CN101346373A

CN101346373A - 2,2',6,6'－四噁唑啉联苯配体及其制备方法

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Publication number: CN101346373A
Application number: CNA2006800492300A
Authority: CN
Inventors: 张万斌; 张勇健; 王飞军
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2026-12-29
Also published as: US7767825B2; CN100349880C; JP5171640B2; US20090043104A1; JP2009522210A; WO2007073698A1; WO2007073698A8; CN1793130A; CN101346373B

Abstract

一种化工技术领域的2，2′，6，6′－四噁唑啉联苯配体的制备方法。本发明使化合物(III)和选自烷基卤硫鎓化合物、芳基卤硫鎓化合物、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂，在碱存在的条件下进行反应，以得到目标产物(IV)2，2′，6，6′－四噁唑啉联苯配体。本发明的配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，且具有很高的反应活性和立体选择性，具有较广泛的应用前景。2，2′，6，6′－四噁唑啉联苯配体的结构式为右式，其中，R₁＝氢、烷基、取代芳基、取代苄基；R₂＝氢、烷基、取代芳基、取代苄基；R₃＝氢、烷基、取代芳基、取代苄基；R₄＝氢、烷基、取代芳基、取代苄基。

Description

2，2'，6，6'-四噁唑啉联苯配体及其制备方法技术领域

本发明涉及一种化工技术领域的化合物及其方法，具体的说，涉及一种 2,2',6，6'-四噁唑啉联苯配体及其制备方法。背景技术

噁唑啉是含有 N和 0原子的五元杂环化合物，其中的 N原子可作为供电子原子能与金属离子很好的配位，而且噁唑啉曾作为底物用来合成各种手性化合物，并取得了一定的成功，这使化学家们相信它作为配体在不对称催化方面具有广阔的前景。经过 30年来的发展，已有大量的手性噁唑啉配体涌现出来，特别是含有各种手性侧链的手性噁唑啉配体相继被开发出来。其中轴手性侧链因其特有的刚性结构，在配体中得到了广泛的应用。为了得到单一构型的轴手性配体，目前主要通过拆分等方法得到，这在很大程度上造成了资源的浪费。

经对现有技术的文献检索发现， Imai教授等在 . Org. ChemK有机化学）（65, 3326-3333)上发表的 "Novel Chiral Bisoxazoline Ligands with a Biphenyl Backbone: Preparation, Complexation, and Application in Asymmetric Catalytic Reactions" (含有联苯骨架的新型手性双噁唑啉配体和配位化合物的制备及在不对称催化反应中应用），该文中提出了轴不稳定配体 1，即在溶液中 (S，aS,S)-l和 (S,aR，S)-l相互转换，但通过和金属盐离子的螯合发现：只有 (S，aS，S)-l 和金属盐离子的螯合形成一种轴手性配位化合物 (S,aS,S)-2。该轴手性配位化合物合成简单方便，且不必进行拆分的复杂分离手段，而且在催化烯烃的不对称环丙烷化反应中 (S,aS,S 2 获得了一定的对映选择性。但其不足之处在于：该配体仍然是一个轴手性配体，只是它的轴手性不稳定，没有突破轴手性配体的设计概念。

R,S)-2 {S,aS, S)-2 发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种 2，2'，6，6'-四噁唑啉联苯配体及其制备方法，使其避免了目前在制备单一轴手性配体可能造成的资源浪费等问题，而且合成方法简单，制备出来的配体可用于制备不对称催化反应的催化剂。

本发明是通过以下技术方案实现的。本发明提供的 2，2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体，其结构式如下：

