CN113527066B - 手性螺环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

手性螺环化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113527066B
CN113527066B CN202110651337.9A CN202110651337A CN113527066B CN 113527066 B CN113527066 B CN 113527066B CN 202110651337 A CN202110651337 A CN 202110651337A CN 113527066 B CN113527066 B CN 113527066B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
compound
substituted
formula
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110651337.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113527066A (zh
Inventor
孙建伟
张荣华
戈书林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HKUST Shenzhen Research Institute
Original Assignee
HKUST Shenzhen Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HKUST Shenzhen Research Institute filed Critical HKUST Shenzhen Research Institute
Priority to CN202110651337.9A priority Critical patent/CN113527066B/zh
Publication of CN113527066A publication Critical patent/CN113527066A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113527066B publication Critical patent/CN113527066B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0257—Phosphorus acids or phosphorus acid esters
    • B01J31/0258—Phosphoric acid mono-, di- or triesters ((RO)(R'O)2P=O), i.e. R= C, R'= C, H
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/185—Phosphites ((RO)3P), their isomeric phosphonates (R(RO)2P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B01J31/186—Mono- or diamide derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2475—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aralkylamines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/50—Pyrenes; Hydrogenated pyrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本申请涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种手性螺环化合物及其制备方法和应用。该手性螺环化合物包括如说明书中式1的化合物或对映体或消旋体、式2的化合物或对映体或消旋体和式3的化合物或对映体或消旋体中的至少一种：该类新型手性螺环化合物具有特殊的分子形状和立体构型，使得其作为手性配体或手性催化剂时，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性和对映选择性，效果显著优异，在不对称催化反应方面具有很好的前景。

Description

手性螺环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请属于有机化学技术领域，尤其涉及一种手性螺环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
轴手性在自然界中无处不在，轴手性化合物BINOL(1,1'-联二萘酚)、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)以及其他联芳衍生物已被广泛用作手性配体和手性催化剂，但是仍然有许多不对称反应缺乏高效的手性配体来实现反应的高对映选择性。因此，经过不懈努力，化学家们发展了拥有新型手性骨架的TADDOL((4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇)和SPINOL(2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[1H-茚]-7,7'-二醇)，并在许多不对称催化反应中取得了成功，进一步地推动了不对称催化领域的发展。
BINOL和SPINOL是不对称合成中的优势手性骨架，具有很广泛的应用。例如，BINOL拥有联萘的大共轭体系，因此其拥有比SPINOL更强的酸性；而SPINOL的骨架更具有刚性和化学稳定性，往往在不对称催化反应中能展现出更好的手性诱导能力。在不对称催化中，BINOL和SPINOL这两种手性骨架有时可以有效互补；然而，由于他们电荷和空间立体性质的差异，他们往往在同时实现高效的化学选择性和立体选择性控制时无法两全。
发明内容
本申请的目的在于提供一种手性螺环化合物及其制备方法及应用，旨在解决如何提供具有更好催化效果的手性螺环化合物的技术问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种手性螺环化合物，所述手性螺环化合物包括如下式1的化合物或对映体或消旋体、式2的化合物或对映体或消旋体和式3的化合物或对映体或消旋体中的至少一种：
其中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种；
X选自C1-C10的烷基或全氟烷基、C1-C10的环烷基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基乙烯基苯基或取代的芳基乙烯基苯基、C1-C10的烷氧基或全氟烷氧基、C1-C10的环烷氧基或取代的环烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基亚甲基氧基或取代的芳基亚甲基氧基、杂芳基亚甲基氧基或取代的杂芳基亚甲基氧基、R12SO2NR11或NR11R12中的至少一种；R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基甲基次亚甲基或取代的芳基甲基次亚甲基、取代的二芳基次亚甲基、芳基乙烯基次亚甲基或取代的芳基乙烯基次亚甲基中的至少一种；
Y选自氢、卤素、羟基或NHR13中的至少一种；R13选自氢、C1-C5的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基甲基次亚甲基或取代的芳基甲基次亚甲基、取代的二芳基次亚甲基、C1-C18的烷基或全氟烷基磺酰基、芳基磺酰基或取代芳基磺酰基中的至少一种。
本申请提供一种新型手性螺环化合物，其结构通式包括上述式1、式2和式3中的至少一种，该类新型手性螺环化合物具有特殊的分子形状和立体构型，使得其作为手性配体或手性催化剂时，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性和对映选择性，效果显著优异，在不对称催化反应方面具有很好的前景。
第二方面，本申请提供一种手性螺环化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式4所示的化合物，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式1所示的化合物；
其中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种。
本申请提供的上述制备方法，操作简单实用，催化剂用量少，产率高，对映选择性好，原子经济性高，能大规模合成，而且最终制备得到的产物可以作为手性配体或手性催化剂，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性和对映选择性，效果显著优异；因此，该制备方法在工业生产上具有广泛的应用价值。
第三方面，本申请还提供一种上述手性螺环化合物和/或上述制备方法制得的手性螺环化合物在不对称催化反应中的应用。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，“至少一种”是指一个或者多种，“多种”是指两种或两种以上。“以下至少一项(种)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(种)或复数项(种)的任意组合。应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本申请实施例中所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的。因此，本申请实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(Ca-Cb)烷氧基指任何含“a”至“b”个碳原子的烷基与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。
