CN104447755A - 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法 - Google Patents

一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447755A
CN104447755A CN201410623685.5A CN201410623685A CN104447755A CN 104447755 A CN104447755 A CN 104447755A CN 201410623685 A CN201410623685 A CN 201410623685A CN 104447755 A CN104447755 A CN 104447755A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
boron
synthetic method
butoxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410623685.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104447755B (zh
Inventor
许正双
雷鸿辉
汪鲁顺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University Shenzhen Graduate School
Original Assignee
Peking University Shenzhen Graduate School
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University Shenzhen Graduate School filed Critical Peking University Shenzhen Graduate School
Priority to CN201410623685.5A priority Critical patent/CN104447755B/zh
Publication of CN104447755A publication Critical patent/CN104447755A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104447755B publication Critical patent/CN104447755B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

本发明涉及一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚类化合物及其合成方法，所述六氢吡咯[2,3-b]吲哚类化合物结构如下：该化合物可用来制备多种已知活性化合物。所述方法包括在有机溶剂中，于Lewis酸和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，

Description

一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种含氮稠杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种吲哚取代的六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在天然药物化学和合成药物化学领域，六氢吡咯[2,3-b]吲哚是一类重要活性化合物的核心骨架，由此可衍生得到多种具有药物活性如抗癌、抗炎等的活性药物化合物。例如，经过研究发现，如下的具有六氢吡咯[2,3-b]吲哚骨架的多个天然化合物具有一定的抗癌活性：
在上述已知化合物中，吲哚基的引入可以通过吲哚基的化学合成方法加以实现，例如Fishcher法、Bartle法等，但这些方法均具有一定的缺陷，例如方法效率低、多步操作、反应条件苛刻等，从而导致底物官能团容忍度降低，不利于针对复杂天然产物的全合成研究，特别是不利于针对具有生物学活性天然产物开展结构类似物合成工作的开展。
更为重要的是，在现有技术中，吲哚基的引入通常导致吲哚基的N原子直接连接到六氢吡咯[2,3-b]吲哚骨架上，而非吲哚基中环上的碳原子。
因此，基于上述描述，如何合成一种新型的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物，以及开发更为简单的合成方法且以高产率而得到该化合物，仍是目前天然产物合成领域内的研究热点和重点，这也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。
发明内容
如上所述，为了得到一类新型的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物及其合成方法，本发明人对此进行了深入的研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及如下两个方面，更具体而言，第一个方面，本发明涉及一种下式(I)的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物：
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或-COOR3；
R3为C1-C6烷基；
X为C或N。
在本发明的所述化合物中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述化合物中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述化合物中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述化合物中，“*”的含义是表示其所标示的碳原子可为手性构型碳原子。
在本发明的所述化合物中，“Boc”指代叔丁氧基羰基，“Ph”指代苯基。下面所有涉及“Boc”和“Ph”之处均是指代相同的含义，在此不再一一赘述。
在本发明的所述化合物中，与R2相连的键(长横线)表示R2可连接在所述含氮稠合杂环的任何一个环上。
在本发明的所述化合物中，作为一种非限定性例举，例如R1可为甲基；R2可为H、甲基、-COOCH3、氯、溴、甲氧基等。
第二个方面，本发明涉及上述式(I)化合物的合成方法，所述方法包括：
在有机溶剂中，于Lewis酸和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物；
其中，Hal为卤素，X、R1、R2的定义同上。
在本发明的所述合成方法中，Hal为卤素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述Lewis酸选自三烷基硼、有机锌盐、无机锌盐、有机铜盐、无机铜盐、有机镁盐或无机镁盐。
优选地，所述Lewis酸为三烷基硼、三芳基硼或三环烷基硼，非限定性地例如可为三(C1-C6烷基)硼、三(C6-C10芳基)硼、三(C3-C8环烷基)硼，进一步非限定性地例如可为三乙基硼、三苯基硼或三环己基硼。
优选地，所述Lewis酸为Zn(OTf)2。
最优选地，所述Lewis酸为三乙基硼。
其中，C1-C6烷基具有上述化合物基团定义中的“C1-C6烷基”的相同含义。
C6-C10芳基的含义是指具有6-10个碳原子的芳基，例如可为苯基、萘基等。
C3-C8环烷基的含义是指具有3-8个碳原子的环状烷基，例如可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
在本发明的所述合成方法中，所述碱可为有机碱或无机碱，例如可为NaOH、KOH、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁基锂(BuLi)、NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)、KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的任何一种或任何多种的混合物，
所述碱优选为叔丁醇钾或KHMDS，最优选为叔丁醇钾。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙醚、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,6-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种。