氢、烷基、取代芳基、取代苄基；

R₂=氢、垸基、取代芳基、取代苄基；

R₃=氢、烷基、取代芳基、取代苄基；

氢、烷基、取代芳基、取代苄基。

式中的〜的烷基优选碳原子数 1〜8的直链或支链的烷基，作为芳基优选苯基、对甲苯磺酰基、二甲苯基、萘甲酰基。另外，上述芳基、苄基也可以具有垸基、羟基、烷氧基、卤素原子的取代基。本发明上述的 2,2'，6，6'-四噁唑啉联苯配体，其制备方法为：使以结构式（III)表示的化合物，和选自烷基卤硫鑰化合物、芳基卤硫鑰化合物磷氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂，在碱存在的条件下进行反应（在下面在工序（4) 说明中进行详细说明）。另外，以结构式（III) 表示的化合物优选使用通过实施下述的（1 ) 〜（

III

(式中，、 R4的意义与上相同。）

另外，本发明方法中的化合物（I) 〜（IV) 的结构式如下所示 ₍

II

IV

III

在上述结构式中，、、 R4的意义与上相同, 工序（1 ): 以芘为原料合成化合物（I)

以芘为原料，在高碘酸钠和三氯化钌的氧化体系中，在溶剂中进行氧化开环，以合成 2，2',6，6'-四羧酸基联苯（1)。

反应条件为，芘和高碘酸钠的摩尔比为 1 : 5〜15，芘和三氯化钌的摩尔比为 1 : 0.01-0.1 , 反应温度为 10〜50°C，反应时间为 12〜 25小时。

作为溶剂可举出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等的酯类，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、二溴乙烷、氯苯等的卤化烃，二乙醚、二丁醚、 1,4-二氧六环、四氢呋喃等的醚类，乙腈、丁腈等的腈类，戊烷、己烷、环己垸等的烃类等。这些溶剂可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。

工序（2): 以化合物（I) 为原料合成化合物（Π )

在有机溶剂中，使化合物（I) 与二氯亚砜进行反应，以合成酰氯（11 )。

反应条件为，化合物 (I) 与化合物 ( II ) 的摩尔比为 1 : 3〜6，反应温度为 10〜100°C，反应时间为 1〜20小时。

作为有机溶剂可举出三氯甲烷、二氯甲垸、二氯乙烷、四氯化碳等的低级卤化烃，苯、氯苯等的芳香族烃，二乙醚、二甲醚等的二低级垸基醚，四氢呋喃、 1，4-二氧六环等的环醚， 1，2-二甲氧基乙烷、 1,2- 二乙氧基乙烷、 1，2-二丁氧基乙烷、 1,2-二己氧基乙垸等的低级二烷氧基乙烷，二甲基甲酰胺等的脂肪族酰胺。这些有机溶剂可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。

工序（3): 以化合物（Π ) 为原料合成化合物（ΠΙ)

在有机溶剂中，使酰氯（Π )与氨基醇在碱存在的条件下进行反应，以合成化合物（111)。

反应条件为，酰氯（Π ) 与氨基醇的摩尔比为 1 : 4〜6，反应温度为 0〜80°C，反应时间为 4〜25小时。

所述的氨基醇是 H₂N °^H

^{¾ ¾} ，其中， R R₂、 R₃、 R4同上所述。

作为碱可举出氢化钠等的金属氢化物，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等的胺类，氢氧化钾、氢氧化钠等的氢氧化碱，碳酸钠、碳酸钾等的碳酸碱，甲氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钠、乙氧基钾等的醇盐，哌啶、吡啶、甲酚钾、烷基锂、 1,8-二氮杂二环 [5,4，0]十一碳 -7-烯、六甲基二硅基胺基锂等。这些可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。

作为有机溶剂可举出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等的酯类，二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、二溴乙垸、氯苯等的卤化烃，二乙醚、二丁醚、 1，4-二氧六环、四氢呋喃等的醚类，乙腈、丁腈等的腈类，戊烷、己烷、环己烷等的烃类等。这些溶剂可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。

工序 (4)：以化合物 (III) 为原料合成化合物 ( IV )

在有机溶剂中，使化合物（III)和选自烷基卤硫鎿化合物、芳基卤硫鏺化合物、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂，在碱存在的条件下进行反应，以合成 2,2',6，6'-四噁唑啉联苯配体（IV)。反应条件为，化合物（111)、碱与活化剂的摩尔比为 1 : 5〜12： 4〜10，反应温度为 0〜80°C，反应时间为 1〜25小时。