“烷基”是指直链或带有支链的饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，可以是单环或多环或稠环芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。上述杂原子，可以是氧原子、氮原子、硫原子等。
本申请实施例第一方面提供一种手性螺环化合物，所述手性螺环化合物包括如下式1的化合物或对映体或消旋体、式2的化合物或对映体或消旋体和式3的化合物或对映体或消旋体中的至少一种：
其中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种；
X选自C1-C10的烷基或全氟烷基、C1-C10的环烷基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基乙烯基苯基或取代的芳基乙烯基苯基、C1-C10的烷氧基或全氟烷氧基、C1-C10的环烷氧基或取代的环烷氧基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳氧基或取代的杂芳氧基、芳基亚甲基氧基或取代的芳基亚甲基氧基、杂芳基亚甲基氧基或取代的杂芳基亚甲基氧基、R12SO2NR11或NR11R12中的至少一种；R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基甲基次亚甲基或取代的芳基甲基次亚甲基、取代的二芳基次亚甲基、芳基乙烯基次亚甲基或取代的芳基乙烯基次亚甲基中的至少一种；
Y选自氢、卤素、羟基或NHR13中的任意一种；R13选自氢、C1-C5的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基甲基次亚甲基或取代的芳基甲基次亚甲基、取代的二芳基次亚甲基、C1-C18的烷基或全氟烷基磺酰基、芳基磺酰基或取代芳基磺酰基中的至少一种。
进一步地，X中所述的取代的芳氧基、取代的芳基或取代的杂芳基等被取代的基团是具有一个或多个取代基，其中取代基是独立选自卤素、N-二甲基胺基、C1-C4的烷基或全氟烷基、C3-C6的环烷基、Cl-C4的烷氧基或全氟烷氧基、亚甲二氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、取代脲基；杂芳基是C5-C14的杂芳基；R11和R12可以组成2-亚甲基烷氧基吡咯烷基、2,5-二芳基吡咯烷基或2,5-二(取代的芳基)吡咯烷基、C3-C14环状体系或取代的苯并脂肪环状体系，其中取代基是独立选自卤素、N-二甲基胺基、C1-C4的烷基或全氟烷基、C3-C6的环烷基、C1-C4的烷氧基或全氟烷氧基、亚甲二氧基、芳基、苄基、芳氧基、取代脲基。
进一步地，Y中所述的取代的环烷基、取代芳基磺酰基、取代的芳基或取代的杂芳基等被取代的基团是具有一个或多个取代基，其中取代基是独立选自卤素、N-二甲基胺基、C1-C4的烷基或全氟烷基、C3-C6的环烷基、Cl-C4的烷氧基或全氟烷氧基、亚甲二氧基、芳基、苄基、芳氧基、取代脲基。
本申请提供一种新型手性螺环化合物，其结构通式包括上述式1、式2和式3中的至少一种，该类新型手性螺环化合物具有特殊的分子形状和立体构型，使得其作为手性配体或手性催化剂时，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性和对映选择性，效果显著优异，具体地，本申请合理设计了一类新型手性骨架SPHENOL，其同时拥有SPINOL骨架的刚性和化学稳定性，并且拥有与BINOL骨架相当的电子性质(较高的酸性)，这样一种能集现有两种骨架优势于一体的新型手性骨架可以同时实现高效的化学选择性和立体选择性控制。同时，本申请可以在SPHENOL的3,3’-位引入各种各样的基团来调节该C2对称骨架的性质，本申请也通过实验例证了SPHENOL衍生的配体和催化剂在不对称催化中拥有比BINOL和SPINOL衍生的配体和催化剂更为出色的手性诱导能力和催化活性，因此在不对称催化反应方面具有很好的前景。
具体地，本申请的手性螺环化合物结构通式可以是式1所述的化合物或其对映体或消旋体；式1中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种。或者，本申请的手性螺环化合物结构通式可以是式2所述的化合物或其对映体或消旋体；式2中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种；X选择的基团参照上文。或者，本申请的手性螺环化合物结构通式可以是式3所述的化合物或其对映体或消旋体；式3中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种；Y选择的基团参照上文。或者，本申请的手性螺环化合物结构通式可以是式1、式2、式3所示的化合物中任意两种或三种。
进一步地，n选自1～3的整数，例如n＝2。
进一步地，上述式1、式2和式3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10中取代的烷基、取代的烷氧基和取代的芳基中的取代基选自卤素取代基、N-二甲基胺基取代基、C1-C4的烷基取代基、全氟C1-C4的烷基取代基、C3-C6的环烷基取代基、全氟C3-C6的环烷基取代基、C1-C4的烷氧基取代基、全氟C1-C4烷氧基取代基、亚甲二氧基取代基、C6-C16芳基取代基、C6-C16芳基(C1-C5)烷基取代基、C6-C16芳氧基取代基和脲基取代基中的至少一种。取代基可以是但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代。如取代基为烷基取代基时，所述烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为卤素取代的烷基取代基时，可以是但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基；取代基为卤素时，所述卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基取代基时，所述烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。在一实施例中，该取代的芳基可以是取代的(C4-C14)芳基，如可以是氰基(C1-C10)烷基(C4-C8)芳基、取代的(C4-C8)芳基。
进一步地，上述式1、式2和式3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自C1-C20烷基、取代的C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、取代的C1-C20烷氧基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、卤素和氢中的至少一种。更进一步地，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自C1-C10烷基、C6-C16芳基、卤素取代的C6-C16芳基、C1-C5烷基取代的C6-C16芳基、卤素和氢中的至少一种。在一个实施例中，式2中的X选自NR11R12，R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、C6-C16芳基和C6-C16芳基(C1-C5)烷基中的至少一种。在另一个实施例中，式3中的Y选自氢或羟基。
本申请实施例第二方面提供一种手性螺环化合物的制备方法，包括如下步骤：将式4所示的化合物，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式1所示的化合物；
其中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种。
本申请提供的上述制备方法，利用式4所示的化合物，在手性磷酸催化剂的条件下反应，一步直接催化得到高光学纯的手性螺环化合物；该制备方法操作简单实用，催化剂用量少，产率高，对映选择性好，原子经济性高，能大规模合成，而且最终制备得到的产物可以作为手性配体或手性催化剂，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性和对映选择性，效果显著优异；因此，该制备方法在工业生产上具有广泛的应用价值。
上述式4中，n选自1～5的整数，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素和氢中的至少一种，从而最终得到相应的式1。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具体选择上文已详细阐述。
在一实施例中，上述合成反应的温度为-20℃至120℃；合成反应的时间为2h-72h。具体地，看看将式4所示的化合物溶解在溶剂中进行合成反应，溶剂选自1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)、四氯甲烷(CCl4)、氯苯(PhCl)、氟苯(PhF)、甲苯(PhMe)和三氟甲苯(PhCF3)中的至少一种。
