CN109761774A - 一种配体螺环二酚的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及配体螺环二酚的合成方法，以3‑羟基苯甲醛与丙酮为起始原料，缩合得到1，5‑双(3‑羟基苯基)‑1，4戊二烯‑酮，所述1，5‑双(3‑羟基苯基)‑1，4戊二烯‑酮再经还原步骤和傅克环化步骤两步反应得到配体螺环二酚。本发明步骤短，选择性好，产率高，三步收率在40‑60％，用溶剂用量小，后处理简单，适合扩大规模化生产。

Description

一种配体螺环二酚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种配体螺环二酚的合成方法，属于有机化学领域。

背景技术

轴对称化合物在生物医药、工业催化、功能材料等领域有着广泛的应用。轴对称有机化合物一直是不对称催化领域的研究热点，已近成功工业化的BINOL、BINAP等联芳基配体已经有了很广泛的应用。

自1999年被报道以来，轴对称1，1′-螺二氢茚-7，7′-二酚(简称螺环二酚，SPINOL)被广泛应用于不对称合成领域。然而其合成路线比较长，需要5至6步反应，这限制了螺环二酚及其衍生物的工业化应用。并且，现有方法有的只适用于实验室规模的合成，方法条件剧烈，采用贵金属催化剂成本高，从反应步骤和反应条件来看均难以满足扩大生产及提高批量产能的需求。此外，现有方法副产物直接排放，环境不友好，回收利用率低。

因此迫切需要一种适于扩大生产的制备螺环二酚的方法，以解决现有技术中存在的技术问题，该方法能够避免使用贵金属催化剂，降低成本，缩短步骤，提高收率，提高批量产能。

发明概述

本发明的目的是提供一种配体螺环二酚的合成方法，所述方法将合成路线缩短到三步，同时避免了贵金属催化剂的使用。该反应高效简洁、成本低、三废少。本发明人令人意外地发现，以3-羟基苯甲醛为起始原料，不仅原料成本低，而且产物易于分离，确保后产能大为提高。并且，采用混合催化剂，不仅化学选择性好，而且同样降低成本，缩短周期，提高收率，能大为提高批量产能。本发明基于此发现而得以完成。

具体地说，本发明配体螺环二酚的合成方法，以3-羟基苯甲醛与丙酮为起始原料，缩合得到1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮，所述1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮再经还原步骤和傅克环化步骤两步反应得到配体螺环二酚。

在一些实施方式中，3-羟基苯甲醛与丙酮缩合反应在碱的存在下、和/或在溶剂中进行。

在一些更优选实施方式中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，所述溶剂是水、乙醇、甲醇或其任意混合。

在一些实施方式中，所述还原步骤中，采用Raney Ni、氯化铁或氧化钴为原催化剂得到1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮。

在一些实施方式中，所述还原催化剂用量在0.01-0.2当量，和/或在氢气压力在1-10个大气压，反应温度在0-50℃条件下进行。

在一些更优选实施方式中，所述还原步骤以乙醇、水、甲醇或四氢呋喃一种或任意混合为溶剂，溶剂用量为还原步骤原料重量的2-4倍。

在一些实施方式中，所述傅克环化酸催化条件下进行得，采用混合催化剂，包括磷酸、磷酸二苯酯、磷酸二乙酯、脯氨酸和二乙胺一种或多种混合，混合催化剂用量在0.01-0.2当量。

在一些更优选实施方式中，所述傅克环化步骤以二氯甲烷、二氯乙烷、正庚烷、甲苯一种或任意混合为溶剂，溶剂用量为傅克环化步骤原料重量的3-5倍。

在一些更优选实施方式中，所述傅克环化步骤，产物配体螺环二酚的纯化方法为打浆，打浆所用溶剂为正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯一种或任意混合为溶剂。

在一些实施方式中，产物1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮的纯化方法为打浆，打浆所用溶剂为水、乙醇、甲醇或其任意混合溶剂。

发明详述

以3-羟基苯甲醛为起始原料，经过缩合步骤(羟醛缩合)、还原步骤(加氢还原)、傅克环化步骤三步反应得到配体螺环二酚。合成工艺如下：

羟醛缩合

3-羟基苯甲醛和丙酮溶于水、乙醇、甲醇一种或其任意混合溶剂，在-50-50℃条件下，滴加碱的水或乙醇溶液，得到产物1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮。碱优选2当量的氢氧化钠

氢化还原

中间体1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮溶于溶剂中，加入Raney Ni、氯化铁、氧化钴等廉价金属催化剂1-10％(w/w)，于0-50℃的温度下在氢气氛围下(反应压力为1-10atm)反应得到化合物1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮。优选5％(w/w)的Raney Ni为催化剂

傅克环化步骤

中间体1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮溶于二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中，加入1-20％(当量)磷酸、磷酸二苯酯、磷酸二乙酯、脯氨酸、二乙胺、六氢吡啶等混合催化剂，于-20-100℃的温度下反应直至反应完全得到产物螺环二酚。优选5％(当量)的磷酸二苯酯和二乙胺共同作为催化剂。

本发明方法制备得到的终产物与现有技术已知化合物相比具有出人意料的技术效果。具体地说，下文效果试验中的比较数据证明了下式化合物与现有技术已知化合物相比具有出人意料的技术效果。

1采用3-羟基苯甲醛为起始原料，与传统3-甲氧基苯甲醛相比价格低，同时羟醛缩合产物1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮为固体，易于分离，易于扩大化生产。

2还原步骤采用价低易得的廉价的镍做还原剂，该催化剂可循环使用，进一步极大降低成本。

3傅克环化步骤使用混合催化剂，化学选择性好，与传统工艺相比减少两个反应步骤，大大简化了生产流程，缩短生产周期，利于扩大产能及降低成本。

4傅克环化步骤混合催化剂用量10％(w/w)，后处理操作简单方便。

5本发明所有步骤均采用打浆或重结晶的方法进行产物纯化，溶剂可以回收利用，大大减少了三废的排放，环保节能。

综上本发明具有操作方便，反应过程条件温和，多种溶剂试剂可以循环回收套用，相对于以前的工艺步骤大大简化的优点。

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和效果实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和效果实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。

制备实施例

如下为合成工艺路线：

制备实施例1：1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮的合成

两升的三口烧瓶中(配温度计)，加入乙醇(1L)，搅拌下加入氢氧化钠(240g，6mol)，待固体完全溶解后将体系温度降至0℃并下慢慢分批加入3-羟基苯甲醛(732.6g，6mol)，保持体系温度不高于5℃，接着慢慢滴加丙酮(177.7g，3.06mol)的乙醇溶液(200mL)，滴加完毕后在0℃搅拌一h后慢慢升至25℃并继续反应4h，接着将体系温度降至5℃，向体系中滴加乙酸(520mL，滴加时间大约1h)，滴加完毕，将体系倒入水中(1L)，静置沉淀1-2h后用布氏漏斗过滤，滤饼用乙醇/水(1∶1，0.5L)打浆后过滤收集，空气中晾干得到产物730g。

该步骤中加入丙酮后要将反应温度升至25℃，长时间保持低温反应会导致杂质变多并且反应不完全。将体系倒入水中后要静置1-2h，否则产品颗粒较细在后续过滤时会堵住滤纸。该反应处理方法简单，适合放大生产

制备实施例2：1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮的合成

叁升的反应釜中，加入1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮(400g，)，乙醇(2L)，Raney Ni(40.0g)，置换氢气三次后在0-5℃、转速600转/分钟条件反应(反应压力为2-3atm)，反应体系压力不明显下降时立即停止反应(反应时间为2小时)，减压放气用氮气置换一次后将上层清液倒出，减压除去乙醇(回收套用)后室温晾干得到产物(400g)。

该反应温度应该保持在5℃一下，否则反应就会比较复杂。反应体系压力不再明显下降的时候立刻停止反应，否则会有过度还原的产物产生。该催化剂可以重复使用多次，反应活性没有明显降低。

制备实施例3：螺环二酚的合成

叁升的三口烧瓶中(配温度计)，中间体1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮(400g)溶于(2L)，加入磷酸二苯酯(37.0g)和六氢吡啶(12.6g)，在60℃的温度下反应直至TLC显示反应完全(反应约为8小时)，所得的反应产物恢复至室温后减压除去溶剂(回收套用)，所得粗产物用重结晶(先用80％的乙醇做溶剂再用正庚烷作溶剂两次重结晶)得白色固体螺环二酚(220g)。

该反应由于化学选择性问题有同分异构体的杂质生成要用不同体系的溶剂重结晶两次。本发明经过三步反应以51％的总收率得到了螺环二酚，在三步反应中只需要两步处理(第二步不需要纯化)，避免柱层析等方法后处理，两次处理都是用打浆或重结晶，所用试剂安全性较高，适合工业化生产。

本发明还进行了相关效果试验。效果试验包括：成本试验，周期试验，收率试验，批量产能试验，终产物活性试验。效果试验证明了本发明的合成方法、包括其中的步骤、使用的试剂、溶剂、温度降低了成本，缩短了周期，提高了收率，提高了批量产能。

Claims (10)

1.一种配体螺环二酚的合成方法，其特征在于：以3-羟基苯甲醛与丙酮为起始原料，缩合得到1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮，所述1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮再经还原步骤和傅克环化步骤两步反应得到配体螺环二酚。

2.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述3-羟基苯甲醛与丙酮的摩尔比在3∶1-1∶1之间，优选2∶1。

3.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：3-羟基苯甲醛与丙酮缩合反应在碱的存在下、和/或在溶剂中进行，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠，所述溶剂是水、乙醇、甲醇或其任意混合。

4.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述还原步骤中，采用RaneyNi、氯化铁或氧化钴为原催化剂得到1，5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮。

5.根据权利要求4的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述还原催化剂用量在0.01-0.2当量，和/或在氢气压力在1-10个大气压，反应温度在0-50℃条件下进行。

6.根据权利要求4的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述还原步骤以乙醇、水、甲醇或四氢呋喃一种或任意混合为溶剂，溶剂用量为还原步骤原料重量的2-4倍。

7.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述傅克环化酸催化条件下进行得，采用混合催化剂，包括磷酸、磷酸二苯酯、磷酸二乙酯、脯氨酸和二乙胺一种或多种混合，混合催化剂用量在0.01-0.2当量。

8.根据权利要求7的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述傅克环化步骤以二氯甲烷、二氯乙烷每正庚烷、甲苯一种或任意混合为溶剂，溶剂用量为傅克环化步骤原料重量的3-5倍。

9.根据权利要求7的方法，包括以下特征中的一个或多个：所述傅克环化步骤，产物配体螺环二酚的纯化方法为打浆，打浆所用溶剂为正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯一种或任意混合为溶剂。

10.根据权利要求1的方法，包括以下特征中的一个或多个：产物1，5-双(3-羟基苯基)-1，4戊二烯-酮的纯化方法为打浆，打浆所用溶剂为水、乙醇、甲醇或其任意混合溶剂。