优选地，所述有机溶剂为THF或乙醚。
最优选地，所述有机溶剂为THF。
所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:0.5-1.5，非限定性地例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与Lewis酸的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为-5—10℃，例如可为-5℃、0℃、5℃或10℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或薄层色谱来检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为0.5-2小时，非限定性地例如为0.5小时、1小时、1.5小时或2小时。
在本发明的所述合成方法中，当反应结束后，可采用适当的后处理方法进行处理，非限定性地例如可为如下的后处理方式：用氯化铵的饱和水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯稀释反应体系，并两相分离，将有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱分离纯化(以体积比为1:2-5的丙酮-正己烷为洗脱溶剂)，得到目的产物。
如上所述，本发明提供了一类新型的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物及其合成方法，所述六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物可通过公知方法进行脱保护，并进一步反应，从而可得到多种现有技术中已知的活性化合物，例如上述“背景技术”中所公开的四种已知化合物，又例如已知化合物T998C：
综合所述，本发明提供了一类新型的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物及其合成方法，该化合物可用作合成多种具有药物活性的化合物，其合成方法为一锅法，反应简单、操作简便。更为重要的是，通过合适反应物的选择(例如选择合适的Lewis酸、碱和有机溶剂)，从而使得吲哚化合物的3-位发生亲核进攻底物的特定位置，而非吲哚化合物的N原子发生亲核进攻，这是出人意料的。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
将1当量的式(II)化合物和0.5当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到0℃。
然后向其中加入1当量的三乙基硼和1.5当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在0℃下搅拌反应2小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:3)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为98.5％。
[α]D 20＝-23.6(c 1.0,CHCl3)。
1H NMR：(500MHz，CHCl3-d)δ7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.18(s,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.60(s,1H),6.03(s,1H),4.85(d,J＝110.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.14(d,1H),2.80(d,J＝13.2Hz,1H),1.53(s,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.7,142.3,139.6,137.1,135.3,132.1,129.2,128.1,126.8,125.0,124.8,124.4,123.1,122.6,120.2,119.0,118.2,116.2,111.7,84.7,60.2,52.0,40.3,30.9,28.4。
实施例2
将1当量的式(II)化合物和1当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到5℃。
然后向其中加入1.5当量的三乙基硼和2当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在5℃下搅拌反应1小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:3)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为93.9％。
[α]D 20＝-12.4(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.05(s,1H),7.55(brs,1H),7.39(brs,2H),7.34-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.93(m,3H),6.62(s,1H),5.91(s,1H),4.85(d,J＝84.2Hz,1H),3.17(brs,4H),2.75(d,J＝13.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.47(s,9H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,154.1,142.2,139.4,136.6,135.2,132.4,129.2,128.1,126.6,125.1,124.9,123.8,123.1,122.8,121.2,120.2,118.1,116.3,115.8,84.6,60.2,53.8,52.0,40.3,29.3,28.4,16.6。
实施例3
将1当量的式(II)化合物和1.5当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到10℃。
然后向其中加入2当量的三乙基硼和2.5当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在10℃下搅拌反应0.5小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:4)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为83.7％。
[α]D 20＝20.6(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz，CHCl3-d)δ11.34(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(brs,1H),7.45(brs,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.17-7.09(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.48(s,1H),6.36(s,1H),4.93(brs,1H),3.19(s,3H),3.06(brs,1H),2.85(d,J＝13.2Hz,1H),1.46(s,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.5,162.6,149.3,142.6,142.4,139.7,134.6,132.6,129.5,128.3,127.9,126.6,125.0,123.8,118.2,117.7,115.9,114.6,84.9,60.0,54.0,52.0,40.3,29.3,28.4。
实施例4
将1当量的式(II)化合物和0.5当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到0℃。
然后向其中加入1.5当量的三乙基硼和3当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在0℃下搅拌反应1.5小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:4)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为86.9％。
[α]D 20＝-28.2(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.79(brs,1H),7.55(brs,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.22(m,4H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.01-6.89(m,2H),6.55(s,1H),6.19(s,1H),4.85(d,J＝92.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.17(s,3H),3.09(brs,1H),2.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.47(brs,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.6,168.0,142.2,139.2,136.5,135.0,132.6,129.4,128.2,127.8,126.8,126.6,125.0,124.0,120.9,118.3,116.0,114.4,84.7,69.7,60.2,53.9,52.0,40.5,29.3,28.4。
实施例5
将1当量的式(II)化合物和0.8当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到-5℃。
然后向其中加入2当量的三乙基硼和1.5当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在-5℃下搅拌反应2小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:3)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为98.4％。
[α]D 20＝-15.4(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ8.59(s,1H),7.54(brs,1H),7.41-7.23(m,7H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.52(s,1H),6.00(s,1H),4.83(d,J＝90.5Hz,1H),3.18(s,3H),3.06(brs,1H),2.75(d,J＝13.2Hz,1H),1.50(brs,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.6,142.1,139.0,137.6,135.1,132.7,129.4,128.3,128.2,126.6,125.0,124.3,122.9,120.5,119.4,118.2,115.5,112.0,84.7,60.2,53.9,52.0,40.4,29.3,28.4。
实施例6
将1当量的式(II)化合物和1.2当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到0℃。
然后向其中加入1当量的三乙基硼和3当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在0℃下搅拌反应1小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:3)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为93.5％。
[α]D 20＝-31.3(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ8.33(s,1H),7.54(brs,1H),7.35(brs,2H),7.30-7.16(m,4H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),6.90-6.79(m,2H),6.59(s,1H),6.00(s,1H),4.84(d,J＝68.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.16(brs,4H),2.75(d,J＝13.2Hz,1H),1.49(s,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.7,154.1,142.3,139.2,135.3,132.5,132.4,129.2,128.2,126.6,125.1,124.9,124.8,124.0,118.1,115.0,112.7,112.0,101.3,84.4,60.2,56.1,53.9,52.0,40.1,29.3,28.4。
实施例7
将1当量的式(II)化合物和1.5当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到3℃。
然后向其中加入2当量的三乙基硼和2.5当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在3℃下搅拌反应0.5小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:4)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为92.7％。
[α]D 20＝-49.7(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ8.66(s,1H),7.54(brs,1H),7.41-7.16(m,7H),7.16-7.06(m,2H),7.00-6.87(m,2H),6.54(s,1H),5.99(s,1H),4.85(d,J＝100.1Hz,1H),3.15(s,3H),2.99(brs,1H),2.74(d,J＝13.3Hz,1H),1.67-1.32(m,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.5,154.0,142.2,138.9,135.7,135.0,132.8,129.4,128.2,126.5,125.5,125.2,125.1,122.6,118.3,117.8,115.0,113.3,84.7,60.3,53.9,52.0,40.6,29.3,28.4。
实施例8
将1当量的式(II)化合物和1当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到0℃。
然后向其中加入1当量的三乙基硼和2当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在0℃下搅拌反应1小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:3)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为95.9％。
[α]D 20＝-15.4(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ8.64(s,1H),7.54(brs,1H),7.49(s,1H),7.43-7.15(m,7H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(brs,2H),6.54(s,1H),5.97(d,J＝2.6Hz,1H),4.86(d,J＝98.8Hz,1H),3.16(s,3H),2.96(brs,1H),2.74(d,J＝13.2Hz,1H),1.48(d,J＝79.1Hz,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.5,154.1,142.2,138.9,135.9,134.9,132.8,129.4,128.3,126.5,125.9,125.2,125.1,124.9,120.8,118.3,114.9,113.8,113.1,84.6,60.3,53.9,52.0,40.6,29.3,28.4。
实施例9
将1当量的式(II)化合物和0.8当量的式(III)化合物溶解在THF中，使式(III)化合物的浓度为0.05M，并冷却到4℃。
然后向其中加入1.2当量的三乙基硼和3当量的叔丁醇钾(其中叔丁醇钾是以溶解在THF中的溶液形式加入的，其浓度为1.0M)，在4℃下搅拌反应1.5小时，然后加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，加入足量的乙酸乙酯稀释反应体系，振荡分层，分离出有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得粗产物过硅胶柱色谱，以丙酮-正己烷混合溶剂(两者体积比为1:4)进行洗脱、分离纯化，得到式(I)化合物，产率为92.6％。
[α]D 20＝-15.4(c 2.0,CHCl3)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ7.65(s,1H),7.57(brs,1H),7.41(brs,2H),7.35-7.20(m,4H),7.16(brs,1H),7.13-7.02(m,4H),6.58(s,1H),4.89(d,J＝104.8Hz,1H),3.35(brs,1H),3.17(s,3H),2.84(d,J＝13.2Hz,1H),1.53(s,9H),1.25(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.8,142.6,140.0,135.0,134.8,132.4,132.2,129.5,128.2,127.0,126.8,124.1,121.5,119.9,118.7,118.1,110.7,109.0,86.0,60.4,57.8,51.9,40.6,29.3,28.4,13.9。
实施例10-12
除将其中的Lewis酸由三乙基硼分别替换为如下的Lewis酸化合物外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例10-12，所使用Lewis酸和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它Lewis酸化合物时，产物产率大幅度降低，即便是使用与三乙基硼非常类似的三丙基硼，其产率也仅仅为51.7％，由此证明了本发明所使用Lewis酸三乙基硼对于该反应具有高效的催化性能。
实施例13-15
除将其中的碱由叔丁钾分别替换为如下的碱外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例13-15，所使用碱和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它碱时，产物产率大幅度降低，由此证明了本发明所使用碱尤其是叔丁醇钾对于该反应具有优异的协同催化效果。
实施例16-19
除将其中的有机溶剂由THF分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例16-19，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它有机溶剂时，产物产率均有大幅度降低(即便是与THF非常类似的2-MeTHF)，由此证明了本发明的有机溶剂同样对反应的进行有着显著的影响和决定。
具体应用
本发明的化合物可用于多种天然产物的全合成，例如可以用来合成天然产物Gliocladin B和Gliocladin C，以Gliocladin C的全合成为例，其反应路线如下：
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用特定的Lewis酸、碱和有机溶剂时，可由式(II)和式(III)化合物而一步得到目的产物，且具有良好的产物产率，尤其是利用路易斯酸(特别是三乙基硼)的配位/络合作用，使得式(III)化合物在特定位点3-位上发生亲核进攻，从而得到式(I)化合物。本发明的所述方法简单、易于操作、产率高，同时实现了特定位点的反应，是一种非常有工业应用前景的全新合成方法，为六氢吡咯[2,3-b]吲哚类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(I)的六氢吡咯[2,3-b]吲哚化合物： 
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或-COOR3； 
R3为C1-C6烷基； 
X为C或N。 
2.权利要求1所述式(I)化合物的合成方法，所述方法包括： 
在有机溶剂中，于Lewis酸和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物； 
其中，Hal为卤素，X、R1、R2的定义同上。 
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述Lewis酸选自三烷基硼、有机锌盐、无机锌盐、有机铜盐、无机铜盐、有机镁盐或无机镁盐；优选地，所述Lewis为三烷基硼、三芳基硼或三环烷基硼，非限定性地例如可为三(C1-C6烷基)硼、三(C6-C10芳基)硼、三(C3-C8环烷基)硼，进一步非限定性地例如可为三乙基硼、三苯基硼或三环己基硼；最优选地，所述Lewis酸为三乙基硼。 
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述碱可为有机碱或无机碱，例如可为NaOH、KOH、二乙醇胺、三乙醇胺、 叔丁基锂(BuLi)、NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)、KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的任何一种或任何多种的混合物；所述碱优选为叔丁醇钾或KHMDS；最优选为叔丁醇钾。 
5.如权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙醚、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,6-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为THF或乙醚；最优选地，所述有机溶剂为THF。 
6.如权利要求2-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:0.5-1.5，非限定性地例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。 
7.如权利要求2-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与三烷基硼的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。 
8.如权利要求2-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。 
9.如权利要求2-8任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为-5—10℃，例如可为-5℃、0℃、5℃或10℃。 
10.如权利要求2-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应时间为0.5-2小时，非限定性地例如为0.5小时、1小时、1.5小时或2小时。 
CN201410623685.5A 2014-11-07 2014-11-07 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法 Active CN104447755B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410623685.5A CN104447755B (zh) 2014-11-07 2014-11-07 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410623685.5A CN104447755B (zh) 2014-11-07 2014-11-07 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104447755A true CN104447755A (zh) 2015-03-25
CN104447755B CN104447755B (zh) 2016-06-29

Family

ID=52894572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410623685.5A Active CN104447755B (zh) 2014-11-07 2014-11-07 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447755B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106046028A (zh) * 2016-06-03 2016-10-26 北京大学深圳研究生院 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成
US10918735B2 (en) 2012-12-04 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1,5]pyrrolo[2,3-b]indole-1,4-diones for cancer treatment
CN115385916A (zh) * 2021-07-01 2022-11-25 江苏师范大学 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641768A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种苯基吲哚高碘盐类化合物、其制备方法和用途
WO2014089177A2 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014089177A2 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
CN103641768A (zh) * 2013-11-27 2014-03-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种苯基吲哚高碘盐类化合物、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAURA FURST, 等: "Total Synthesis of (+)-Gliocladin C Enabled by Visible-Light Photoredox Catalysis", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 *
MASANORI TAYU,等: "Thionium-Based One-Pot Construction of Homo-/Heterodimeric Pyrroloindoline from Tryptamine", 《ORGANIC LETTERS》 *
PAU RUIZ-SANCHIS，等: "Structure, Bioactivity and Synthesis of Natural Products with Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole", 《CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL》 *
WEIQING XIE，等: "Highly Enantioselective Bromocyclization of Tryptamines and Its Application in the Synthesis of (-)-Chimonanthine", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 *
西奥多拉 W. 格林: "《有机合成中的保护基》", 31 October 1985 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10918735B2 (en) 2012-12-04 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1,5]pyrrolo[2,3-b]indole-1,4-diones for cancer treatment
CN106046028A (zh) * 2016-06-03 2016-10-26 北京大学深圳研究生院 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成
CN106046028B (zh) * 2016-06-03 2018-02-06 北京大学深圳研究生院 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
CN115385916A (zh) * 2021-07-01 2022-11-25 江苏师范大学 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法
CN115385916B (zh) * 2021-07-01 2023-08-15 江苏师范大学 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104447755B (zh) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447755A (zh) 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚羧酸酯化合物及其合成方法
CN110467640B (zh) 一种吲哚或苯并咪唑-异喹啉酮稠合杂环衍生物的制备方法
WO2011109932A1 (en) Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
CN106928222B (zh) 一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法
CN101346373A (zh) 2,2',6,6'－四噁唑啉联苯配体及其制备方法
CN103664769A (zh) 一种联吡啶衍生物或类似物的合成方法
CN102285937B (zh) 非布索坦的合成方法
CN104080791A (zh) 分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法
CN109651367B (zh) 一种制备1,4-二氢喹啉及吡咯并[1,2-a]喹啉类化合物的方法
CN106117225A (zh) 苯并菲癸烷氧基桥连异辛烷氧基苯基卟啉金属Zn配合物的合成方法
CN114573512B (zh) 一种合成c2-二氟烷基苯并咪唑衍生物的方法
CN113912609B (zh) 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法
CN111484436A (zh) 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法
CN104926707B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN104478799B (zh) 1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法
CN104672180B (zh) 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN109988113B (zh) 一种[60]富勒烯四氢喹啉衍生物的合成方法
CN109776546B (zh) 一种制备吲哚并吡咯酮化合物的方法
Wang et al. The Synthesis of 3, 4-Disubstituted Dihydroquinolin-2 (1 H)-One Under Metal-Free Conditions in Aqueous Solution
EP3013825A2 (en) Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-a)pyridines
CN106632213B (zh) 一种二苯并吡喃偶联化合物的合成方法
CN104151161B (zh) 一种2-（2-烯丙基）戊烯-4-酸甲酯的制备方法
CN107602602A (zh) 一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法
JP2015038052A (ja) ビナフトール骨格を有するビスアミノイミン配位子及び触媒
CN106632001A (zh) 一种4‑（溴乙酰基）吡啶氢溴酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Xu Zhengshuang

Inventor after: Ye Tao

Inventor after: Lei Honghui

Inventor after: Wang Lushun

Inventor before: Xu Zhengshuang

Inventor before: Lei Honghui

Inventor before: Wang Lushun

COR Change of bibliographic data
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant