CN113045463B

CN113045463B - 一种(e)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的合成方法

Info

Publication number: CN113045463B
Application number: CN202110323677.9A
Authority: CN
Inventors: 芦玲慧; 吴超; 周强; 王毅
Original assignee: Hunan University of Science and Engineering
Current assignee: Hunan University of Science and Engineering
Priority date: 2021-03-26
Filing date: 2021-03-26
Publication date: 2023-02-03
Anticipated expiration: 2041-03-26
Also published as: CN113045463A

Abstract

本发明公开了一种(E)‑3‑芳硫基‑2‑碘丙烯酸乙酯化合物的合成方法。该方法是将丙炔酸乙酯、碘单质和甲基芳基亚砜进行多组分一锅反应，即得(E)‑3‑芳硫基‑2‑碘丙烯酸乙酯化合物。该方法无需外加金属类催化剂，在温和条件下高选择性、高收率获得(E)‑3‑芳硫基‑2‑碘丙烯酸乙酯化合物，且反应原子效率高、成本低、对环境友好、分离纯化简单，有利于大规模生产。

Description

一种(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的合成方法。特别涉及一种在无外加金属催化剂条件下，丙炔酸乙酯、碘单质和甲基芳基亚砜进行多组分一锅反应合成(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

作为一类重要的官能化烯烃，(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物不仅具有生物活性基团和可修饰基团，在药物研发领域发挥着重要的作用，而且还可以作为合成化学中重要的中间体进行多种官能团的转化。目前，一步构建卤化硫醚化烯烃衍生物的反应研究主要集中在非活化炔烃，主要有以下几种方法：(1)铜催化苯乙炔与二芳基二硫醚、四丁基碘化铵的多组分反应(Tetrahedron,2009,65,2782–2790)；(2)三苯基膦作为还原剂，苯乙炔、亚磺酸钠及碘单质的多组分反应(Org.Lett.2015,17,3310-3313)；(3)自由基引发剂偶氮异丁腈存在下，苯乙炔与硫醇、N-卤代琥珀酰亚胺进行加成反应(公告号CN 107746381B)。但对于活化的贫电子炔烃的卤化硫化反应还研究得很少，2015年，曲阜师范大学的王华报道了一例丙炔酸乙酯、苯基亚磺酸及碘单质的一锅反应，以36％的收率合成了β-碘乙烯基砜类化合物(RSC Adv.,2015,5,4416–4419)。上述方法存在使用过渡金属催化剂、需要使用过量的卤化试剂及自由基引发剂、反应产率低等缺点，不仅增加反应成本，还会产生额外的污染物，原子经济性较差。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种以丙炔酸乙酯、碘单质和甲基芳基亚砜等廉价原料通过多组分一锅反应合成(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的方法，该方法无需外加金属类催化剂和还原剂，在温和条件下高选择性、高收率获得(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物，且反应原子效率高、成本低、环境友好、分离纯化简单，有利于大规模生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的合成方法，该方法是将丙炔酸乙酯、碘单质和甲基芳基亚砜进行多组分一锅反应，即得；

所述丙炔酸乙酯具有式1结构：

所述甲基芳基亚砜化合物具有式2结构：

所述(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物具有式3结构：

其中，Ar为苯基或取代苯基；所述取代苯基为含有卤素取代基、C₁～C₅的烷基和C₁～C₅的烷氧基中至少一种取代基的苯基。

本发明的(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物中Ar是由甲基芳基亚砜引入的取代基团，Ar可以为苯基或者含取代苯基。Ar选择取代苯基时，取代苯基为含有常规取代基的苯基，苯环上的取代基位置不限，取代基的数量为一个或多个，可以选择的取代基具体如C₁～C₅的烷基(具体如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基等)、C₁～C₅的烷氧基(具体如甲氧基、乙氧基、丁氧基等)、卤素取代基(具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基)等等。Ar基团对(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物合成收率的影响并不很明显，选择不同取代基时，(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的收率均保持在86％以上。

