CN107513056A - 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents

一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法，所述合成方法为：在反应器中，加入式1结构的炔丙胺类化合物、四氢呋喃、氧化剂和碱，在100～110℃下搅拌反应，反应产物经柱层析分离纯化，得到含四氢呋喃基团的喹啉化合物。本发明方法选用廉价易得的四氢呋喃既作为烷基化试剂，又作为反应溶剂，以过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)作为氧化剂，无需使用金属催化剂，操作步骤安全简单，反应条件温和且底物适用范围广。该方法具有创新性及原子经济性，具有潜在的实用价值。

Description

一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法。
背景技术
四氢呋喃是一种重要的化工原料，广泛被用作反应溶剂。同时许多生物活性分子和天然产物中经常含有四氢呋喃骨架结构，如(-)-talaumidin，(+)-fragransin A2。因此，直接对四氢呋喃α位进行功能化，合成具有潜在生物活性的复杂分子是一项非常有意思的工作。
另一方面，喹啉及其衍生物是一类重要的有机中间体，存在于活性天然产物以及合成药物中。其中，喹啉类化合物的合成方法，大都是通过过渡金属催化来实现。最近，利用炔苯胺类化合物，通过自由基加成反应，一步合成功能化的喹啉类化合物成为研究的热点。在此，利用过氧化苯甲酸叔丁酯促进四氢呋喃产生α-碳自由基中间体，随后与炔苯胺类化合物进行自由基串联反应，一步合成含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的方法，尚未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的制备方法，该制备方法采用炔丙胺类原料，通过自由基加成反应，在无需金属催化剂的条件下直接合成喹啉类化合物。该方法操作方便，条件温和，原子经济性高，底物适用范围广，适合工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物合成方法，包括如下步骤：
在反应器中，加入式1结构的炔丙胺类底物、四氢呋喃、氧化剂和碱，在100～110℃下搅拌反应，反应结束后，冷却，加入淬灭剂淬灭反应，反应产物经柱层析分离纯化，得到含四氢呋喃基团的喹啉类化合物；
上述合成反应式如下式所示：
优选地，所述式1中R1包括氢基、甲基、甲氧基、氯、溴、腈基或乙酰基；R2包括氢基、甲基、甲氧基、氯或溴。
优选地，所述的氧化剂是指过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)；氧化剂的加入量与炔丙胺类底物的摩尔比为(1.0～2.0):1。
优选地，所述的碱为碳酸铯(Cs2CO3)；碱的加入量与炔丙胺类底物的摩尔比为(1.0～2.0):1。
优选地，所述的搅拌反应的时间为10小时。
优选地，所述的猝灭剂为饱和氯化钠溶液。
优选地，所述分离纯化步骤为：反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析提纯得到含四氢呋喃基团的喹啉类化合物。
优选地，所述的柱层析是指以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析，石油醚/乙酸乙酯的体积比为(3～5):1。
本发明的反应原理是以炔丙胺类化合物和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的共同作用下，经历四氢呋喃在氧化剂作用下产生α-碳自由基中间体，与炔键加成，然后进行分子内环加成、芳构化反应，通过一系列串联反应一步合成含四氢呋喃基团的喹啉类化合物。
本发明的有益效果：
(1)本发明的合成方法以廉价易得的四氢呋喃既作为烷基化试剂，又作为反应溶剂，以过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)作为氧化剂，构建了具有功能性的含四氢呋喃基团的喹啉类化合物，该方法具有原子经济性，无需使用金属催化剂，操作安全，具有潜在的实用价值；
(2)得到的含四氢呋喃基团的喹啉类化合物是新型化合物，且没有被报道过，具有创新性，且收率高达65％；
(3)本发明的合成方法具有高效、绿色、底物范围广等特点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在15mL耐压厚壁反应管中依次加入1a(0.3mmol)，Cs2CO3(0.6mmol)，TBPB(0.6mmol)，四氢呋喃(3mL)，在110℃搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析分离纯化，所用洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)，得到浅黄色固体目标产物2a，收率为65％。化合物2a的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.14(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.53-7.50(m,3H),7.41-7.40(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.23-7.22(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.89-3.84(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.75(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.27,147.33,144.97,135.81,133.07,129.82,129.37,129.09,128.76,128.58,128.23,128.06,127.06,126.48,126.23,77.11,69.06,35.06,26.51；
HRMS(ESI)([M+H]+)Calcd.For C19H18NO:276.1383,Found:276.1386。
实施例2
在15mL耐压厚壁反应管中依次加入1b(0.3mmol)，Cs2CO3(0.6mmol)，TBPB(0.6mmol)，四氢呋喃(3mL)，在110℃搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析分离纯化，所用洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)，得到浅黄色固体目标产物2b，收率为60％。化合物2b的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.13(s,1H),8.16-8.14(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.18-7.15(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.89-3.83(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.20,147.29,143.68,134.27,134.20,133.07,131.15,130.53,129.45,128.89,128.55,126.78,126.68,125.83,76.98,69.02,34.94,26.48；
HRMS(ESI)([M+H]+)Calcd.For C19H17ClNO:310.0993,Found:310.0996。
实施例3
在15mL耐压厚壁反应管中依次加入1c(0.3mmol)，Cs2CO3(0.6mmol)，TBPB(0.6mmol)，四氢呋喃(3mL)，在110℃搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析分离纯化，所用洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)，得到浅黄色固体目标产物2c，收率为62％。化合物2c的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.13(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.44-7.40(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.12-7.10(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.90-3.84(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.84-1.75(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.24,147.31,143.64,134.70,133.00,131.86,131.52,131.47,130.83,129.49,128.92,126.71,126.69,125.85,122.42,76.98,69.06,34.99,26.50；
HRMS(ESI)([M+H]+)Calcd.For C19H17BrNO:354.0488,Found:354.0487。
实施例4
在15mL耐压厚壁反应管中依次加入1d(0.3mmol)，Cs2CO3(0.6mmol)，TBPB(0.6mmol)，四氢呋喃(3mL)，在110℃搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析分离纯化，所用洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)，得到浅黄色固体目标产物2d，收率为58％。化合物2d的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.12(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.55-7.52(m,3H),7.35-7.30(m,2H),7.21-7.19(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.89-3.83(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.82-1.75(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.50,145.72,144.20,135.07,134.11,132.47,131.00,129.74,129.70,128.98,128.81,128.45,128.40,127.88,125.01,69.10,35.00,26.49；
HRMS(ESI)([M+H]+)Calcd.For C19H17ClNO:310.0993,Found:310.0996。
实施例5
在15mL耐压厚壁反应管中依次加入1e(0.3mmol)，Cs2CO3(0.6mmol)，TBPB(0.6mmol)，四氢呋喃(3mL)，在110℃搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温，加入10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析分离纯化，所用洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5:1)，得到浅黄色固体目标产物2e，收率为56％。化合物2e的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.13(s,1H),8.01-8.99(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.55-7.50(m,4H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.88-3.82(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.74(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.60,145.88,144.02,134.95,134.06,132.21,131.10,129.69,128.92,128.77,128.42,128.37,128.29,128.27,120.69,76.92,69.06,34.98,26.46；
HRMS(ESI)([M+H]+)Calcd.For C19H17BrNO:354.0488,Found:354.0485。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法包括如下步骤：
在反应器中，加入式1结构的炔丙胺类底物、四氢呋喃、氧化剂和碱，在100～110℃下搅拌反应，反应结束后，冷却，加入淬灭剂淬灭反应，反应产物经柱层析分离纯化，得到含四氢呋喃基团的喹啉类化合物；
2.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：式1中R1包括氢基、甲基、甲氧基、氯、溴、腈基或乙酰基；R2包括氢基、甲基、甲氧基、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂是指过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)；氧化剂的加入量与炔丙胺类底物的摩尔比为(1.0～2.0):1。
4.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸铯(Cs2CO3)；碱的加入量与炔丙胺类底物的摩尔比为(1.0～2.0):1。
5.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应的时间为10小时。
6.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类的合成方法，其特征在于：所述的猝灭剂为饱和氯化钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类的合成方法，其特征在于：所述分离纯化步骤为：反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析提纯得到含四氢呋喃基团的喹啉类化合物。
8.根据权利要求7所述的一种含四氢呋喃基团的喹啉类的合成方法，其特征在于：所述的柱层析是指以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析，石油醚/乙酸乙酯的体积比为(3～5):1。
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