CN114773348B - 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种咪达唑仑的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN114773348B
CN114773348B CN202210576934.4A CN202210576934A CN114773348B CN 114773348 B CN114773348 B CN 114773348B CN 202210576934 A CN202210576934 A CN 202210576934A CN 114773348 B CN114773348 B CN 114773348B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
reaction
alcohol
midazolam
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210576934.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114773348A (zh
Inventor
汪永强
乔旋
申茂昌
钱盛友
乔智涛
陈洪
王颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN114773348A publication Critical patent/CN114773348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114773348B publication Critical patent/CN114773348B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学制备领域，公开了一种咪达唑仑的制备方法及其中间体M2。本发明所提供的制备方法为：以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或巯基取代的醇进行反应，得到中间体M2经还原胺化或先形成亚胺再还原，在酸性条件下脱保护基，原位碱化关环反应后，再与原乙酸酯反应，最后氧化得到咪达唑仑。本发明的制备方法具有步骤简短、收率高、反应条件温和、后处理简便、避免了传统路线涉及的危险反应、危险试剂、管制试剂和基因毒性杂质，因此操作及产品的安全性较高、有利于工业化大规模生产。

Description

一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种咪达唑仑的制备方法及其中间体。
背景技术
苯并二氮杂类药物是一类具有很高药理活性和广泛应用前景的药物，其主要通过激动性地结合中枢神经系统内的γ-氨基丁酸受体(GABAA)发挥介导作用，典型的药理学性质有：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛和术前麻醉等。
咪达唑仑由罗氏公司开发，于1998年在美国首次获批上市，其主要剂型包括片剂、注射剂、口服溶剂等，对应原料药有游离碱、马来酸盐、盐酸盐等不同成药方式。在我国属于国家管制的第二类精神药品，主要适应症用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基) -4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂具有典型的苯并二氮杂/>母核结构，是一种浅黄色结晶性固体，CAS号59467-96-8。其中，盐酸咪达唑仑的化学结构式如下所示：
目前关于咪达唑仑的合成路线较多，其中路线一(Walser A,Thomas Flynn,MasonC,et al.J Org Chem,1978,43(5):936-944.)公开了以化合物2做为起始原料，与氯乙酰氯反应生成中间体1，氨解、关环得到中间体2，在四氯化钛存在的情况下与甲胺缩合，亚硝化得到4，在强碱的情况下与硝基甲烷反应产生5，雷尼镍催化氢化、马来酸成盐得到中间体6，与原乙酸三乙酯环合、二氧化锰氧化脱氢得到咪达唑仑游离碱。但化合物2价格较高，其合成仍需以SM1 作为起始原料，该路线总计8步反应，文献报道总收率约6.7％，为目前的主流的放大合成路线，路线一合成如Scheme 1所示。
但该路线中存在如下问题：1)氯乙酰氯为剧毒性管制品、乌洛托品、甲氨气体或甲氨溶液为管制试剂，不仅购买、运输困难，而且操作安全风险高；2)反应路线中存在卤化、氨化、亚硝化、氢化、氧化等多步涉及18种安全风险较高的重点监控反应；3)反应路线中使用了过量的雷尼镍催化剂，工艺放大过程中具有很大的安全隐患；4)路线中使用了亚硝酸钠试剂，反应过程中易于产生亚硝胺类杂质，亚硝胺属于遗传毒性杂质，不利用产品质量的控制，存在一定的质量风险。
路线二(Walser A,Fryer RI.J Heterocycl Chem,1983,20(3):551-558.)：化合物1、2、3、 4的合成方法与路线一相同，中间体4在叔丁醇钾的作用下与丙二酸二甲酯反应生成中间体 14，在氢氧化钾作用下发生水解脱羧反应，随后与亚硝酸钠反应生成中间体16，16经雷尼镍催化氢化、原乙酸三甲酯环化、水解、脱羧反应得到咪达唑仑，路线二合成如Scheme 2所示。但整条路线总计11步反应，路线冗长，收率低，成本高，同时也存在路线一的问题。
