CN102659579A

CN102659579A - 对氯肉桂酸甲酯的制备方法

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Publication number: CN102659579A
Application number: CN2012101120410A
Authority: CN
Inventors: 叶思; 朱如慧; 杨洁; 韩洪杰; 徐海林
Original assignee: HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2032-04-17
Also published as: CN102659579B

Abstract

本发明提供了一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，以碱性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐为溶剂和催化剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂与乙酸甲酯在5℃以下搅拌混合，然后加入对氯苯甲醛进行缩合反应；反应后滴加稀硫酸，滴加稀硫酸，使反应液pH在6.5～7.2之间；过滤，过滤所得滤液为离子液体与相转移催化剂的混合液；过滤所得固体洗涤、干燥，得对氯肉桂酸甲酯。本发明方法简单，反应条件温和，操作方便，催化剂易回收并可多次重复使用，产品质量稳定可靠，收率高，对环境无污染，是一种绿色的合成方法。

Description

对氯肉桂酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，具体是指一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法。

背景技术

对氯肉桂酸甲酯，又称为4-氯肉桂酸甲酯，作为一种有机合成中间体，主要用于医药、精细化工、材料化工等领域。

肉桂酸酯主要由苯甲醛与乙酸酯经Claisen-Schmidt缩合反应而得。用Claisen-Schmidt反应制备肉桂酸酯的方法主要有：1、以无水乙醇为溶剂，质量百分比10％NaOH为催化剂来制备，但是该方法反应时间长，副反应多，产品收率低，生产效益差。2、以乙酸酯为溶剂，醇钠为催化剂缩合而成，该方法使产品收率有所改善，但后处理复杂，提纯难度大。在以上制备方法中，都采用了乙酸酯大大过量的原料配比。过量的乙酸酯在强碱性催化剂下，易发生酯缩合反应，生成大量的副产物，导致产品提纯困难。

此外，对氯肉桂酸甲酯大多采用由对氯苯甲醛与醋酸酐或丙二酸反应制得对氯肉桂酸，再与甲醇酯化反应得到对氯肉桂酸甲酯的两步合成法。由于此工艺操作步骤多，生产条件差，产品收率低，成本高且污染严重，不符合绿色生产要求。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种成本低、反应条件温和、操作简便的对氯肉桂酸甲酯的方法。

为实现上述发明目的，本发明所提供对氯肉桂酸甲酯的制备方法，按照以下步骤进行：

1)以碱性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐为溶剂和催化剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂与乙酸甲酯在5℃以下搅拌混合，然后加入对氯苯甲醛进行缩合反应；

2)反应后滴加稀硫酸，使反应液pH在6.5～7.2之间；

3)将上述溶液过滤，过滤所得滤液为离子液体与相转移催化剂的混合液，过滤所得固体洗涤、干燥，得对氯肉桂酸甲酯。

在步骤1)中，所述缩合反应的条件为，在室温下反应2～6h。

在步骤2)中，所述稀硫酸的质量百分比5％。

在步骤3)中，所得滤液经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后可循环使用。

本发明中，所述1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐([bmim]₂CO₃)∶四丁基溴化铵(TBAB)∶对氯苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比优选为1.2～2.0∶0.01～0.05∶1.05～1.5∶1。

本发明中，所述1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐([bmim]₂CO₃)∶四丁基溴化铵(TBAB)∶对氯苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为1.5～1.8∶0.03～0.04∶1.2～1.3∶1。

本发明的对氯肉桂酸甲酯合成反应式如下：

本发明中对氯肉桂酸甲酯的制备是以对氯苯甲醛和乙酸甲酯为原料，碱性离子液体[bmim]₂CO₃既做催化剂又做溶剂，TBAB为相转移催化剂，经Claisen-Schmidt反应缩合而成。本发明中的碱性离子液体[bmim]₂CO₃是由[bmim]Br与Na₂CO₃反应制得。

在本发明中，采用了先将乙酸甲酯与催化剂混合后，再加入对氯苯甲醛的加料方法，并加入了相转移催化剂TBAB。这种加料法使乙酸甲酯的羰基组分难以转变成碳负离子，从而避免了自身缩合和与对氯苯甲醛的交叉缩合，使反应能沿单一的方向进行。TBAB在固/液(对氯苯甲醛/离子液体)体系中起着有效的相转移催化作用，在反应后期，使稀硫酸能迅速从水相进入离子液体相，参与消去反应，促进目标物的生成，加快了反应速度。

本发明的有益效果：本发明方法简单，操作方便，且收率高，对环境无污染，是一种绿色的合成方法。本发明相对现有技术具有以下优点：

1、本发明采用的碱性离子液体[bmim]₂CO₃既做溶剂，又具有较强的催化性能。因离子液体完全由正负离子组成，具有较强的极性，是一种极性非质子溶剂，其高极性有助于反应中间体的生成。[bmim]₂CO₃作为强碱性离子液体，具有不挥发性，少流失的优点，而且回收循环方便。相比于无水乙醇或乙酸酯作溶剂，10％NaOH或醇钠作催化剂，反应速度快，产率高。

2、离子液体与相转移催化剂易于从反应体系中分离，分离后的离子液体与相转移催化体系循环使用5次，依然能有效地催化该缩合反应，对氯肉桂酸甲酯的收率仍在80％以上。

3、对氯苯甲醛适当过量有利于反应产率的提高，而乙酸甲酯过量反而导致产率有所下降。因为过量的乙酸甲酯在强碱作用下易进行Claisen酯缩合反应，产生大量的副产物，收率降低，所以本发明采用了对氯苯甲醛稍过量的原料配比法。

4、该发明方法的总体优势在于其工业化应用价值，对环境友好，反应条件温和，易操作，催化剂易回收并可多次重复使用，产品质量稳定可靠，生产的对氯肉桂酸甲酯收率在85％以上(以乙酸甲酯计)。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅是用于对本发明的进一步具体描述，而不是用于对本发明要求保护范围的限定。

实施例1

将0.06mol离子液体[bmim]₂CO₃、0.2g(0.0006mol)TBAB和3.7g(0.05mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.0h内分8批次加入7.4g(0.0525mol)对氯苯甲醛，使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应2h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯8.7g，纯度为98.8％，收率为87.4％(以乙酸甲酯计)。

实施例2

将0.14mol离子液体[bmim]₂CO₃、0.6g(0.002mol)TBAB和7.4g(0.1mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.0h内分8批次加入15.5g(0.11mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应3h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯17.5g，纯度为99.1％，收率为88.2％(以乙酸甲酯计)。

实施例3

将0.24mol离子液体[bmim]₂CO₃、1.5g(0.0046mol)TBAB和11.1g(0.15mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.5h内分9批次加入25.3g(0.18mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应3.5h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯27.3g，纯度为99.4％，收率为92.0％(以乙酸甲酯计)。

实施例4

将0.36mol离子液体[bmim]₂CO₃、2.6g(0.008mol)TBAB和14.8g(0.2mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.5h内分10批次加入36.5g(0.26mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应4h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯成品35.8g，纯度为99.6％，收率为90.7％(以乙酸甲酯计)。

实施例5

将0.5mol离子液体[bmim]₂CO₃、4.0g(0.0125mol)TBAB和18.5g(0.25mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.5h内分10批次加入52.5g(0.375mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应5h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯43.5g，纯度为99.0％，收率为87.6％(以乙酸甲酯计)。

实施例6

将0.48mol离子液体[bmim]₂CO₃、2.9g(0.009mol)TBAB和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.5h内分10批次加入50.6g(0.36mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应3.5h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，所得滤液为离子液体与相转移催化剂TBAB的混合液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯成品54.8g，纯度为99.8％，收率为92.7％(以乙酸甲酯计)。

对比例1

将30mL无水乙醇、7.5mL质量百分比10％NaOH和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.0～1.5h内分8～10批次加入50.6g(0.36mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应12h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，滤液经减压回收乙醇和过量的对氯苯甲醛，所得固体经水洗、干燥得对氯肉桂酸甲酯成品16.1g，纯度为98.5％，收率为26.9％(以乙酸甲酯计)。

从对比例1可以看到，以无水乙醇为溶剂，10％的NaOH为催化剂，产品收率极低。由于催化剂NaOH处于水相，而对氯苯甲醛作为固体原料，均不能有效地进入有机相，使NaOH对反应不能充分起到催化作用，导致产品收率降低。

对比例2

将35.6g乙酸甲酯，12.0g甲醇钠和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.0～1.5h内分8～10批次加入50.6g(0.36mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应10h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；分出有机层，减压回收乙酸甲酯，得白色固体，再经水洗、干燥得对氯肉桂酸甲酯成品25.6g，纯度为98.9％，收率为42.9％(以乙酸甲酯计)。

在对比例2中，以乙酸甲酯为溶剂，甲醇钠为催化剂，结果致使反应原料乙酸甲酯与对氯苯甲醛的摩尔比是2.2∶1。由于乙酸甲酯过量不大，反应时间长，收率增大不明显，而且过量的乙酸酯易产生酯缩合反应，副产物增多，后处理困难，产品收率降低。

对比例3

将0.48mol离子液体[bmim]₂CO₃和22.2g(0.3mol)乙酸甲酯加入三口烧瓶中，在搅拌下于1.0～1.5h内分8～10批次加入50.6g(0.36mol)对氯苯甲醛使温度保持在5℃以下，加毕，使之在室温下反应6h后，缓慢滴加质量百分比5％硫酸，使反应液pH调控在6.5～7.2之间；过滤，滤液为离子液体水溶液，经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后循环使用，所得固体用50～60℃热水洗涤、冰水洗涤、干燥得对氯肉桂酸甲酯成品26.1g，纯度为98.4％，收率为43.5％(以乙酸甲酯计)。

在对比例3中，仍以离子液体[bmim]₂CO₃为催化剂和溶剂，只是没有相转移催化剂TBAB，产品收率就从92.7％(实施例6)降到了43.5％。表明了离子液体在反应中只起到相内催化作用，没有了相转移催化剂，对氯苯甲醛、稀硫酸均不能有效地进入离子液体相，反应速度缓慢，收率降低。

Claims

1.一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，按照以下步骤进行：

2)反应后滴加稀硫酸，使反应液pH在6.5～7.2之间；

2.根据权利要求1所述对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述缩合反应的条件为，在室温下反应2～6h。

3.根据权利要求1所述对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述稀硫酸的质量百分比5％。

4.根据权利要求1所述对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所得滤液经减压蒸馏除水、饱和Na₂CO₃处理后可循环使用。

5.根据权利要求1所述对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐∶四丁基溴化铵∶对氯苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为1.2～2.0∶0.01～0.05∶1.05～1.5∶1。

6.根据权利要求1所述对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述1-丁基-3-甲基咪唑碳酸盐∶四丁基溴化铵∶对氯苯甲醛∶乙酸甲酯的摩尔比为1.5～1.8∶0.03～0.04∶1.2～1.3∶1。