CN113004178A - 一种(e)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(E)‑3‑甲硫基‑2‑碘丙烯酸酯化合物的合成方法。该方法是将丙炔酸酯化合物、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应，得到(E)‑3‑甲硫基‑2‑碘丙烯酸酯化合物。该方法无需外加金属类催化剂，在温和条件下高选择性、高收率获得(E)‑3‑甲硫基‑2‑碘丙烯酸酯化合物，且反应原子效率高、成本低、对环境友好、分离纯化简单，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法。特别涉及一种在无外加催化剂条件下，丙炔酸酯化合物、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应合成(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物具有生物活性基团和可修饰基团，在药物研发领域发挥着重要的作用。根据文献和专利检索，目前还没有制备(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯衍生物的相关报道。仅仅在2019年，广东化工石油学院段林海等人(AsianJ.Org.Chem.2019,8,479–481)报道了利用芳基乙炔作为反应底物，需要在120℃条件下与二甲基亚砜、3倍化学当量的盐酸-1,4环氧六环反应，得到是(E)-2-甲硫基-1-氯苯乙烯化合物。该方法需要使用大量的盐酸-1,4环氧六环无机盐，增加反应成本，此外该反应的底物结构比较受限。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种以丙炔酸酯化合物、碘单质和二甲基亚砜等廉价原料通过一锅反应合成(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的方法，该方法无需外加金属类催化剂，在温和条件下高选择性、高收率获得(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物，且反应原子效率高、成本低、环境友好、分离纯化简单，有利于大规模生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，该方法是将丙炔酸酯化合物、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应，即得；
所述丙炔酸酯化合物具有式1结构：
所述(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物具有式2结构：
其中，
R1为烷基、芳基或者含芳基取代基的烷基。
本发明的(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物中R1是由丙炔酸酯化合物引入的取代基团，R1可以为烷基、芳基或者含芳基取代基的烷基。所述烷基为C1～C5的烷基，具体为甲基、乙基、丁基、异丁基等等。所述芳基为苯基、萘基或含取代基的苯基，所述含取代基的苯基为含有卤素取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、C1～C4的烷氧酰基中至少一种取代基的苯基；卤素取代基如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基；C1～C5的烷基甲基、乙基、丁基、异丁基等等，C1～C5的烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基等等，C1～C4的烷氧酰基如甲氧酰基、乙氧酰基等等，含取代基的苯基可以含有一个或多个取代基，一般含有一个取代基，取代基的位置不限，可以为邻、间、对位，最优选为对位取代。所述含芳基取代基的烷基为含有苯环取代基的C1～C5的烷基，最常见的如苄基。R1对(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的影响并不很明显，选择不同取代基时，(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的收率均保持在85％以上。
作为一个优选的方案，所述碘单质的用量为丙炔酸酯化合物摩尔量的 50～55％。碘单质的用量为丙炔酸酯化合物摩尔量的55％时，达到最佳的反应效果，目标产物的收率最高，碘单质的相对用量超过丙炔酸酯化合物摩尔量的55％时，反应效果增加不明显，而碘单质的相对用量低于丙炔酸酯化合物摩尔量的 50％时，目标产物的收率明显下降。此外，如果将单质碘替换成其他碘化铵、碘化钠等碘源，目标产物收率明显下降。最优选为碘单质，能够使目标产物收率保持在较高水平。
作为一个优选的方案，所述丙炔酸酯化合物与二甲基亚砜的摩尔比为1:5～15。二甲基亚砜同时作为反应的溶剂和反应底物，在降低二甲基亚砜相对丙炔酸酯的用量比例时，会明显降低(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物收率，而在优选的范围内，能够保证(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物获得较高收率。
作为一个优选的方案，所述反应采用二异丙基乙胺作为催化剂。通过大量实验表明在没有添加催化剂时，反应也能顺利进行，但是收率相对较低，而添加了二异丙基乙胺作为催化剂，能够明显增加(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物收率，而采用其他的三乙胺或四甲基乙二胺等作为催化剂时，对反应效果没有明显改善或者不利于反应。
作为一个优选的方案，所述二异丙基乙胺用量为丙炔酸酯化合物摩尔量的 5～30％。二异丙基乙胺用量优选为丙炔酸酯化合物摩尔量的5～15％。二异丙基乙胺用量添加量高于或低于丙炔酸酯化合物摩尔量10％，目标产物的收率会稍有降低。
作为一个优选的方案，所述反应的条件为：在90～105℃温度下，反应6～8 小时。在优选的反应条件下能保证(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的收率达到最高。进一步优选的反应温度为90～95℃。
作为优选的方案，所述反应对反应气氛没有要求，可以在空气气氛中进行。
本发明由丙炔酸酯化合物及碘单质与甲基亚砜进行反应的路线如下：
本发明还提出了合成(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的反应机理，以丙炔酸乙酯与二甲基亚砜之间的反应为例进行具体说明：首先，碘单质与丙炔酸乙酯发生加成反应得到1,2-二碘代丙烯酸乙酯中间体，同时二甲基亚砜受热分解生成甲基硫醇，丙烯酸乙酯中间体进一步与甲基硫醇发生亲核取代反应生成(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯并释放出碘化氢分子。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用碘单质和二甲基亚砜作为反应原料，原料成本低，且二甲基亚砜既是反应氧化剂，又是反应底物，原子经济性高，无需额外添加氧化剂；
2)本发明丙炔酸酯化合物的选择性广，官能团兼容性好；
3)本发明不使用过渡金属催化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高；
4)本发明的反应步骤简单，一锅反应可以实现，且反应条件温和，在较低的温度条件下可以实现。
附图说明
图1为(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸乙酯1H NMR。
图2为(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸乙酯13C NMR。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以丙炔酸乙酯与二甲基亚砜及碘单质在最佳反应条件下进行的反应作为标准反应，具体反应式如下：
具体操作步骤为：在8mL反应瓶中，依次加丙炔酸乙酯(1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.1mmol)，碘单质(0.55mmol)，DMSO(10.0mmol)。所得混合液在 95℃条件下搅拌反应，利用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时。反应结束后，向反应混合物中加入10ml水，并使用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，核磁粗谱分析产率。
以下实验组1～15是以上述标准反应作为参考，进行对比说明：
上表中实验组1～3考察了叔胺催化剂对反应的影响，通过实验表明采用三乙胺或四甲基乙二胺代替二异丙基乙胺作为反应的催化剂时反应收率有明显的降低，但是相对没有添加叔胺时反应收率稍微有所升高，但是效果远远差于二异丙基乙胺是该反应的最佳催化剂，采用二异丙基乙胺作为催化剂时反应收率最高能达到96％。
上表中实验组1、4～6考察了二异丙基乙胺用量对反应的影响，通过实验表明增加二异丙基乙胺用量，从0.1mmol增加至0.2mmol、0.3mmol时会对反应的收率造成一定的降低；而当反应中不使用二异丙基乙胺时，反应收率显著降低至 30％，这说明添加剂的使用可以显著提升反应效果。
上表中实验组1、7～8考察了不同碘源对反应的影响，通过实验表明采用碘单质、碘化铵和碘化钠作为碘源试剂时反应都可以进行，但使用碘化铵和碘化钠时反应效果较差，目标产物收率均低于35％，而碘单质是该反应的最佳碘源试剂。
上表中实验组1、9～11考察了碘单质的使用量对反应的影响，通过实验表明增加碘单质的添加量，对反应效果没有提升，而降低碘单质用量至0.50mmol时，反应收率有一定的降低，进一步降低碘单质用量至0.45mmol时，目标产物的收率明显下降至82％，因此反应中碘单质的最佳用量为0.55mmol。
上表中实验组1、12～13考察了二甲基亚砜用量对反应的影响，实验结果表明增加二甲基亚砜用量至12mmol时，反应收率没有明显改善；而降低二甲基亚砜用量至8mmol时，产物的收率稍有降低。因此从反应经济性角度考虑，10mmol 二甲基亚砜是该反应的最佳用量。
上表中实验组1、14～15考察了反应温度对反应的影响，通过实验表明降低反应温度至85℃时，反应收率明显降低，反应效果不理想。而升高反应温度至 105℃时，反应效果也有一定的影响。因此，本反应的最佳反应温度为95℃。
实施例1～6
以下实施例1～6均按最优反应条件下反应，具体反应方程式如下，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体操作步骤为：在8mL反应瓶中，依次加丙炔酸酯(1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.1mmol)，碘单质(0.55mmol)，DMSO(10.0mmol)。所得混合液在95℃条件下搅拌反应。利用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时。反应结束后，向反应混合物中加入10ml水，并使用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，干燥后真空浓缩并通过色谱柱层析纯化即可得到目标化合物。
实施例1
化合物1：收率96％,ethyl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H), 1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,157.4,71.6,62.4,19.7,14.2.
实施例2
化合物2：收率93％，phenyl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.41–7.37(m,2H),7.26–7.22(m, 1H),7.17–7.15(m,2H),2.47(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.3,160.3,150.8,129.4,126.0,121.4,69.3, 19.9.
实施例3
化合物3：收率94％,benzyl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.43–7.33(m,5H),5.25(s,2H), 2.43(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,158.1,135.4,128.5,128.2,127.9,70.9, 67.9,19.7.
实施例4
化合物4：收率88％,4-nitrophenyl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.38(d,J＝ 7.6Hz,2H),2.52(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.4,161.3,155.5,145.4,125.2,122.3,67.5, 20.0.
实施例5
化合物5：收率96％，4-(trifluoromethoxy)phenyl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.27–7.22(m,4H),2.50(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.0,161.2,149.0,146.7,122.8,122.1,121.6,119.1,68.4,19.9.
实施例6
化合物6：收率85％，naphthalen-1-yl(E)-2-iodo-3-(methylthio)acrylate；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.39–7.37(m,1H),2.48(s, 3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.1,160.9,146.7,134.6,127.9,126.6,126.5,126.1,125.2,121.5,117.8,68.8,19.9。
Claims (7)
1.一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：丙炔酸酯化合物、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应，即得；
所述丙炔酸酯化合物具有式1结构：
所述(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物具有式2结构：
其中，
R1为烷基、芳基或者含芳基取代基的烷基。
2.根据权利要求1所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：
所述烷基为C1～C5的烷基；
所述芳基为苯基、萘基或含取代基的苯基，所述含取代基的苯基为含有卤素取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、C1～C4的烷氧酰基中至少一种取代基的苯基；
所述含芳基取代基的烷基为含有苯环取代基的C1～C5的烷基。
3.根据权利要求1所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所述碘单质的用量为丙炔酸酯化合物摩尔量的50～55％。
4.根据权利要求1所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所述丙炔酸酯化合物与二甲基亚砜的摩尔比为1:5～15。
5.根据权利要求1所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应采用二异丙基乙胺作为催化剂。
6.根据权利要求5所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所述二异丙基乙胺的用量为丙炔酸酯化合物摩尔量的5～30％。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种(E)-3-甲硫基-2-碘丙烯酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件为：在90～105℃温度下，反应6～8小时。
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| CN113185376A (zh) * | 2021-04-28 | 2021-07-30 | 湖南科技学院 | 一种(z)-3-甲硫基-2-溴丙烯酸酯化合物的合成方法 |
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