作为碱没有特别限制，例如可举出氢化钠等的金属氢化物，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等的胺类，氢氧化钾、氢氧化钠等的氢氧化碱，碳酸钠、碳酸钾等的碳酸碱，甲氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钠、乙氧基钾等的醇盐，哌啶、吡啶、甲酚钾、烷基锂、 1，8-二氮杂二环 [5，4,0]十一碳 -7-烯、六甲基二硅基胺基锂等。这些可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。

另外，活化剂可以使用甲磺酰氯等的烷基卤硫鑰化合物，苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等的芳基卤硫鑰化合物，磷酰氯，五氯化磷，亚硫酰氯后者三苯基磷。

作为有机溶剂可举出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等的酯类，二氯甲浣、三氯甲垸、四氯化碳、二氯乙垸、二溴乙垸、氯苯等的卤化烃，二乙醚、二丁醚、 1，4-二氧六环、四氢呋喃等的醚类，乙腈、丁腈等的腈类，戊垸、己烷、环己烷等的烃类等。这些溶剂可以单独使用 1种，也可以并用 2种以上。本发明避免了目前在制备单一轴手性配体可能造成的资源浪费等问题，而且合成方法简单。本发明 2，2',6,6'-四噁唑啉联苯配体既含有噁唑啉的中心手性，同时也含有联苯类的轴手性。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如不对称环丙垸化反应，分子内 Wacker-Type环化反应，烯烃的不对称氧化反应和分子内 [2+1]环加成反应等，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

另外，实施例中的合成路线具体如下-

III

实施例 1

( 1 ) 化合物 (I)的合成

将芘（3.00 g， 14.90 mmol)溶于二氯甲烷（60 mL)、乙腈（60 mL) 和水（100 mL) 的溶液中，向上述溶液中加入高碘酸钠 (29.94 g, 140 mmol)和三氯化钌 (120.31 g, 0.58 mmol)。将反应液加热至 40 °C，搅拌 16h，有黄色沉淀生成。过滤得到的固体用丙酮（200mL) 溶解，过滤除去不溶物。滤液旋蒸浓缩后得到白色粉末 (I) (2.30 g, 76%)。

!H NMR(400MHz， CD₃COCD₃) 6.99 (d， J = 7.6 Hz, 4 H, Ar-H),

6.77(t,J = 7.6Hz，2H,Ar-H)。

(2) 化合物 (II)的合成

取四酸（I ) (1.00 g， 3.03 mmol) 溶解在二氯甲垸（20mL) 中，置于冰浴后，向溶液中加入二氯亚砜（1.0 mL， 13.34 mmol)和 16 DMF。反应液的温度升到室温，经过 1 h的室温搅拌，将反应液加热回流直到反应液呈均相（〜5h)。再经过 lh加热回流，浓缩桔色溶液，得到固体 (Π) (收率 90%)。

¾ NMR(400MHz, CDC1₃) 8.539 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.803 (t_: J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H) 。

(3) 化合物 (III) (R!=i-Pr, R₂=R₃=R4=H) 的合成

在冰浴下，将 (Π) (1.28 g ， 3.16 mmol)溶于二氯甲垸（40mL) 并缓慢滴加入至 L-缬氨醇（1.96 g， 14.88 mmol)的二氯甲垸（20 mL) 溶液中。全部滴加完后，快速加入三乙胺（2.4 mL, 17.28 mmol)。室温搅拌 20个小时后，水洗，过滤得到酰氨化合物 (III)

R₂=R₃=R4=H) (1.70g, 2.53 mmol), 收率 80%。

^!H MR(400MHz₅ CD₃OD) 7.48-7.52 (m, 6 H, Ar-H), 3.574-3.617 (m， 4 H, NCH), 3.46 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 4 H， OCH), 3.39 (dd, J = 4.4， 11.6 Hz, 4 H， OCH), 1.65-1.77 (m, 4 H， Me₂CH)， 0.72 (d, J = 2.4 Hz, 12 H， CH₃)， 0.71 (d， J = 2.4 Hz, 12 H, CH₃)。

