CN112457243B - 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，以3,5‑二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7‑二溴喹啉，和甲醇钠反应得到5‑溴‑7‑甲氧基喹啉和7‑溴‑5‑甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7‑溴‑5‑甲氧基喹啉。本发明解决了现有合成工艺中收率低，需要微波条件，后处理困难，不易放大等缺点。该合成方法以3,5‑二溴苯胺为原料，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

Description

7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法。
背景技术
7-溴-5-甲氧基喹啉是一种重要的医药中间体，喹啉环作为天然产物的一种，具有广谱的生物活性，在药物设计中有着广泛的使用，其中7位溴作为良好的离去基团，使得喹啉环极易与不同基团进行连接，增强其适用性。 Hoffmann, Matthias等人发明了一系列5,7二取代喹啉类化合物作为蛋白激酶SYK（非受体酪氨酸激酶）抑制剂。SYK是一种细胞内非受体氨酸激酶，在细胞中的受体信号转导中具有重要的作用，鉴于其在不同信号转导途径中的中心功能，SYK已被认为是多种不同疾病的潜在治疗靶点。其中以7-溴-5-甲氧基异喹啉作为骨架合成的SYK抑制剂经过研究发现，适合于治疗呼吸道疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠道疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和外周或中枢神经系统疾病，其中7-溴-5-甲氧基异喹啉作为该抑制剂的结构骨架起到了至关重要的作用（WO201310460A1）。由于7-溴-5-甲氧基喹啉在药物设计中的重要作用。因此，从7-溴-5-甲氧基喹啉出发，合成一些特定化合物从而寻求一些活性好的候选药物分子已经引起重视，也成为了药物化学界的热点之一。同时7-溴-5-甲氧基喹啉的合成路线也获得有机化学界乃至药物化学界越来越多的关注。
目前，7-溴-5-甲氧基喹啉的主要合成方法是3-溴-5-甲氧基苯胺在硫酸中和甘油在硝基苯为氧化剂的条件下发生Skraup缩合反应生成7-溴-5-甲氧基喹啉和5-溴-7-甲氧基喹啉混合物，此混合物经硅胶上柱层析，分离得到7-溴-5-甲氧基喹啉和5-溴-7-甲氧基喹啉的混合物，然而，该方法的Skraup缩合反应中氧化剂使用的硝基苯毒性较大，对环境污染较严重，反应液的后处理成本高，同时原料3-溴-5-甲氧基苯胺成本较高，不适合较大规模生产，该工艺只能得到7-溴-5-甲氧基喹啉和5-溴-7-甲氧基喹啉的混合物，而无法得到单一化合物，而且收率较低，只有16%左右。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，克服现有技术不足，该合成路线实验原料成本较低，试剂毒性低，环保要求低，后处理容易，提高产物收率。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，包括以下步骤：
第一步：5,7-二溴喹啉的合成
以3,5-二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7-二溴喹啉；
第二步：7-溴-5-甲氧基喹啉的合成
5,7-二溴喹啉和甲醇钠反应得到5-溴-7-甲氧基喹啉和7-溴-5-甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7-溴-5-甲氧基喹啉。
进一步的，所述第一步的具体合成步骤如下：向反应瓶中加入3,5-二溴苯胺、70%H2SO4和间硝基苯磺酸钠，升温至100℃，然后滴加甘油，升温至135 ℃反应3 h，冷却至室温后，将反应液倒入大量碎冰中进行淬灭反应，然后用氨水调pH=7进行抽滤，滤液用乙酸乙酯充分萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩，经柱层析纯化，得到 5,7-二溴喹啉。
进一步的，第一步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。
进一步的，所述第二步的具体合成步骤如下：在反应瓶中加入5,7-二溴喹啉、甲醇和DMF，升温至60℃，然后加入甲醇钠反应2 h，反应液倒入水中，用乙酸乙酯充分萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥后旋干浓缩，经柱层析纯化，得化合物5-溴-7-甲氧基喹啉和7-溴-5-甲氧基喹啉。
进一步的，第二步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。
有益效果：本发明提供了一种7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，本发明解决了现有文献工艺中收率低，需要微波条件，后处理困难，不易放大等缺点。该合成方法以3,5-二溴苯胺为原料，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为本发明所述7-溴-5-甲氧基喹啉合成的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明7-溴-5-甲氧基喹啉的合成工艺，以3,5-二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7-二溴喹啉，和甲醇钠反应得到5-溴-7-甲氧基喹啉和7-溴-5-甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7-溴-5-甲氧基喹啉，其反应式如图1所示，具体合成步骤如下。
第一步：5,7-二溴喹啉的合成
向2 L的反应瓶中加入3,5-二溴苯胺（100 g,0.399 mol）、70% H2SO4（800 mL）和间硝基苯磺酸钠（273 g,1.16 mol），升温至100℃，然后滴加甘油（141 g,1.53 mol），升温至135 ℃反应3 h。冷却至室温后，将反应液倒入大量碎冰中进行淬灭反应，然后用氨水调pH=7进行抽滤，滤液用乙酸乙酯充分萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩，经柱层析纯化（洗脱液：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1），得到 5,7-二溴喹啉（100 g,87%）。
第二步：7-溴-5-甲氧基喹啉的合成
在1 L的反应瓶加入5,7-二溴喹啉（40.0 g,0.139 mol）、甲醇（300 mL）和DMF（200mL)，升温至60℃，然后加入甲醇钠（65.5 g,1.21 mol）反应2 h，反应液倒入水中，用乙酸乙酯充分萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥后旋干浓缩，经柱层析纯化（洗脱液：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1），得化合物5-溴-7-甲氧基喹啉（20.6 g）和7-溴-5-甲氧基喹啉（4.4 g），总收率75%。
1HNMR(400MHz,DMSO):4.025 (s, 3 H), 7.212 (d, 1 H), 7.548 (q, 1 H) ,7.801( d, 1 H), 8.484(q, 1 H) ,8.916 (q, 1 H)。

Claims (5)

1. 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：5,7-二溴喹啉的合成
以3,5-二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7-二溴喹啉；
第二步：7-溴-5-甲氧基喹啉的合成
5,7-二溴喹啉和甲醇钠反应得到5-溴-7-甲氧基喹啉和7-溴-5-甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7-溴-5-甲氧基喹啉。
2. 根据权利要求1所述的7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，所述第一步的具体合成步骤如下：向反应瓶中加入3,5-二溴苯胺、70% H2SO4和间硝基苯磺酸钠，升温至100℃，然后滴加甘油，升温至135 ℃反应3 h，冷却至室温后，将反应液倒入大量碎冰中进行淬灭反应，然后用氨水调pH=7进行抽滤，滤液用乙酸乙酯充分萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩，经柱层析纯化，得到 5,7-二溴喹啉。
3.根据权利要求2所述的7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，第一步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。
4. 根据权利要求1所述的7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，所述第二步的具体合成步骤如下：在反应瓶中加入5,7-二溴喹啉、甲醇和DMF，升温至60℃，然后加入甲醇钠反应2 h，反应液倒入水中，用乙酸乙酯充分萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥后旋干浓缩，经柱层析纯化，得化合物5-溴-7-甲氧基喹啉和7-溴-5-甲氧基喹啉。
5.根据权利要求4所述的7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，第二步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。
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Regioselectivity and relative substrate activity of difluoroquinolines;Larisa V. Politanskay等;《Journal of Fluorine Chemistry》;20081102;第126卷(第11-12期);第1502-1509页 *

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