CN112624966B - 一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法 - Google Patents

一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种2‑氨甲基‑4‑甲基‑5‑吡啶羧酸的合成方法，包括如下步骤：(a)式(Ⅰ)所示的物质与过硫酸钾及甲酰胺经过自由基反应得到酰胺(Ⅱ)；(b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经过脱水反应得到式(Ⅲ)表示的化合物；(c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物通过还原反应得到式(Ⅳ)表示的化合物。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料简单易得，成本低廉，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。

Description

一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是指一种操作简单、成本低的2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法。
背景技术
2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸是一种重要的医药中间体，可以用于合成KCNQ2/3调节剂、二肽基二肽酶-Ⅳ抑制剂(WO2012052167，WO2005042488等)。然而，对于2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的制备，到目前为止国内外资料报道的很少(WO2015052264A1)。有鉴于此，一种新的合成方法的出现就很有必要了。
发明内容：
本发明提供了一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，该方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，其原料简单易得，成本低廉，操作简单。
本发明的技术方案是这样实现的：一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(a)式(Ⅰ)所示的化合物与过硫酸钾、甲酰胺经过自由基反应后生成酰胺式(Ⅱ)表示的化合物；
(b)式(Ⅱ)表示的化合物与溶剂混合后，加入脱水剂反应得到脱水后的式(Ⅲ)表示的化合物；
(c)式(Ⅲ)表示的化合物通过还原剂还原反应得到式(Ⅳ)表示的化合物；
其中，式(Ⅰ)所示的化合物：
Figure BDA0002860312780000011
式(Ⅱ)表示的化合物：
Figure BDA0002860312780000021
式(Ⅲ)表示的化合物：
Figure BDA0002860312780000022
式(Ⅳ)表示的化合物：
Figure BDA0002860312780000023
式中，R基团为H，任意烷基或者芳基；X为区域选择性保护基团。
作为本发明的优选技术方案，步骤a)中，所述的X包括Cl、Br或I。
作为本发明的优选技术方案，步骤a)中的反应温度为50-100℃。
作为本发明的优选技术方案，步骤b)中，所述的脱水剂包括氯化亚砜，醋酸酐或者三氯氧磷。
作为本发明的优选技术方案，步骤b)中的反应温度为0-50℃。
作为本发明的优选技术方案，步骤c)中，所述的还原剂包括锌粉和酸，雷尼镍或者钯碳和氢气。
作为本发明的优选技术方案，步骤c)中的反应温度为20-40℃。优选的反应温度为20-60℃。
作为本发明的优选技术方案，步骤a)中，所述式(Ⅰ)所示的物质、甲酰胺、和过硫酸钾的摩尔比为1：20～80：2.0～6.0；所述步骤(a)的后处理工艺中的重结晶溶剂为下列任意一种：乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚；式(Ⅱ)表示的化合物与重结晶溶剂的质量比为1：1.0～4.0。
作为本发明的优选技术方案，步骤b)中，所述的式(Ⅱ)表示的物质和脱水剂的摩尔比为1：1.2～3.0。
作为本发明的优选技术方案，所述具体步骤为：
将式(Ⅰ)所示的物质溶于甲酰胺，加入过硫酸钾，加完后在50-100℃保温反应至反应完成；反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，水洗涤浓缩后重结晶纯化即得式(Ⅱ)表示的化合物；
将式(Ⅱ)所示的化合物溶于溶剂中，在温度0-50℃加入脱水剂，加完后搅拌至反应完成，经乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶后即得式(Ⅲ)表示的化合物。
将式(Ⅲ)所示的化合物溶于溶剂中，加入还原剂在20-40℃下反应至反应完成，反应液经过滤、洗涤浓缩即得式(Ⅳ)表示的化合物。
本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程与现有技术均不相同，且本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单。
本发明的后处理无需使用柱层析法提纯分离产品，这是因为本发明的原料以及工艺路线的选取使得后处理较为简便，易于纯化，避免了使用柱层析纯化，节约了生产成本，同时时间大大缩短，适合于工业化大量生产，也适用于实验室小量制备。
附图说明：
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的工艺路线图；
图2为按照实施例3的方法制备的2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸乙酯的1HNMR图谱；
图3为按照实施例3的方法制备的2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸乙酯的1HNMR图谱；
图4为按照实施例3的方法制备的2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸乙酯的1HNMR图谱。
具体实施方式：
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中，所用到的原料与试剂或者设备均可从市场购得。
实施例1：
参见图1，本实施例提供了一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，将2-氯-4-甲基烟酸(17.2g,100mmol)溶于甲酰胺(172mL)中，将反应液加热至50～80℃。将过硫酸钾固体(54g，200mmol)加入到反应液中。加完保持50～100℃反应2小时，反应液倒入水(1700mL)中，加入乙酸乙酯(1000mL)，搅拌全溶后，静置分层，有机相用水(500mL)洗涤一次，饱和食盐水(500mL)洗涤一次，减压蒸干得粗品。粗品中加入乙酸乙酯(65mL)升温至60℃保温1小时，降温至20～25℃，过滤，滤饼烘干得13.3g化合物2-氯-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸。
在氮气保护下，将6-氨甲酰基-2-氯-4-甲基烟酸(13.3g，62mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，将反应液降温至0～10℃，缓慢将三氯氧磷(28.5g，186mmol)在0～15℃滴加到反应液中，加完升至室温反应1小时，反应液慢慢滴入水(150mL)中，加入二氯甲烷(100mL)，搅拌0.5小时后分层，下层有机相用半饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥浓缩干得10.4g化合物2-氯-6-氰基-4-甲基烟酸。
将化合物2-氯-6-氰基-4-甲基烟酸(10.4g,52.9mmol)溶于四氢呋喃中(53mL)，加入5％钯碳(1.0g)，置换氢气，25℃反应24小时。反应液滤去钯碳，浓缩干，加入二氯甲烷(700mL)及水(300mL)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥后浓缩干得6.0g化合物2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸。
实施例2：
参见图1，本实施例提供了一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，将2-溴-4-甲基烟酸甲酯(23g,100mmol)溶于甲酰胺(253mL)中，将反应液加热至60～90℃。将过硫酸钾固体(135g，500mmol)慢慢加入到反应液中。加完保持50～100℃反应2小时，反应液倒入水(1000mL)中，加入乙酸乙酯(500mL)，搅拌全溶后，静置分层，有机相用水(500mL)洗涤一次，饱和食盐水(500mL)洗涤一次，减压蒸干得粗品。粗品中加入甲基叔丁基醚(50mL)30℃打浆一次，过滤，滤饼烘干得19.6g化合物2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸甲酯。
在氮气保护下，将化合物2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸甲酯(19.6g，71.8mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，将反应液降温至0～10℃，缓慢将氯化亚砜(10.2g，86.1mmol)在0～15℃滴加到反应液中，加完升至室温反应2小时，反应液慢慢倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)，搅拌0.5小时后分层，上层有机相用半饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥浓缩干得15.8g化合物2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸甲酯。
将化合物2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸甲酯(15.8g,58.3mmol)溶于无水乙醇中(160mL)，加入冰醋酸(17.5g，292mmol)，加入锌粉(19.0g，292mmol)，加热至60℃反应6小时。反应液滤去固体，浓缩干，加入二氯甲烷(700mL)及水(300mL)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷反萃两次，合并有机相无水硫酸钠干燥后浓缩干得8.2g化合物2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸甲酯。
实施例3：
参见图1，本实施例提供了一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，将2-溴-4-甲基烟酸乙酯(120g,492mmol)溶于甲酰胺(1440mL)中，将反应液加热至50～80℃。将过硫酸钾固体(399g，1476mmol)慢慢加入到反应液中，加完保持80～100℃反应2小时，反应液倒入水(3600mL)中，加入乙酸乙酯(1200mL)，搅拌全溶后，静置分层，有机相用水(500mL)洗涤一次，饱和食盐水(500mL)洗涤一次，减压蒸干得粗品。粗品中加入乙酸异丙酯(120mL)，升温至60℃搅拌1小时，降温至20℃，过滤，滤饼烘干得46g化合物2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸乙酯。参见图2，2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸乙酯的1HNMR图谱。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.04(s,1H),7.63(s,1H),5.91(s,1H),4.81(dd,2H),2.43(s,3H),1.35(dd,3H)。
在氮气保护下，将化合物2-溴-6-氨甲酰基-4-甲基烟酸乙酯(40g，139mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，将反应液降温至0～10℃，缓慢将醋酐(21g，209mmol)滴加到反应液中，加完升至室温反应1小时，反应液慢慢倒入水(300mL)中，加入乙酸乙酯(300mL)，搅拌0.5小时后分层，上层有机相用半饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥浓缩干得28g化合物2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸乙酯。
参见图3，2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸乙酯的1HNMR图谱。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(s,1H),4.49(dd,2H),2.43(s,3H),1.43(dd,3H)
将化合物2-溴-6-氰基-4-甲基烟酸乙酯(15.7g,58.3mmol)溶于四氢呋喃中(157mL)，加入雷尼镍(5.0g)，置换氢气，加热至35℃反应24小时。反应液滤去雷尼镍，浓缩干，加入二氯甲烷(700mL)及水(300mL)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷反萃两次，合并有机相浓缩干得55g化合物2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸乙酯。
参见图4，2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸乙酯的1HNMR图谱。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.03(s,1H),7.19(s,1H),5.30(s,2H),4.39(dd,2H),4.01(s,2H),2.62(s,3H),1.40(dd,3H)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a）将式（Ⅰ）所示的物质溶于甲酰胺，加入过硫酸钾，加完后在50-100℃保温反应至反应完成；反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，水洗涤浓缩后重结晶纯化即得式（Ⅱ）表示的化合物；
b）将式（Ⅱ）所示的化合物溶于溶剂中，在温度0-50℃加入脱水剂，加完后搅拌至反应完成，经乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶后即得式（Ⅲ）表示的化合物；所述的式（Ⅱ）表示的物质和脱水剂的摩尔比为1：1.2~3.0；
c）将式（Ⅲ）所示的化合物溶于溶剂中，加入还原剂在20-40℃下反应至反应完成，反应液经过滤、洗涤浓缩即得式（Ⅳ）表示的化合物；
其中，式（Ⅰ）所示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
式（Ⅱ）表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
式（Ⅲ）表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
式（Ⅳ）表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
式中，R基团为H，任意烷基或者芳基；X包括Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，步骤a）中的反应温度为50-100℃。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，步骤b）中，所述的脱水剂包括氯化亚砜，醋酸酐或者三氯氧磷。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，步骤b）中的反应温度为0-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，步骤c）中，所述的还原剂包括锌粉和酸，雷尼镍或者钯碳和氢气。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法，其特征在于，步骤c）中的反应温度为20-40℃。
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