综上，现有技术合成咪达唑仑目前存在的问题：如步骤繁琐且收率低，反应过程中涉及危险反应、危险试剂和管制试剂较多，不适用于工业化生产；反应过程中也涉及亚硝胺类基因毒性杂质，存在一定的质量风险；因此研究寻找一条步骤短、产品质量安全性可靠、操作简便、生产周期短、设备兼容性好、更适合于工业化大规模生产的路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为克服上述技术缺陷，本发明目的在于提供一种咪达唑仑的中间体化合物及其制备方法，以及利用该新中间体化合物制备咪达唑仑的新方法。该方法解决了现有技术的反应路线长、收率低以及涉及危险反应、危险试剂、管制试剂和基因毒性杂质问题，实现了步骤短、产品质量安全性可靠、操作简便、生产周期短、设备兼容性好、更适合于工业化大规模生产。
本发明第一方面提供了中间体M2化合物，其结构如下式所示：
其中，所述X,Y分别独立地选自O、S，n取自1-3；R，R’分别独立地选自烷氧羰基或酰基；
进一步地，R，R’分别独立地选自烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基；
更进一步地，R，R’均为叔丁氧羰基。
本发明第二方面提供了中间体M2的制备方法，包括以下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；
2)在反应溶剂中，M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2；
进一步地，本发明的第1)步中所述醇选自乙二醇或丙二醇，硫醇选自乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇选自2-巯基乙醇或2-巯基丙醇；
进一步地，本发明的第2)步所述反应溶剂为甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中一种或多种)或均三甲苯；
进一步地，本发明的第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’分别独立地选自烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基；
进一步地，本发明的第2)步所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。
本发明第三方面提供了中间体M2的制备方法，包括以下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；
2)在反应溶剂中，M1与SM2在布朗斯特酸催化剂及还原剂的作用下，还原胺化得到M2；
进一步地，本发明的第1)步中所述醇选自乙二醇或丙二醇，硫醇选自乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇选自2-巯基乙醇或2-巯基丙醇；
进一步地，本发明的第2)步所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯；
进一步地，本发明的第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’分别独立地选自烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基；；
进一步地，本发明的第2)步所述布朗斯特酸选自醋酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、浓盐酸、氢溴酸或浓硫酸；
进一步地，本发明的第2)步的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。
本发明第四方面提供具体制备咪达唑仑的工艺，该工艺包括如下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与硫醇生成中间体M1；
2)反应溶剂中，M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2；
3)中间体M2在布朗斯特酸及碱的作用下关环得到M3；
4)M3与原乙酸酯试剂经高温环合反应得到M4；
5)M4经氧化得到咪达唑仑；
进一步地，本发明的第1)步所述硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇；在本发明的具体实施方案中，硫醇优选为乙二硫醇；
进一步地，本发明的第2)步所述反应溶剂为甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中一种或多种)或均三甲苯，在本发明的具体实施方案中，反应溶剂优选为甲苯；
进一步地，本发明的第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’分别独立地选自烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基，在本发明的具体实施方案中，R，R’均优选为叔丁氧羰基；
进一步地，本发明的第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，在本发明的具体实施方案中，还原剂优选为氰基硼氢化钠；
进一步地，本发明第3)步所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺，在本发明的具体实施方案中，碱优选为氨水；
