CN111393293B - 一种酯氨解反应催化剂组合物及l-薄荷酰胺的制备方法 - Google Patents

一种酯氨解反应催化剂组合物及l-薄荷酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种酯氨解反应催化剂组合物及L‑薄荷酰胺的制备方法。所述酯氨解反应催化剂包含催化剂和配体，所述催化剂为一价铜盐CuX，所述配体为(R)‑N,N,N,N‑四烷基联萘胺类化合物
Figure DDA0002479659410000011
其中R1、R2、R3、R4相互独立的选自

Description

一种酯氨解反应催化剂组合物及L-薄荷酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种酯氨解反应催化剂组合物，还涉及一种凉味剂L-薄荷酰胺的制备方法。
背景技术
凉味剂是人们日常生活中必不可少的添加剂，广泛应用于食品、日化、烟草和医药等领域中。长期以来，L-薄荷醇是人们最为熟悉的传统凉味剂。L-薄荷醇具有凉度强、阈值低以及价格低廉等优点，但同时也存在一些明显缺点，如具有强的刺鼻气味、具有苦味、低用量时清凉效果不明显、浓度较大时会有灼烧感、挥发性较强、作用时间短暂等，这些缺点一定程度上限制了L-薄荷醇在很多领域的应用，尤其是在口香糖和一些特殊种类的化妆品中的应用。因此，人们开始寻求更为有效的凉味剂产品。在众多的新型凉味剂中，最为突出的是N-乙基-L-薄荷基甲酰胺，该化合物是20世纪70年代Wilkinson Sword公司首先开发的薄荷衍生物凉味剂，其商品名为WS-3，FEMA编号3455。它的凉感是薄荷醇的3-5倍，而且基本没有薄荷味等杂味，并且没有挥发性，不会对眼睛造成刺激。L-薄荷醇和L-薄荷酰胺对比见表1。
Figure BDA0002479659400000011
表1 L-薄荷醇和L-薄荷酰胺对比
L-薄荷醇 L-薄荷酰胺
味道 明显的薄荷味、带苦味 无味或者淡淡的薄荷味
刺激眼睛 较强 无
相对凉度 100 150
作用时间 3-5min 15-20min
价格 100RMB 480RMB
薄荷酰胺技术及应用研究在国际上主要有美国Wilkinson Sword公司、瑞士的奇华顿公司和美国的Millennium公司。国内的主要生产企业有：爱普香料有限公司、昆山亚香有限公司、安徽一凡香料有限公司等，大多数厂家采用的是1970年代Wilkinson Sword公司报道传统的生产路线(GB1392907A、GB1351762A)。该路线以薄荷基氯原料，经过格氏反应-羧基化、酰化、缩合三步得到产品，其中格氏反应这一步的收率仅有50％，主要原因是格氏试剂(薄荷基氯化镁)与CO2在高温反应时得到的薄荷甲酸会发生消旋化，低温反应时转化率低。最终导致薄荷酰胺的生产成本较高。
Figure BDA0002479659400000021
专利CN102964268A报道了一种以薄荷基甲腈为原料，通过甲醇酯解得到薄荷甲酸酯中间体，然后与乙胺在高温碱性条件下发生氨解反应制备薄荷酰胺的方法。然而，该方法存在两个缺陷：1)原料L-薄荷基甲腈制备需要使用剧毒的NaCN并且反应条件剧烈，难以工业化；2)L-薄荷甲酸酯在强碱条件下氨解容易使羰基的alpha位置的手性中心发生消旋化。
Figure BDA0002479659400000031
因此，开发一种易于工业化、原料成本低廉、光学纯度高的薄荷酰胺制备工艺具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种酯氨解反应催化剂组合物，所述催化剂组合物适用于制备L-薄荷酰胺；本发明还涉及一种L-薄荷酰胺的制备方法。所述方法使用传统生产工艺的薄荷基氯为起始原料，与金属镁反应制备薄荷基氯化镁，再与不同取代基的氯甲酸酯反应得到薄荷甲酸酯，然后在酯氨解催化剂组合物催化下经过氨解得到L-薄荷酰胺。收率提升，降低生产成本，光学纯度高，环保无废水排放。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种酯氨解反应催化剂组合物，包含催化剂和配体，所述催化剂为一价铜盐CuX，其中X为Cl、Br、I或AcO；优选Br或I；所述配体为(R)-N,N,N,N-四烷基联萘胺类化合物
Figure BDA0002479659400000041
其中R1、R2、R3、R4相互独立的选自
Figure BDA0002479659400000042
Figure BDA0002479659400000043
Figure BDA0002479659400000044
表示取代基位置，优选
Figure BDA0002479659400000045
和/或
Figure BDA0002479659400000046
更优选
Figure BDA0002479659400000047
所述配体与催化剂摩尔量相等。
一种L-薄荷酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)薄荷甲酸酯的制备：薄荷基氯和镁屑反应制备薄荷基氯化镁
Figure BDA0002479659400000048
然后薄荷基氯化镁与氯甲酸酯
Figure BDA0002479659400000049
进行缩合反应，得到薄荷甲酸酯
Figure BDA00024796594000000410
其中R为
Figure BDA00024796594000000411
Figure BDA00024796594000000412
表示取代基位置。
(2)氨解反应：薄荷甲酸酯
Figure BDA00024796594000000413
与乙胺反应制备薄荷酰胺
Figure BDA00024796594000000414
反应方程式如下：
Figure BDA0002479659400000051
本发明所述步骤(1)中的薄荷基氯化镁的制备方法是本领域公知的，例如可以参照文献《L-薄荷基氯甲烷的合成研究》(阳年发，张祚，欧阳歆，湘潭大学自然科学学报，2009，31(3)，96-100)制备。
本发明所述步骤(1)中的薄荷基氯化镁与氯甲酸酯的反应温度为20-30℃。
本发明所述步骤(1)中的氯甲酸酯与薄荷基氯的摩尔比为(1.0-1.5)：1，优选(1.0-1.2)：1。
优选的，本发明所述步骤(1)按照以下步骤进行：在20-30℃，将氯甲酸酯缓慢的滴加(1-2h)到薄荷基氯化镁的四氢呋喃溶液中，滴加完成后保温搅拌0.5-2小时，随后过滤去除副产MgCl2，所得溶液可以直接进行步骤(2)氨解反应。
本发明所述步骤(2)是在催化剂和配体的存在下进行的。
本发明所述步骤(2)的催化剂为一价铜盐CuX，其中X为Cl、Br、I或AcO；优选Br或I；催化剂用量为薄荷基氯加入量的0.05～0.2mol％，优选0.1～0.15mol％。
本发明所述步骤(2)的配体为(R)-N,N,N,N-四烷基联萘胺类化合物
Figure BDA0002479659400000052
其中R1、R2、R3、R4相互独立的选自
Figure BDA0002479659400000053
Figure BDA0002479659400000054
表示取代基位置。优选
Figure BDA0002479659400000061
和/或
Figure BDA0002479659400000062
更优选
Figure BDA0002479659400000063
所述配体用量与催化剂用量摩尔数相等。
本发明所述步骤(2)的反应温度为20-30℃，压力为常压。
本发明所述步骤(2)中，为了避免传统强碱性催化剂导致羰基的alpha位消旋化，本发明的催化体系不使用强碱体系，并且避免高温体系。该催化体系通过一价铜盐、(R)-N,N,N,N-四烷基联萘胺类化合物配体与反应原料乙胺形成络合物，增强了乙胺的亲核性，使其能够在低温下进行酯的氨解反应。此外，使用手性(R)-N,N,N,N-四烷基联萘胺作为配体增大了乙胺的空间为阻，利于氨解过渡态分子的构型保持，因此更利于羰基alpha碳原子的构型保持。
本发明所述步骤(2)中的乙胺与薄荷基氯的摩尔比为(1.0-1.1)：1。
优选的，本发明所述步骤(2)按照以下步骤进行：20-30℃下，向薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入催化剂和配体，随后通入乙胺反应2-3h。反应结束后，在30-35℃下通过减压精馏将反应液浓缩至有固体析出，随后通过线性降温，在2-3小时内降至-5～5℃，将固体过滤干燥得终产品L-薄荷酰胺
Figure BDA0002479659400000064
化学纯度≥99.0％，光学纯度≥99.8％ee。
本发明的优点在于，1)将薄荷酰胺传统的格氏反应-羧基化、酰化、缩合三步生产路线减少到格氏反应-缩合、氨解两步反应，并且反应总收率从40％提升至90％以上，大大降低了原料成本。2)使用新催化体系进行酯的氨解反应，通过降低反应温度、降低碱性、提高空间位阻，使氨解过程中手性碳原子的构型得到保持，保证了产物的光学纯度。3)反应路线中无废水产生，大大降低环保成本。
具体实施方式
GC分析方法：气相色谱柱：BETA-DEX-225；柱箱温度：60℃；进样口温度：270℃；分流比50:1；载气流量：0.9mL/min；升温程序：60℃下保持0min，以3℃/min的速率升至150℃，保持1min；继续以20℃/min的速率升至250℃，保持10min。
薄荷基氯化镁：参照文献《L-薄荷基氯甲烷的合成研究》(阳年发，张祚，欧阳歆，湘潭大学自然科学学报，2009，31(3)，96-100)制备。具体操作如下：在N2气保护下,往装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗及回流冷凝管的250mL三口瓶中加入6.0g镁屑和10mL无水四氢呋喃。再往三口瓶中注入0.05mL(0.65mmo1)溴乙烷引发反应，5min后搅拌并缓慢滴加由30mL(0.15mo1)薄荷基氯和65mL无水四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕后保持微回流,搅拌、反应4h,得棕色透明的薄荷基氯化镁四氢呋喃溶液。
实施例1
(1)L-薄荷基甲酸甲酯的合成
20℃，在N2气保护下，向上述薄荷基氯化镁四氢呋喃溶液中滴加氯甲酸甲酯(14.1g，0.15mol)，滴加时间1h，滴加完成后保温搅拌0.5h。随后过滤去除反应生成的MgCl2固体，所得溶液直接进行下一步反应。
(2)L-薄荷酰胺的合成
25℃下，将(1)所得薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入CuBr(0.02g，0.15mmol)和配体
Figure BDA0002479659400000081
(0.05g，0.15mmol)，随后通入乙胺(6.75g，0.15mol)反应2h。反应结束后，在35℃下通过减压精馏将浓缩反应液至有少量固体析出，随后在2小时内降至0℃，过滤干燥得终产品，L-薄荷酰胺，按薄荷基氯计算总收率95％。产品熔点86～87℃,旋光度-51°,化学纯度99.5％，光学纯度99.9％ee。
实施例2
(1)L-薄荷基甲酸乙酯的合成
25℃，在N2气保护下，向上述薄荷基氯化镁四氢呋喃溶液(由0.15mol薄荷基氯制备)中滴加氯甲酸乙酯(19.4g，0.18mol)，滴加时间1.5h，滴加完成后保温搅拌1.0h。随后过滤去除反应生成的MgCl2固体，所得溶液直接进行下一步反应。
(2)L-薄荷酰胺的合成
20℃下，将(1)所得薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入CuI(0.04g，0.225mmol)和配体
Figure BDA0002479659400000082
(0.076g，0.225mmol)，随后通入乙胺(7.4g，0.165mol)反应2h。反应结束后，在30℃下通过减压精馏将浓缩反应液至有少量固体析出，随后在2小时内降至-5℃，过滤干燥得终产品，L-薄荷酰胺，按薄荷基氯计算总收率92％。产品熔点86～87℃,旋光度-51°,化学纯度99.2％，光学纯度99.9％ee。
实施例3
(1)L-薄荷基甲酸异丁酯的合成
30℃，在N2气保护下，向上述薄荷基氯化镁溶液(由0.15mol薄荷基氯制备)中滴加氯甲酸丙酯(19.8g，0.165mol)，滴加时间2h，滴加完成后保温搅拌2.0h。随后过滤去除反应生成的MgCl2固体，所得溶液直接进行下一步反应。
(2)L-薄荷酰胺的合成
30℃下，将(1)所得薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入CuOAc(0.05g，0.3mmol)和配体
Figure BDA0002479659400000091
(0.12g，0.3mmol)，随后通入乙胺(7.1g，0.16mol)反应3h。反应结束后，在30℃下通过减压精馏将浓缩反应液至有少量固体析出，随后在3小时内降至5℃，过滤干燥得终产品，L-薄荷酰胺，按薄荷基氯计算总收率90％。产品熔点86～87℃,旋光度-51°,化学纯度99.0％，光学纯度99.8％ee。
对比例1(传统合成工艺)
参照文献(陈为民骆希明高萍，牙膏工业，2008(3)，33-35)实施例对L-薄荷基甲酰胺进行制备。
(1)L-薄荷甲酸的制备
在干燥的四口反应烧瓶中加入13.2g镁屑、500mL无水乙醚。在恒压滴液漏斗中加入左旋氯代薄荷烷(87g)与无水乙醚(100mL)的混合物。搅拌并适当加热引发反应,缓慢滴加混合物,保持回流状态,滴加约1小时,滴加完毕后继续反应2小时。当镁基本反应完全,溶液变为黑色时,反应基本结束,将反应液冷却至-10℃以下,通入干燥的二氧化碳(总量1000g),控制通气速度,保持低温,反应约1小时。之后用10％的盐酸(182g)酸化,静止分层。水相用乙醚萃取两次(100mL×2),合并有机相,用10％氢氧化钠溶液中和有机相至显碱性(pH＝9),有机相用水洗两次(100mL×2),再用浓盐酸酸化水相(pH＝3),乙醚萃取水相(100mL×2),合并有机相,用无水硫酸镁干燥有机相,过滤后常压下回收溶剂,减压下脱除有机杂质得到左旋薄荷甲酸，收率40％。
(2)L-薄荷酰胺的制备
将37g左旋薄荷甲酸加入反应瓶中,加入26g二氯亚砜,接油水分离器,搅拌回流反应约3小时,至无气体生成为止,经常压、减压脱出过量的二氯亚砜后,将产品冷却后溶解至100mL冷乙醚中,备用。
配制稀氢氧化钠溶液,并冷却至0℃后加入反应瓶中,在加入70％的一乙胺溶液(14g),强烈搅拌下,缓慢滴加上面制备的冷薄荷酰氯乙醚溶液,控制反应温度低于10℃,滴加时间约1小时,继续反应约1小时,结束反应。分出有机相,萃取水相(50mL×2),合并后的有机相用1％稀盐酸和水洗至中性,干燥过滤,脱除溶剂,减压下脱除有机杂质,趁热倒出产品,粗产品用丙酮与水溶液(7：3)重结晶,干燥后得白色针状结晶产品-L-薄荷酰胺。单步收率90％，路线总收率36％。产品熔点84～87℃,旋光度-50°,化学纯度98％，光学纯度99.0％ee。
此对比例说明，传统工艺步骤长，收率低，而且产生洗涤废水。
对比例2(强碱催化薄荷甲酸酯氨解反应)
将1mol L-薄荷甲酸甲酯、2mol乙胺(30wt％甲醇溶液)和0.01mol甲醇钠加入烧瓶中，回流5h。反应结束后，蒸除乙胺和甲醇，加入2mol乙酸乙酯，水洗、干燥。随后浓缩结晶获得薄荷酰胺固体，收率80％，化学纯度98％，光学纯度69.0％ee。
此对比例说明，强碱催化的氨解体系，产物的光学纯度大大降低。
对比例3(无配体加入)
(1)L-薄荷基甲酸甲酯的合成
20℃，在N2气保护下，向上述薄荷基氯化镁四氢呋喃溶液中滴加氯甲酸甲酯(14.1g，0.15mol)，滴加时间1h，滴加完成后保温搅拌0.5h。随后过滤去除反应生成的MgCl2固体，所得溶液直接进行下一步反应。
(2)L-薄荷酰胺的合成
25℃下，将(1)所得薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入CuBr(0.02g，0.15mmol)，随后通入乙胺(6.75g，0.15mol)反应2h。GC检测无产物生成。
对比例4(无CuX加入)
(1)L-薄荷基甲酸甲酯的合成
20℃，在N2气保护下，向上述薄荷基氯化镁四氢呋喃溶液中滴加氯甲酸甲酯(14.1g，0.15mol)，滴加时间1h，滴加完成后保温搅拌0.5h。随后过滤去除反应生成的MgCl2固体，所得溶液直接进行下一步反应。
(2)L-薄荷酰胺的合成
25℃下，将(1)所得薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入
Figure BDA0002479659400000121
(0.05g，0.15mmol)，随后通入乙胺(6.75g，0.15mol)反应2h。GC检测无产物生成。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以本发明的优选实施方式进行描述，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (12)

1.一种L-薄荷酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)薄荷甲酸酯的制备：薄荷基氯和镁屑反应制备薄荷基氯化镁
Figure FDA0003725070340000011
然后薄荷基氯化镁与氯甲酸酯
Figure FDA0003725070340000012
进行缩合反应，得到薄荷甲酸酯
Figure FDA0003725070340000013
其中R为
Figure FDA0003725070340000014
表示取代基位置；
(2)氨解反应：薄荷甲酸酯
Figure FDA0003725070340000015
与乙胺在酯氨解催化剂组合物的作用下反应制备薄荷酰胺
Figure FDA0003725070340000016
所述酯氨解反应催化剂组合物，包含催化剂和配体，所述催化剂为一价铜盐CuX，其中X为Cl、Br、I或AcO；所述配体为(R)-N,N,N’,N’-四烷基联萘胺类化合物
Figure FDA0003725070340000017
其中R1、R2、R3、R4相互独立的选自
Figure FDA0003725070340000018
Figure FDA0003725070340000019
表示取代基位置，所述配体与催化剂摩尔量相等。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体为
Figure FDA0003725070340000021
和/或
Figure FDA0003725070340000022
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的薄荷基氯化镁与氯甲酸酯的反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氯甲酸酯与薄荷基氯的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)按照以下步骤进行：在20-30℃，将氯甲酸酯缓慢的滴加到薄荷基氯化镁的四氢呋喃溶液中，滴加完成后保温搅拌0.5-2小时，随后过滤去除副产MgCl2，所得溶液可以直接进行步骤(2)氨解反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中一价铜盐CuX的用量为薄荷基氯加入量的0.05～0.2mol％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为20-30℃，压力为常压。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的乙胺与薄荷基氯的摩尔比为(1.0-1.1)：1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)按照以下步骤进行：20-30℃下，向薄荷甲酸酯四氢呋喃溶液中加入催化剂和配体，随后通入乙胺反应2-3h；反应结束后，在30-35℃下通过减压精馏将反应液浓缩至有固体析出，随后通过线性降温，在2-3小时内降至-5～5℃，将固体过滤干燥得终产品L-薄荷酰胺
Figure FDA0003725070340000031
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L-薄荷酰胺的化学纯度≥99.0％，光学纯度≥99.8％ee。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氯甲酸酯与薄荷基氯的摩尔比为(1.0-1.2)：1。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中一价铜盐CuX的用量为薄荷基氯加入量的0.1～0.15mol％。
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