CN1342652A - 螺环亚磷酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于手性配体化合物的合成,具体地讲是一种螺环亚磷酰胺,它是下述化学式的化合物,式中:R1、R2分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C6H11、(CH2)4、(CH2)5、CH(CH3)Ph、CH2CH2OCH2CH2中的一个,R1、R2可以相同,也可不同。本发明以螺环二酚为原料与取代亚磷酰胺进行反应,生成螺环亚磷酰胺。该螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性,因此该类化合物有两个旋光异构体:右旋螺环亚磷酰胺和左旋螺环亚磷酰胺,本发明可作为手性配体用于不对称的催化氢化反应(去氢氨基酸、烯胺及衣康酸),对该氢化反应具有很高的立体选择性,e.e.值可达到99%以上。
Description
技术领域
本发明属于手性配体化合物的合成,具体地讲是一种具有C2对称轴的螺环亚磷酰胺的制备。
背景技术
α-氨基酸是一类重要的化合物,它们以酰胺键键合形成的多肽(蛋白质)在生物体内扮演着极为重要的角色。通过深度加工,可以得到构型各异的化合物,这些化合物在生物学,药学中均有重要的用途。手性的α-氨基酸还可以作为手性诱导剂用于手性合成。因而,α-氨基酸的手性合成一直是有机合成的焦点。去氢氨基酸的催化氢化是发展得最早的方法,以去氢氨基酸衍生物为底物,在手性催化剂存在下发生氢化反应,得到光学活性的氨基酸产物。此外,在医药、农药等合成领域还需要大量具有光学活性的羧酸、醇及胺的衍生物,这些都可以通过对其具有潜手性中心的反应底物进行氢化得到。
目前,已经有一些工业化的催化氢化的例子,例如BINAP、DIOP、DuPHOS等。这些化合物都是具有C2对称轴的含磷双齿配体。虽然这些配体中有的具有较高的选择性,但是它们都有一个致命的弱点,那就是稳定性差,必须在氮气气氛中使用,极不方便。
发明内容
本发明的目的在于公开一种螺环亚磷酰胺,它是螺环结构的单齿配体。本发明螺环亚磷酰胺应用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化时,不但具有很高的选择性,而且稳定性也很好。
式中:R1、R2分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C6H11、(CH2)4、(CH2)5、CH(CH3)Ph或CH2CH2OCH2CH2中的一个,R1、R2可以相同,也可不同。
本发明可以通过下述的方法进行合成:
以螺环二酚(SPINOL)为原料与取代亚磷酰胺在氮气流中反应1-10小时,生成螺环亚磷酰胺,反应物摩尔比为1∶1-2,温度范围80-150℃,溶剂为苯或甲苯,当采用不同的亚磷酰胺时,即可得到不同结构的螺环亚磷酰胺。
螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性,所以具有两个旋光异构体,其一为右旋螺环亚磷酰胺,其二为左旋螺环亚磷酰胺,该两个旋光异构体的等量混合物则成为外消旋螺环亚磷酰胺。因此,本发明所说的螺环亚磷酰胺实际上包含外消旋体、右旋体和左旋体。外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式,但具有不同的立体结构和旋光性能。
本发明螺环亚磷酰胺是一种用途十分广泛的化合物,例如可以作为手性配体用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的不对称催化氢化反应,催化剂用量为0.5-5%,反应温度为0-50℃,反应时间为1-48小时,反应溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、甲醇等有机溶剂,其反应式为:
L*=(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺,(R)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺,(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二乙基亚磷酰胺;R3、R5=氢,C1-C8的烷基,苯基或取代苯基,萘基;R4、R6、R7、R8=氢,甲基,乙基。
由于本发明所说的螺环亚磷酰胺与铑所形成的络合物有合适的构型,因此对氢化反应具有较高的立体选择性,e.e.值可达到99%以上。
本发明突出的实质性特点和显著进步可以从下述实施例中得以体现。但它们不是对本发明作任何限制。
具体实施方式
实施例1
在250ml反应瓶中,加入2g(8mmol)(±)-螺环二酚,2ml(9mmol)六甲基亚磷酰胺,20ml无水甲苯,并于100℃在氮气流中反应2小时,TLC跟踪反应完全。所得反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1∶16)得白色晶体,(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺2.37g,产率92%,熔点117-118℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.24-6.98(m,4H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),3.13-3.01(m,2H),2.82(dd,J=16.2,8.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.30-2.18(m,2H),2.08-1.80(m,2H)。31P NMR(CDCl3):δ=124.96。元素分析(理论值),C19H20NO2P:C69.95(70.13);H6.06(6.21);N4.40(4.30)。
实施例2
以(R)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚,制备方法、化学结构式、波谱数据和元素分析与实施例1相同,熔点84-85℃,[α]20 D=+525(c=1.14×10-2,CHCl3)。
实施例3
以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚,制备方法、化学结构式、波谱数据和元素分析与实施例1相同,熔点84.5-85.5℃,[α]20 D=-519(c=0.92×10-2,CHCl3)
实施例4
以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚,六乙基亚磷酰胺取代六甲基亚磷酰胺,制备方法与实施例1相同,得(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二乙基亚磷酰胺,无色粘稠液体,[α]20 D=-393(c=0.98×10-3,CHCl3)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.26-6.62(m,6H),3.14-2.98(m,2H),2.88-2.52(m,6H),2.29-2.16(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.01(t,J=7.1Hz,6H),2.08-1.80(m,2H)。31P NMR(CDCl3):δ=129.10。元素分析(理论值),C21H24NO2P:C71.06(71.35);H6.65(6.86);N3.82(3.96)。
实施例5
式中:L=(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺;R3=氢,C1-C8的烷基,苯基或取代苯基,萘基;R4=氢,甲基。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol,1mol%cat.)Rh(COD)2BF4,3.6mg(11μmol)(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺(实施例1)和0.5mmol底物,用氢气置换反应瓶中的空气三次,保持氢气气氛,加入5毫升二氯甲烷,室温搅拌反应10小时,TLC检测反应完全,经硅胶柱层析分离得到外消旋产物,产率100%。
实施例6
式中:L*=(R)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺。
以(R)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺(实施例2)取代实施例5中(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺,反应条件与实施例5相同,HPLC测定e.e.值为96.1%。
实施例7
式中:L=(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺;R3=氢,C1-C8的烷基,苯基或取代苯基,萘基;R4=氢,甲基。
以(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)取代实施例5中(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺,反应条件与实施例5相同,HPLC和GC测定e.e.值,结果见表1。
表1去氢氨基酸衍生物的催化氢化结果
底物 %ee 构型1 (R3=Ph,R4=Me) 96.6 S2 (R3=4-CH3Ph,R4=Me) 98.2 S3 (R3=4-CH3OPh,R4=Me) 95.6 S4 (R3=2-ClPh,R4=Me) 97.2 S5 (R3=4-ClPh,R4=Me) 98.5 S6 (R3=3-NO2Ph,R4=Me) 99.3 S7 (R3=4-NO2Ph,R4=Me) 99.1 S8 (R3=Ph,R4=H) 93.0 S9 (R3=Me,R4=Me) 98.6 S10 (R3=H,R4=Me) 97.1 S
实施例8
式中:L*=(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二乙基亚磷酰胺。
以(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二乙基亚磷酰胺(实施例4)取代实施例5中(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺,反应条件与实施例5相同,HPLC测定产物的e.e.值为93.7%。
实施例9
式中:L=(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol,5mol%cat.)Rh(COD)2BF4,3.6mg(11μmol)(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.1mmol衣康酸甲酯,用氢气置换反应瓶中的空气三次,保持氢气气氛,加入5毫升二氯甲烷,室温搅拌反应20小时,TLC检测反应完全,经硅胶柱层析分离得到产物,产率100%,HPLC测定产物的e.e.值为91.6%。
实施例10
式中:L=(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺。
在反应瓶中加入2.0mg(5μmol,1mol%cat.)Rh(COD)2BF4,3.6mg(11μmol)(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)和0.5mmol底物,加入5毫升甲苯,用氢气置换反应瓶中的空气三次,保持5大气压氢气,室温搅拌反应12小时,TLC检测反应完全,经硅胶柱层析分离得到产物,产率100%,HPLC测定产物的e.e.信为96.0%。
Claims (9)
2.按照权利要求1所述的化合物,其特征在于它是外消旋螺环亚磷酰胺-(±)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二烷基亚磷酰胺。
3.按照权利要求1所述的化合物,其特征在于它是右旋螺环亚磷酰胺-(R)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二烷基亚磷酰胺。
4.按照权利要求1所述的化合物,其特征在于它是左旋螺环亚磷酰胺-(S)-O,O’-[7,7’-(1,1’-螺二氢茚)]-N,N-二烷基亚磷酰胺。
5.如权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于它是经过下述步骤:用螺环二酚(SPINOL)与取代亚磷酰胺以摩尔比为1∶1-2,在溶剂中,温度80-150℃下反应1-10小时,生成所需的螺环亚磷酰胺。
6.按照权利要求5所述的化合物的制备方法,其特征在于反应溶剂为苯或甲苯。
7.如权利要求1所述的化合物的应用,其特征在于该化合物制成铑(I)络合物作为催化剂用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化反应,催化剂用量为0.5-5%,反应温度为0-50℃,反应时间为1-48小时。
9.按照权利要求7所述的化合物的应用,其特征在于所述的催化氢化反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮或甲醇。
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Date | Code | Title | Description |
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040707 |
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CX01 | Expiry of patent term |