进一步地，本发明的第3)步所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸、磷酸或高氯酸，在本发明的具体实施方案中，布朗斯特酸优选为浓盐酸；
进一步地，本发明第4)步所述原乙酸酯试剂选自原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯，在本发明的一些具体实施方案中，原乙酸类酯试剂优选为原乙酸三甲酯；
进一步地，本发明第4)步所述高温为80-130℃；在本发明的具体实施方案中，高温优选为110℃；
进一步地，本发明第4)步的反应溶剂可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中一种或多种)或均三甲苯，在本发明的具体实施方案中，溶剂优选为甲苯；
进一步地，本发明第5)步所述氧化剂选自二氧化锰和二甲基亚砜中一种或两种，在本发明的具体实施方案中，氧化剂优选为混合的二氧化锰和二甲基亚砜；
进一步地，本发明第5)步的反应温度可以根据需要选择合适的温度，反应温度为100-160℃，在本发明的具体实施方案中，反应温度优选为150℃；
进一步地，本发明第5)步的反应溶剂可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯或二甲基亚砜，在本发明的具体实施方案中，溶剂优选为二甲基亚砜。
本发明第五方面提供具体制备咪达唑仑的工艺，该工艺包括如下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇生成中间体M1；
2)在反应溶剂中，M1与SM2在布朗斯特酸催化剂及还原剂的作用下，还原胺化得到M2；
3)中间体M2在布朗斯特酸以及碱的作用下得到M3；
4)M3与原乙酸酯试剂经高温环合反应得到M4；
5)M4经氧化得到咪达唑仑；
进一步地，本发明的第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，在本发明的具体实施方案中，醇优选为乙二醇；
进一步地，本发明的第2)步反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯，在本发明的具体实施方案中，反应溶剂优选为二氯甲烷；
进一步地，本发明的第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’分别独立地选自烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基；在本发明的具体实施方案中，R，R’均优选为叔丁氧羰基；
进一步地，本发明的第2)步的布朗斯特酸选自醋酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、盐酸、氢溴酸或硫酸，在本发明的具体实施方案中，布朗斯特酸优选为醋酸；
进一步地，本发明的第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，在本发明的具体实施方案中，还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠；
进一步地，本发明的第3)步所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、浓盐酸、氢溴酸、浓硫酸、磷酸或高氯酸，在本发明的具体实施方案中，布朗斯特酸优选为浓盐酸；
进一步地，本发明第3)步所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺，在本发明的具体实施方案中，碱优选为氨水；
进一步地，本发明第4)步所述原乙酸酯试剂选自原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；在本发明的具体实施方案中，原乙酸类酯试剂优选为原乙酸三甲酯；
进一步地，本发明第4)步所述高温为80-130℃，在本发明的具体实施方案中，高温优选为110℃；
进一步地，本发明第4)步的反应溶剂可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯一种或多种)或均三甲苯，优选地，反应溶剂为甲苯或二甲苯，在本发明的具体实施方案中，溶剂优选为甲苯；
进一步地，本发明第5)步所述氧化剂选自二氧化锰和二甲基亚砜中一种或两种，在本发明的具体实施方案中，氧化剂优选为混合的二氧化锰和二甲基亚砜；
进一步地，本发明第5)步的反应温度可以根据需要选择合适的温度，反应温度为100-160℃，在本发明的具体实施方案中，反应温度优选为150℃；
进一步地，本发明第5)步的反应溶剂可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯或二甲基亚砜，在本发明的具体实施方案中，溶剂优选为二甲基亚砜。
发明带来的有益效果有：
1、本发明提供了一种新的中间体M2以及利用该中间体制备咪达唑仑的新方法，该方法具有步骤短，操作简便，易于放大，适合工业化大规模生产，且得到目标产物纯度高、可达 99.92％。
2、本发明整条路线不涉及现有技术提到的危险反应、危险试剂、管制试剂和基因毒性杂质，因此提高了反应及操作的安全性以及产品的安全性，同时减少三废的产生，降低生产成本。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而用于限制本发明的范围，下例实施例中未提及的具体实验方法，通常按常规实验方法进行。本发明中除试剂SM2自制外，使用的试剂均为市售产品。
化合物的结构采用核磁共振(1HNMR)确定。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(NMR)的测定是用1HNMR仪，测定溶剂为DMSO-d6，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
HPLC谱图的测定采用安捷伦Agilent1260DAD型(或岛津LC-2030)液相色谱仪进行。本申请中，HPLC纯度用以下方法进行：
(1)以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱
(2)检测器：紫外检测器(波长254nm)
(3)流速：每分钟1.0mL
(4)运行时间：梯度洗脱
(5)供试品溶液：临用新制。取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液
(6)进样量：10μl，通过自动积分法测定供试品溶液，按峰面积计算供试品中XX的纯度。
制备例：SM2的制备过程：
(1)SM2-1的制备：
在反应釜中加入2.00kg SM2-2，10.0Kg二氯甲烷，开启搅拌，降温至0-5℃，加入9.5kg 二碳酸二叔丁酯，升温至20-30℃条件下反应6-12h，TLC检测反应完成后减压浓缩至无明显液体滴出，加入8.0kg石油醚室温搅拌打浆，离心，于40-55℃条件下干燥6-8h，得中间体 SM2-1为5.93Kg，收率92％。
(2)SM2的制备：
在反应瓶中加入1.64kg草酰氯，4.3kg二氯甲烷，氮气置换三次，降温至-60℃以下，滴加2.02kg DMSO和2.0kg二氯甲烷的混合溶剂，滴毕，再次滴加2.5kg SM2-1和6.0kg二氯甲烷的混和溶液，滴毕，缓慢滴入3.48kg三乙胺，控温-10℃以下反应2-4h，室温反应6-8h。TLC检测反应完成后将反应液加入反应釜中，加入4.0kg饮用水，搅拌，分液。有机相减压浓缩至干。加入5.0kg石油醚升温至40℃打浆，降温至0-5℃析晶2-4h，离心所得固体于40-55℃条件下干燥6-8h，得到起始物料SM2为2.2kg，收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(t,J＝5.9Hz,1H),3.78(d,J＝5.9Hz,2H),3.33(s,0H),1.38(s,10H).
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的说明：
实施例1中间体M2的制备
上述路线表示M1与SM2先形成亚胺中间态，再在还原剂的作用下还原制得中间体M2，表1和表2分别是在不同反应条件下制得的M2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.39(dtd, J＝7.7,5.2,2.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(ddd,J＝19.9,10.2,5.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),6.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.52–3.41(m,2H),3.39–3.34(m,1H),2.81(dt,J＝13.0, 6.0Hz,2H),2.64–2.53(m,1H),1.38(s,18H).
表1形成亚胺中间态所用反应溶剂、催化剂、温度的选择
备注：亚胺的还原阶段采用混合溶剂，亚胺反应完成后加入40％体积的甲醇作为反应溶剂。
表2亚胺中间态还原所用反应溶剂、还原剂、还原剂用量的选择
备注：亚胺的还原阶段采用单一溶剂，亚胺反应完成后，反应液减压浓缩至干，加入对应溶剂和还原剂进行反应。
实施例2中间体M2的制备
上述路线表示M1与SM2在布朗斯特酸催化剂及还原剂的作用下，还原胺化制得M2，表3是在不同反应条件下制得的M2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(tt,J＝6.3,3.7Hz,2H),7.13 (dddd,J＝32.1,11.5,7.8,1.2Hz,3H),6.95–6.51(m,3H),5.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.24–3.84(m, 4H),2.84(dq,J＝56.1,7.5,7.1Hz,3H),1.99(s,1H),1.38(s,19H)。
表3还原胺化制备M2所用反应溶剂、催化剂、还原剂、还原剂用量的选择
实施例3中间体M2的制备
在反应瓶中加入20g SM1、15.9g乙二硫醇，加入200ml二氯甲烷，通过滴液漏斗缓慢滴入30.4g四氯化钛，滴毕，升温至35±5℃反应，TLC监控反应完成后，缓慢滴入100ml 饮用水淬灭反应，滴毕，产品析出，继续保温搅拌2h，过滤，滤饼于45-55℃条件下干燥4-6h，收料，得到浅黄色固体21.6g的M1，收率82.7％，HPLC纯度96.75％。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.49(tt,J＝8.3,2.1Hz,2H), 7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.24–7.14(m,1H),7.09(t,J＝2.0Hz,1H), 3.80–3.67(m,2H),3.43(td,J＝6.4,4.2Hz,2H).
在反应瓶中依次加入150ml甲苯，20g M1，26.6g SM2，0.74g醋酸，升温至剧烈回流，分水反应，反应约16-24h，至TLC检测反应完全，降温至30±10℃，加入无水甲醇60ml，分批缓慢加入17.1g NaBH3CN(4.0eq)，反应约1-3h，至TLC检测反应完全。反应液降温至0-10℃，缓慢滴入80.0ml饮用水，过滤，滤饼于45-55℃条件下减压浓缩冷凝管至无大量有机相滴出，加入60g乙酸乙酯萃取，水相用60g乙酸乙酯反萃，合并有机相，浓缩至干得到棕黄色油状物M2，直接用于下一步反应。M2结构鉴定同实施例1的核磁数据一致。
实施例4中间体M2的制备
在2L反应瓶中加入乙二醇600ml(6V)，100g SM1(0.40mol)，通过恒压低液漏斗滴入三甲基氯硅烷218g(2.0mol，5.0eq.)，滴加毕，升温至50-55℃反应约16-24h，TLC (PE/EA＝3/1)/HPLC检测至原料残留在约5％以下。将反应液滴加到1.2L饱和碳酸钠水溶液中，加入EA萃取，每次600ml，共三次，合并有机相，饮用水洗涤两次，每次600ml，共两次，有机相浓缩至干，得到125g粗品，加入250ml甲苯，升温至50-60℃打浆，降至10-15℃，搅拌1-2h，过滤，干燥，得到96.5g M1，呈浅黄色固体M1，收率82％，HPLC纯度：94.82％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.38(dddd,J＝8.1,7.0,5.0,1.9Hz, 1H),7.33(t,J＝2.5Hz,1H),7.17(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝11.6,8.2,1.1Hz,1H), 7.05(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.12–3.87(m,4H).
5L反应瓶中依次加入二氯甲烷600ml(10M/M)，60g M1(0.2mol，1.0eq)，88g SM2(1.5eq)，醋酸6.0g，缓慢分批加入三乙酰氧基硼氢化钠173.2g(4.0eq.)反应，反应约6-16h，至TLC检测反应完全，直接用于下一步反应。经分离纯化后可得到M2为浅黄色油状液体。 M2结构鉴定同实施例2的核磁数据一致。
实施例5咪达唑仑的制备
(1)中间体M3的制备
在实施例3得到反应液浓缩物中加入180ml乙腈，18ml饮用水，开启搅拌，加入10.4g 碳酸氢钠、62.8g碘单质，于35-45℃条件下搅拌反应至完成，加入饮用水100ml，亚硫酸钠 25.5g，搅拌1-2h，45-55℃条件下减压浓缩至无明显液体滴出，加入100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至无明显液滴流出，直接用于下一步反应。
在上述反应液中加入甲醇100ml，降温至5±5℃，缓慢滴入浓盐酸48ml，滴毕，升至室温反应16-26h，至TLC检测反应完全。反应体系降温至5±5℃，滴加浓氨水调节pH至＞8，加毕，于室温条件下反应2-6h，至TLC检测反应完全。45-55℃条件下减压浓缩冷凝管至无大量有机相滴出，加入100ml乙酸乙酯，分液，水相加100ml乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，静置分液，有机相于45-55℃条件下减压浓缩冷凝管至无大量有机相滴出。反应瓶中加入27mL DCM，滴加入27ml无水乙醇溶解的12.0g马来酸，加毕，常温搅拌反应4-8h，过滤，滤饼于50±5℃条件下真空干燥，收料得14.1g黄色固体，四步反应总收率54.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.63–7.45(m,2H),7.32(dddd,J＝14.9,10.6, 7.9,1.1Hz,3H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),6.76(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),6.13(s,4H), 4.23–4.02(m,3H),3.77(dd,J＝11.8,1.4Hz,1H),2.97(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.78(dd,J＝12.6,7.2Hz,1H)。
(2)中间体M4的制备
在1L单口瓶中依次加入300ml二氯甲烷(5V/M)、60g M3(1.0eq)、200ml纯化水(3.3V/M)开启搅拌，缓慢加入60ml浓氨水(1V/M)，反应0.5-1h，静置、分液，有机相加200ml 纯化水(3.3V/M)，60ml氨水(1V/M)游离，静置、分液，有机相于45-55℃条件下减压浓缩冷凝管至明显液滴滴出。单口瓶中加入240ml甲苯(4V/M)及60.53g原乙酸三甲酯 (4.5eq.)，升温至110℃，反应16-24h，至TLC检测反应完全。反应体系降温至60±5℃，相同温度条件下减压浓缩至冷凝管无大量有机相滴出，加120g甲苯(2V/M)浓缩带水，于 60℃条件下减压浓缩至冷凝管至无明显液滴流出；加入120g甲苯(2V/M)于60℃条件下减压浓缩冷凝管至无大量有机相滴出。反应瓶中加入60-120ml EA(1-2v/m)，升温至回流溶清，重结晶，降至室温，搅拌析晶4-6h，过滤，滤饼用60g EA(1V/M)淋洗，于50±5℃条件下真空干燥6-8h，收料得到M4为浅黄色固体39.9g，收率85％，HPLC纯度99.87％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.59(m,2H),7.55(dddd,J＝8.4,7.3,5.2,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J＝11.4,8.3,1.1Hz,1H), 7.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.67–4.54(m,1H),3.90–3.77(m,2H),3.70(ddd,J＝14.5,7.0,1.5Hz, 1H),1.57(d,J＝1.5Hz,3H).
(3)咪达唑仑的制备
2L四口瓶依次加入150ml，二甲基亚砜(10V/M)，30g M4(92mmol,1.0eq)，23.7gMn02(3.0eq.)，升温至150℃，反应1-4h，至TLC检测反应完全。反应体系降至室温，加入300ml 乙酸乙酯，硅藻土垫滤，滤饼用150ml乙酸乙酯淋洗，加入纯化水200ml洗涤，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml，合并有机相，150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，150ml纯化水洗涤，减压浓缩至无明显液滴流出，得到目标产物成类白色固体，收率76％，HPLC纯度99.89％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.68(m,1H),7.68–7.44(m,1H),7.44–7.10(m,2H),6.90(s,1H),5.10(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),4.05(d,J＝12.6Hz,1H)。
实施例6咪达唑仑的制备
(1)中间体M3的制备
在实施例4反应完成后体系中加入无水甲醇180ml(3V)，分批缓慢加入浓盐酸167ml (10.0eq.)反应约1-3h，至TLC检测反应完全。反应液缓慢加入浓氨水调节PH至10-11，室温搅拌4-6h，TLC检测反应完成后加入饮用水180mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次600ml，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液400ml，洗涤。有机相减压浓缩至无明显液滴流出，加入无水乙醇120ml，乙酸乙酯120ml，加入马来酸47.4g，加毕，常温搅拌4-8h，过滤，干燥，得到产物77.2g。两步总收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,3H),7.63–7.45(m,2H),7.32(dddd,J＝14.9,10.6, 7.9,1.1Hz,3H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),6.76(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),6.13(s,4H), 4.23–4.02(m,3H),3.77(dd,J＝11.8,1.4Hz,1H),2.97(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.78(dd,J＝12.6,7.2Hz,1H).
