KR100625649B1 - β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 - Google Patents

β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 하기 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 β-히드록시부티로니트릴로부터 알코올과 황산을 이용하여 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112005051289857-pat00001
(X = F, Cl, Br, I, H )
(R = CnH2n+1, n=1~8 )
에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 황산

Description

β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법{The method of preparing β-hydroxybutyric acid alkyl esters}
본 발명은 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는 하기 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 β-히드록시부티로니트릴로 부터 알코올과 진한 황산을 이용하여 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005051289857-pat00002
(X = F, Cl, Br, I, H )
(R = CnH2n+1, n=1~8 )
본 발명이 합성하는 상기 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트(Ethyl 4-chloro-3-hydroxy butyrate) 또는 에틸 3-히드록시부티레이트 (Ethyl 3-hydroxy butyrate)는 의약 중간체로 널리 쓰이고 있으며 이용범위가 넓다. 이 중 (S)-에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 고지혈증 치료제(Pfizer 사의 Atorvastatin)의 중간체로 쓰이며, 중요한 중간체인 (S)-히드록시-γ-부티로락톤 (HGBL)의 제조 방법에 쓰인다.[미국특허 제 5,780,749]
또한, 에틸 3-히드록시부티레이트는 항녹내장 (anti-glaucoma)[Chirality in industry Ⅱ: Wiley, 1997, pp.245-262], 페로몬 (pheromone)[Tetraheron, 1987, 45:3233-3298]과 카바페넘 (carbapenem) [Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction, 1999, 1:2489-2494)의 합성에 중간체로 쓰이고 있다.
현재까지의 보고에 따르면 β-히드록시부티로니트릴의 에스테르 치환반응은 알코올과 염산가스를 사용하여 제조하는 방법이 알려져 있다.
Braun (J.Am.Chem.Soc., 1930, vol.52, 3176-3175)에 의하면 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 500g을 알코올 260 ml(absolut alcohol)과 에테르 500 ml(dry ether)에 넣고 염산가스(dry hydrochloric acid)로 포화시켜 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트(수율 81%)를 합성하는 방법이 알려져 있으나, 염산 가스의 사용이 인체에 유해하며, 반응 조건이 복잡하다는 단점이 있다.
한편, Adams 와 Thal (Organic syntheses, 1941, vol.1, 270-271)에 의하면, 벤질 시아나이드(Benzyl cyanide) 450g 을 진한 황산 840 ml 과 에탄올 918ml에 넣어 7 시간동안 가열하고, 반응이 끝난 후 물로 씻은 다음 증류하여 에틸 페닐아세트산(Ethyl phenylacetate)을 합성하는 방법이 있다.
이에 본 발명자들은 알코올과 진한황산을 사용하여 합성함으로써 기존의 방법을 보완하여 높은 수율의 에스테르 치환반응이 용이하도록 하는 방법을 개발하고자 하였다. 경제적으로 저렴하고, 공정이 간단하며 높은 수율을 갖는 상기 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트와 에틸 3-히드록시부티레이트등을 제조하고자 하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존의 방법과는 달리 인체에 유해한 염산 가스를 쓰지 않고 안전하고 반응이 간단하며 생성물의 수율 또한 높은 공정을 개발하는데 있다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴를 반응물로 에탄올과 진한 황산을 사용하여 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하고, 메탄올과 진한 황산을 사용하여 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. 또한 n-부탄올과 진한 황산을 사용하여 부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. 한편 에틸 3-히드록시부티레이트는 3-하이드록시부티로니트릴를 출발 물질로 하여 앞에서와 마찬가지로 에탄올과 진한 황산을 사용하여 제조하였으며, 위의 반응들은 높은 수율로 생성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명에서 제조되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르는 상기의 에스테르화합물에 한정되는것은 아니다. 또한 본 발명의 제조방법은 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 합성에도 가능하다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물들과 생성물들은 기체크로마토그래피와 NMR을 이용하여 확인하였다.
극성 컬럼인 HP-FFAP( Agilent사, 30 mm X 0.53 m )을 이용하여 100 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 20 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 20 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘려 반응물인 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴(4-chloro-hydroxy butyronitrile)은 23.89 분에서, 생성물인 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 15.63 분에서 확인하였다. 한 편 극성 컬럼인 HP-FFAP( Agilent사, 30 mm X 0.53 m )을 70 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 20 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 30 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘렸다. 반응물인 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴은 25.87 분에서, 생성물인 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 17.04 분에서 확인하였다. n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 위와 같은 조건으로 분석하여 20.03 분에서 확인 하였다.
