CN113979928A - 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。以2‑氯吡啶为原料，与异丙醇钠/钾进行亲核取代，得到2‑异丙氧基吡啶；接着在浓硫酸/硝酸体系中反应得到5‑硝基‑2‑异丙氧基吡啶；然后在三氯化硼存在下脱保护得到2‑羟基‑5‑硝基吡啶；最后与三氯氧磷反应得到2‑氯‑5硝基吡啶。本发明方法原料方便易得，操作流程简便，硝化条件相对温和，异构体少，工艺中避免了重氮化危险操作，四步反应总收率可达65‑68％。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2-氯-5-硝基吡啶(2-Chloro-5-nitropyridine)，CAS：4548-45-2，为农药和医药工业中的重要中间体，例如用于合成某些抗生素类药物的重要中间体，其中抗金球菌的抗生素具有强心、抗病毒、灭菌和抗心律不齐等作用。
吡啶环上硝基具有类似于卤素的性质，可被亲核取代。另外，吡啶环上引入卤素，可使分子极性增加，通过卤素的转换，可制备含有其他取代基的衍生物，或改变其性能。2-氯-5-硝基吡啶合成的方法主要为：
文献[Chemistry of Heterocyclic Compounds,2002,38,805]采用2-氨基吡啶为原料，经硝化得到3和5位异构体，经分离后重氮化水解、三氯氧磷氯化得到2-氯-5-硝基吡啶，总收率28％。反应方程式如下：
其中：第一步由2-氨基吡啶中氨基存在邻对位取代效应，直接硝化会存在异构体(2-氨基-3-硝基吡啶)，需纯化后再往下进行，往往直接硝化收率相对较低。第二步通过亚硝酸钠重氮化，再水解得到2-羟基-5硝基吡啶，若规模生产有较大安全隐患。
文献[Organic and Biomolecular Chemistry,2015,13,4828]采用2-氯-5-吡啶硼酸为原料，通过氧化及硝化协同反应，得到2-氯-5-硝基吡啶。其反应方程式如下：
该合成方法所用原料2-氯-5-吡啶硼酸及试剂二(三氟乙酰氧基)碘苯都是价格高昂的，不具有经济效应。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种2-氯-5-硝基吡啶的改进制备方法。以2-氯吡啶为原料，与异丙醇钠/钾进行亲核取代，得到2-异丙氧基吡啶；接着在硫酸/硝酸体系中反应得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶；然后在三氯化硼存在下脱保护得到2-羟基-5-硝基吡啶；最后与三氯氧磷反应得到2-氯-5硝基吡啶。本发明方法原料方便易得，操作流程简便，硝化条件相对温和，异构体少，工艺中避免了重氮化危险操作，四步反应总收率可达65-68％。
本发明所述一种2-氯-5硝基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将2-氯吡啶与异丙醇混合，与异丙醇钠/异丙醇钾升温反应，得到2-异丙氧基吡啶；
第二步：将2-异丙氧基吡啶，与浓硫酸和硝酸进行反应，得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶；
第三步：将5-硝基-2-异丙氧基吡啶，在三氯化硼存在下反应，得到2-羟基-5-硝基吡啶；
第四步：将2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷升温反应，得到2-氯-5硝基吡啶。
反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述2-氯吡啶与异丙醇钠/异丙醇钾摩尔比例为1：1.1-1.2；反应温度选自60～100℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述硝酸选自浓硝酸(如：65％浓硝酸、72％浓硝酸)或发烟硝酸。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述2-异丙氧基吡啶与硝酸摩尔比为1：1.10-1.30；反应温度选自0～90℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步优选条件下操作为：将2-异丙氧基吡啶和浓硫酸混合，加入硝酸，升温后待硝化反应进行后，控制温度双滴加剩余2-异丙氧基吡啶和硝酸，反应得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述5-硝基-2-异丙氧基吡啶与三氯化硼摩尔比为1：2.0-2.5；反应温度选自-45℃～0℃。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷摩尔比为1：1.20-1.35。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应加入催化量DMF，在甲苯溶剂中进行；反应温度选自90℃～110℃。
本发明具有如下有益效果：
1、吡啶及其衍生物直接硝化，亲电试剂主要进攻3-位，通过先合成异丙基醚这样带电子基团，直接硝化收率变高。
2、利用异丙基空间位阻，再通过控制温度及双滴加方式降低硝化反应因放热使体系温度过高而带来的危险，并使其异构体副反应减少，收率提高。
3、氯代采用1.2-1.35当量三氯氧磷、DMF为催化剂，反应在甲苯溶液中进行，反应温度可控，相对较安全。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
氮气保护下，向反应瓶内加入56.8g(0.50mol)2-氯吡啶和400mL异丙醇，升温至80～85℃，分批加入54.0g(0.55mol)异丙醇钾，随后升温至回流反应2小时，减压浓缩蒸除大量异丙醇，加入5％醋酸水溶液调节pH＝6.4-6.9，继续减压浓缩蒸除异丙醇，物料分层，水层用少量二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸馏80-100℃收集馏分2-异丙氧基吡啶64.1g，收率93.4％，GC：99.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.12-8.10(m,1H),7.51-7.49(m,1H),6.78-6.69(m,2H),5.29-5.26(m,1H),1.35-1.32(m,6H).
实施例2
氮气保护下，向反应瓶内加入56.8g(0.5mol)2-氯吡啶和400mL异丙醇，升温至80～85℃，分批加入49.2g(0.60mol)异丙醇钠，随后升温至回流反应2小时，减压浓缩蒸除大量异丙醇，加入5％醋酸水溶液调节pH＝6.4-6.9，继续减压浓缩蒸除异丙醇，物料分层，水层用少量二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸馏80-100℃收集馏分2-异丙氧基吡啶63.6g，收率92.7％，GC：99.7％。
实施例3
氮气保护下，向反应瓶内加入6.86g(0.05mol)2-异丙氧基吡啶、350mL浓硫酸混合，20-25℃缓慢滴加5.25g(0.06mol)72％硝酸，随后升温至75-80℃反应0.5小时。待红棕色出现后，控温75-85℃，同时双滴加54.9g(0.4mol)2-异丙氧基吡啶和39.4g(0.45mol)72％浓硝酸，并在该温度下反应2小时。降至室温，倒入冰水中，MTBE萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和水洗涤，随后减压浓缩，加入正庚烷降温打浆，过滤得5-硝基-2-异丙氧基吡啶73.5g，收率89.7％，HPLC：98.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.25-9.23(m,1H),8.45-8.43(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.37-5.34(m,1H),1.36-1.34(m,6H).
实施例4
氮气保护下，向反应瓶内加入6.86g(0.05mol)2-异丙氧基吡啶、350mL浓硫酸混合，10-15℃缓慢滴加3.78g(0.06mol)发烟硝酸，随后升温至30-35℃反应0.5小时。待红棕色出现后，控温30-45℃，同时双滴加54.9g(0.4mol)2-异丙氧基吡啶和30.2g(0.48mol)发烟浓硝酸，并在该温度下反应4小时。降至10-15℃，倒入冰水中，MTBE萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和水洗涤，随后减压浓缩，加入正庚烷降温打浆，过滤得5-硝基-2-异丙氧基吡啶72.4g，收率88.3％，HPLC：99.2％。
实施例5
氮气保护下，向反应瓶内加入36.4g(0.2mol)5-硝基-2-异丙氧基吡啶和240mL二氯甲烷，降温并控制在-45～-40℃缓慢通入58.6g(0.5mol)三氯化硼，并在该温度下反应1小时，随后自然升温至-10～-5℃，加水淬灭，分层，收集有机相，水洗，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得2-羟基-5-硝基吡啶26.2g，收率93.6％，HPLC：96.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):12.12(s,1H),8.65-8.63(m,1H),8.12-8.10(m,1H),6.43-6.41(m,1H).
实施例6
氮气保护下，向反应瓶内加入28g(0.2mol)2-羟基-5-硝基吡啶、4.4g(0.06mol)DMF和200mL甲苯，升温至30-35℃，滴加36.8g(0.24mol)三氯氧磷，升温至95-100℃反应6小时。随后降温至10℃，滴加8％碳酸氢钠水溶液并调节pH＝6.8-7.2，得到有机相用水洗涤，有机相减压浓缩加入正庚烷打浆，过滤得2-氯-5-硝基吡啶27.6g，收率86.9％，HPLC：99.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.35-9.31(m,1H),8.48-8.45(m,1H),7.57-7.53(m,1H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将2-氯吡啶与异丙醇混合，与异丙醇钠/异丙醇钾升温反应，得到2-异丙氧基吡啶；
第二步：将2-异丙氧基吡啶，与浓硫酸和硝酸进行反应，得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶；
第三步：将5-硝基-2-异丙氧基吡啶，在三氯化硼存在下反应，得到2-羟基-5-硝基吡啶；
第四步：将2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷升温反应，得到2-氯-5硝基吡啶。
2.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述2-氯吡啶与异丙醇钠/异丙醇钾摩尔比例为1：1.1-1.2；反应温度选自60～100℃。
3.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述硝酸选自浓硝酸或发烟硝酸。
4.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述2-异丙氧基吡啶与硝酸摩尔比为1：1.10-1.30；反应温度选自0～90℃。
5.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第二步操作为，将2-异丙氧基吡啶和浓硫酸混合，加入硝酸，升温后待硝化反应进行后，控制温度双滴加剩余2-异丙氧基吡啶和硝酸，反应得到5-硝基-2-异丙氧基吡啶。
6.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第三步中，所述5-硝基-2-异丙氧基吡啶与三氯化硼摩尔比为1：2.0-2.5；反应温度选自-45℃～0℃。
7.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第四步中，所述2-羟基-5-硝基吡啶与三氯氧磷摩尔比为1：1.20-1.35。
8.根据权利要求1所述2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于：第四步中，反应加入催化量DMF，在甲苯溶剂中进行；反应温度选自90℃～110℃。
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| G. SANTOSH KUMAR等: "A copper-catalyzed multi-component reaction accessing fused imidazo-heterocycles via C–H functionalization", 《RSC ADV.》, vol. 5, pages 51576 - 51580 * |
| 刘洁 等: "烷氧基卤代吡啶及其二苯基膦衍生物的合成研究", 《化学试剂》, vol. 29, no. 4, pages 193 - 196 * |
| 张启戎 等: "吡啶硝化衍生物的合成及应用", 《化学研究与应用》, vol. 14, no. 4, pages 383 - 386 * |
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