(2)中间体M4的制备
在1L单口瓶中依次加入300ml二氯甲烷(5V/M)、60g M3(1.0eq)、200ml纯化水(3.3V/M)开启搅拌，缓慢加入60ml浓氨水(1V/M)，反应0.5-1h，静置、分液，有机相加200ml 纯化水(3.3V/M)，60ml氨水(1V/M)游离，静置、分液，有机相于45-55℃条件下减压浓缩冷凝管至明显液滴滴出。单口瓶中加入240ml甲苯(4V/M)及60.53g原乙酸三甲酯 (4.5eq.)，升温至110℃，反应16-24h，至TLC检测反应完全。反应体系降温至60±5℃，相同温度条件下减压浓缩至冷凝管无大量有机相滴出，加120g甲苯(2V/M)浓缩带水，于 60℃条件下减压浓缩至冷凝管至无明显液滴流出；加入120g甲苯(2V/M)于60℃条件下减压浓缩冷凝管至无大量有机相滴出。反应瓶中加入60-120ml EA(1-2v/m)，升温至回流溶清，重结晶，降至室温，搅拌析晶4-6h，过滤，滤饼用60g EA(1V/M)淋洗，于50±5℃条件下真空干燥6-8h，收料得到M4为浅黄色固体26.08g，收率71.2％，纯度98.95％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.59(m,2H),7.55(dddd,J＝8.4,7.3,5.2,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J＝11.4,8.3,1.1Hz,1H), 7.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.67–4.54(m,1H),3.90–3.77(m,2H),3.70(ddd,J＝14.5,7.0,1.5Hz, 1H),1.57(d,J＝1.5Hz,3H).
(3)咪达唑仑的制备
2L四口瓶依次加入150ml，DMSO(10V/M)，30g M4(92mmol,1.0eq)，90g MnO2(3.0M)，升温至150℃，反应1-4h，至TLC检测反应完全。反应体系降至室温，加入450ml 乙酸乙酯，硅藻土垫滤，滤饼用150ml乙酸乙酯淋洗，加入纯化水300ml洗涤，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml，合并有机相，150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，150ml纯化水洗涤，减压浓缩至无明显液滴流出。
反应瓶中加入54mL四氢呋喃，加入54mL无水乙醇溶解的马来酸(21.2g，2.0eq.)溶液，搅拌30min，加入130ml甲基叔丁基醚，常温下搅拌过夜，抽滤，滤饼于50±5℃条件下真空干燥6-8h，收料得20.8g浅黄色咪达唑仑马来酸盐固体，纯度96.37％。
在反应瓶中加入20.8g咪达唑仑马来酸盐固体，加入42ml THF，20ml无水乙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至5±5℃，缓慢滴入84ml甲基叔丁基醚，搅拌1-3h，过滤收集固体，于50±5℃条件下减压干燥，收料得19.4g精制品。
在反应瓶中依次加入75ml二氯甲烷，15g咪达唑仑马来酸盐，60ml纯化水(4V/M)及30ml浓氨水(2V/M)，于室温条件下游离反应1-2h，静置分液，有机相于45-55℃条件下减压浓缩至冷凝管至无大量液滴流出。反应瓶中加入24ml甲醇，加入30ml纯化水，自然降温至5±5℃，析晶2-6h，过滤，滤固体于50±5℃条件下减压干燥，收料得15.5g咪达唑仑，呈白色固体，纯度99.92％，本步骤总收率52％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.68(m,1H),7.68–7.44(m,1H),7.44–7.10(m,2H),6.90(s,1H),5.10(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),4.05(d,J＝12.6Hz,1H)。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种中间体M2，
其中，所述X，Y分别独立地选自O或S，n取自1-3；R，R’分别独立地选自烷氧羰基或酰基；所述烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基。
2.如权利要求1所述中间体M2，其特征在于，所述烷氧羰基为叔丁氧羰基。
3.一种如权利要求1所述中间体M2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；
2)在反应溶剂中，M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2；
其中，
第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇为2-巯基乙醇或2-巯基丙醇；
第2)步所述反应溶剂为甲苯、二甲苯或均三甲苯；第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’限定如权利要求1中R，R’的定义；第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。
4.一种如权利要求1所述中间体M2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；
2)在反应溶剂中，M1与SM2在布朗斯特酸及还原剂的作用下，还原胺化得到M2；
其中，
第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇为2-巯基乙醇或2-巯基丙醇；
第2)步所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯；第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’限定如权利要求1中R，R’的定义；第2)步所述布朗斯特酸选自醋酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、浓盐酸、氢溴酸或浓硫酸；第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。
5.一种以M2为中间体制备咪达唑仑的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)中间体M2在布朗斯特酸以及碱的作用下得到M3；
2)M3与原乙酸三甲酯反应得到M4；
3)M4经氧化剂氧化得到咪达唑仑；
第1)步所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或高氯酸；第1)步所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺；
第3)步所述氧化剂选自二氧化锰和/或二甲基亚砜。
6.一种咪达唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或巯基取代的醇生成中间体M1；
2)M1与SM2在布朗斯特酸及还原剂的作用下，还原胺化得到M2；或M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2；
3)中间体M2在布朗斯特酸以及碱的作用下关环得到M3；
4)M3与原乙酸三甲酯反应得到M4；
5)M4经氧化剂氧化得到咪达唑仑；
其中，
第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇为2-巯基乙醇或2-巯基丙醇；
第2)步所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯；第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3-二胺基丙酮，R，R’限定如权利要求1中R，R’的定义；第2)步所述布朗斯特酸选自醋酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、浓盐酸、氢溴酸或浓硫酸；第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠；
第3)步所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或高氯酸；第1)步所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺；
第5)步所述氧化剂选自二氧化锰和/或二甲基亚砜。
CN202210576934.4A 2021-09-02 2022-05-25 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体 Active CN114773348B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111023875 2021-09-02
CN202111023875X 2021-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114773348A CN114773348A (zh) 2022-07-22
CN114773348B true CN114773348B (zh) 2024-03-15

Family

ID=82409143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210576934.4A Active CN114773348B (zh) 2021-09-02 2022-05-25 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114773348B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115232132B (zh) * 2022-07-25 2024-02-13 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种盐酸咪达唑仑g晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106032380A (zh) * 2015-03-16 2016-10-19 王志训 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN106032381A (zh) * 2015-03-16 2016-10-19 王志训 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106032380A (zh) * 2015-03-16 2016-10-19 王志训 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN106032381A (zh) * 2015-03-16 2016-10-19 王志训 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114773348A (zh) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. Antitumor agents. 120. New 4-substituted benzylamine and benzyl ether derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II
CN103626766A (zh) 与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
CN114773348B (zh) 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
AU698595B2 (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN102993205B (zh) 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN113024554B (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
CN112110897B (zh) 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法
CN107501196B (zh) 用于制备地西泮-d5和地西泮-d8的中间体及其制备方法
US7776852B2 (en) Process for producing highly pure midazolam and salts thereof
JP7301858B2 (ja) トラゾドンの調製のための継続的なプロセス
CN105693603A (zh) 改良的马来酸茚达特罗制备工艺
BR112021011854A2 (pt) Síntese de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas
CN116041222A (zh) 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
CN117460720A (zh) 一种杂环烷基类化合物的制备方法、其中间体及其应用
CN112920135A (zh) 一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法
CN106478506B (zh) 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法
KR900004146B1 (ko) 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체
Wu et al. Synthesis and biological activities of fluorinated 10-hydroxycamptothecin and SN38
CN111808121A (zh) 一类含杂原子的新型高b环小檗碱类似物及其c-h活化合成方法
CN109516973A (zh) 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN114907256B (zh) 一种盐酸贝尼地平的制备方法
CN104262340A (zh) 一种他达拉非的制备方法
HRP980429A2 (en) Crystalline 10,10-bis ((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10h)-anthracenone and an improved process for preparing the same
CN112457243B (zh) 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231220

Address after: No. 8 Xiyuan Avenue, Pidu District, Chengdu City, Sichuan Province, 611731

Applicant after: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd.

Address before: 610200 Chengdu Tianfu international biological city, Chengdu, Sichuan (No. 18, Section 2, biological city middle road, Shuangliu District)

Applicant before: Chengdu shuoder Pharmaceutical Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant