CN106083813A - 一种三唑‑喹啉类化合物的合成方法 - Google Patents

一种三唑‑喹啉类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三唑‑喹啉类化合物的合成方法，所述三唑‑喹啉类化合物为二甲基‑[4‑(4‑喹啉‑2‑基‑[1,2,3,]三唑‑1‑亚甲基)‑苯基]‑胺。该方法以对二甲氨基苯甲醛为原料，经还原反应得到(4‑二甲氨基‑苯基)‑甲醇，经氯化反应得到(4‑氯甲基‑苯基)‑二甲胺，经叠氮化反应得到(4‑叠氮甲基‑苯基)‑二甲胺，进一步与2‑乙炔基喹啉反应制得二甲基‑[4‑(4‑喹啉‑2‑基‑[1,2,3,]三唑‑1‑亚甲基)‑苯基]‑胺。本发明提供的新方法，其特点是原料和反应试剂易得；反应条件简单，反应过程对水和氧气不敏感；使用溶剂对环境友好；反应有很强的立体选择性。

Description

一种三唑-喹啉类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种三唑-喹啉类化合物的合成方法，具体涉及一种二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
三唑类化合物是一类具有广泛生物活性的氮杂环，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。1H-1,2,3-三唑类化合物是近年来逐渐发展起来的一种三唑类化合物，大量的研究表明，其在抗菌、免疫、治疗神经性精神错乱、肿瘤等方面有显著的作用，是一类具有广阔前景的杂环化合物。Broekunier等(L.L.Broekunier,E.R.Parmee,H.O.OK,M.R.Cascieri,L.F.Colwell,L.Deng,W.P.Feeney,M.J.Forrest,G.J.Hom,D.E.Maelntyre,L.Tota,M.J.Wyvratt,M.H.Fish er andA.E.Weber,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2000,10,2111.)合成的[1,2,3]-三唑取代的苯磺酰胺类化合物是对人类β3-肾上腺激素受体强有力且有选择性的收缩剂。
Genin小组(M.J.Genin,D.A.Allwine,D.J.Anderson,M.R.Barbaehyn,D.E,Emmert,S.A.Garmon,D,R.Graber,K.C.Grega,J.B.Hester,D.K.Hutehinson,J.Morris,R.J.Reiseher,C.W.Ford,G.E.Zurenko,J.C.Hamel,R.D.Schaadt,D.StaPert,AndB.H.Yagi,J.Med.Chem.2000,43,953)合成了一系列包含[1,2,3]-三唑官能团的唑烷酮化合物，它们显示了优秀的广谱活性，对革兰阳性球菌和革兰阴性球菌有很好的抗菌作用。Tim Storr小组(M.R.Jones,E.L.Service,J.R.Thompson,M.C.P.Wang,I.J.Kimsey,A.S.Detoma,A.Ramamoorthy,M.H.Lim,T.Storr)合成了一系列双功能性的[1,2,3]-三唑-吡啶类化合物，它们既能和游离的Aβ作用，也能够抑制金属离子诱导的Aβ聚集，显示出了在治疗阿尔茨海默病中的潜力。
发明内容
本发明旨在提供一种原料易得、反应温和、收率高、成本低、符合原子经济的二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法。
本发明提供了一种二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将对二甲氨基苯甲醛、NaBH4、无水甲醇放入反应瓶中，用TLC跟踪反应至原料反应完毕，水解即可获得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇；
所述对二甲氨基苯甲醛与NaBH4的摩尔比为1:1.5；每摩尔对二甲氨基苯甲醛使用无水甲醇2L；
步骤二、将摩尔比为1:10的(4-二甲氨基-苯基)-甲醇、SOCl2在冰浴中混合，即可得到(4-氯甲基-苯基)-二甲胺；
步骤三、将(4-氯甲基-苯基)-二甲胺、NaN3和DMF放入反应瓶中，反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，用乙醚萃取，用饱和盐卤洗涤，分离有机相，减压浓缩得(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺；
所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺与NaN3的摩尔比为1:2；每摩尔(4-氯甲基-苯基)-二甲胺使用DMF 5L；
步骤四、分别将(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺和2-乙炔基喹啉溶于异丙醇中，CuSO4·5H2O和抗坏血酸溶于蒸馏水中，将水相加入到异丙醇相中，室温搅拌反应，用TLC跟踪至(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入螯合树脂，继续搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏得黄色固体，用硅胶柱色谱分离纯化(CH2Cl2:CH3OH＝99.5:0.5)得二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺；
所述(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺、2-乙炔基喹啉、CuSO4·5H2O、抗坏血酸的摩尔比为10:10:1:10；每摩尔(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺使用异丙醇2L，每摩尔CuSO4·5H2O使用水10L。
进一步地，步骤一中，在搅拌条件下，将NaBH4加入溶有对二甲氨基苯甲醛的无水甲醇中，室温反应1h，加热回流2h，冷却至室温后倒入冰水中搅拌0.5h，用CH2Cl2萃取，减压蒸馏，真空干燥得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇。
进一步地，其特征在于：步骤二中，在冰浴条件下，将SOCl2逐滴加入到(4-二甲氨基-苯基)-甲醇中，加入时间为1h，充分搅拌至SOCl2消耗完毕，真空干燥得(4-氯甲基-苯基)-二甲胺。
进一步地，其特征在于：步骤三中，将(4-氯甲基-苯基)-二甲胺、DMF和NaN3混合后，用TLC跟踪反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入反应混合物体积3-5倍的乙醚稀释，分别用蒸馏水和饱和盐卤洗涤，收集有机相，减压蒸馏，真空干燥得(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺。
进一步地，其特征在于：步骤四中，所述螯合树脂为Chelex 100树脂。更进一步地，所述Chelex 100树脂的网孔为50-100目或100-200目。
本发明的有益效果：
原料和反应试剂易得；反应条件简单，反应过程对水和氧气不敏感；使用溶剂对环境有好；反应有很强的立体选择性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
一种二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法。是以对二甲氨基苯甲醛为原料为起始原料，经还原反应得到(4-二甲氨基-苯基)-甲醇，经氯化反应得到(4-氯甲基-苯基)-二甲胺，经叠氮化反应得到(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺，然后与2-乙炔基喹啉反应制得二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺。其反应方程式如下：
实施例1：
包括以下步骤：
1、(4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成
将0.4476g(3mmol)对二甲氨基苯甲醛溶解于6mL无水甲醇中，搅拌下分批加入0.1702g(4.5mmol)NaBH4，室温反应1h，回流反应2h，冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌0.5h，然后用CH2Cl2萃取三次，无水MgSO4干燥，旋蒸，真空干燥得0.4414g浅黄色油状物，收率为98％。
2、(4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成
将151.21mg(1mmol)(4-二甲氨基-苯基)-甲醇置于冰浴中，在充分搅拌条件下，逐滴滴加608.28μL(10mmol)SOCl2，经1h滴加完毕后在该温度下反应4h，真空干燥得161mg浅绿色粘稠物，收率为95％。
3、(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺的合成
将169.5mg(1mmol)(4-氯甲基-苯基)-二甲胺溶于5mL无水DMF中，加入130.2mg(2mmol)NaN3，室温搅拌过夜，用TLC跟踪反应，反应结束后，加入20mL乙醚进行稀释，然后分别用蒸馏水和饱和盐卤洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，真空干燥得108.8mg棕红色油状物，收率为61.8％。
4、二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成
将184.5mg(1.05mmol)(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺和161.4mg(1.05mmol)的2-乙炔基喹啉溶于2mL异丙醇中，逐滴加入溶有27.2mg(0.108mmol)CuSO4·5H2O和185mg(1.05mmol)抗坏血酸的水溶液1mL，滴加完毕后在室温下搅拌反应6h，用TLC跟踪反应至(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺反应完毕，加入螯合树脂，继续搅拌2h，过滤，滤液减压蒸馏得棕色固体，采用硅胶柱色谱分离纯化(CH2Cl2:CH3OH＝99.5:0.5)，旋蒸，真空干燥，得棕色固体86.6mg，收率25％。
采用核磁共振和质谱对上述产物进行表征，证实了产物的结构。结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.38–8.35(m,1H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),8.25–8.23(m,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,2H),6.77–6.71(m,2H),5.54(s,2H),2.99(s,6H)；ESI(+)-MS(m/z)：[M+H]+Calcd for C16H17N5,330.4050；found 330.1619.
实施例2：
本实施例的反应步骤与实施例1相同。原料用量及产物有以下区别。
1、(4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成，原料如下：
对二甲氨基苯甲醛 3.58g
无水甲醇 48mL
NaBH4 1.36g
最终得到3.3485g浅黄色油状物，收率为92％。
2、(4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下：
(4-二甲氨基-苯基)-甲醇 454mg
SOCl2 1.825mL
真空干燥得645mg浅绿色粘稠物，收率为95％。
3、(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下：
真空干燥得450mg棕红色油状物，收率为60％。
4、二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成
得棕色固体91.6mg，收率23％。

Claims (6)

1.一种三唑-喹啉类化合物的合成方法，所述三唑-喹啉类化合物为二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将对二甲氨基苯甲醛、NaBH4、无水甲醇放入反应瓶中，用TLC跟踪反应至原料反应完毕，水解即可获得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇；
所述对二甲氨基苯甲醛与NaBH4的摩尔比为1:1.5；每摩尔对二甲氨基苯甲醛使用无水甲醇2L；
步骤二、将摩尔比为1:10的 (4-二甲氨基-苯基)-甲醇、SOCl2在冰浴中混合，即可得到(4-氯甲基-苯基)-二甲胺；
步骤三、将 (4-氯甲基-苯基)-二甲胺、NaN3和DMF 放入反应瓶中，反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，用乙醚萃取，用饱和盐卤洗涤，分离有机相，减压浓缩得(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺；
所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺与NaN3的摩尔比为1:2；每摩尔(4-氯甲基-苯基)-二甲胺使用DMF 5L；
步骤四、分别将(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺和2-乙炔基喹啉溶于异丙醇中，CuSO4·5H2O和抗坏血酸溶于蒸馏水中，将水相加入到异丙醇相中，室温搅拌反应，用TLC跟踪至(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入螯合树脂，继续搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏得黄色固体，用硅胶柱色谱分离纯化得二甲基-[4-(4-喹啉-2-基-[1,2,3,]三唑-1-亚甲基)-苯基]-胺，色谱分离的溶剂体系为CH2Cl2:CH3OH=99.5:0.5；
所述(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺、2-乙炔基喹啉、CuSO4·5H2O、抗坏血酸的摩尔比为10:10:1:10；每摩尔(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺使用异丙醇2L，每摩尔CuSO4·5H2O使用水10L。
2.根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：步骤一中，在搅拌条件下，将NaBH4加入溶有对二甲氨基苯甲醛的无水甲醇中，室温反应1h，加热回流2h，冷却至室温后倒入冰水中搅拌0.5h，用CH2Cl2萃取，减压蒸馏，真空干燥得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇。
3.根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：步骤二中，在冰浴条件下，将SOCl2逐滴加入到(4-二甲氨基-苯基)-甲醇中，加入时间为1h，充分搅拌至SOCl2消耗完毕，真空干燥得(4-氯甲基-苯基)-二甲胺。
4.根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：步骤三中，将(4-氯甲基-苯基)-二甲胺、DMF和NaN3混合后，用TLC跟踪反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入反应混合物体积3-5倍的乙醚稀释，分别用蒸馏水和饱和盐卤洗涤，收集有机相，减压蒸馏，真空干燥得(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺。
5.根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：步骤四中，所述螯合树脂为Chelex 100 树脂。
6.根据权利要求5所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述Chelex100 树脂的网孔为50-100目或100-200目。
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