作为一个优选的方案，所述碘单质与丙炔酸乙酯的摩尔比为4～8:10。在优选的范围内，能够保证反应顺利进行。碘单质与丙炔酸乙酯的摩尔比进一步优选为5～7.5:10，在进一步优选的范围内，能够保证反应达到较高水平收率。碘单质的用量为丙炔酸乙酯摩尔量的60％时，达到最佳的反应效果，目标产物的收率最高，碘单质的相对用量超过丙炔酸乙酯摩尔量的60％时，反应效果增加不明显，而碘单质的相对用量低于丙炔酸乙酯摩尔量的50％时，目标产物的收率会有明显下降。

作为一个优选的方案，所述丙炔酸乙酯与甲基芳基亚砜的摩尔比为1:1.5～3。丙炔酸乙酯与甲基芳基亚砜的理论反应摩尔比为1:1，但是大量实验表明，适当过量的甲基芳基亚砜能够提高目标产物收率，丙炔酸乙酯与甲基芳基亚砜最佳的摩尔比为1:2，降低甲基芳基亚砜相对丙炔酸乙酯的用量比例时，会明显降低目标产物收率，进一步提高甲基芳基亚砜相对丙炔酸乙酯的用量比例时，目标产物收率增加不明显，而在优选的范围内，能够保证(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物获得较高收率。

作为一个优选的方案，所述一锅反应采用二异丙基乙胺作为催化剂。通过大量实验表明在没有添加催化剂时，反应也能顺利进行，但是收率相对较低，而添加了二异丙基乙胺作为催化剂，能够明显增加目标产物收率，而采用其他的三乙胺或四甲基乙二胺等作为催化剂时，对反应效果没有明显改善或者不利于反应。

作为一个优选的方案，所述催化剂用量为丙炔酸乙酯摩尔量的5～30％。二异丙基乙胺用量优选为丙炔酸乙酯摩尔量的5～15％。二异丙基乙胺用量添加量为丙炔酸乙酯摩尔量的10％，反应收率最高，而高于或低于丙炔酸乙酯摩尔量的10％，目标产物的收率都会稍有降低。

作为一个优选的方案，所述一锅反应采用乙腈和/或THF作为反应介质。反应介质对反应有明显影响，采用乙腈或THF作为反应介质时，反应都能顺利进行，但是采用THF时目标产物收率相对较低，而乙腈作为反应介质时，目标产物收率最高，而采用其他的DMF或甲苯等作为反应介质时，反应几乎不进行。

作为一个优选的方案，所述一锅反应的条件为：在100～110℃温度下，反应8～10小时。在优选的反应条件下能保证目标产物收率达到较高，反应温度过低由于反应底物转化率不高而导致目标产物收率较低，而温度过高副反应增加，因此，进一步优选的反应温度为105～110℃。

本发明由丙炔酸乙酯及碘单质与甲基芳基亚砜进行反应的路线如下：

本发明还提出了合成(E)-3-芳硫基-2-碘丙烯酸乙酯化合物的反应机理，以丙炔酸乙酯与甲基苯基亚砜之间的反应为例进行具体说明。碘单质与丙炔酸乙酯发生加成反应得到1,2-二碘代丙烯酸乙酯中间体，同时甲基芳基亚砜受热分解生成苯基硫醇及甲醛，1,2-二碘代丙烯酸乙酯中间体进一步与苯基硫醇发生亲核取代反应生成(E)-3-苯硫基-2-碘丙烯酸乙酯并释放出碘化氢分子。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明采用碘单质和甲基芳基亚砜作为反应原料，原料成本低，原子经济性高；

2)本发明甲基芳基亚砜化合物的选择性广，官能团兼容性好；

3)本发明不使用过渡金属催化剂和还原剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高；

4)本发明的反应步骤简单，一锅反应可以实现，且反应条件温和，在较低的温度条件下可以实现。

附图说明

图1为(E)-3-苯硫基-2-碘丙烯酸乙酯¹H NMR。

图2为(E)-3-苯硫基-2-碘丙烯酸乙酯¹³C NMR。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