HP-FFAP 컬럼을 60 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 10 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 10 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘려 3-히드록시부티로니트릴은 19.13 분에서, 생성물인 에틸 3-히드록시부티레이트는 14.39 분에서 확인 하였다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는것은 아니다.
실시예 1. 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 35.37 g 을 에탄올 73.2 ml 에 넣고 진한 황산 32.2 ml 를 천천히 가한 후, 80 ~ 85 ℃ 에서 16 ~ 24시간 교반하면 반응수율 90.2 % 의 생성물이 생긴다. 반응이 끝난 후 포화된 중탄산나트륨 수용액을 넣어 씻어준 뒤, 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감압증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를(순도 95%) 얻었다.
라세믹 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 다음과 같이 분석되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.28 (3H,t), 2.62 (2H,d), 3.53 (1H,br),
3.60 (2H,d), 4.20 (2H,q), 4.33 (1H,m)
실시예 2. 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 10 g 을 메탄올 14 ml 에 넣고 진한 황산 9 ml 를 천천히 가한 후, 65 ~ 70 ℃ 로 21시간 동안 반응한 후 물과 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감압증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 수율 92.0 %의 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 2.64 (2H,d), 3.61 (2H,d), 3.72 (3H,s)
4.15 (1H,br), 4.26 ~ 4.31 (1H,m)
실시예 3. n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
삭제
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 10 g 을 n-부탄올 30 ml 에 넣고 진한 황산 9 ml 를 천천히 가한 후, 110 ~ 120 ℃ 로 6시간 동안 반응한 후 물과 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감암증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 95 %의 n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 0.94 (3H,t), 1.36 ~ 1.43 (2H,m), 1.59 ~1.66
(2H,m), 2.64 (2H,d), 3.45 (1H,br), 3.63 (2H,d), 4.12 (2H,t), 4.24 ~
4.29 (1H,m)
실시예 4. 에틸 3-히드록시부티레이트의 제조
3-하이드록시부티로니트릴 8.92 g 을 에탄올 11.4 ml 에 넣고 진한 황산 25.8 ml 를 천천히 가한 후, 80 ~ 85 ℃ 에서 16 ~ 24시간 반응하여 에틸 3-히드록시부티레이트를(반응수율 89.0%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.23 (3H,d), 1.26 (3H,t), 2.39 ~ 2.51 (2H,m)
3.15 (OH,s), 4.15 ~ 4.23 (3H,m)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 공정은 β-히드록시부티로니트릴로부터 제조 하는 것을 특징으로 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트와 에틸 3-히드록시부티레이트등을 보다 높은 수율과, 저렴한 가격으로 제조하는데 매우 유용하다. 또한 라세믹 화합물뿐아니라 산업적으로 의약품제조에 널리 쓰이는 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르 제조에도 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 라세믹 β-히드록시부티로니트릴로부터 일반식 2로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 알코올과 진한 황산을 이용하여 제조하는 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006054842980-pat00004
    (X = F, Cl, Br, I, H )
    (R = CnH2n+1, n=1~8 )
  2. 하기 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 광학활성 β-히드록시부티로니트릴로부터 일반식 2로 표시되는 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 알코올과 진한 황산을 이용하여 제조하는 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006054842980-pat00005
    (X = F, Cl, Br, I, H )
    (R = CnH2n+1, n=1~8 )
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서 알코올은 CnH2n+1OH (n=1~8)임을 특징으로하는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 제조하는 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006054842980-pat00003
    (X = F, Cl, Br, I, H )
    (R = CnH2n+1, n=1~8 )
  4. 삭제
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