Ganirelix) generated in the Ganirelix manufacturing process
CN115466247A (zh) 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法
CN104045643A (zh) 一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
CN104017047A (zh) 一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN103435610A (zh) 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法
Gros et al. Stereochemical control in the preparation of α-amino N-methylthiazolidine masked aldehydes used for peptide aldehydes synthesis
CN101870670A (zh) 一种环丁胺-2-羧酸的合成方法
CN106967063B (zh) 1-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法
JP2011522042A (ja) タダラフィルの製造方法
CN104262340A (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN113512025B (zh) 一种吲唑酯类化合物及其制药用途
Bose et al. An efficient and high yielding protocol for the synthesis of substituted dihydropyrimidin‐2 (1h)‐ones and spiro‐fused heterocycles by involving tandem reactions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant