CN108997165A - 一种合成巴柳氮钠中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成巴柳氮钠中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该工艺在硝基还原成氨时引用一种Zr12‑TPDC‑Pd作为催化剂，该催化剂用水直接做溶剂，常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到99%以上。在水中直接反应，中间产物不用分离，生产流程大为简化，同时减少有机溶剂带来的环境污染，最终的产品为本品为黄色或赤黄色结晶性粉末；无臭；味微苦，纯度非常高。应用高效Zr12‑TPDC‑Pd催化剂降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种合成巴柳氮钠中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种合成巴柳氮钠中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
巴柳氮钠是一种前体药物，口服后以原药到达结肠，在结肠细菌的作用下释放出5-氨基水杨酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水杨酸可能是通过阻断结肠中花生四烯酸代谢产物的生成而发挥其减轻炎症的作用，是一种高效低毒新型结肠炎治疗药，主要用于溃疡性结肠盐及轻中度急、慢性结肠炎。治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，在酰化反应，氢化反应，和偶氮反应，每一步的中间体都需要分离，并且催化加氢反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，并且反应需要甲醇作溶剂，同时反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生重金属和有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在硝基氢化还原成氨时，引用一种Zr12-TPDC-Pd作为催化剂，对于Zr12-TPDC-Pd这样的复合材料催化剂，因为水直接做溶剂，酰化产物，还原产物和偶氮产物不需要分离，并且在常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到99%以上。新型Pd-MOFs催化剂代替传统Pd金属催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种高效合成巴柳氮钠中间体的的方法，巴柳氮钠的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
（1）在三口烧瓶里，依次加入β-丙氨酸，10%（20g氢氧化钠+200g纯净水）的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。使反应温度降到5℃，然后加入4-硝基苯甲酰氯(少量多次)。在维持5℃的反应温度下，反应3h。得目标产物水溶液，不需后处理直接投下一步。
（2）在上述反应水溶液的三口烧瓶里，加入Zr12-TPDC-Pd,通入H2，搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止。然后缓慢加入盐酸调节PH=1-2，然后搅拌10分钟。
（3）用冰盐浴使反应液缓慢降温至-5℃,然后缓慢滴加已经之前配好的0℃保存的20%的亚硝酸钠溶液，维持反应温度0℃，反应1.5h，得到中间产物重氮盐。然后在0℃下滴加已经配好的水杨酸碱性溶液（将水杨酸加入10%的NaOH和20%Na2CO3溶液中，并且使温度保持在-5℃），滴加完水杨酸碱性溶液之后，用10%NaOH的溶液调节反应液PH=7.5-8.5，然后搅拌3h。然后将反应液倒入冰稀盐酸混合溶液中。然后过滤，干燥。在用70%醋酸水溶液重结晶得到橙黄色片状晶体。得到巴柳氮酸
（4）将巴柳氮酸溶于乙醇中，加热回流，然后滴加已经配置到的氢氧化钠乙醇溶液，加热回流4h，降温，析出黄的粉末状固体，过滤，用乙醇洗，真空干燥，得到巴柳氮钠。
本发明的有益效果是：巴柳氮钠作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在硝基还原成氨时我们通过引用Zr12-TPDC-Pd这样的复合材料催化剂，水直接做溶剂代替传统用Pd重金属催化剂，甲醇作为有机溶剂反应体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。该催化剂用水直接做溶剂，常温常压的氢气氛围下可以将硝基还原成氨的反应产率提高到99%以上。并且因为能在水中直接反应，所以酰化反应，还原反应和偶氮反应不需要每步中间体的分离，只需控制加料顺序就可以在一起直接反应。改善了反应中产生的重金属，有机溶剂造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
并且新型Pd-MOFs催化剂代替传统Pd金属催化剂，可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：4-硝基苯甲酰-β-丙氨酸钠盐
在500ml三口烧瓶里，依次加入β-丙氨酸（5.7g，64.86mmol），10%（20g氢氧化钠+200g纯净水）的氢氧化钠水溶液中搅拌溶解。使反应温度降到5℃，然后加入4-硝基苯甲酰氯(少量多次，10g，54.05mmol)。在维持5℃的反应温度下，反应3h。得目标产物水溶液，不需后处理直接投下一步。
实施例2：4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸
在上反应水溶液的500ml三口烧瓶里，加入Zr12-TPDC-Pd(0.5g),,通入H2，搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止。然后缓慢加入盐酸调节PH=1-2，然后搅拌10分钟。
实施例3：巴柳氮酸
用冰盐浴使反应液缓慢降温至-5℃,然后缓慢滴加已经之前配好的0℃保存的20%的亚硝酸钠（2.2g，11ml纯净水）溶液，维持反应温度0℃，反应1.5h，得到中间产物重氮盐。然后在0℃下滴加已经配好的水杨酸碱性溶液（将4.275g水杨酸，2.5g NaOH和2g Na2CO3加入50ml纯净水中，并且使温度保持在-5℃），滴加完水杨酸碱性溶液之后，用10%NaOH的溶液调节反应液PH=7.5-8.5，然后搅拌3h。然后将反应液倒入冰稀盐酸混合溶液中。然后过滤，干燥。在用70%醋酸水溶液重结晶得到橙黄色片状晶体。得到巴柳氮酸MS (EI): m/z:357.0961([M]+)。
实施例4：巴柳氮钠
将巴柳氮酸溶于乙醇中，加热回流，然后滴加已经配置好的氢氧化钠乙醇溶液（10g氢氧化钠溶液100mL乙醇），加热回流4h，降温，析出黄的粉末状固体，过滤，用乙醇洗，真空干燥，得到巴柳氮钠。MS (EI): m/z:401.0600 ([M]+)。
实施例5：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表一.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表一可知，传统工艺制备巴柳氮钠，首先在碱性的水溶液中酰化反应，分离提纯产物，然后将酰化反应得到的产物溶解到甲醇溶液中，Pd/C做催化剂，催化加氢反应，分离提纯产物，最后将催化加氢产物溶解到水中耦合反应，分离提纯最终产物，总产率为50%,新工艺巴柳氮钠制备过程：酰化反应，催化加氢反应，耦合反应都是用水直接做溶剂，不需要分离提纯中间产物，减少了分离过程中间产物的损失，催化加氢过程用Zr12-TPDC-Pd这样的复合材料催化剂代替Pd/C，其催化剂的优点，不受反应环境酸碱度的影响，催化活性高，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。总产率为72%。由原来的11.1g提高到15.8g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种合成巴柳氮钠中间体的方法，其特征在于：该工艺包括以下步骤：
在三口烧瓶里，依次加入β-丙氨酸，10%的氢氧化钠水溶液，搅拌溶解；使反应温度降到5℃，然后加入4-硝基苯甲酰氯；在维持5℃的反应温度下，反应3h；得目标产物水溶液，不需后处理直接投下一步；所述10%的氢氧化钠水溶液的水溶液为20g氢氧化钠和200g纯净水配制而成；所述β-丙氨酸与4-硝基苯甲酰氯的摩尔比为1-1.2:1；
在上述反应水溶液的三口烧瓶里，加入Zr12-TPDC-Pd,通入H2，搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；然后缓慢加入盐酸调节PH=1-2，然后搅拌10分钟；所述Zr12-TPDC-Pd的加入量为β-丙氨酸的质量的0.08-0.1；
用冰盐浴使反应液缓慢降温至-5℃,然后缓慢滴加已经之前配好的0℃保存的20%的亚硝酸钠溶液，维持反应温度0℃，反应1.5h，得到中间产物重氮盐；然后在0℃下滴加已经配好的水杨酸碱性溶液，滴加完水杨酸碱性溶液之后，用质量分数为10%NaOH的溶液调节反应液pH=7.5-8.5，然后搅拌3h；然后将反应液倒入冰稀盐酸混合溶液中；然后过滤，干燥；在用质量分数为70%醋酸水溶液重结晶得到橙黄色片状晶体；得到巴柳氮酸；所述20%的亚硝酸钠溶液为2.2g亚硝酸钠溶于11ml的纯净水配制而成；所述水杨酸碱性溶液采用水杨酸、氢氧化钠和碳酸钠溶于纯净水中，水杨酸：氢氧化钠：碳酸钠：水的比例为4.275g：2.5g：2g：50mL，并且使其温度保持在-5℃；
将巴柳氮酸溶于乙醇中，加热回流，然后滴加到质量分数为10%的氢氧化钠乙醇溶液中，加热回流4h，降温，析出黄的粉末状固体，过滤，用乙醇洗，真空干燥，得到巴柳氮钠。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115417785A (zh) * 2022-11-01 2022-12-02 北京世纪迈劲生物科技有限公司 一种巴柳氮钠氨基物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271253B1 (en) * 2006-08-10 2007-09-18 Apotex Pharmachem Inc. Safe process for the preparation of balsalazide
CN104974061A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 辽宁省药物研究院 一种巴柳氮钠的制备方法
WO2017066328A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 The University Of Chicago Stabilization of active metal catalysts at metal-organic framework nodes for highly efficient organic transformations
CN107497488A (zh) * 2017-09-11 2017-12-22 大连理工大学 一种高加氢选择性Au‑Pd单原子合金催化剂的制备方法及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271253B1 (en) * 2006-08-10 2007-09-18 Apotex Pharmachem Inc. Safe process for the preparation of balsalazide
CN104974061A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 辽宁省药物研究院 一种巴柳氮钠的制备方法
WO2017066328A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 The University Of Chicago Stabilization of active metal catalysts at metal-organic framework nodes for highly efficient organic transformations
CN107497488A (zh) * 2017-09-11 2017-12-22 大连理工大学 一种高加氢选择性Au‑Pd单原子合金催化剂的制备方法及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENGFEI JI，等: "Single-Site Cobalt Catalysts at New Zr12(μ3-O)8(μ3-OH)8(μ2-OH)6 Metal-Organic Framework Nodes for Highly Active Hydrogenation of Nitroarenes, Nitriles, and Isocyanides", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
XI WANG，等: "Chemoselective hydrogenation of functionalized nitroarenes using MOF-derived co-based catalysts", 《JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS A：CHEMICAL》 *
施振华，等: "巴柳氮钠的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115417785A (zh) * 2022-11-01 2022-12-02 北京世纪迈劲生物科技有限公司 一种巴柳氮钠氨基物及其制备方法和应用

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Effective date of registration: 20220323

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Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Dalian Changxingdao sub branch

Pledgor: DALIAN WANFU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003117

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