CN104262340A - 一种他达拉非的制备方法 - Google Patents

一种他达拉非的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104262340A
CN104262340A CN201410483166.3A CN201410483166A CN104262340A CN 104262340 A CN104262340 A CN 104262340A CN 201410483166 A CN201410483166 A CN 201410483166A CN 104262340 A CN104262340 A CN 104262340A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tadalafei
preparation
solvent
pure water
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410483166.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104262340B (zh
Inventor
王庭见
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Original Assignee
JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd filed Critical JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN201410483166.3A priority Critical patent/CN104262340B/zh
Publication of CN104262340A publication Critical patent/CN104262340A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104262340B publication Critical patent/CN104262340B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。该制备方法包括：（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控温反应，加纯水析晶后用溶剂洗涤得到他达拉非粗品；4他达拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶剂和纯水重结晶后得到他达拉非纯品。该方法极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，适于工业化生产。

Description

一种他达拉非的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他达拉非的制备方法。
背景技术
他达拉非（Tadalafi）的化学名为：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 ，是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA 批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。他达拉非的化学结构式如下：
    目前文献报道的制备他达拉非的合成方法大都以D-色氨酸、胡椒醛为原料制备，D-色氨酸经过酯化生成D-色氨酸甲酯，再与胡椒醛经皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler)环化反应生成顺式-1,3—二取代咔波啉中间体，再经过2位仲氨基的酰胺化得到（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯（TDCL）中间体，TDCL最后通过甲胺取代并且缩合闭环得到产物他达拉非。其中TDCL和甲胺反应生成产物的一步主要采用甲胺的THF溶液或者甲胺的甲醇溶液在加热到回流的情况下反应，另外CN103554108A公布了TDCL与甲胺盐酸盐在无机碱存在下在THF或甲醇中反应的方法。上述的制备方法主要存在如下的问题：（1）反应条件不温和，普遍需要加热到回流进行反应；（2）收率普遍在80%左右，收率偏低；（3）在粗品中甲胺或甲胺的盐酸盐残存较多，增加了精制纯化的压力；（4）甲胺的有机溶剂除了价格昂贵外，还易燃易爆，难于存放与运输，使得难于进行工业化生产。
他达拉非粗品的精制方面，美国专利5859006公布了通过快速色谱法来纯化随后在甲醇中结晶的方法，他达拉非粗品需要进行很多额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、和/或快速色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质，而且其中结晶需要的甲醇的量非常大-约需要250体积（此处体积为按照质量体积比计算的体积，即为1g原料对应250倍量的溶剂），甲醇是毒性挥发性溶剂，且成本比较高，因此该纯化步骤工业成本高，工业生产中工人长期用甲醇纯化他达拉非容易造成接触和吸入性中毒。CN101128463A也公布了一种他达拉非在某种溶剂：C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物的溶液中来结晶纯化的方法，同样的存在需要大量的有机溶剂并且温度等条件不温和的问题。而且这两种方法的收率都在40%-80%，收率偏低，操作繁琐，不适于工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种他达拉非的制备方法，该制备方法包括他达拉非粗品的制备及其精制纯化的步骤，该方法极大地提高了他达拉非收率，简便了操作，降低了有机溶剂的用量，适于工业化生产。
    本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：
（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控温反应，加纯水析晶后用溶剂洗涤得到他达拉非粗品；
（2）他达拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶剂和纯水重结晶后得到他达拉非纯品。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中甲胺水溶液的质量百分比浓度为40%。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中甲胺的用量为为 (1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯摩尔量的2.3-4.0倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量为2-4ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
上述的他达拉非的制备方法中，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为3ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中反应条件为在10-15℃温度下滴加甲胺水溶液，滴加时间为0.5-1.5h，然后反应2.5-3.5h后升温到40℃，加纯水析晶。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（1）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（2）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
