CN113072472A - 一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法。该方法是将丁炔二酸二酯、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应,得到2‑甲硫基马来酸二酯化合物。该方法无需外加金属类催化剂,在温和条件下高选择性、高收率获得2‑甲硫基马来酸二酯化合物,且反应原子效率高、成本低、对环境友好、分离纯化简单,有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法。特别涉及一种在无外加金属催化剂条件下,丁炔二酸二酯、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应合成2-甲硫基马来酸二酯化合物的方法,属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
作为一类重要的官能化烯烃,2-甲硫基马来酸二酯化合物不仅具有生物活性基团和可修饰基团,在药物研发领域发挥着重要的作用,而且还可以作为合成化学中重要的中间体进行多种官能团的转化。目前,围绕丁炔二酸二酯一步构建碳 -硫键合成硫代丁炔二酸二酯的反应研究还比较少,2011年Sarrafi等实现了芳基硫酚在水溶液中与丁炔二酸二酯进行反应,获得了芳硫基取代的富马酸二酯产物 (Green Chem.,2011,13,2851–2858)。随后Griffith等在氯仿溶剂中使用芳基硫醇盐与丁炔二酸二酯的亲核反应,得到了内消旋的二硫代丁二酸二酯化合物(J.Org. Chem.2019,84,14602-14610)。此外,中山大学的鄢明教授在光催化下通过二芳基二硫醚与丁炔二酸二酯的反应,一步构建了苯并噻吩类杂环化合物(Org. Biomol.Chem.,2017,15,550–554)。上述方法中含硫试剂与丁炔二酸二酯的反应,虽然均引入了碳-硫键,但由于立体选择性原因,无法实现硫代马来酸二酯类化合物的构建。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷,本发明的目的是在于提供一种以丁炔二酸二酯、碘单质和二甲基亚砜等廉价原料通过一锅反应合成2-甲硫基马来酸二酯化合物的方法,该方法无需外加金属类催化剂,在温和条件下高选择性、高收率获得 2-甲硫基马来酸二酯化合物,且反应原子效率高、成本低、环境友好、分离纯化简单,有利于大规模生产。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,该方法是将丁炔二酸二酯、碘单质和二甲基亚砜进行多组分一锅反应,即得;
所述丁炔二酸二酯具有式1结构:
所述2-甲硫基马来酸二酯化合物具有式2结构:
其中,R为C1~C5烷基,或者为苯基,或者为取代苯基;所述取代苯基为含有卤素取代基、C1~C5烷基取代基中至少一种取代基的苯基。
本发明的2-甲硫基马来酸二酯化合物中R是由丁炔二酸二酯引入的取代基团,R选择烷基时,烷基为短链烷基,如C1~C5的烷基,可以为直链烷烃,或者为带支链或环烷烃,具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等等。R可以选择苯基或者由苯基衍生出来的取代苯基。取代苯基为苯环上含有常规取代基的苯基,苯环上的取代基位置不限,取代基的数量为一个或多个,可以选择的取代基具体如C1~C5的烷基(具体如甲基、乙基、丙基、丁基等)、卤素取代基(具体如如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基)等等。R基团对合成2-甲硫基马来酸二酯化合物反应效果的影响并不很明显,选择不同取代基时,2-甲硫基马来酸二酯化合物的收率均保持在90%以上,且选择性几乎为100%。
作为一个优选的方案,所述碘单质的用量为丁炔二酸二酯摩尔量的40~60%。碘单质的用量为丁炔二酸二酯摩尔量的50%时,达到最佳的反应效果,目标产物的收率最高,碘单质的相对用量超过丁炔二酸二酯摩尔量的50%时,反应收率增加不明显,而碘单质的相对用量低于丁炔二酸二酯摩尔量的50%时,目标产物的收率明显下降。碘单质的用量最优选为丁炔二酸二酯摩尔量的45~55%。碘单质作为反应原料,但碘元素并未出现在2-甲硫基马来酸二酯化合物目标产物中,而是以碘化氢形式脱除,单质碘主要与丁炔二酸二酯形成重要的2-碘代马来酸二酯化合物中间体,而甲基硫醇与2-碘代马来酸二酯化合物中间体上碘的亲核取代反应容易进行,因此,碘单质的存在是十分必要的,没有碘单质,反应无法进行。
作为一个优选的方案,所述反应采用二异丙基乙胺作为催化剂。通过大量实验表明在没有添加催化剂时,反应也能顺利进行,但是收率相对较低,而添加了二异丙基乙胺作为催化剂,能够明显增加2-甲硫基马来酸二酯化合物收率,而采用其他的三乙胺或四甲基乙二胺等作为催化剂时,对反应效果稍有改善,但2- 甲硫基马来酸二酯化合物收率增加不明显。
作为一个优选的方案,所述二异丙基乙胺用量为丁炔二酸二酯摩尔量的 5~15%。二异丙基乙胺用量优选为丁炔二酸二酯摩尔量的10%。二异丙基乙胺用量添加量高于或低于丁炔二酸二酯摩尔量10%,目标产物的收率会稍有降低。
作为一个优选的方案,所述反应的条件为:在100~110℃温度下,反应7~8 小时。在优选的反应条件下能保证2-甲硫基马来酸二酯化合物的收率达到最高。进一步优选的反应温度为105~110℃。
本发明的二甲基亚砜同时作为反应的良性溶剂,又是反应底物,其添加量是过量的。
本发明由丁炔二酸二酯及碘单质与二甲基亚砜进行反应的路线如下:
本发明还提出了合成2-甲硫基马来酸二酯化合物的反应机理,以丁炔二酸二乙酯与二甲基亚砜之间的反应为例进行具体说明。碘单质与丁炔二酸二乙酯发生加成反应得到2-碘代马来酸二乙酯中间体,同时,二甲基亚砜受热分解生成甲基硫醇及甲醛,2-碘代马来酸二乙酯中间体进一步与甲基硫醇发生亲核取代反应生成2-甲硫基马来酸二酯并释放出碘化氢分子。
相对现有技术,本发明的技术方案带来的有益技术效果:
1)本发明采用碘单质和二甲基亚砜作为反应原料,原料成本低,原子经济性高;
2)本发明丁炔二酸二酯化合物的选择性广,官能团兼容性好;
3)本发明不使用过渡金属催化剂,反应选择性高,产物易分离提纯,收率高;
4)本发明的反应步骤简单,一锅反应可以实现,且反应条件温和,在较低的温度条件下可以实现。
附图说明
图1为2-甲硫基马来酸二乙酯1H NMR。
图2为2-甲硫基马来酸二乙酯13C NMR。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容,而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例中的反应原料无特殊说明,均是来源于商品原料。
以丁炔二酸二酯、碘单质和二甲基亚砜在最佳反应条件下进行的反应作为标准反应,具体反应式如下:
具体操作步骤为:在8mL反应瓶中,依次加丁炔二酸二酯(0.2mmol)、二异丙基乙胺(0.02mmol)、碘单质(0.1mmol)、二甲基亚砜(1.0mL)。所得混合液在105℃条件下搅拌反应,利用薄层色谱监测反应进程,反应时间为8小时。反应结束后,向反应混合物中加入5ml水,并使用乙酸乙酯(3ml×2)萃取,合并有机相并使用饱和食盐水洗涤,干燥后真空浓缩并通过核磁粗谱分析产率。
以下实验组1~11是以上述标准反应作为参考,进行对比说明:
上表中实验组1~3考察了叔胺催化剂对反应的影响,通过实验表明采用三乙胺或四甲基乙二胺相对没有采用催化剂时,目标产物收率稍有提高,说明他们也具有一定的催化活性,但是催化效果远远低于二异丙基乙胺,采用二异丙基乙胺作为催化剂时反应收率最高能达到93%。
上表中实验组1、4~6考察了二异丙基乙胺用量对反应的影响,通过实验表明,二异丙基乙胺的最佳用量为丁炔二酸二酯摩尔量的10%,如果进一步增加二异丙基乙胺用量,目标产物收率没有明显提高;而当进一步降低二异丙基乙胺用量时,反应收率明显降低。反应中不使用二异丙基乙胺时,反应收率显著降低至 18%,这说明使用适量的二异丙基乙胺有利于促进反应,提高目标产物收率。
上表中实验组1、7~9考察了碘单质的使用量对反应的影响,通过实验表明:该反应中碘单质的最佳用量为丁炔二酸二酯摩尔量的50%,如果进一步增加碘单质的添加量,对反应效果没有提升,而进一步降低碘单质用量,目标产物的收率明显下降,当反应中不添加碘单质时,反应无法进行。
上表中实验组1、10~11考察了反应温度对反应的影响,通过实验表明降低反应温度至100℃时,反应收率明显降低,而升高反应温度至110℃时,反应效果也有一定的影响。因此,本反应的最佳反应温度为105℃。
实施例1~3
以下实施例1~3均按最优反应条件下反应,具体反应方程式如下,主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况:
具体操作步骤为:在8mL反应瓶中,依次加丁炔二酸二酯(1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.1mmol),碘单质(0.5mmol),二甲基亚砜(2.0mL)。所得混合液在 105℃条件下搅拌反应,利用薄层色谱监测反应进程,反应时间为8小时。反应结束后,向反应混合物中加入10ml水,并使用乙酸乙酯(5ml×2)萃取,合并有机相并使用饱和食盐水洗涤,干燥后真空浓缩并通过色谱柱层析纯化即可得到目标化合物。
实施例1
化合物1:收率93%,diethyl 2-(methylthio)maleate;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.63(s,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.17(q,J= 7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,163.5,151.1,112.1,62.4,60.7,14.6,14.1,13.9.
实施例2
化合物2:收率92%,dimethyl 2-(methylthio)maleate;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(s,1H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),2.37(s, 3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,164.1,151.4,111.7,53.2,51.8,14.6.
实施例3
化合物3:收率90%,diphenyl 2-(methylthio)maleate;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,4H),7.22-7.16(m,6H),5.66(s,1H), 2.39(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,164.9,151.8,147.6,147.5,122.8,122.7,117.2,117.1,113.3,111.4,111.3,14.7。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,其特征在于:所述碘单质的用量为丁炔二酸二酯化合物摩尔量的40~60%。
3.根据权利要求2所述的一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,其特征在于:所述碘单质的用量为丁炔二酸二酯化合物摩尔量的45~55%。
4.根据权利要求1所述的一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,其特征在于:所述反应采用二异丙基乙胺作为催化剂。
5.根据权利要求4所述的一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,其特征在于:所述催化剂用量为丁炔二酸二酯化合物摩尔量的5~15%。
6.根据权利要求1~5任一项所述的一种2-甲硫基马来酸二酯化合物的合成方法,其特征在于:所述反应条件为:在100~110℃温度下,反应7~8小时。
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