(4) 化合物 (W) (R!=i-Pr, R₂=R₃=R4=H) 的合成

将甲基磺酰氯（0.7 mL, 8.96 mmol) 滴加入至酰氨化合物 (III) (R -Pr， R₂=R₃=R4=H) (l.Og, 1.49 mmol), 三乙胺（1.3 mL, 9.32 mmol)和二氯甲烷（10mL)。溶液室温搅拌 12h后，用二氯甲烷（10 mL)稀释，用水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥后旋蒸得到粗产物。用乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 3作洗脱剂，柱层分离得到化合物 (IV) (0.53 g， 0.88 mmol), 收率 59°/。。

^!H NMR ( 400MHz, CDC1₃) 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 4 H， Ar-H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 3.98 (dd₃ J = 7.6, 9.2 Hz, 4 H， NCH) , 3.67-3.77 (m, 8 H, OCH₂), 1.52-1.60 (m, 4 H， Me₂CH)， 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 12 H, CH₃)， 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 12 H, CH₃)₀

该实施例合成方法简单，收率较高，制得的轴手性配体与铜、钯等金属离子配位后可形成轴手性配位化合物。该轴手性配位化合物的制备不必进行拆分的复杂分离手段。

实施例 2

( 1 ) 化合物 (I)的合成

该合成方法参考实施例 1中（1 )。

(2) 化合物 (Π )的合成

该合成方法参考实施例 1中（2)。

(3) 化合物 (III) (R -Pr, R₂=R₃=R4=H) 的合成

在冰浴下，将（II) ( 1.01 g ， 2.49 mmol)溶于二氯甲烷（30 mL) 并缓慢滴加入至 L-缬氨醇（1.97 g， 14.88 mmol)的二氯甲垸（20 mL) 溶液中。全部滴加完后，快速加入三乙胺（2.4 mL, 17.28 mmol)。室温搅拌 20个小时后，水洗，过滤得到酰氨化合物 (III) (R!=i-Pr, R₂=R₃=R4=H) ( 1.44 g， 2.14 mmol), 收率 86%。

(4) 化合物 (IV) (Ri=i-Pr, R₂=R₃=R4=H) 的合成

将甲基磺酰氯（1.2 mL, 14.86 mmol) 滴加入至酰氨化合物 III ( 1.0 g, 1.49 mmol)、三乙胺（2.5 mL， 17.67 mmol)和二氯甲垸（10 mL)。溶液室温搅拌 5 h后，用二氯甲烷（10 mL)稀释，用水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥后旋蒸得到粗产物。用乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 3作洗脱剂，柱层分离得到化合物 (IV) (0.56 g， 0.93 mmol), 收率 62%。

实施例 3

( 1 ) 化合物 (I)的合成该合成方法参考实施例 1中（1)。

(2) 化合物 ( II )的合成

该合成方法参考实施例 1中（2)。

(3) 化合物 (III) (R!=t-Bu, R₂=R₃=R4=H) 的合成

在冰浴下，将（Π) (l.OOg ， 2.46 mmol)溶于二氯甲烷（40 mL) 并缓慢滴加入至 L-叔丁基亮氨醇（1.44 g， 12.30 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中。全部滴加完后，快速加入三乙胺（1.8 mL， 12.96 mmol)。室温搅拌 20 个小时后，水洗，过滤得到酰氨化合物 (III) (1.51 g, 2.08 mmol), 收率 84%。

]H NMR ( 400MHz, CD₃OD) 7.46-7.52 (m, 6 H, Ar-H), 3.69-3.74

(m, 8 H， NCH, OCH), 3.37 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 4 H， OCH), 0.734 (s,

(4) 化合物 (IV) (R!=t-Bu, ₂=R₃=R4=H) 的合成

将甲基磺酰氯（0.5 mL, 6.90 mmol) 滴加入至酰氨化合物 III (R!=t-Bu, R₂=R₃=R4=H) (1.0 g, 1.38 mmol).三乙胺（1.2mL， 8.60 mmol)和二氯甲烷（10mL)。溶液室温搅拌 12h后，用二氯甲烷（10 mL)稀释，用水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥后旋蒸得到粗产物。用乙酸乙酯：石油醚 =1: 3作洗脱剂，柱层分离得到化合物 (IV) (0.48 g， 0.73 mmol), 收率 53%。

l NMR ( 400MHz, CDC1₃) 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 4 H, Ar-H), 7.34 (d,

J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 3.91 (dd, J = 12.0, 13.2 Hz, 4 H， NCH), 3.68-3.73 (m, 8H,OCH)， 0.664 (s,36H,CH₃)₀

Claims

权利要求书

1、一种 2,2',6,6'-四噁唑啉联苯配体，其特征在于,

该 2,2',6,6'-四噁唑啉联苯配体的结构式为：

( IV )

其中， Ri =氢、烷基、取代芳基、取代苄基;

R2~ > 焼基、取代芳基、取代苄基；

Ra ⁼氧、焼基、取代芳基、取代苄基；

氧、焼基、取代芳基、取代苄基。

2、一种 2,2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，其特征在于，是由所述结构式（IV )表示的 2，2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方使由下述结构式表示的化合物（III) 和选自烷基卤硫鎗化合物、芳基卤硫鎗化合物、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂，在碱存在的条件下进行反应，得到目标生成物 ( IV ) 2,2',6，6'-四噁唑啉联苯配体，

式中，、 R₂、 R₃、 R4同上所述。

3、一种 2,2'，6，6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，其特征在于，是由所述结构式（W )表示的 2,2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，

以芘为原料，在高碘酸钠和三氯化钌的氧化体系中氧化开环，得到 2,2'，6,6'-四羧酸基联苯 (1)，接着，

在有机溶剂中，使该 2,2',6,6'-四羧酸基联苯 (I)和二氯亚砜进行反应得到酰氯（11 )，接着，

在有机溶剂中，在碱存在的条件下，使酰氯（Π ) 和氨基醇进行反应得到产物（III), 接着，

在碱存在的条件下，使该产物（III) 和选自烷基卤硫鎗化合物、芳基卤硫鎿化合物、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂进行反应。

4、根据权利要求 3所述的 2,2',6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，其特征在于，

从化合物（Π ) 制备化合物（III) 的反应中，化合物（Π ) 与氨基醇的摩尔比为 1:4〜6，反应温度为 0〜80°C，反应时间为 4〜25小时。

5、根据权利要求 3所述的 2,2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，其特征在于，

从化合物（ΙΠ) 制备化合物（IV) 的反应中，化合物（111)、碱与活化剂的摩尔比为 1: 5〜12： 4〜10，反应温度为 0〜80°C，反应时间为 1〜25小时。

6、根据权利要求 3所述的 2，2'，6,6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法，其特征在于，

所述的氨基醇是其中，氢、垸基、取代芳基、取代苄基；

R₂ =氢、垸基、取代芳基、取代苄基；

R₃=氢、烷基、取代芳基、取代苄基； =氢、垸基、取代芳基、取代苄基。

说明书摘一种化工技术领域的 2，2'，6，6'-四噁唑啉联苯配体的制备方法。本发明使化合物（III) 和选自垸基卤硫鎿化合物、芳基卤硫鑰化合物、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及三苯基磷的可以活化羟基的活化剂，在碱存在的条件下进行反应，以得到目标产物（W ) 2，2',6,6'-四噁唑啉联苯配体。本发明的配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，且具有很高的反应活性和立体选择性，具有较广泛的应用前景。 2，2'，6,6'- 四噁唑啉联苯配体的结构式为：

(IV)

其中，氢、烷基、取代芳基、取代苄基； R₂=氢、垸基、取代芳基、取代苄基； R₃=氢、烷基、取代芳基、取代苄基、、；氢、烷基、取代芳基、取代苄基。 3 2