在一实施例中，上述手性磷酸催化剂选自基于联萘的手性磷酸催化剂(如下5结构式)、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂(如下6结构式)和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂(如下7结构式)中的至少一种。
上述基于轴手性骨架的手性磷酸的催化剂，可以使用(S)-型手性磷酸催化所得产物具有与同类骨架(R)-型手性磷酸催化所的产物相反的立体构型。其中，上述手性催化剂的使用量为1-10mol％。进一步地，上述手性磷酸催化剂为(S)-SPINOL-3,5-(CF3)2C6H2-OH，具体的化学结构如下所示：
在一实施例中，手性螺环化合物的制备方法为：取5.0mmol化合物4和0.1mmol手性磷酸催化剂(结构式如下)(S)-SPINOL-3,5-(CF3)2C6H2-OH，溶解在50mL的溶剂甲苯中。然后保持50℃下搅拌12小时，通过TLC确定反应情况，反应完毕后通过柱色谱分离得到高产率，高光学纯的手性螺环化合物1。具体反应式如下：
在一实施例中，上述制备方法，得到式1所示的化合物后，还包括：将HSO2NR11R12或HNR11R12与三氯化磷进行反应后，得到的产物与式1所示的化合物进行反应，得到式2所示的化合物；
其中，X选自SO2NR11R12或NR11R12；R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、芳基亚甲基或取代的芳基亚甲基、芳基甲基次亚甲基或取代的芳基甲基次亚甲基、取代的二芳基次亚甲基、芳基乙烯基次亚甲基或取代的芳基乙烯基次亚甲基中的至少一种；进一步地，R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、C3-C5环烷基、C6-C16芳基、C4-C16杂芳基、C6-C16芳基(C1-C10)烷基和C4-C16杂芳基(C1-C10)烷基中的至少一种。
在一实施例中，上述制备方法，得到式1所示的化合物后，还包括：
将式1所示的化合物与三氯氧磷进行反应，得到式3所示的化合物；
其中，Y选自羟基。
在一具体实施例中，式3所示的化合物可以有如下步骤：
最后，本申请还提供一种上述手性螺环化合物和/或上述制备方法制得的手性螺环化合物在不对称催化反应中的应用。因本申请的上述式1、式2或式3所示的手性螺环化合物具有特殊的分子形状和立体构型，使得其作为手性配体或手性催化剂时，在各类不对称催化反应中有着优秀的反应活性，能以高对映选择性得到目标产物，因此在不对称催化反应中具有很好的应用前景。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1手性螺环化合物Ia的合成
(1)8-醛基-2-萘酚的合成
在0℃氮气氛围下，将2-萘酚(28.8g,200mmol)和吡啶(24mL,300mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，然后该混合物继续在0℃搅拌0.5h。然后向溶液缓慢滴加三氟甲磺酸酐(48mL,300mmol)。滴加完毕后恢复至室温，再搅拌2小时。经TLC检测原料反应完全后，在0℃下缓慢向反应溶液滴加2.0M盐酸溶液(200mL)。该混合物经二氯甲烷萃取(3x 100mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(3x 200mL)，饱和食盐水洗涤(200mL)，硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发溶剂，得到红色液体为粗产物4-1，在真空干燥后直接用于下一步。
在0℃氮气氛围下，将所得红色液体全部溶于乙醇(200mL)。随后向溶液中缓慢分批加入KOH(28.0g,500mmol)，然后该混合物继续在65℃剧烈搅拌3h。在0℃下缓慢地将反应溶液倒入500mL的1.0M盐酸水溶液中并剧烈搅拌，经乙酸乙酯萃取(3x200mL)，在对混合物进行浓缩后有固体析出，随后抽滤，得到的滤饼使用丙酮(3x150mL)洗涤，得到12.5g淡黄色固体产物4-2即8-醛基-2-萘酚。由2-萘酚出发共计两步反应，计算产率为36％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用核磁共振。
其中，测试的分析如下：
1、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ10.25(s,1H),8.63(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ195.6,160.0,139.4,136.5,133.6,131.4,131.2,130.2,123.0,120.1,107.9.
(2)化合物4a的合成
在0℃，将8-醛基-2-萘酚(17.2g,100mmol)缓慢加入到KOH(22.4g,400mmol)的乙醇(100mL)溶液中，然后该混合物继续在0℃搅拌0.5h。在滴液漏斗中，将丙酮(3.7mL,50mmol)溶于乙醇(20mL)，在30分钟内通过漏斗向反应体系中缓慢滴加丙酮的乙醇溶液。滴加完毕后恢复至室温，再搅拌12小时。经TLC检测原料反应完全后，在0℃下缓慢地将反应溶液倒入200mL的3.0M盐酸水溶液中并剧烈搅拌10分钟后，并至于冰浴中降温30分钟，过滤得到红色沉淀，先后用大量水和少量乙醇/水(v/v＝1:2)溶液洗涤，得到的红色固体在60℃真空干燥后得到橙红色的中间体4-3(16.7g,91％产率)直接用于下一步。
将上述中间体4-3(6.0g,16.4mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，并加入钯碳(600mg,10wt％)。将反应瓶转移至高压釜中，充入氢气(3atm)。1.5小时后，缓慢放出高压釜内的氢气，打开高压釜后，反应溶剂经硅藻土过滤除去钯碳，然后使用乙酸乙酯(3x 30mL)洗涤滤饼，随后将所得溶液经蒸发溶剂后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到4.2g纯度较高的淡黄色固体目标产物，经二氯甲烷、丙酮和正己烷重结晶进一步纯化后，得到3.9g高纯度的白色固体产物(化合物4a)。由8-醛基2-萘酚出发合成4a，共计两步反应，计算产率为59％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用核磁共振。
其中，测试的分析如下：
1、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.25–7.20(m,2H),7.16–6.98(m,6H),3.22–3.05(m,4H),2.85–2.66(m,4H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ212.2,156.7,136.2,134.4,131.5,130.2,127.7,127.2,123.6,118.8,106.2,44.1,28.0.
IR(thin film)2925,2698,1625,1515,1457,1377,1257,1201,1100,830,739cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C25H22NaO3(M+Na+):393.1461,Found:393.1466.
(3)手性螺环化合物1a的合成
采用上述步骤制备得到的化合物4a(即对应化学通式4中，R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，R6为氢，R7为氢，R8为氢，R9为氢，R10为氢，n取2)作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，得到手性螺环双酚化合物1a。具体实施过程如下：
将化合物4a(1.85g,5.0mmol)和手性磷酸(S)-SPINOL-3,5-(CF3)2C6H2-OH(74.0mg,0.1mmol)溶解于甲苯(50mL)中。之后，置于50℃搅拌12小时。反应完成后，反应液经蒸发溶剂后用于硅胶柱层析得到目标产物(R)-1a白色固体1.57g，计算产率为89％。为进一步获得光学纯的(R)-1a，将1.39克所得产物经二氯甲烷和正己烷进行重结晶，得到1.24g光学纯的(R)-1a，该过程的计算产率为89％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物手性螺环双酚化合物(R)-1，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+268.3(c＝1.0,CH2Cl2).
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelAD-H柱；20％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:9.7min(major),13.7min(minor)。初始得到的计算结果为90％ee，经重结晶后计算结果为99％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.76–7.65(m,2H),7.42–7.30(m,4H),7.12–7.00(m,2H),5.13(s,2H),3.41–3.23(m,2H),3.17–3.04(m,2H),2.53–2.41(m,2H),2.38–2.19(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.8,133.1,130.2,130.0,129.7,126.8,125.7,123.5,119.0,118.2,39.0,30.4,26.2.
IR(thin film)3466,3051,2936,1601,1512,1449,1363,1264,1208,1140,943,825,754cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C25H20O2(M+):352.1458,Found:352.1453.
实施例2手性螺环化合物1b的合成
(1)第一步：
将(R)-1a(>99％ee,1.70g,4.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃。然后向溶液中分批加入60％氢化钠(300mg,12mmol)，所得的溶液在室温搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，缓慢滴加碘甲烷(0.53mL,12.0mmol)，然后恢复至室温反应2小时。当TLC监测反应完成后，将溶液冷却至0℃后向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并加入10mL水稀释。所得溶液使用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R)-3-1为白色泡沫状固体1.80g，计算产率为98％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+311.5(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ7.76–7.63(m,4H),7.30–7.14(m,6H),3.39–3.24(m,2H),3.10(s,6H),3.06–2.95(m,2H),2.54–2.30(m,4H).
13C NMR(101MHz,acetone-d6)δ153.5,135.4,131.8,131.5,130.6,127.4,126.9,124.7,123.6,115.7,56.1,41.2,31.3,27.4.
IR(thin film)3046,2936,2839,1595,1507,1449,1350,1251,1180,1135,1084,1037,910,817,755cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C27H24O2(M+):380.1776,Found:380.1769.
(2)第二步：
将(R)-3-1(364mg,0.96mmol)和经重蒸的TMEDA(0.43mL,2.88mmol)溶于干燥的乙醚(10mL)中。然后向溶液缓慢滴加浓度为2.4M正丁基锂的正己烷溶液(2.88mmol,1.2mL)，在室温搅拌12小时后将溶液冷却至-78℃。将碘(728mg,2.88mmol)溶于干燥的四氢呋喃(2.0mL)，向反应体系中缓慢滴加上述碘的四氢呋喃溶液，随后在0℃反应1小时。当TLC监测反应完成后，向反应液中缓慢滴加浓度为饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，所得溶液使用乙醚(3×15mL)进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，使用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。
在氮气氛围下，将所得粗物质全部溶于无水二氯甲烷中(10mL)中，并冷却至0℃，然后逐滴加入15mL浓度为1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，所得溶液在室温下搅拌12小时，当TLC监测反应完成后，将所得溶液冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(30mL)和水(30mL)淬灭反应，所得溶液使用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，分别得到目标产物(R)-1b为白色固体410mg，经两步反应计算产率为71％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+261.6(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.62–7.55(m,2H),7.37–7.30(m,4H),5.31(s,2H),3.35–3.21(m,2H),3.13–3.02(m,2H),2.49–2.34(m,4H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.7,138.1,133.4,131.0,130.0,125.6,125.4,124.0,122.0,89.4,41.1,29.8,26.1.
IR(thin film)3459,2937,1571,1485,1418,1358,1263,1195,869,753cm-1.
HRMS(ES-)Calcd for C25H17I2O2 -(M-H+):602.9323,Found:602.9323.
实施例3手性螺环化合物1c的合成
在氮气氛围下，向25mL的圆底烧瓶中加入(R)-1b(188mg,0.3mmol)，碳酸钾(219mg,1.6mmol)，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(771mg,3.0mmol)，醋酸钯(1.6mg,7.0μmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(3.2mg,9.0μmol)，水(2.0mL)和乙二醇二甲醚(2.0mL)中，所得溶液经油泵快速脱气及双排管充入氮气，进行5次置换后，在氮气氛围下90℃搅拌24小时。将溶液冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，然后使用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R)-1c为白色固体230mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+159.0(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.12(d,J＝1.7Hz,4H),7.98(s,2H),7.94(s,2H),8.85–7.75(m,2H),7.44–7.30(m,4H),6.57(s,2H),3.50–3.30(m,2H),3.11(dt,J＝16.3,3.5Hz,2H),2.68–2.47(m,4H).
13C NMR(101MHz,acetone-d6)δ148.4,142.1,134.7,131.9(q,J＝33.2Hz),131.4,131.0,130.7,130.2,129.7,127.7,126.4,126.2,124.7,124.6(q,J＝273.1Hz),121.6(q,J＝3.4Hz),41.5,31.1,26.9.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-63.3.
IR(thin film)3465,1426,1368,1271,1178,1131,896,755,700cm-1.
HRMS(ES-)Calcd for C41H23F12O2 -(M–H+):775.1511,Found:775.1509.
实施例4手性螺环化合物1d的合成
在氮气氛围下，向25mL的圆底烧瓶中加入(R)-1b(132mg,0.22mmol)，碳酸钾(161mg,1.2mmol)，1-芘硼酸(541mg,2.2mmol)，醋酸钯(1.0mg,4.4μmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(2.1mg,6.0μmol)，水(2.0mL)和乙二醇二甲醚(2.0mL)中，所得溶液经油泵快速脱气及双排管充入氮气，进行5次置换后，在氮气氛围下90℃搅拌24小时。将溶液冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，然后使用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到由于轴手性而为混合物的目标产物(R)-1d白色固体175mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+40.9(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝62.1,7.7Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.26–8.05(m,8H),8.04–7.87(m,3H),7.87–7.76(m,2H),7.76–7.62(m,2H),7.56–7.35(m,5H),7.26–6.75(m,5H),5.69(s,1H),3.36–3.16(m,2H),3.13–2.86(m,2H),2.79–2.31(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.7,133.9,133.87,133.82,133.7,133.5,130.93,130.87,130.8,130.6,130.5,130.3,130.2,130.19,130.13,129.6,129.5,129.2,128.84,128.75,128.6,128.5,128.3,127.7,127.6,127.5,127.3,127.2,126.4,126.2,126.1,125.9,125.7,125.5,125.3,125.2,125.0,124.7,124.4,124.2,124.1,124.08,124.00,122.5,55.0,30.0,26.3.
IR(thin film)3452,3040,2929,2351,1923,1671,1600.1424,1365,1250,1187,1030,841,746cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C57H36NaO2 +(M+Na+):775.2608,Found:775.2617.
实施例5手性螺环化合物2a的合成
将(R)-1a(>99％ee,352mg,1.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5.0mL)中，加入三乙胺(1.01g,10mmol)，冷却至0℃。随后缓慢滴加二甲基氯化磷胺(435mg,3.0mmol)。所得的混合物在室温、氮气氛围下搅拌。当TLC监测反应完成后，将溶液进行过滤，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R)-2a白色泡沫状固体354mg，计算产率为83％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+654.6(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83–7.67(m,4H),7.44–7.27(m,5H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.54–3.35(m,2H),3.16–2.96(m,2H),2.48–1.98(m,10H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.7(d,J＝3.7Hz),142.2(d,J＝4.5Hz),136.2(d,J＝5.8Hz),134.4(d,J＝2.0Hz),134.2,133.8,132.3(d,J＝1.5Hz),132.1,130.5,130.4(d,J＝2.3Hz),128.5,127.8,126.7,126.6,125.4,125.4,125.2,124.3(d,J＝5.7Hz),124.2,123.9,42.8,34.1,34.0,27.3,27.1.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ115.20.
IR(thin film)3049,2924,2357,1596,1446,1366,1313,1266,1197,950,830,743,685,643,557cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C27H25NO2P(M+H+):426.1617,Found:426.1617.
实施例6手性螺环化合物2b的合成
将(R)-1a(>99％ee，,，352mg,1.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5.0mL)中，加入三乙胺(1.01g,10mmol)，冷却至0℃。随后缓慢滴加二乙基氯化磷胺(516mg,3.0mmol)。所得的混合物在室温、氮气氛围下搅拌。当TLC监测反应完成后，将溶液进行过滤，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R)-2b白色泡沫状固体362mg，计算产率为80％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物手性螺环单膦配体(R)-2b，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+551.2(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.42–7.24(m,5H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),3.56–3.30(m,2H),3.17–2.98(m,2H),2.88–2.31(m,5H),2.29–2.18(m,1H),2.17–1.99(m,2H),1.00(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.2(d,J＝4.1Hz),142.5(d,J＝4.8Hz),136.1(d,J＝5.9Hz),134.2,134.2,133.9,132.3,132.0,130.5(d,J＝2.5Hz),130.3,128.4,127.4,126.6,126.6,125.6,125.4,125.3,124.7(d,J＝5.9Hz),124.2,123.8,42.8,34.1,33.9,27.3,27.2,14.9.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ118.86.
IR(thin film)3051,2968,2927,2358,1596,1504,1449,1264,1198,1024,940,830,744,679,642cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C29H29NO2P(M+H+):454.1930,Found:454.1929.
实施例7手性螺环化合物2c的合成
将(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺(450mg,2.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(3.0mL)中，冷却至-78℃。向溶液缓慢滴加浓度为2.4M正丁基锂的正己烷溶液(0.92mL,2.2mmol)，随后所得的溶液在室温搅拌0.5小时，得到(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺基锂的四氢呋喃溶液。将三氯化磷(0.23mL,2.6mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，并冷却至-78℃，缓慢滴加新鲜制备的(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺基锂的四氢呋喃溶液，然后恢复至室温反应12小时。再经过除去溶剂及多余的三氯化磷，并加入2.0mL干燥的四氢呋喃，得到相应的浓度为1.0M的(R,R)-双-(1-苯基乙基)氯化磷胺溶液。在冰浴中，将(R)-Ia(>99％ee,176mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(2.0mL)中，加入三乙胺(0.7mL,5.0mmol)，冷却至0℃,随后缓慢滴加1.0M的(R,R)-双-(1-苯基乙基)氯化磷胺溶液(0.6mL,0.6mmol)。随后所得的溶液在室温搅拌2小时。当TLC监测反应完成后，将溶液进行过滤，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R,RN,RN)-IIc白色泡沫状固体485mg，计算产率为80％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物手性螺环单膦配体(R,RN,RN)-2c，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+462.2(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.53(m,4H),7.46–6.61(m,16H),4.31(s,2H),3.47–3.23(m,2H),3.11–3.01(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.61–2.48(m,1H),2.18–0.97(m,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.6(d,J＝5.5Hz),143.2(d,J＝5.8Hz),135.3(d,J＝6.2Hz),134.1,133.7,133.6(d,J＝1.8Hz),132.2,132.1,130.8,130.20(d,J＝2.4Hz),128.5,127.9,127.7,126.5(d,J＝15.6Hz),125.8,125.71,125.2,124.5(d,J＝6.7Hz),124.1,123.9,52.3,43.2,34.4,34.0,31.5,27.5,26.9,22.6,14.1.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ120.59.
IR(thin film)3050,2968,2930,2356,1598,1500,1447,1371,1321,1196,939,831,743cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C41H37NO2P(M+):606.2556,Found:606.2562.
实施例8手性螺环化合物2d的合成
将(S,S)-双-(1-苯基乙基)胺(450mg,2.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(3.0mL)中，冷却至-78℃。向溶液缓慢滴加浓度为2.4M正丁基锂的正己烷溶液(0.92mL,2.2mmol)，随后所得的溶液在室温搅拌0.5小时，得到(S,S)-双-(1-苯基乙基)胺基锂的四氢呋喃溶液。将三氯化磷(0.23mL,2.6mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，并冷却至-78℃，缓慢滴加新鲜制备的(S,S)-双-(1-苯基乙基)胺基锂的四氢呋喃溶液，然后恢复至室温反应12小时。再经过除去溶剂及多余的三氯化磷，并加入2.0mL干燥的四氢呋喃，得到相应的浓度为1.0M的(S,S)-双-(1-苯基乙基)氯化磷胺溶液。在冰浴中，将(R)-1a(>99％ee,176mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(2.0mL)中，加入三乙胺(0.7mL,5.0mmol)，冷却至0℃,随后缓慢滴加浓度为1.0M的(S,S)-双-(1-苯基乙基)氯化磷胺溶液(0.6mL,0.6mmol)。随后所得的溶液在室温搅拌2小时。当TLC监测反应完成后，将溶液进行过滤，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物(R,SN,SN)-2d白色泡沫状固体460mg，计算产率为76％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物手性螺环单膦配体(R,SN,SN)-2d，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+226.7(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.53(m,4H),7.46–6.61(m,16H),4.31(s,2H),3.47–3.23(m,2H),3.11–3.01(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.61–2.48(m,1H),2.18–0.97(m,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.6(d,J＝5.5Hz),143.2(d,J＝5.8Hz),135.3(d,J＝6.2Hz),134.1,133.7,133.6(d,J＝1.8Hz),132.2,132.1,130.8,130.20(d,J＝2.4Hz),128.5,127.9,127.7,126.5(d,J＝15.6Hz),125.8,125.71,125.2,124.5(d,J＝6.7Hz),124.1,123.9,52.3,43.2,34.4,34.0,31.5,27.5,26.9,22.6,14.1.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ120.59.
IR(thin film)3052,2969,2929,2361,2165,1597,1448,1265,1198,947,830,744,698cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C41H37NO2P(M+):606.2556,Found:606.2567.
