CN109665948A - 一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，涉及一种药物原料制备方法，第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99；第二步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂；第三步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂；第四步，反应液加入氯化钠，层析分层，除去水层；第五步，萃余液降温至‑10℃冷冻浓缩后，旋蒸分离，得到油状2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛。该工艺过程采用的原料为大宗有机原料邻苯二酚，原料易得，价格便宜；采用先甲基化后甲酰化的工艺技术，缩短了工艺过程，降低了成本；可工业化生产邻位香兰素，克服了邻位香兰素产量的限制；经济效益和社会效益显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物原料制备方法，特别是涉及一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法。
背景技术
邻位香兰素是重要的医药和有机合成中间体。以邻位香兰素为原料可合成2,3-二甲氧基甲苯、1,2,3-三甲氧基苯、溴代邻位胡椒醛、酚醛环氧树脂以及2,3-二甲氧基苯甲醛等，邻位香兰素是生产黄连素的重要原料。
目前，工业化生产邻位香兰素未见报道，仅仅是作为香兰素生产的副产物，经过提纯分离得到，我国香兰素产量年产1万吨左右，分布在14家企业，千吨级仅有两家，邻位香兰素百吨级的就有两家企业，而且产品质量没有保证，杂质较多，受制于异构体混合物的分离困难，市场上所谓的分析纯邻位香兰素也含有异构体杂质，无论是产量还是质量都严重制约了黄连素药物的规模化生产，这是战略问题。
以愈创木酚为原料经过甲酰化反应，由于选择性不强，只能得到香兰素和邻位香兰素的混合物；以愈创木酚为原聊，经过磺酸占位，水解脱磺酸，继续电解氧化，脱缩和萃取制备邻位香兰素，收到电解氧化过程的限制同样也没有实现工业化；由5-醛基香兰素，在催化条件下脱醛基，结合降膜精馏制备邻位香兰素也仅限于实验研究。
以邻苯二酚为原料，原料易得，采用选择性甲基化与甲酰化技术，克服了选择性加成反应的困难，实现了工业化生产邻位香兰素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，本发明采用先甲基化后甲酰化的工艺技术，缩短了工艺过程，降低了成本；可工业化生产邻位香兰素，克服了邻位香兰素产量的限制。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，所述方法包括以下制备过程：
第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99；第二步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第三步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到邻位香兰素（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）；第四步，反应液加入氯化钠，层析分层，除去水层；第五步，萃余液降温至-10℃冷冻浓缩后，旋蒸分离，得到油状2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。
本发明的优点与效果是：
该工艺过程采用的原料为大宗有机原料邻苯二酚，原料易得，价格便宜；采用先甲基化后甲酰化的工艺技术，缩短了工艺过程，降低了成本；可工业化生产邻位香兰素，克服了邻位香兰素产量的限制；经济效益和社会效益显著。
1、以邻苯二酚为原料，属大宗有机化工原料，原料来源广，易得；
2、采用选择性甲基化与甲酰化技术，缩短了工艺过程，降低了成本；
3、可工业化生产邻位香兰素，克服了邻位香兰素产量的限制。
4、采用盐析分层技术分离乙腈、醛与水三相体系。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，本发明涉及一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，特别是涉及以邻苯二酚为原料，与2-氯甲烷选择性甲基化反应得到邻甲氧基苯酚，继续选择性甲酰化反应得到邻位香兰素（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）；反应液加入氯化钠，层析分层，除去水层；萃余液降温至-10℃冷冻浓缩后，旋蒸分离，得到油状2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。
1. 合成工艺过程
合成工艺
2.本发明的基本方案
第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99；第二步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第三步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到邻位香兰素（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）；第四步，反应液加入氯化钠，层析分层，除去水层；第五步，萃余液降温至-10℃冷冻浓缩后，旋蒸分离，得到油状2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。
3.本发明的技术方法
本发明以邻苯二酚为原料，采用选择性甲基化得到邻甲氧基苯酚，继续催化甲酰化反应得到2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。
4.本发明具体的实施方案
（1）按照质量比1:4，称取邻苯二酚和氢氧化钠，投入500ml三口烧瓶中，加入催化剂（醇类），以甲醇为溶剂，升温搅拌至固体溶解，65℃条件下，滴加2-氯甲烷，保温反应3h，过滤，减压浓缩回收溶剂，用环己烷萃取，蒸出甲醇得到产品邻甲氧基苯酚。
（2）以乙腈为溶剂，称取18g邻甲氧基苯酚，倒入500ml三口烧瓶中，加入催化剂（路易斯酸），升温搅拌至65℃，滴加三乙胺，加入多聚甲醛，慢慢升温至回流，反应1h，降至室温加入盐酸调节pH值，得到邻位香兰素反应液。
（3）反应液加入氯化钠，溶液分层，层析分离，得到乙腈与邻位香兰素混合物。
（4）乙腈与醛的混合物降温至-10℃，浓缩后，旋转蒸发得到邻位香兰素。
Claims (1)
1.一种以邻苯二酚为原料制备邻位香兰素的方法，其特征在于，所述方法包括以下制备过程：
第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99；第二步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第三步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到邻位香兰素（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）；第四步，反应液加入氯化钠，层析分层，除去水层；第五步，萃余液降温至-10℃冷冻浓缩后，旋蒸分离，得到油状2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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