CN108689829B - 一种丹酚酸f的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种合成丹酚酸A的重要中间体,即天然药物丹酚酸F的制备方法,属于生物医药技术领域。
背景技术
丹酚酸F(Salvianolic acid F,CAS:158732-59-3),化学名为:反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸。在抗氧化、抗血栓、抗肝纤维化和防止糖尿病及其并发症等方面具有显著的效果(CN107266304A)。丹酚酸F是中国传统草本中药丹参中水溶性提取物中的一种。丹参中丹酚酸F的含量较低,通过提取的方法来获得大量的丹酚酸F是比较困难的;同时,丹酚酸F是合成天然药物丹酚酸A的重要中间体。因此,实现丹酚酸F的人工合成并实现工业化具有重要的现实意义。
目前,文献报道的有关丹酚酸F或其中间体的合成方法仅有三篇。1996年,黎莲娘(Chin.Chem.Lett.,1996,7,427–430)以异香兰素为起始原料经过Claisen重排,硼氢化钠还原,乙酰化,Lemieux-Rudolff氧化及水解反应得到重要中间体苯并吡喃酮;苯并吡喃酮再经过Aldol缩合,甲醇钠开环,铜/喹啉脱羧,氧化和缩合反应得到顺式四甲基取代的烯烃中间体,最后,在5%KOH/MeOH的条件下得到四取代丹酚酸F的顺反混合物(Z:E=3:1)。反应步骤较为冗长,其中有些反应条件比较苛刻,得到顺反混合物的分离比较麻烦。近期,专利CN107266304A以邻香草醛为原料经过乙酰化、溴代、分步脱乙酰基和甲基、上TBS保护基、维蒂希反应和HWE反应得到合成丹酚酸F的重要中间体。该反应Witting反应需要在-78℃温度下进行,反应条件极为苛刻,不适合工业化生产。
1999年,Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)以3,4-二甲氧基苄醇为起始原料经过溴代反应,Witting和Heck反应得到四取代丹酚酸F;最后,经过脱甲酯的甲基和在三溴化硼的条件下脱除芳基甲醚的甲基,得到最终产物丹酚酸F。该反应路线设计比较合理,路线简短,前几步的反应收率比较理想。遗憾的是,最后一步脱甲基的反应仅有26%收率(如图1所示),主要原因是因为在酸性条件下,反应形成大量的各类关环产物,同时,该反应需要在在–78℃温度下进行,反应条件极为苛刻,不适合工业化生产。
综上所述,现有的丹酚酸F的制备方法存在着起始原料成本高,反应条件苛刻、操作复杂等缺点,并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂,成本高,总产率低,不利于环保和大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷,提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的合成丹酚酸A的中间体丹酚酸F的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
本发明提供了一种丹酚酸F的制备方法,包括以下步骤:
将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应,即得丹酚酸F;
所述丹酚酸F(化学名称为:反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸)的结构如式I所示:
其中,R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R4为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R5为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基。
优选地,所述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种;所述烯基为烯丙基;所述芳基包括苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基中的至少一种。
优选地,所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与铝盐的摩尔比为1:(1~20)。更优选摩尔比为1:8。
优选地,所述铝盐为三氟化铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、硫酸铝盐中的至少一种。而若采用其他金属盐或非卤素铝盐,则反应情况差。
优选地,所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与碱的摩尔比为1:(1~40)。更优选摩尔比为1:8。
优选地,所述碱为有机胺。本发明若采用无机胺,则反应效果不好,而有机胺可以很好地溶解在溶剂中,有利于反应的进行。
优选地,所述有机胺选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-丙二胺、己二胺中的至少一种。更优选有机胺为N,N-二甲基苯胺。
优选地,所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯、苯、均二甲苯、氯苯、六氟苯、乙醇、甲醇中的至少一种。更优选溶剂为甲苯。
优选地,所述溶剂的用量为5~100mL/mol。
优选地,所述反应温度为0~120℃,反应时间为2-24h。更优选温度为80℃,反应4h。
与现有技术相比,本发明具有如下的有益效果:
1、在碱性条件下,脱除反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的保护基,一步就可以得到目标产物。同时,反应没有三溴化硼作用下分子内关环的副产物生成Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930),只得到单一的脱保护基产物,大大的提高了反应的收率。
2、本发明制备方法路线短,制备方法工艺合理,采用的试剂安全、成本低廉,同时具有操作简单、容易分离等优点,得到的产品收率高。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述,本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
图1为现有技术制备丹酚酸F的工艺路线;
图2为本发明制备丹酚酸F的工艺路线;
图3为本发明制备丹酚酸F的核磁氢谱;
图4为本发明制备丹酚酸F的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中,搅拌均匀后加入二甲胺(18.0g,400mmol),将反应温度升至20℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液,反应于30℃下继续反应24h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1NHCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率80%)。所得产物的核磁氢谱和核磁碳谱如图3和4所示。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found315.0866.
实施例2
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氯乙烷(20mL)中,搅拌均匀后加入二乙胺(14.6g,200mmol),将反应温度升至30℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氯乙烷(40mL)溶液,反应于30℃下继续反应2h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1NHCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(1.9g,收率60%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found315.0866.
实施例3
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水三氯甲烷(20mL)中,搅拌均匀后加入三乙胺(15.2g,150mmol),将反应温度升至50℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的三氯甲烷(40mL)溶液,反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1NHCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.2g,收率70%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例4
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中,搅拌均匀后加入三丙胺(2.8g,20mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液,反应于110℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.0g,收率65%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例5
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氧六环(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二异丙基乙胺(5.2g,40mmol),将反应温度升至90℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氧六环(40mL)溶液,反应于120℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(1.9g,收率62%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例6
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(1.3g,10mmol)加入到无乙醚(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(7.4g,20mmol),将反应温度升至30℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙醚(40mL)溶液,反应于30℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率81%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例7
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将硫酸铝(27.3g,80mmol)加入到无水乙腈(20mL)中,搅拌均匀后加入二乙醇胺(5.4g,20mmol),将反应温度升至50℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙腈(40mL)溶液,反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.6g,收率84%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例8
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(26.6g,200mmol)加入到无水甲苯(20mL)中,搅拌均匀后加入三乙醇胺(3.0g,20mmol),将反应温度升至40℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.7g,收率85%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例9
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例10
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水均二甲苯(40mL)中,搅拌均匀后加入己二胺(2.3g,20mmol),将反应温度升至50℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的均二甲苯(40mL)溶液,反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1NHCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.7g,收率87%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例11
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水氯苯(40mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(7.4g,20mmol),将反应温度升至60℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的氯苯(80mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.6g,收率82%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例12
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水六氟苯(80mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(3.8g,10mmol),将反应温度升至30℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的六氟苯(160mL)溶液,反应于90℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(40mL),用乙酸乙酯(40mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(60mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率79%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例13
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三碘化铝(32.6g,80mmol)加入到无水乙醇(100mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.3g,25mmol),将反应温度升至70℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙醇(200mL)溶液,反应于70℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(60mL),用乙酸乙酯(60mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(80mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.4g,收率77%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例14
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水苯(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(80mL),用乙酸乙酯(40mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(60mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例15
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水氯苯(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的氯苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(40mL),用乙酸乙酯(20mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(80mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例16
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲醇(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲醇(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(60mL),用乙酸乙酯(40mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(80mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcd forC17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例17
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲氧基苯乙烯基)-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(3.7g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例18
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下,将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中,搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol),将反应温度升至80℃,并在该温度下反应30min;向反应体系中缓慢滴加反式-3-(3,4-双(烯丙氧基)-2-(反式-3,4-双(烯丙氧基)苯乙烯基)苯基)丙烯酸烯丙酯(5.1g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液,反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后,将反应温度降至室温,加入4N NaOH溶液(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3)洗,分离水相,用1N HCl将水相pH调至2;用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,分离合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸除去溶剂,将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90%)。Mp:184-185℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J=8.8Hz,3H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.17(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3;HRMS(ESI):calcdfor C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改,这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下,本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (4)
1.一种丹酚酸F的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应,即得丹酚酸F;
所述丹酚酸F的结构如式I所示:
其中,R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R4为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;R5为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基;所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基;所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种;所述烯基为烯丙基;所述芳基选自苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基中的至少一种;
所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与铝盐的摩尔比为1:8;所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与碱的摩尔比为1:8;
所述碱为有机胺;所述有机胺选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-丙二胺、己二胺中的至少一种。
2.如权利要求1所述的丹酚酸F的制备方法,其特征在于:所述铝盐为三氟化铝、三溴化铝、三氯化铝,三碘化铝中的至少一种。
3.如权利要求1所述的丹酚酸F的制备方法,其特征在于:所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯、苯、均二甲苯、氯苯、六氟苯、乙醇、甲醇中的至少一种。
4.如权利要求1所述的丹酚酸F的制备方法,其特征在于:所述反应温度为0~120℃,反应时间为2~24h。
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GR01 | Patent grant | ||
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