实施例9手性螺环化合物3a的合成
在氮气氛围下，将(R)-1c(260mg,0.33mmol)溶于干燥的吡啶(2.5mL)中，冷却至0℃。然后缓慢向溶液中滴加三氯氧磷(1.15g,7.5mmol)，所得溶液在氮气氛围下90℃搅拌24小时。将溶液冷却至0℃，小心向反应液中缓慢滴加水(1.0mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)，然后所得溶液在90℃下继续搅拌48小时。当TLC监测反应完成后，将溶液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释反应液，加入浓度为1.0M的盐酸水溶液(20mL)，分液分离出有机相，再使用二氯甲烷(3x 10mL)对水相进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到粉红色固体。将所得白色固体溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入浓度为3.0M的盐酸溶液(2.0mL)，在室温下剧烈搅拌3小时，分液分离出有机相，有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到目标产物(R)-3a为白色固体255mg，计算产率为91％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+456.0(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、磷谱、氟谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.24(s,4H),8.14(s,2H),8.05–7.89(m,4H),7.60–7.39(m,4H),3.60–3.40(m,2H),3.15(dd,J＝17.5,3.0Hz,2H),2.49(td,J＝14.1,4.9Hz,2H),2.25–2.14(m,2H).
13C NMR(101MHz,acetone-d6)δ142.2,141.4,141.3,137.1,137.0,135.1,134.28,134.25,133.68,133.67,131.7(q,J＝33.2Hz),131.5,131.4,131.03,131.01,130.7,128.2,127.5,126.7,124.6(q,J＝273.1Hz),121.5(q,J＝3.8Hz),45.89,45.87,35.4,27.6.
31P NMR(162MHz,acetone-d6)δ-13.1.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-63.1.
IR(thin film)3049,2356,1595,1506,1452,1357,1272,1185,1139,1072,1012,921,822,744cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C41H23F12NaO4P+(M+Na+):861.1035,Found:861.1037.
实施例10手性螺环化合物3b的合成
在氮气氛围下，将(R)-1d(250mg,0.33mmol)溶于干燥的吡啶(2.5mL)中，冷却至0℃。然后缓慢向溶液中滴加三氯氧磷(1.15g,7.5mmol)，所得溶液在氮气氛围下90℃搅拌24小时。将溶液冷却至0℃，小心向反应液中缓慢滴加水(1.0mL)和1,4-二氧六环(2.0mL)，然后所得溶液在90℃下继续搅拌48小时。当TLC监测反应完成后，将溶液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释反应液，加入浓度为1.0M的盐酸水溶液(20mL)，分液分离出有机相，再使用二氯甲烷(3x 10mL)对水相进行萃取，将有机相合并后再经饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗物质。然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到粉红色固体。将所得白色固体溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入浓度为3.0M的盐酸溶液(2.0mL)，在室温下剧烈搅拌3小时，分液分离出有机相，有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到由于轴手性而为混合物的目标产物(R)-3b白色固体200mg，计算产率为74％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+378.3(c＝1.0,CH2Cl2).
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、磷谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27–7.72(m,20H),7.72–7.36(m,6H),3.50–3.32(m,2H),3.28–3.06(m,2H),2.63–2.43(m,2H),2.34–2.16(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ142.2,135.2,134.9,134.2,133.9,132.4,131.7,131.6,130.9,130.5,130.34,130.28,129.9,129.6,129.0,128.8,128.3,127.5,127.3,126.8,126.2,125.8,125.4,125.2,125.1,124.5,123.9,123.7,123.3,44.5,44.3,35.0,29.1,26.7.
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-12.80,-13.12,-13.59.
31P NMR(162MHz,acetone-d6)δ-13.1.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-63.1.
IR(thin film)3042,2921,2853,2354,1594,1413,1262,1169,1088,956,841,728,564cm-1.
HRMS(ES+)Calcd for C57H35NaO4P+(M+Na+):837.2166,Found:837.2175.
实施例11手性螺环化合物(R)-2a在不对称催化反应中的应用
去氢氨基酸8a的不对称氢化反应：在氮气氛围下，在氢化反应管中将Rh(COD)2BF4(4.0mg,0.01mmol)和手性螺环化合物(R)-2a(8.5mg,0.02mmol)溶于1.0mL干燥的二氯甲烷，室温下搅拌0.5小时，得到手性铑化合物的二氯甲烷溶液。在氮气氛围下，在氢化反应管将0.2mmol的8a(44.0mg,0.02mmol)溶于2.0mL的甲苯中，并加入0.1mL上述手性铑化合物的二氯甲烷溶液。将氢化反应管转移到高压釜中，充入氢气(10atm)反应。8小时后打开高压釜，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物9a白色固体43.6mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelAD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：9.4min(major),13.0min(minor)。计算结果为99％ee。
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.19(m,3H),7.12–7.05(m,2H),6.05(s,1H),4.92–4.83(m,1H),3.71(s,2H),3.18–3.02(m,2H),1.97(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,169.6,135.8,129.2,128.5,127.1,53.1,52.2,37.8,23.0.
对比分析：在同等条件下使用BINOL或SPINOL衍生单膦配体得到的结果如下所示。由此可见，使用(R)-2a作为配体在该反应中取得的ee值大于这两个广泛被使用的配体。
实施例12手性螺环化合物(R)-2a在不对称催化反应中的应用
去氢氨基酸8b的不对称氢化反应：在氮气氛围下，在氢化反应管中将Rh(NBD)2BF4(3.7mg,0.01mmol)和手性螺环化合物(R)-2a(8.5mg,0.02mmol)溶于1.0mL干燥的二氯甲烷，室温下搅拌0.5小时，得到手性铑化合物的二氯甲烷溶液。在氮气氛围下，在氢化反应管将8b(94.2mg,0.06mmol)溶于6.0mL的甲苯中，并加入0.3mL上述手性铑化合物的二氯甲烷溶液。将氢化反应管转移到高压釜中，充入氢气(5atm)反应。12小时后打开高压釜，然后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物9b无色油状液体92.5mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelOD-H柱；5％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：13.8min(major),20.6min(minor)。计算结果为98％ee。
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.61–4.51(m,1H),3.72(s,3H),2.01(s,3H),1.92–1.79(m,1H),1.77–1.62(m,1H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.04,169.79,53.15,52.25,25.55,23.09,9.41.
