CN113929575A - 一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(1R,2S)‑二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：首先以二氢茉莉酮酸甲酯、醋酸异丙烯酯为原料，催化合成2‑(3‑乙酰氧基‑2‑戊基环戊‑2‑烯‑1‑基)乙酸甲酯，之后依次经过催化脱氢反应与不对称催化氢化反应，即制得(1R,2S)‑二氢茉莉酮酸甲酯。与现有技术相比，本发明具有合成路线简单，反应条件温和等优点，仅通过三步反应即可合成高顺式(1R,2S)‑二氢茉莉酮酸甲酯，并且在合成过程中所用到的溶剂与催化剂经分离提纯后可重复使用，符合绿色化学发展理念。

Description

一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于香料香精技术领域，涉及一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法。
背景技术
二氢茉莉酮酸甲酯是人工合成的类茉莉同类化合物，具有浓郁的茉莉花香与水果香，现已在化妆品、洗涤添加剂等方面得到广泛应用，市场用量较大。1962年，Demole等首次合成了双键被氢化的二氢茉莉酮酸甲酯。随后，瑞士芬美意公司实现了二氢茉莉酮酸甲酯的工业生产，并以“Hedione”商品名问世。二氢茉莉酮酸甲酯具有环戊酮骨架结构和含有两个手性中心，存在四个如下所示的光学异构体：
Figure BDA0002558949600000011
这个四个光学异构体的香味强弱和香型存在显著的差别，反式(1R,2R)-1香气比较强，但它的香气为茉莉花香中带有泥土味，香气品质较差；顺式异构体(1R,2S)-1香气最强且为纯正的茉莉花香韵，香味持久，是四种异构体中香气最佳的一种。而与它们相对应的对映异构体反式的(1S,2S)-1和顺式的(1S,2R)-1香气均很弱。因此，当二氢茉莉酮酸甲酯产品中顺式异构体(1R,2S)-1所占比例高时，高浓度使用时能避免普通级产品所产生的稀释效应，茉莉香味更纯正，扩散性更好，价值也就更高。
因此，制备高纯度顺式二氢茉莉酮酸甲酯或是提高顺式异构体在产品中的含量，在香料工业中具有很大的意义。如芬美意公司使用对称催化氢化方法，实现了顺式二氢茉莉酮酸甲酯(1R,2S)-1的生产，其ee值为65-88％，顺反异构体的比值也可达到96:4；季根忠等同样也报道了对脱氢二氢茉莉酮酸甲酯进行不对称催化氢化，可以制得较高比例的顺式二氢茉莉酮酸甲酯。除了脱氢二氢茉莉酮酸甲酯作为原料进行不对称合成以外，也有若干篇文献报道以环戊烯酮或2-戊基环戊烯酮为原料选择性地合成高顺式二氢茉莉酮酸甲酯，大多合成路线都是先合成关键中间体2-戊基-2环戊烯酮，再与丙二酸酯化反应后转化得到产品，但是上述的反应均有较多局限性，如反应条件比较苛刻，催化试剂不易得等缺点，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是用于解决现有(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯合成工艺中所存在的反应条件苛刻、催化剂不易获取的问题，而提供一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)以二氢茉莉酮酸甲酯、醋酸异丙烯酯为原料，催化合成2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯；
2)将2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯经催化脱氢制得2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯；
3)将2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯经不对称催化氢化制得(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯。
合成路线如下所示：
Figure BDA0002558949600000021
具体包括以下步骤：
1)将二氢茉莉酮酸甲酯(1)、醋酸异丙烯酯及催化剂对甲苯磺酸(p-TSA)混合，缓慢加热至85-95℃并保温反应6-8h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，之后用乙酸乙酯进行萃取；收集有机相，并将水相用乙酸乙酯反复萃取多次；再将多份有机相合并，并依次经干燥、减压浓缩及柱分离过程后，得到2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(2)；
2)将催化剂碘化铜加入至乙腈与甲醇的混合溶液中，并缓慢加热至40-50℃，之后再逐滴加入2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(2)的乙腈溶液，并在40-50℃下保温反应2-6h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并通过旋蒸分离乙腈与甲醇，再加入乙酸乙酯混合并过滤，收集滤液并加入饱和NaHCO3水溶液进行萃取；收集有机相，并将水相用乙酸乙酯反复萃取多次；再将多份有机相合并，并依次经干燥、减压浓缩及柱分离处理后，得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(3)；
3)将2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(3)、溶剂二氯甲烷、催化剂Rh(COD)2BF4/(S)-1混合均匀，再通入0.5-1.0MPa氢气，并在室温下反应20-28h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入水进行萃取，收集有机相，并将水相用二氯甲烷反复萃取多次；再将多份有机相合并，并依次经干燥、减压浓缩及柱分离过程后，即得到(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯。
进一步地，步骤1)中，所述的二氢茉莉酮酸甲酯与对甲苯磺酸(p-TSA)的摩尔比为10:(1-2.5)；所述的二氢茉莉酮酸甲酯与醋酸异丙烯酯的摩尔比为2:(3-6)。
进一步地，步骤2)中，所述的催化剂碘化铜与2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯的摩尔比为1:(1-3)，所述的乙腈与甲醇的体积比为(1-3):1。
进一步地，步骤3)中，所述的Rh(COD)2BF4/(S)-1与2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯的投料比为0.029-0.0725g/9.0mmol；
所述的Rh(COD)2BF4/(S)-1为含有手性螺环胺基膦配体(S)-1的Rh(COD)2BF4催化剂，其中，所述的手性螺环胺基膦配体(S)-1的结构式如下所示：
Figure BDA0002558949600000031
与现有技术相比，本发明具有合成路线简单，反应条件温和等优点，仅通过三步反应即可合成高顺式(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯，并且在合成过程中所用到的溶剂与催化剂经分离提纯后可重复使用，符合绿色化学发展理念。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例中所用原料二氢茉莉酮酸甲酯购自万邦香料工业有限公司(茉莉酮酸甲酯含量为97wt％，其中(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯含量为9-11wt％)、催化剂Rh(COD)2BF4/(S)-1购自上海泰坦科技有限公司(其中Rh含量25.3wt％)。
实施例1：
本实施例用于合成2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯，其结构式如下所示：
Figure BDA0002558949600000041
具体合成方法如下：
在洁净的250mL三口反应瓶中，依次加入普通二氢茉莉酮酸甲酯(18.1056g,80.0mmol)、醋酸异丙烯酯(12.0144g,120.0mmol)及催化剂对甲苯磺酸对甲苯磺酸一水合物(纯度98％,1.5218g,8.0mmol)并混合均匀混合，之后缓慢加热至90℃并保温反应8h，采用TLC监测反应；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)猝灭，之后用乙酸乙酯(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(80.0mL)进行再次萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(80.0mL)进行第三次萃取；将三次萃取过程中所得的有机相合并，并加入无水硫酸钠(15.0g)干燥0.5h，过滤，收集滤液并浓缩，所得浓缩液经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到浅棕色油状液体(收率99％)，即为2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯。
产物表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.70(s,3H),3.07(m,1H),2.56(dd,J＝4.4,14.8Hz,1H),2.48(m,2H),2.14(s,3H),2.07-2.24(m,3H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.42(m,1H),1.27(m.5H),0.90(t,J＝7.9Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.3,168.6,145.2,128.3,51.5,39.5,38.6,31.7,29.6,27.1,26.7,24.4,22.4,20.8,14.0ppm.
实施例2：
本实施例以实施例1中的2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯为原料合成2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯，其结构式如下所示：
Figure BDA0002558949600000051
具体合成方法如下：
在洁净的250mL三口反应瓶中，加入催化剂碘化铜(9.5225g,50.0mmol)、乙腈与甲醇的混合溶液(25.0mL/25.0mL)中，并缓慢加热至45℃，之后再逐滴加入2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(13.4175g,50mmol)的乙腈(20mL)溶液，并在45℃下保温反应4h，采用TLC监测反应；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并通过旋蒸分离乙腈与甲醇，再加入乙酸乙酯(100.0mL)混合并过滤，收集滤液并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(80.0mL)进行再次萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(80.0mL)进行第三次萃取；将三次萃取过程中所得的有机相合并，并加入无水硫酸钠(15.0g)干燥0.5h，过滤，收集滤液并浓缩，所得浓缩液经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到浅黄色油状液体(收率63％)，即为2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯。
产物表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),3.46(s,2H),2.63(m,2H),2.42(m,2H),2.19(m,2H),1.21-1.44(m,6H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ209.2,169.6,163.3,143.3,52.3,36.6,34.3,31.8,29.7,28.0,23.2,22.5,14.0ppm.
实施例3：
本实施例以实施例2中2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯为原料合成(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯，其结构式如下所示：
Figure BDA0002558949600000061
具体合成方法如下：
在洁净的50mL高压釜中，加入2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(2.039g,9.0mmol)、溶剂二氯甲烷(20.0mL)、1mol％催化剂Rh(COD)2BF4/(S)-1(0.029g,0.09mmol)并混合均匀，再用高纯氮气置换3次，之后通入氢气使釜内压力保持在0.8MPa，并在室温下反应24h，采用TLC监测反应；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入水(30.0mL)进行萃取，收集有机相，并向水相中加入二氯甲烷(15.0mL)进行再次萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(15.0mL)进行第三次萃取；将三次萃取过程中所得的有机相合并，并加入无水硫酸钠(3.0g)干燥0.5h，过滤，收集滤液并浓缩，所得浓缩液经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到透明油状液体(收率78％，83％ee)。
产物表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.85-2.75(m,1H),2.43(dd,J＝15.7,5.4Hz,1H),2.32(dd,J＝15.7,5.4Hz,1H),2.23-2.04(m,5H),1.89-1.78(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.14(m,6H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4：
一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将二氢茉莉酮酸甲酯(80mmol)、醋酸异丙烯酯(240mmol)及催化剂对甲苯磺酸一水合物(20mmol)混合，缓慢加热至85℃并保温反应6h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)猝灭，之后用乙酸乙酯(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并将水相再用乙酸乙酯(100.0mL)萃取2次；之后将3次萃取过程中所得的有机相合并，并依次经无水硫酸钠(15g)干燥1h、过滤、减压浓缩及柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯；
2)将催化剂碘化铜(50.0mmol)加入至乙腈与甲醇的混合溶液(75.0mL/25.0mL)中，并缓慢加热至40℃，之后再逐滴加入2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(150mmol)的乙腈(20mL)溶液，并在40℃下保温反应2h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并通过旋蒸分离乙腈与甲醇，再加入乙酸乙酯(100.0mL)混合并过滤，收集滤液并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并将水相再用乙酸乙酯(80.0mL)萃取2次；之后将3次萃取过程中所得的有机相合并，并依次经无水硫酸钠(15g)干燥1h、过滤、减压浓缩及柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯；
3)将2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(9mmol)、溶剂二氯甲烷(20mL)、催化剂Rh(COD)2BF4/(S)-1(0.0725g)混合均匀，再通入0.5MPa氢气，并在15℃下反应28h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入水(30.0mL)进行萃取，收集有机相，并向水相中加入二氯甲烷(15.0mL)进行再次萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(15.0mL)进行第三次萃取；将三次萃取过程中所得的有机相合并，并加入无水硫酸钠(3.0g)干燥1h，过滤，收集滤液并浓缩，所得浓缩液经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到得到(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯。
实施例5：
一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将二氢茉莉酮酸甲酯(80mmol)、醋酸异丙烯酯(180mmol)及催化剂对甲苯磺酸一水合物(16mmol)混合，缓慢加热至95℃并保温反应7h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)猝灭，之后用乙酸乙酯(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并将水相再用乙酸乙酯(100.0mL)萃取2次；之后将3次萃取过程中所得的有机相合并，并依次经无水硫酸钠(15g)干燥0.8h、过滤、减压浓缩及柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯；
2)将催化剂碘化铜(50.0mmol)加入至乙腈与甲醇的混合溶液(50.0mL/25.0mL)中，并缓慢加热至45℃，之后再逐滴加入2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯(100mmol)的乙腈(20mL)溶液，并在45℃下保温反应6h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并通过旋蒸分离乙腈与甲醇，再加入乙酸乙酯(100.0mL)混合并过滤，收集滤液并加入饱和NaHCO3水溶液(100.0mL)进行萃取；收集有机相，并将水相再用乙酸乙酯(80.0mL)萃取2次；之后将3次萃取过程中所得的有机相合并，并依次经无水硫酸钠(15g)干燥0.8h、过滤、减压浓缩及柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯；
3)将2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(9mmol)、溶剂二氯甲烷(20mL)、催化剂Rh(COD)2BF4/(S)-1(0.05g)混合均匀，再通入1.0MPa氢气，并在30℃下反应20h；反应结束后，将所得产物体系自然冷却至室温，并加入水(30.0mL)进行萃取，收集有机相，并向水相中加入二氯甲烷(15.0mL)进行再次萃取；收集有机相，并向水相中加入乙酸乙酯(15.0mL)进行第三次萃取；将三次萃取过程中所得的有机相合并，并加入无水硫酸钠(3.0g)干燥0.8h，过滤，收集滤液并浓缩，所得浓缩液经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)后，得到得到(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)以二氢茉莉酮酸甲酯、醋酸异丙烯酯为原料，催化合成2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯；
2)将2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯经催化脱氢制得2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯；
3)将2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯经不对称催化氢化制得(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，催化合成过程中，所用催化剂为对甲苯磺酸，合成反应温度为85-95℃，合成反应时间为6-8h。
3.根据权利要求2所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的二氢茉莉酮酸甲酯与催化剂的摩尔比为10:(1-2.5)；所述的二氢茉莉酮酸甲酯与醋酸异丙烯酯的摩尔比为2:(3-6)。
4.根据权利要求1所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，催化脱氢过程中，所用催化剂为CuI，脱氢反应温度为40-50℃，脱氢反应时间为2-6h。
5.根据权利要求4所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的催化剂与2-(3-乙酰氧基-2-戊基环戊-2-烯-1-基)乙酸甲酯的摩尔比为1:(1-3)。
6.根据权利要求4所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所用反应溶剂为乙腈与甲醇的混合溶液。
7.根据权利要求6所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的乙腈与甲醇的体积比为(1-3):1。
8.根据权利要求1所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤3)中，不对称催化氢化过程中，所用催化剂为Rh(COD)2BF4/(S)-1，所用氢化试剂为氢气，氢化反应温度为15-30℃，氢化反应时间为20-28h。
9.根据权利要求8所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的Rh(COD)2BF4/(S)-1与2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯的投料比为0.029-0.0725g/9.0mmol；
所述的Rh(COD)2BF4/(S)-1为含有手性螺环胺基膦配体(S)-1的Rh(COD)2BF4催化剂，其中，所述的手性螺环胺基膦配体(S)-1的结构式如下所示：
Figure FDA0002558949590000021
10.根据权利要求8所述的一种(1R,2S)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述的氢气压力为0.5-1.0MPa。
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