以丙炔酸乙酯与甲基芳基亚砜及碘单质在最佳反应条件下进行的反应作为标准反应，具体反应式如下：

具体操作步骤为：在8mL反应瓶中，依次加丙炔酸乙酯(0.2mmol)、二异丙基乙胺(0.02mmol)、碘单质(0.12mmol)、甲基苯基亚砜(0.4mmol)及乙腈(1.0mL)。所得混合液在105℃条件下搅拌反应，利用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时。反应结束后，向反应混合物中加入5ml水，并使用乙酸乙酯(3ml×2)萃取，合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，干燥后真空浓缩并通过核磁粗谱分析产率。

以下实验组1～15是以上述标准反应作为参考，进行对比说明：

上表中实验组1～3考察了多种叔胺类催化剂对反应的影响，通过实验表明采用三乙胺或四甲基乙二胺作为催化剂，对该反应具有一定催化作用，但是效果不明显，目标产物收率均低于45％，相对没有添加催化剂时目标产物收率稍微有所升高，催化效率远远低于二异丙基乙胺催化剂，因此，二异丙基乙胺是该反应的最佳催化剂，采用二异丙基乙胺作为催化剂时反应收率最高能达到92％。

上表中实验组1、4～5考察了二异丙基乙胺用量对反应的影响，通过实验表明：当反应中不使用二异丙基乙胺催化剂时，目标产物收率低至30％，增加二异丙基乙胺催化剂用量至10mol％，目标产物收率达到最高，而进一步增加二异丙基乙胺催化剂对目标产物收率改变不明显，说明适当使用二异丙基乙胺催化剂可以显著提升反应效果。

上表中实验组1、6～8考察了碘单质的使用量对反应的影响，通过实验表明增加碘单质的添加量，对反应效果没有提升，而降低碘单质用量至50mol％时，反应收率有一定的降低，进一步降低碘单质用量至40mol％时，目标产物的收率明显下降至73％，因此，反应中碘单质的最佳用量为60mol％。

上表中实验组1、9～10考察了甲基苯基亚砜的使用量对反应的影响，通过实验表明，甲基苯基亚砜相对丙炔酸乙酯过量，才能保证目标产物达到较高的收率，而最佳的甲基苯基亚砜与丙炔酸乙酯的比例为2:1，进一步增加甲基苯基亚砜的添加量，对反应效果没有提升，而降低甲基苯基亚砜用量时，目标产物的收率明显下降。

上表中实验组1、11～13考察了不同的反应介质，实验结果表明使用四氢呋喃代替乙腈作为反应介质时，反应也可以顺利进行，但产率有一定程度的降低，而使用甲苯、DMF代替乙腈作为反应介质时，反应无法发生。说明乙腈为最佳反应介质。

上表中实验组1、14～15考察了反应温度对反应的影响，通过实验表明在100～110℃温度范围内，反应能够顺利进行，且能够保证68～92％的收率，而反应温度在105～110℃范围时，能够保证目标产生收率达到89％以上，且最佳反应温度为105℃。

实施例1～3

以下实施例1～3均按最优反应条件下反应，具体反应方程式如下，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：

具体操作步骤为：在8mL反应瓶中，依次加丙炔酸乙酯(1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.1mmol)，碘单质(0.6mmol)，甲基芳基亚砜(2.0mmol)及乙腈(2.0mL)。所得混合液在105℃条件下搅拌反应，利用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时。反应结束后，向反应混合物中加入10ml水，并使用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，合并有机相并使用饱和食盐水洗涤，干燥后真空浓缩并通过色谱柱层析纯化即可得到目标化合物。

实施例1

化合物1：收率92％,ethyl(E)-2-iodo-3-(phenylthio)acrylate；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.51–7.48(m,2H),7.40–7.38(m,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.6,155.4,135.5,131.4,129.5,128.7,72.2,62.7,14.2.

实施例2

化合物2：收率90％，ethyl(E)-2-iodo-3-(p-tolylthio)acrylate；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.4,153.7,133.7,130.1,126.3,122.9,72.0,62.6,22.3,14.2.

实施例3

化合物3：收率89％,ethyl(E)-3-((4-bromophenyl)thio)-2-iodoacrylate；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.8,156.7,137.8,135.6,131.4,123.1,72.7,63.2,14.5.