CN105348101A - 一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，是以无毒的甘氨酸作催化剂，用对氯苯甲醛和丙二酸二乙酯为主要原料，无水甲醇为溶剂，经水解、酸化和Knoevenagel缩合反应一锅法合成了对氯肉桂酸甲酯，所述丙二酸二乙酯、对氯苯甲醛和甘氨酸的摩尔比为1.2～1.6：1：0.20～0.40。本发明工艺路线原料廉价、催化剂无毒易得、操作简单、目标产物收率较高，是一条工业生产较理想的路线，具有广阔的应用前景。

Description

一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，具体是一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法。
背景技术
对氯肉桂酸甲酯是合成盐酸巴氯芬的重要中间体，盐酸巴氯芬是第一个应用于临床的选择性GABA受体激动剂。临床上常用于多发性硬化所致的骨骼肌痉挛、脊髓外伤，以及由大脑性瘫痪、中风和脑血管引起的肌痉挛症。近年来发现新应用，对降低烟和酒依赖性的治疗都取得了较好效果。此外，对氯肉桂酸甲酯本身具有良好的抗菌活性。
目前对氯肉桂酸甲酯的制备方法有多种，通常采用Knoevenagel两步法工艺：先用对氯苯甲醛与丙二酸经Knoevenagel缩合制得对氯肉桂酸，再经甲醇酯化得到。但Knoevenagel缩合常用吡啶作溶剂，哌啶作催化剂，毒性较大。另外，虽然采用了低廉的对氯苯甲醛为原料，但仍存在催化剂毒性较大、原料丙二酸价格较贵、溶剂有毒等不足，污染严重，不符合绿色化学的要求，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，符合绿色化学的要求，适用于工业化生产。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1）在作为反应原料和溶剂的无水甲醇中加入丙二酸二乙酯，再滴加含有氢氧化钠的无水甲醇溶液搅拌混合，在混合液中加入冰乙酸进行反应；
2）在上述步骤得到的反应液中加入对氯苯甲醛和作为催化剂的甘氨酸进行缩合反应，缩合反应的条件为先加热回流5～6h，再减压回流1～2h，再加入到冰水混合物中；
3）将上述中的冰水混合物过滤，过滤所得固体经洗涤、干燥，即得对氯肉桂酸甲酯；
在步骤1）中，所述反应的条件为，在室温下反应1～1.5h。
在步骤2）中，所述缩合反应的条件为，先加热回流5～6h，再减压回流1～2h蒸出溶剂。
本发明中，所述氢氧化钠和冰乙酸的摩尔比为1：1，所述丙二酸二乙酯、对氯苯甲醛和甘氨酸的摩尔比为1.2～1.6：1：0.20～0.40。
本发明中，所述丙二酸二乙酯、对氯苯甲醛、甘氨酸的摩尔比为1.4：1：0.35。
本发明的对氯肉桂酸甲酯合成反应式如下：
本发明是以无毒的甘氨酸作催化剂，用对氯苯甲醛和丙二酸二乙酯为主要原料，无水甲醇为溶剂，经水解、酸化和Knoevenagel缩合反应一锅法合成了对氯肉桂酸甲酯。
本发明的有益效果是：
本发明工艺路线原料廉价、催化剂无毒易得、操作简单、目标产物收率较高，是一条工业生产较理想的路线，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅是用于对本发明的进一步具体描述，而不是用于对本发明要求保护范围的限定。
实施例1
将8.46mL（0.056mol）丙二酸二乙酯和50mL无水甲醇加至250mL三口瓶中，室温下缓慢滴加2.30g（0.056mol）氢氧化钠的50mL无水甲醇溶液。加毕继续搅拌2h，静置2h；加入3.21mL（0.056mol）冰乙酸，室温反应1h，再加入5.74g（0.040mol）对氯苯甲醛和1.06g（0.014mol）甘氨酸，加热至回流。回流反应6h后减压1h，蒸出甲醇，剩余物加至200mL冰水混合物中，冷藏2h；最后将混合物抽滤并用水洗涤，干燥后利用甲醇-水重结晶，真空干燥，得到6.38g白色针状固体即为对氯肉桂酸甲酯，纯度99.1%，收率81.2%。
实施例2
将8.46mL（0.056mol）丙二酸二乙酯和50mL无水甲醇加至250mL三口瓶中，室温下缓慢滴加2.30g（0.056mol）氢氧化钠的50mL无水甲醇溶液。加毕继续搅拌2h，静置2h；加入3.21mL（0.056mol）冰乙酸，室温反应1.2h，再加入5.74g（0.040mol）对氯苯甲醛和1.06g（0.014mol）甘氨酸，加热至回流。回流反应5.5h后减压1.5h，蒸出甲醇，剩余物加至200mL冰水混合物中，冷藏2h；最后将混合物抽滤并用水洗涤，干燥后利用甲醇-水重结晶，真空干燥，得到6.65g白色针状固体即为对氯肉桂酸甲酯，纯度99.2%，收率84.6%。

Claims (2)

1.一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在作为反应原料和溶剂的无水甲醇中加入丙二酸二乙酯，再滴加含有氢氧化钠的无水甲醇溶液搅拌混合，在混合液中加入冰乙酸进行反应，反应的条件为室温下反应1～1.5h；
2）在步骤1）得到的反应液中加入对氯苯甲醛和作为催化剂的甘氨酸进行缩合反应，缩合反应的条件为先加热回流5～6h，再减压回流1～2h，再加入到冰水混合物中；
3）将步骤2）中的冰水混合物过滤，过滤所得固体经洗涤、干燥，即得对氯肉桂酸甲酯；
其中，所述氢氧化钠和冰乙酸的摩尔比为1：1，所述丙二酸二乙酯、对氯苯甲醛和甘氨酸的摩尔比为1.2～1.6：1：0.20～0.40。
2.根据权利要求1所述的一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述丙二酸二乙酯、对氯苯甲醛、甘氨酸的摩尔比为1.4：1：0.35。
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