对比分析：在同等条件下使用BINOL或SPINOL衍生单膦配体得到的结果如下所示。由此可见，使用(R)-2a作为配体在该反应中取得的ee值大于等于这两个广泛被使用的配体。
实施例13手性螺环化合物(R)-2a在不对称催化反应中的应用
去氢氨基酸8c的不对称氢化反应：在氮气氛围下，在氢化反应管中将0.01mmol的Rh(NBD)2BF4(3.7mg,0.01mmol)和手性螺环化合物(R)-2a(8.5mg,0.02mmol)溶于1.0mL干燥的二氯甲烷，室温下搅拌0.5小时，得到手性铑化合物的二氯甲烷溶液。在氮气氛围下，在氢化反应管将8c(118.0mg,0.08mmol)溶于8.0mL的甲苯中，并加入0.4mL上述手性铑化合物的二氯甲烷溶液。向氢化反应管充入氢气(1atm)，在氢气氛围下反应24小时后将粗物质通过硅胶柱层析纯化，得到目标产物9c无色油状液体116.8mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelOD-H柱；5％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：15.1min(major),18.6min(minor)。计算结果为99％ee。
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.61–4.51(m,1H),3.72(s,3H),2.01(s,3H),1.92–1.79(m,1H),1.77–1.62(m,1H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.04,169.79,53.15,52.25,25.55,23.09,9.41.
对比分析：在同等条件下使用BINOL或SPINOL衍生单膦配体得到的结果如下所示。由此可见，使用(R)-2a作为配体在该反应中取得的ee值大于如下两个被使用的配体。
实施例14手性螺环化合物(R,R N ,R N )-2c在不对称催化反应中的应用
水杨醛和不饱和硫化物的氢酰基化反应：在氮气氛围下，将[Rh(COD)Cl]2(4.9mg,0.01mmol)和手性螺环化合物(R,RN,RN)-2c(12.1mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)。向溶液中依次加入磷酸钾(4.2mg,0.02mmol)、水杨醛8d(22μL,0.2mmol)。将溶液冷却至0℃，再加入不饱和硫化物8e(46μL,0.3mmol)。将反应置于0℃搅拌72小时。经TLC监测反应完成后，反应液经蒸发溶剂后用于硅胶柱层析得到目标产物9d无色油状液体52.4mg，计算产率为91％，其中，支链型产物和线型产物的比例(b:l)大于8.7:1。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelOD-H柱；1％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：9.5min(major),10.3min(minor)。计算结果为92％ee。
2、核磁共振分析的氢谱、碳谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),7.77–7.70(m,1H),7.50–7.41(m,1H),7.35–7.22(m,4H),7.20–7.11(m,1H),7.02–6.95(m,1H),3.82–3.69(m,1H),3.04–2.88(m,2H),2.28–2.15(m,1H),1.84–1.71(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.7,163.1,136.4,135.8,129.8,129.1,128.9,126.0,118.9,118.7,118.4,38.7,32.5,31.2,17.5.
对比分析：在同等条件下使用BINOL或SPINOL衍生单膦配体得到的结果如下所示。由此可见，使用本实施例(R)-2c作为配体在该反应中取得的ee值大于这两个广泛被使用的配体。
实施例15 手性螺环化合物(R,RN,RN)-2c在不对称催化反应中的应用
2-羟基-1-萘甲醛和不饱和硫化的氢酰基化反应：在氮气氛围下，将[Rh(COD)Cl]2(2.5mg,0.005mmol)和(R,RN,RN)-2c(6.1mg,0.01mmol)溶于2.0mL二氯甲烷中。向溶液中依次加入磷酸钾(2.1mg,0.01mmol)、2-羟基-1-萘甲醛8f(34.6mg,0.2mmol)、不饱和硫化物8e(46μL,0.3mmol)。将反应置于室温搅拌72小时。经TLC监测反应完成后，反应液经蒸发溶剂后用于硅胶柱层析得到目标产物9e无色油状液体63.8mg，计算产率为95％，其中，支链型产物和线型产物的比例(b:l)为8.7:1。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+50.1(c＝1.0,CH2Cl2).
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelOD-H柱；2％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：32.5min(minor),34.9min(major)。计算结果为82％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.26–7.08(m,6H),4.03–3.86(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.25–2.12(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ211.6,161.1,136.5,135.7,131.4,129.2(2C),128.8,128.6,127.9,126.0,124.3,123.9,119.3,115.9,43.7,33.9,31.3,17.5.
IR(thin film)3058,2972,2357,1677,1512,1264,1177,1091,825,738cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C21H19O2S(M-):335.1111,Found:335.1100.
对比分析：在同等条件下使用SPINOL衍生单膦配体得到的结果如下所示。由此可见，使用(R)-2c作为配体在该反应中取得的ee值、产率、转化率、区域选择性均优于如下被使用的配体。
实施例16手性螺环化合物(R)-3a在不对称催化反应中的应用
化合物4a的不对称螺环化反应：将化合物4a(10.05g,27.1mmol)和手性螺环化合物(R)-3a(22.4mg,27μmol)溶解于甲苯(135mL)中。之后，置于70℃搅拌36小时。反应完成后，反应液经蒸发溶剂后用于硅胶柱层析得到目标产物(S)-1a白色固体8.45g，计算产率为89％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用高效液相色谱分析测定ee值。其中，测试的分析如下：
1、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelAD-H柱；20％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：9.7min(minor),13.7min(major)。计算结果为93％ee。
对比分析：在同等条件下使用BINOL和SPINOL衍生手性磷酸得到的结果如下所示。由此可见，使用本实施例的(R)-3a作为催化剂在该反应中取得的ee值、产率均优于如下两个手性磷酸，且在保证产物的ee值和产率没有明显下降的情况下，(R)-3a的使用量可以降低至0.1％，如此强大的催化剂活性在手性磷酸催化的反应中非常少见。
实施例17手性螺环化合物(R)-3b在不对称催化反应中的应用
氧杂环丁烷化合物12的去对称化反应：将氧杂环丁烷化合物12(24.3mg,0.1mmol)和手性螺环化合物(R)-3b(8.2mg,0.01mmol)溶解于甲苯(1.0mL)中。之后，置于50℃搅拌36小时。反应完成后，反应液经蒸发溶剂后用于硅胶柱层析得到目标产物13白色固体24.0mg，计算产率为99％。
在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、23℃下D线测定的比旋光度[α]D 23:+58.4(c＝1.0,CH2Cl2).
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱DaicelIC柱；30％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间：5.9min(minor),10.5min(major)。计算结果为62％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),8.21(d,J＝9.4Hz,1H),7.70(dd,J＝25.7,8.1Hz,2H),7.46(ddd,J＝8.2,6.7,1.3Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),4.64–4.49(m,2H),4.48–4.37(m,1H),4.01–3.89(m,1H),3.74(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),2.04(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5,155.1,136.7,129.9,128.7,128.3,127.0,126.3,123.6,112.5,110.8,68.6,67.2,63.8.
IR(thin film)3384,3052,2920,2729,2356,1646,1521,1461,1359,1306,1209,1143,1045,957,872,745cm-1.
HRMS(ES-)Calcd for C14H12NO3 -(M-H+):242.0822,Found:242.0816.
对比分析：在同等条件下使用BINOL和SPINOL衍生手性磷酸得到的结果如下所示。由此可见，使用本实施例(R)-3b作为催化剂在该反应中取得的ee值、转化率均优于如下两个手性磷酸。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种手性螺环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式4所示的化合物，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式1所示的化合物；
将HNR11R12与三氯化磷进行反应后，得到的产物与式1所示的化合物进行反应，得到式2所示的化合物；
其中，
其中，n选自1～5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立选自C1-C10烷基、C6-C16芳基、卤素或C1-C5烷基取代的C6-C16芳基、卤素和氢中的至少一种，X选自NR11R12，R11和R12分别独立选自氢、C1-C5的烷基、C6-C16芳基和C6-C16芳基(C1-C5)烷基中的至少一种。
CN202110651337.9A 2021-06-10 2021-06-10 手性螺环化合物及其制备方法和应用 Active CN113527066B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110651337.9A CN113527066B (zh) 2021-06-10 2021-06-10 手性螺环化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110651337.9A CN113527066B (zh) 2021-06-10 2021-06-10 手性螺环化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113527066A CN113527066A (zh) 2021-10-22
CN113527066B true CN113527066B (zh) 2024-02-20

Family

ID=78095808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110651337.9A Active CN113527066B (zh) 2021-06-10 2021-06-10 手性螺环化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113527066B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611716B (zh) * 2022-10-26 2024-04-30 武汉大学 3,3’-二甲基取代的手性螺环二酚类化合物及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342652A (zh) * 2001-09-21 2002-04-03 南开大学 螺环亚磷酰胺
CN1651443A (zh) * 2004-11-26 2005-08-10 中国科学院上海有机化学研究所 含有c2对称骨架单膦配体、合成方法及应用
CN1760198A (zh) * 2005-11-09 2006-04-19 南开大学 新型螺环亚磷酸酯及制备方法与在不对称加成反应中的应用
CN1792452A (zh) * 2005-11-29 2006-06-28 南开大学 手性螺环单磷（膦）配体镍金属络合物催化剂及制备方法与应用
CN1887893A (zh) * 2006-07-24 2007-01-03 南开大学 新型螺环亚膦酸酯及在烯胺的不对称催化氢化反应中的应用
CN108659046A (zh) * 2018-05-11 2018-10-16 浙江大学 基于四甲基螺二氢茚骨架的单膦配体及其中间体和制备方法与用途
CN109761774A (zh) * 2019-03-06 2019-05-17 苏州星火生物科技有限公司 一种配体螺环二酚的合成方法
CN115353529A (zh) * 2021-05-17 2022-11-18 香港科技大学 手性螺环化合物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI449772B (zh) * 2011-11-25 2014-08-21 Ind Tech Res Inst 液晶化合物及包括該化合物之液晶顯示器及光變色指示材料

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342652A (zh) * 2001-09-21 2002-04-03 南开大学 螺环亚磷酰胺
CN1651443A (zh) * 2004-11-26 2005-08-10 中国科学院上海有机化学研究所 含有c2对称骨架单膦配体、合成方法及应用
CN1760198A (zh) * 2005-11-09 2006-04-19 南开大学 新型螺环亚磷酸酯及制备方法与在不对称加成反应中的应用
CN1792452A (zh) * 2005-11-29 2006-06-28 南开大学 手性螺环单磷（膦）配体镍金属络合物催化剂及制备方法与应用
CN1887893A (zh) * 2006-07-24 2007-01-03 南开大学 新型螺环亚膦酸酯及在烯胺的不对称催化氢化反应中的应用
CN108659046A (zh) * 2018-05-11 2018-10-16 浙江大学 基于四甲基螺二氢茚骨架的单膦配体及其中间体和制备方法与用途
CN109761774A (zh) * 2019-03-06 2019-05-17 苏州星火生物科技有限公司 一种配体螺环二酚的合成方法
CN115353529A (zh) * 2021-05-17 2022-11-18 香港科技大学 手性螺环化合物、其制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
樊保敏 ; 谢建华 ; 周章涛 ; 张齐 ; 涂永强 ; 周其林 ; .手性螺环单磷配体在不对称氢甲酰化反应中的应用.高等学校化学学报.2006,(10),第1894-1896页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113527066A (zh) 2021-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108659046B (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的单膦配体及其中间体和制备方法与用途
CN108659041B (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途
CN114478337B (zh) 一种轴手性含硫双芳基衍生物及其合成方法
Gladiali et al. Synthesis, Crystal Structure, Dynamic Behavior and Reactivity of Dinaphtho [2, 1-b: 1', 2'-d] phospholes and Related Atropisomeric Phosphacyclic Derivatives
CN113527066B (zh) 手性螺环化合物及其制备方法和应用
CN112920221A (zh) 具有螺双二氢苯并噻咯骨架的手性磷酸及其制备方法与用途
CN114733566B (zh) 一种基于binol骨架的手性超强碳酸催化剂及其制备方法与应用
CN111187298B (zh) 一种c2-膦酰基亚甲基吲哚化合物及其制备方法和用途
CN111217809B (zh) 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用
CN113105392B (zh) 一种手性2-咪唑啉苯胺类化合物及其制备方法和用途
CN115353529A (zh) 手性螺环化合物、其制备方法及其应用
CN101891685A (zh) 烷基咪唑-l-脯氨酸盐手性离子液体及其制备方法
CN115108937A (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
CN108794420B (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的双噁唑啉配体化合物及其中间体和制备方法与用途
CN111217847B (zh) 一种硫代硅烷配体及其制备方法和在芳基硼化催化反应中的应用
CN102295662A (zh) 含有二茂铁基团的氧桥双环庚烯类化合物的合成方法
CN114907404A (zh) 5-(2-(二取代膦基)苯基)-1-烷基-1h-吡唑膦配体及其制备方法和应用
CN111233932B (zh) 具有螺二氢茚骨架的手性磷酸及其制备方法与用途
CN113999207B (zh) 含吡啶基手性nnn三齿配体、其不对称催化氢化合成及在不对称催化反应中的应用
CN104945434A (zh) (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用
CN115611716B (zh) 3,3’-二甲基取代的手性螺环二酚类化合物及其制备方法
CN115650824B (zh) 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用
CN112812064B (zh) 手性二苯并[e,g][1,4]二氮杂环辛四烯配体及其制备方法
CN108659045B (zh) 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦-噁唑啉配体化合物及其制备方法和用途
CN114835694B (zh) 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant