CN109928926B - 一种化学发光物aps-5关键中间体的制备工艺改进 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种与磷酸酶反应产生化学发光的化合物APS‑5的关键中间体，具体而言，指10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯的制备方法。

Description

一种化学发光物APS-5关键中间体的制备工艺改进
技术领域
本发明涉及一种化学发光物APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
碱性磷酸酶在碱性条件下水解各种磷酸酯键释放出无机磷，在磷酸基转移中起重要作用，已目前免疫诊断试剂产品最常用的标记酶之一。APS-5属于碱性磷酸酶的二氢吖啶类化学发光底物，具有超高检测灵敏度，检测结果稳定，重复性好的优点。
目前APS-5的关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯(E)的合成路线主要有两条，路线1，如CN1312252A以吖啶-9-羧酸为原料，经硫酯化、还原、甲基化反应得到，路线2，如CN104230804A以价格较为便宜的吖啶酮为原料，经N-甲基化，亲核加成，脱水，烯烃还原成醇，羟基氧化成酮进行制备。文献报道的APS-5的关键中间体E的合成路线如下：
路线1：
Figure BDA0001985231950000011
发明内容
本发明提供一种以吖啶酮为起始原料，合成化学发光物APS-5的关键中间体E的新方法。与类似合成方法相比，含硫芳基片段的连接采用Wittig反应实现，具有反应步骤简化，反应条件温和的特点。本发明合成的化合物E可用作制备化学发光物APS-5，制备方法在中国发明专利CN1180349A，美国专利US6030803，世界专利WO97/26/45中述及。
一种化合物E的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0001985231950000021
本发明实施例如下：
吖啶酮A(10.0g,51.2mmol)溶于DMF(100mL)，0℃加入NaH(含量：60％，5.12 g,128mmol)，60℃搅拌30min，滴加碘甲烷(8.0mL,128mmol)，60℃反应18h，冷却至室温，加水淬灭反应，滤集析出固体，滤液用DCM萃取(3X50mL)，合并DCM 层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，乙醇重结晶，得淡黄色固体产品，为N-甲基-9-吖啶酮B(8.7g,81％yield)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ＝8.56(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,2H),8.23-7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.26(m, 2H),3.89(s,3H)ppm.
在250mL单口烧瓶中加入((4-氯苯基)硫代)甲基三苯基氯化膦(28.4g，62.4mmol)和无水四氢呋喃(100mL)，降温至-50℃，滴加浓度为2.2M的正丁基锂四氢呋喃溶液(34mL，74.9mmol)滴加完毕在-50℃搅拌30min，分批加入N-甲基-9-吖啶酮 B(8.7g，41.6mmol)加料完成后逐渐升至室温，并于室温下反应2h，加水淬灭反应，乙酸乙酯提取(3X80mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用叔丁基甲基醚重结晶，得淡黄色油状液体，为中间体C(12.4g,85％yield)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ＝7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.15(m,6H),7.10-6.82(m,4H),6.51(s,1H),3.43(s, 3H)ppm.
中间体C(12.4g,35.4mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，室温下将含量为1.0M的硼烷-四氢呋喃络合物(106mL,106.2mmol)滴入，反应20h，冰浴下缓慢滴加95％乙醇溶液破坏残留硼烷。将氢氧化钠(9g)溶于含量为30％的双氧水(30mL)，加入上述反应液，回流1h，停止反应，冷却至室温，加水，DCM提取(3X50mL)，合并提取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色固体，为中间体D(8.5 g,65％yield)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-6.78(m,10H), 5.03(m,1H),4.41(d,J＝1.6Hz,1H),3.20(s,3H),1.96(d,J＝1.2Hz,1H)ppm.
中间体D(8.5g,23.1mmol)溶于DCM(100mL)，冰浴下分批加入氯铬酸吡啶鎓盐PCC(5.9g,27.7mmol)，加料完毕撤去冰浴，室温下反应30min，加入异丙醇(10mL)搅拌 15min破坏残留PCC，过滤，滤液浓缩，快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1) 得淡黄色固体产品，为APS-5关键中间体E(7.0g,83％yield)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ＝7.39-7.02(m,12H),5.09(s,1H),3.47(s,3H)ppm。

Claims (1)

1.一种化学发光物APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，其特征是：以吖啶酮为原料，经N-甲基化，Wittig反应，硼烷还原烯烃，羟基氧化成酮四步反应合成10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯；
具体地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)10.0g吖啶酮A溶于100mLDMF，0℃加入5.12gNaH，60℃搅拌30min，滴加128mmol碘甲烷，60℃反应18h，冷却至室温，加水淬灭反应，滤集析出固体，滤液用DCM萃取，合并DCM层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，乙醇重结晶，得淡黄色固体产品，为N-甲基-9-吖啶酮B；
(2)在250mL单口烧瓶中加入28.4g((4-氯苯基)硫代)甲基三苯基氯化膦和100mL无水四氢呋喃，降温至-50℃，滴加浓度为2.2M的正丁基锂四氢呋喃溶液34mL，滴加完毕在-50℃搅拌30min，分批加入8.7gN-甲基-9-吖啶酮B加料完成后逐渐升至室温，并于室温下反应2h，加水淬灭反应，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用叔丁基甲基醚重结晶，得淡黄色油状液体，为中间体C；
(3)12.4g中间体C溶于50mL干燥四氢呋喃，室温下滴入含量为1.0M的硼烷-四氢呋喃络合物106mL，反应20h，冰浴下缓慢滴加95％乙醇溶液破坏残留硼烷，将9g氢氧化钠溶于30mL含量为30％的双氧水，加入上述反应液，回流1h，停止反应，冷却至室温，加水，DCM提取，合并提取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色固体，为中间体D；
(4)8.5g中间体D溶于100mLDCM，冰浴下分批加入5.9g氯铬酸吡啶鎓盐PCC，加料完毕撤去冰浴，室温下反应30min，加入10mL异丙醇搅拌15min破坏残留PCC，过滤，滤液浓缩，快速柱层析，所述柱层析中使用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液，其中所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1，得淡黄色固体产品，为APS-5关键中间体E；
所述制备的技术路线如下：
Figure FDA0003872208060000021
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