CN109928926B - 一种化学发光物aps-5关键中间体的制备工艺改进 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种与磷酸酶反应产生化学发光的化合物APS‑5的关键中间体,具体而言,指10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学发光物APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法,属于有机合成领域。
背景技术
碱性磷酸酶在碱性条件下水解各种磷酸酯键释放出无机磷,在磷酸基转移中起重要作用,已目前免疫诊断试剂产品最常用的标记酶之一。APS-5属于碱性磷酸酶的二氢吖啶类化学发光底物,具有超高检测灵敏度,检测结果稳定,重复性好的优点。
目前APS-5的关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯(E)的合成路线主要有两条,路线1,如CN1312252A以吖啶-9-羧酸为原料,经硫酯化、还原、甲基化反应得到,路线2,如CN104230804A以价格较为便宜的吖啶酮为原料,经N-甲基化,亲核加成,脱水,烯烃还原成醇,羟基氧化成酮进行制备。文献报道的APS-5的关键中间体E的合成路线如下:
路线1:
发明内容
本发明提供一种以吖啶酮为起始原料,合成化学发光物APS-5的关键中间体E的新方法。与类似合成方法相比,含硫芳基片段的连接采用Wittig反应实现,具有反应步骤简化,反应条件温和的特点。本发明合成的化合物E可用作制备化学发光物APS-5,制备方法在中国发明专利CN1180349A,美国专利US6030803,世界专利WO97/26/45中述及。
一种化合物E的合成方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
本发明实施例如下:
吖啶酮A(10.0g,51.2mmol)溶于DMF(100mL),0℃加入NaH(含量:60%,5.12 g,128mmol),60℃搅拌30min,滴加碘甲烷(8.0mL,128mmol),60℃反应18h,冷却至室温,加水淬灭反应,滤集析出固体,滤液用DCM萃取(3X50mL),合并DCM 层,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得残余物与滤饼合并,乙醇重结晶,得淡黄色固体产品,为N-甲基-9-吖啶酮B(8.7g,81%yield)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ=8.56(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,2H),8.23-7.57(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.26(m, 2H),3.89(s,3H)ppm.
在250mL单口烧瓶中加入((4-氯苯基)硫代)甲基三苯基氯化膦(28.4g,62.4mmol)和无水四氢呋喃(100mL),降温至-50℃,滴加浓度为2.2M的正丁基锂四氢呋喃溶液(34mL,74.9mmol)滴加完毕在-50℃搅拌30min,分批加入N-甲基-9-吖啶酮 B(8.7g,41.6mmol)加料完成后逐渐升至室温,并于室温下反应2h,加水淬灭反应,乙酸乙酯提取(3X80mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩溶剂,残余物用叔丁基甲基醚重结晶,得淡黄色油状液体,为中间体C(12.4g,85%yield)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ=7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.15(m,6H),7.10-6.82(m,4H),6.51(s,1H),3.43(s, 3H)ppm.
中间体C(12.4g,35.4mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL),室温下将含量为1.0M的硼烷-四氢呋喃络合物(106mL,106.2mmol)滴入,反应20h,冰浴下缓慢滴加95%乙醇溶液破坏残留硼烷。将氢氧化钠(9g)溶于含量为30%的双氧水(30mL),加入上述反应液,回流1h,停止反应,冷却至室温,加水,DCM提取(3X50mL),合并提取液,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经石油醚/乙酸乙酯重结晶,得白色固体,为中间体D(8.5 g,65%yield)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.25-6.78(m,10H), 5.03(m,1H),4.41(d,J=1.6Hz,1H),3.20(s,3H),1.96(d,J=1.2Hz,1H)ppm.
中间体D(8.5g,23.1mmol)溶于DCM(100mL),冰浴下分批加入氯铬酸吡啶鎓盐PCC(5.9g,27.7mmol),加料完毕撤去冰浴,室温下反应30min,加入异丙醇(10mL)搅拌 15min破坏残留PCC,过滤,滤液浓缩,快速柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=8:1) 得淡黄色固体产品,为APS-5关键中间体E(7.0g,83%yield)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ=7.39-7.02(m,12H),5.09(s,1H),3.47(s,3H)ppm。
Claims (1)
1.一种化学发光物APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法,其特征是:以吖啶酮为原料,经N-甲基化,Wittig反应,硼烷还原烯烃,羟基氧化成酮四步反应合成10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯;
具体地,所述制备方法包括以下步骤:
(1)10.0g吖啶酮A溶于100mLDMF,0℃加入5.12gNaH,60℃搅拌30min,滴加128mmol碘甲烷,60℃反应18h,冷却至室温,加水淬灭反应,滤集析出固体,滤液用DCM萃取,合并DCM层,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得残余物与滤饼合并,乙醇重结晶,得淡黄色固体产品,为N-甲基-9-吖啶酮B;
(2)在250mL单口烧瓶中加入28.4g((4-氯苯基)硫代)甲基三苯基氯化膦和100mL无水四氢呋喃,降温至-50℃,滴加浓度为2.2M的正丁基锂四氢呋喃溶液34mL,滴加完毕在-50℃搅拌30min,分批加入8.7gN-甲基-9-吖啶酮B加料完成后逐渐升至室温,并于室温下反应2h,加水淬灭反应,乙酸乙酯提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩溶剂,残余物用叔丁基甲基醚重结晶,得淡黄色油状液体,为中间体C;
(3)12.4g中间体C溶于50mL干燥四氢呋喃,室温下滴入含量为1.0M的硼烷-四氢呋喃络合物106mL,反应20h,冰浴下缓慢滴加95%乙醇溶液破坏残留硼烷,将9g氢氧化钠溶于30mL含量为30%的双氧水,加入上述反应液,回流1h,停止反应,冷却至室温,加水,DCM提取,合并提取液,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物经石油醚/乙酸乙酯重结晶,得白色固体,为中间体D;
(4)8.5g中间体D溶于100mLDCM,冰浴下分批加入5.9g氯铬酸吡啶鎓盐PCC,加料完毕撤去冰浴,室温下反应30min,加入10mL异丙醇搅拌15min破坏残留PCC,过滤,滤液浓缩,快速柱层析,所述柱层析中使用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液,其中所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1,得淡黄色固体产品,为APS-5关键中间体E;
所述制备的技术路线如下:
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