上述的他达拉非的制备方法中，所述步骤（2）中N,N-二甲基甲酰胺为他达拉非粗品重量的；溶剂的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-3倍，纯水的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-1.5倍。
上述的他达拉非的制备方法，详细步骤为：
    （1） 将280gTDCL和832mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，控温在10-15℃滴加141.6g40%甲胺水溶液， 1h滴完，继续搅拌反应3h后升温到40℃，滴加2534ml的纯水，析出白色结晶；抽滤后用1210ml纯水洗涤，滤饼加入800ml的乙醇洗涤0.5h，抽滤后减压干燥，得245.3g白色粉末状他达拉非粗品固体；
    （2）将步骤（1）得到的245g他达拉非粗品和547.2mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，室温14℃，先滴加820ml的乙醇，缓慢析出白色物，滴完乙醇后再滴加547.2ml的纯水，滴完后继续搅拌2h，抽滤后用273ml 1:1的乙醇/水的混合溶剂洗涤，减压干燥后得232.8g他达拉非。
    与现有技术相比，本发明的有益效果是：
   （1）他达拉非粗品制备中，以甲胺水溶液为原料，代替了价格昂贵、易燃易爆的其它合成中常用的纯甲胺或者甲胺的有机溶剂混合溶液如甲胺的有机溶剂为甲胺的甲醇、乙醇、四氢呋喃溶液等溶液，降低了生产成本，易于工业化生产。
   （2）他达拉非粗品制备中，通过以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂控温反应，滴加纯水析晶的方式，避免了甲胺的大量残留，极大的减轻了精制压力，提高了收率到约94%-98%。
   （3）他达拉非粗品制备中，不仅避免了甲胺的大量残留，粗品的湿品又经过合适溶剂洗涤，提高粗品的纯度（HPLC最大单杂小于0.6%），使得其精制纯化的方法可以变得简便易行。
   （4）他达拉非精制纯化中，通过N,N-二甲基甲酰胺、溶剂和纯水重结晶的方式，相对于现有技术的冰醋酸回流析晶方法，操作条件更加温和，提高了收率到约95%，纯品HPLC最大单杂小于0.1%。
具体实施方式
  下面对本发明的实施例做详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，单本发明的保护范围不限于下述的实施例。
    实施例1 
   （1） 将280g（0.65660mol）TDCL和832mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶清，控温在10-15℃滴加141.6g（1.9679mol）40%甲胺水溶液， 1h滴完，继续搅拌反应3h后升温到40℃，滴加2534ml的纯水，很快析出白色结晶；抽滤后用1210ml纯水洗涤，滤饼加入800ml的乙醇洗涤0.5h，抽滤后减压干燥，得245.3g白色粉末状他达拉非粗品固体，收率96%，HPLC99.0%，最大单杂0.6%；
    （2）将步骤（1）得到的245g他达拉非粗品和547.2mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶清，室温14℃，先滴加820ml的乙醇，缓慢析出白色物，滴完乙醇后再滴加547.2ml的纯水，析出白色物增多，滴完后继续搅拌2h。抽滤用273ml1:1的乙醇/水的混合溶剂洗涤，减压干燥后得232.8g白色粉末状他达拉非纯品，收率95.1%，HPLC99.95%，最大单杂0.03%。
  实施例2
（1）将200g（0.4685mol）TDCL和594.3mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中溶清，控温在12-16℃滴加94.4g（1.3104mol）40%甲胺水溶液，1h滴完，继续搅拌反应3h后升温到40度。滴加1782.9ml的纯水，很快析出白色产品。抽滤后用223.35ml纯水洗涤，滤饼加入650ml的甲醇打浆洗涤0.5h。抽滤后减压干燥，得173.3g白色粉末状他达拉非粗品固体，收率95%，HPLC98.6%，最大单杂0.6%。
   （2）将实施例3得到的173g他达拉非粗品和386.4mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶清，室温14℃，先滴加470ml的乙醇，缓慢析出白色物。滴完乙醇后再滴加386.4ml的纯水，析出白色物增多，滴完后继续搅拌2h。抽滤用193.2ml1:1的乙醇/水的混合溶剂洗涤，减压干燥后得163g白色粉末状他达拉非纯品，收率94.2%，HPLC99.8%，最大单杂0.08%。
对比例1 
参照专利CN103554108A实施例1方法制备：
向500mL反应瓶中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.5g、二氯甲烷250mL，室温搅拌1h。加入胡椒醛15.0g，升温回流反应12h，TLC控制反应终点。降至室温，加入三乙胺20.2g、4-二甲氨基吡啶0.12g，搅拌反应1h，降温到0℃，并保持温度在0～5℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液50mL（含氯乙酰氯11.3g，约0.1mol），滴毕后室温搅拌反应1h。反应液用纯化水洗涤3次(l00mL×3)，二氯甲烷液，加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除二氯甲烷得到中间体1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（氯乙酰基）-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，经柱层析分离纯化，95%乙醇溶解结晶得到顺式-(1R，3R)-1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-9-（氯乙酰基）-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚-3-羧酸甲醋。将甲胺盐酸盐3.4g(0.05mol)、碳酸氢钠4.2g(0.05mol)依次加入到250mL反应瓶中，加入四氢呋喃l00mL，室温搅拌1h。向反应瓶中加入顺式-(1R，3R)-1-（1，3-苯并二氧戊环-5-基）-2-（氯乙酰基）-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚-3-羧酸甲酯19.5g(0.0457mol)，升温回流反应12h。降低温度到室温搅，拌下滴加纯化水l00mL，抽滤，纯化水洗涤滤饼，干燥后得他达拉非15.6g，收率87.6%。
样品中甲胺的检测方法
色谱条件：
固定相：PEG-20M 毛细管柱, 30m×530??m, 柱温:80℃；
气化温度: 180℃, 检测器温度: 300℃；
载气( N2 ) 流量: 20mg/ min； 氢气、空气流量同常法；
检测器：FID(氢离子火焰检测器)
柱前压力：0.06MPa；
分离比：1:15～30。
供试品溶液的配制：取他达拉非约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：取甲胺约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ E)测定，以PEG-20M 毛细管柱, 30m×530,为色谱柱；起始温度为80℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至180℃，维持30分钟；进样口温度为180℃；检测器温度为300℃。理论板数按甲胺峰计箅应不低于5000。
精密量取对照品溶液及供试品溶液各约1，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含甲胺不得过0.20%。
采用上述方法对实施例1、2和对比例1制备的他达拉非进行了检测，结果如下：
表1 本发明制备的他达拉非中甲胺含量检测结果
组别 甲胺含量
实施例1 未检出
实施例2 未检出
对比例1 0.15%

Claims (9)

1.一种他达拉非的制备方法，包括如下步骤：
（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-（3.4-亚甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控温反应，加纯水析晶后用溶剂洗涤得到他达拉非粗品；
（2）他达拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶剂和纯水重结晶后得到他达拉非纯品。
2.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲胺水溶液的质量百分比浓度为40%。
3.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲胺的用量为为 (1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯摩尔量的2.3-4.0倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量为2-4ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为3ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
5.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应条件为在10-15℃温度下滴加甲胺水溶液，滴加时间为0.5-1.5h，然后反应2.5-3.5h后升温到40℃，加纯水析晶。
6.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
7.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
8.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中N,N-二甲基甲酰胺为他达拉非粗品重量的；溶剂的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-3倍，纯水的用量为N,N-二甲基甲酰胺体积的1-1.5倍。
9.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
  （1） 将280gTDCL和832mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，控温在10-15℃滴加141.6g40%甲胺水溶液， 1h滴完，继续搅拌反应3h后升温到40℃，滴加2534ml的纯水，析出白色结晶；抽滤后用1210ml纯水洗涤，滤饼加入800ml的乙醇洗涤0.5h，抽滤后减压干燥，得245.3g白色粉末状他达拉非粗品固体；
    （2）将步骤（1）得到的245g他达拉非粗品和547.2mlN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌溶解，室温14℃，先滴加820ml的乙醇，缓慢析出白色物，滴完乙醇后再滴加547.2ml的纯水，滴完后继续搅拌2h，抽滤后用273ml 1:1的乙醇/水的混合溶剂洗涤，减压干燥后得232.8g他达拉非。
CN201410483166.3A 2014-09-19 2014-09-19 一种他达拉非的制备方法 Active CN104262340B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410483166.3A CN104262340B (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种他达拉非的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410483166.3A CN104262340B (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种他达拉非的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104262340A true CN104262340A (zh) 2015-01-07
CN104262340B CN104262340B (zh) 2016-08-31

Family

ID=52153952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410483166.3A Active CN104262340B (zh) 2014-09-19 2014-09-19 一种他达拉非的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104262340B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801585A (zh) * 2016-03-22 2016-07-27 苏州大学 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法
CN115184531A (zh) * 2021-04-07 2022-10-14 浙江康恩贝制药股份有限公司 一种同时测定他达拉非中3种杂质含量的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1585771A (zh) * 2001-11-09 2005-02-23 先灵公司 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂
WO2005116030A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of tadalafil
US20060258865A1 (en) * 2005-10-31 2006-11-16 Alembic Limited Process for preparing Tadalafil and its intermediate
CN101102818A (zh) * 2004-09-22 2008-01-09 默克专利股份公司 含有羰基化合物的药物及其用途
WO2012107549A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Interquim, S.A. PROCESS FOR OBTAINING COMPOUNDS DERIVED FROM TETRAHYDRO-ß-CARBOLINE

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1585771A (zh) * 2001-11-09 2005-02-23 先灵公司 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂
WO2005116030A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of tadalafil
CN101102818A (zh) * 2004-09-22 2008-01-09 默克专利股份公司 含有羰基化合物的药物及其用途
US20060258865A1 (en) * 2005-10-31 2006-11-16 Alembic Limited Process for preparing Tadalafil and its intermediate
WO2012107549A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Interquim, S.A. PROCESS FOR OBTAINING COMPOUNDS DERIVED FROM TETRAHYDRO-ß-CARBOLINE

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801585A (zh) * 2016-03-22 2016-07-27 苏州大学 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法
CN105801585B (zh) * 2016-03-22 2018-03-13 苏州大学 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法
CN115184531A (zh) * 2021-04-07 2022-10-14 浙江康恩贝制药股份有限公司 一种同时测定他达拉非中3种杂质含量的方法
CN115184531B (zh) * 2021-04-07 2024-06-11 浙江康恩贝制药股份有限公司 一种同时测定他达拉非中3种杂质含量的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104262340B (zh) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103980275B (zh) 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
CN103772384B (zh) 一种制备他达拉非的方法
CN107383017B (zh) 依鲁替尼高效制备方法
EP3747864A1 (en) A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
CN104447759B (zh) 一种环二肽的生产方法
CN103864774B (zh) 一种鲁拉西酮的制备方法
CN107365276A (zh) 一种地西泮‑d5的制备方法
CN104262340A (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN106478645A (zh) 一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法
CN106279155B (zh) 他达拉非的杂质对照品及其制备方法
CN107674063B (zh) Gs5816中间体及制备方法和应用
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN109053724A (zh) 一种制备他达拉非过程中的杂质及该杂质的制备方法和他达拉非的纯化方法以及用途
US20210070738A1 (en) Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof
CN105254630A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN102424675B (zh) 制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法
CN110272414A (zh) 一种唑吡坦的制备方法
CN105541835B (zh) 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用
CN107501196A (zh) 用于制备地西泮‑d5和地西泮‑d8的中间体及其制备方法
CN103554108A (zh) 一种改进的他达拉非制备方法
CN106146512B (zh) 依鲁替尼的制备方法
CN115466247A (zh) 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法
CN104177301B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN114773348B (zh) 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
CN104045643B (zh) 一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant