CN109836379B - 一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法，所述方法为：卤代吡啶羧酸与氰化试剂反应转化为氰基取代吡啶羧酸，本发明所述制备方法可以由卤代吡啶羧酸直接一步转化为氰基取代吡啶羧酸，可以省去酯化和水解的步骤，简化了合成步骤，缩短反应流程，节省人力，提高生产力，减少三废，适合工业化生产，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法。
背景技术
文献中报道的从卤代吡啶羧酸出发合成氰基取代吡啶羧酸的方法一般为：先酯化将卤代吡啶羧酸转化为卤代吡啶羧酸酯，然后卤代吡啶羧酸酯再和氰化试剂(如氰化亚铜等)将卤原子转化为氰基得到氰基取代吡啶羧酸酯，最后将氰基取代吡啶羧酸酯水解得到氰基取代吡啶羧酸。例如：EP2533783B1中公开的5-氰基烟酸的制备路线如下：
再例如：5-氰基-6-氯烟酸的合成，文献没有报道。但是5-氰基-6-氯烟酸乙酯的合成在现有技术中已有记载，例如：US2010/48610A1和WO2005/58848A1中公开了5-氰基-6-氯烟酸乙酯的合成方法。而5-氰基-6-氯烟酸乙酯很容易在碱如氢氧化钠的作用下水解成酸，参考WO2005/58848A1，5-氰基-6-氯烟酸的合成路线如下：
现有技术中的这些氰基取代吡啶羧酸的合成过程中，在氰化时都是在酯的形式下进行的。这个过程中都经历了酸转化为酯，氰化后，酯再水解为酸的步骤。
因此，在本领域中，期望开发一种更为简单高效地由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法，所述方法为：卤代吡啶羧酸与氰化试剂反应转化为氰基取代吡啶羧酸，反应式如下：
其中X为卤素，R为氢、羟基、烷基或烷氧基。
在本发明中，无需将卤代吡啶羧酸转化为卤代吡啶羧酸酯，而仅需一步反应直接转化为氰基取代吡啶羧酸，如果参照目前现有技术中先将卤代吡啶羧酸转化为卤代吡啶羧酸酯，而后再氰化，之后将酯转化为酸，流程长，收率低。而本发明克服了这一技术困难，能够一步转化为氰基取代吡啶羧酸，流程短，收率高。
优选地，所述卤素为氯、溴或碘。
优选地，所述烷基为碳原子数为1-10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或己基。
优选地，所述烷氧基为碳原子数为1-10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)的烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
优选地，所述卤代吡啶羧酸中羧基的位置在吡啶环的2位、3位、4位、5位或6位，吡啶环上还可以有除卤素和羧基以外的其他取代基。
优选地，所述卤代吡啶羧酸与氰化试剂反应的摩尔比为1:(0.5-10)，例如1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
优选地，所述氰化试剂为氰化亚铜和/或氰化锌。
优选地，所述反应在极性溶剂中进行，所述极性溶剂优选二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述卤代吡啶羧酸与所述溶剂的质量体积比为1:2-50，例如1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50，优选1:4-10。所述质量体积比即卤代吡啶羧酸的质量(g)与溶剂的体积(mL)之间的比例。
优选地，所述反应在保护性气体保护下进行反应，所述保护性气体优选氮气或氩气。
优选地，所述反应的温度为50-250℃，例如50℃、70℃、90℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、150℃、180℃、200℃、220℃或250℃，优选100-180℃。
优选地，所述反应的时间为1-48小时，例如1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、25小时、28小时、30小时、33小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时或48小时。
在本发明中，所述反应结束之后，将浓缩除去反应溶剂，倒入水中，用有机溶剂萃取。有机相水洗，盐洗，干燥，浓缩得粗品，而后进行重结晶、柱层析或减压蒸馏等纯化步骤得到纯化产物。
作为本发明的优选技术方案，所述由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法为：
卤代吡啶羧酸与氰化试剂以摩尔比1:(0.5-10)，在极性溶剂中，保护性气体保护下，于100-180℃下反应1-48小时，得到氰基取代吡啶羧酸。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所述制备方法可以由卤代吡啶羧酸直接一步转化为氰基取代吡啶羧酸，可以省去酯化和水解的步骤，简化了合成步骤，缩短反应流程，节省人力，提高生产力，减少三废，适合工业化生产，应用前景广阔。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，由5-碘-6-羟基烟酸合成5-氰基-6-羟基烟酸，反应式如下：
50.0g 5-碘-6-羟基烟酸(0.19mol，1.0eq)、CuCN 25g(0.28mol，1.5eq)加入至300mL DMF中，氮气保护下加热至外温125℃，保温5h左右，原料消失，停止加热。旋蒸除去DMF，至体系粘粥不流动即可停止旋蒸，向瓶中倒入约500mL MeOH，搅拌均匀，低温冰水浴下搅拌约1h，过滤，滤饼用丙酮淋洗，PE淋洗，干燥后得粗品1B，1B用甲醇重结晶后得类白色固体5-氰基-6-羟基烟酸29.1g,产率93.3％。[M-1]-＝163.0，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(brs,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例2
在本实施例中由5-溴-6-羟基烟酸合成5-氰基-6-羟基烟酸，反应式如下：
取5.0g 5-溴-6-羟基烟酸(22.9mmol，1.0eq)，4.14g CuCN(45.9mmol，2.0eq)加入盛有40mL NMP的单口瓶中，氮气保护下加热至155℃，保温5h，点板，原料消失，停止加热。旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，EA200mL萃取三次，有机相分别用水50mL、饱和氯化钠20mL各洗两次。有机相干燥，旋干，得粗品1B，1B用甲醇重结晶后得类白色固体3.4g，收率：90.5％。[M-1]-＝163.0，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(br s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例3
在本实施例中由5-氯-6-羟基烟酸合成5-氰基-6-羟基烟酸，反应式如下：
取4.0g 5-氯-6-羟基烟酸(22.9mmol，1.0eq)，5.38g氰化锌(45.9mmol，2.0eq)加入盛有40mL NMP的单口瓶中，氮气保护下加热至180℃，保温20h，点板，原料消失，停止加热。旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，EA200mL萃取三次，有机相分别用水50mL、饱和氯化钠20mL各洗两次。有机相干燥，旋干，得粗品1B，1B用甲醇重结晶后得得类白色固体3.1g，收率：82.5％。[M-1]-＝163.0，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(br s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例4
在本实施例中由5-溴烟酸合成5-氰基烟酸，反应式如下：
20℃下，将5.0g 5-溴烟酸(24.9mmol，1.0eq)、4.46g(49.8mmol，2.0eq)、50mLDMF加入100mL单口瓶中，氮气置换三次，于150℃油浴锅中加热15h，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去大部分DMF，倒入水中，EA200mL萃取三次，有机相分别用水50mL、饱和氯化钠20mL各洗两次。有机相干燥，旋干，得粗品。粗品用甲醇重结晶后得浅黄色固体2.4g，收率：65.1％。[M-1]-＝147.2，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.92(br s,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(t,J＝2.0Hz,1H).
实施例5
在本实施例中由2-溴吡啶-4-甲酸合成2-氰基吡啶-4-甲酸，反应式如下：
20℃下，将5.0g 2-溴吡啶-4-甲酸(24.9mmol，1.0eq)、4.46g CuCN(49.8mmol，2.0eq)、50mLDMF加入100mL单口瓶中，氮气置换三次，于120℃油浴锅中加热18h，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去大部分DMF，倒入水中，EA200mL萃取三次，有机相分别用水50mL、饱和氯化钠20mL各洗两次。有机相干燥，旋干，得粗品。粗品用甲醇重结晶后得白色固体2.0g，收率：54.2％。[M-1]-＝147.2，1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.11(br s,1H),8.93-8.91(dd,J＝4.9Hz,0.8Hz,1H),8.34(d,J＝0.9Hz,1H),8.11-8.10(m,1H)
实施例6
在本实施例中由3-甲氧基-5-溴吡啶-2-甲酸合成3-甲氧基-5-氰基吡啶-2-甲酸，反应式如下：
20℃下，将4.6g 3-甲氧基-5-溴吡啶-2-甲酸(19.8mmol，1.0eq)、3.55g CuCN(39.6mmol，2.0eq)、50mLDMF加入100mL单口瓶中，氮气置换三次，于120℃油浴锅中加热8h，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去大部分DMF，倒入水中，EA200mL萃取三次，有机相分别用水50mL、饱和氯化钠20mL各洗两次。有机相干燥，旋干，得粗品。粗品用甲醇重结晶后得类白色固体2.9g，收率：82.2％。[M-1]-＝177.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H,J＝1.6),7.71(d,1H,J＝1.6),4.08(s,3H)。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (11)
1.一种由卤代吡啶羧酸转化为氰基取代吡啶羧酸的方法，其特征在于，所述方法为：卤代吡啶羧酸与氰化试剂反应转化为氰基取代吡啶羧酸，反应式如下：
其中X为卤素，R为羟基或烷氧基；
所述卤代吡啶羧酸中羧基的位置在吡啶环的3位；
所述氰化试剂为氰化亚铜；
所述卤素为溴或碘；
所述反应的温度为125-180℃，所述反应的时间为1-48小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷氧基为碳原子数为1-10的烷氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代吡啶羧酸与氰化试剂反应的摩尔比为1:(0.5-10)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在极性溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述卤代吡啶羧酸与所述溶剂的质量体积比为1:2-50。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述卤代吡啶羧酸与所述溶剂的质量体积比为1:4-10。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在保护性气体保护下进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述保护性气体为氮气或氩气。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法为：
卤代吡啶羧酸与氰化试剂以摩尔比1:(0.5-10)，在极性溶剂中，保护性气体保护下，于125-180℃下反应1-48小时，得到氰基取代吡啶羧酸。
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