KR20040090062A - 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040090062A KR20040090062A KR1020030023968A KR20030023968A KR20040090062A KR 20040090062 A KR20040090062 A KR 20040090062A KR 1020030023968 A KR1020030023968 A KR 1020030023968A KR 20030023968 A KR20030023968 A KR 20030023968A KR 20040090062 A KR20040090062 A KR 20040090062A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- hydroxybutyronitrile
- acid
- hydrogen chloride
- Prior art date
Links
- -1 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound ClCC(O)CC#N LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClCC(O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NMFITULDMUZCQD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypentanedinitrile Chemical compound N#CCC(O)CC#N NMFITULDMUZCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LHBPNZDUNCZWFL-BYPYZUCNSA-N (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound ClC[C@@H](O)CC#N LHBPNZDUNCZWFL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LZJDCFUZEZQGQR-OWOJBTEDSA-N (e)-4-hydroxybut-2-enenitrile Chemical compound OC\C=C\C#N LZJDCFUZEZQGQR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PITLRSDLRTWZGP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1CO1 PITLRSDLRTWZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQIANGQRHQQJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(Cl)C(O)=O QTQIANGQRHQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKPBRJADBPHSC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutanenitrile Chemical compound OCC(O)CC#N MXKPBRJADBPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N [benzyl(dimethyl)silyl]methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- UNLSXXHOHZUADN-UHFFFAOYSA-N barium cyanide Chemical compound [Ba+2].N#[C-].N#[C-] UNLSXXHOHZUADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WMRINGSAVOPXTE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CCl WMRINGSAVOPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/04—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanogen halides, e.g. ClCN, with organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
- C07C67/22—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 1) 7 내지 8 범위의 pH 조건 하에서 화학식 2의 에피클로로히드린을 화학식 3의 시안화염과 반응시켜, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 형성시키고; 2a) 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜 용매에 용해시킨 후 염화수소와 반응시키거나, 2b) 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 염화수소로 포화된 알콜 용매 중에서 반응시킴으로써, 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 단계를 포함하여, 주요 의약품의 중간체인 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 반응의 pH 조건, 반응물 첨가 순서, 및/또는 반응용매 및 반응물의 종류, 양 등을 변형시켜 높은 광학활성을 갖는 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르는 고지혈증 치료제인 아토바스타틴(atorvastatin)의 중간체로서 유용하다:
상기 식에서, R은 C1-4알킬을 나타낸다.
이러한 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하기 위해서는,
1) 화학식 2의 에피클로로히드린을 화학식 3의 시안화염과 반응시켜 화학식4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 형성하고,
2) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 산 가수분해시켜 화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 알려져 있다:
상기 식에서, M은 양이온을 나타내고, n은 1-3의 정수이며, R은 C1-4알킬을 나타낸다.
이를 반응식으로 나타내면 아래와 같다:
먼저, 단계 1)의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 제조하는 방법으로는, 키랄 에피클로로히드린을 밀봉용기에서 액체 시안화수소와 수 일간 가열 반응시키는 방법[Hormann,Ber.,1879,12, 23], 시안화칼륨을 촉매로 시안화수소를 이용하는 방법[F. Binon,Bull. Soc. Chim. Belges.,1963,72, 166], 시안화나트륨과 시안화칼륨의 혼합 수용액을 아세트산 수용액과 동시에 투입함으로써 중성 조건 하에 반응시키는 방법[Culvenor,J. Chem. Soc.,1950, 3123] 등이 알려져 있다.
그러나 액체 시안화수소를 이용하는 Hormann의 방법은 액체 시안화수소가 취급하기에 매우 위험하고 반응시간이 매우 길며 산업적으로 이용하기 위해서는 압력에 견디는 특수 반응기를 이용하여야 하므로 상업적 생산에 적합한 방법이 아니다. Binon의 방법 역시 시안화수소를 이용하므로 취급이 대단히 위험하다. 또한, Culvenor의 방법은 pH를 조절하기 위해서는 시안염 수용액과 산 용액을 동시에 투입하는 속도를 조절하여야 하는 어려움이 있다.
이에, 이러한 제약을 극복하고 공업적 대량생산에 적합한 경제적인 공정을 제공하기 위하여, 여러 가지 개선된 방법이 개발되어 있다. 예를 들면, 일본 다이소사(Daiso Co., Ltd.)의 일본 공개특허 제5310671호에서는, 에피클로로히드린 수용액에 무기산 용액과 시안화 알칼리 금속염 수용액을 동시에 투입하여 반응액의 pH를 8 내지 10의 염기성으로 유지함을 특징으로 하는 방법을 개시하고 있다. 이는, 문헌[Org. Syntheses,CV 5,614]에 알려진 바와 같이, 에피클로로히드린을 시안화염과 반응시킬 때, 지나치게 염기성이면 3-히드록시글루타로니트릴과 4-히드록시크로토노니트릴이 부산물로 형성되며, 발열반응인 관계로 지나치게 온도가 상승되어 위험할 수 있으므로, 이러한 문제점을 해결하고자 한 것이다. 그러나 황산 등의 산용액과 염기성인 시안화염 수용액을 에피클로로히드린 용액에 동시에 투입하여 pH를 조절하는 것은 그다지 용이한 일이 아닌데다가, 특히 산과 염기를 함께 투입할 때 발생하는 중화열이 우려된다.
다음으로, 단계 2)의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법으로는, 먼저 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴로부터 니트릴을 프로톤화하여 물을 첨가하는 일반적인 가수분해 반응에 의해 카르복실산(4-클로로-3-히드록시부탄산)을 형성한 후, 이로부터 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 방법을 들 수 있다:
이 반응에서는 중간체로서 R-C(OH)=NH가 형성되고 이민(=NH)이 가수분해되면 카르복실산이 되며, 중간체에서 멈추면 토토머화에 의해 아미드가 형성된다. 이 반응은 통상의 산 수용액을 이용한 가수분해 반응으로서, 환류 온도에서 수행되며, 반응이 아미드에서 멈추는 경우가 많고 이 아미드는 가수분해되기 어려운 경우가 많다는 문제점이 있다.
또한, 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜 또는 알콜과 비활성 용매의 혼합액에 녹이고 염화수소 가스를 불어 넣어 저온에서 장시간 반응시켜 중간체로 이미데이트를 얻고, 이를 산 수용액으로 가수분해시키는 방법(Pinner 반응)이 알려져 있다:
상기 식에서, R'는 ClCH2CH(OH)CH2-를 나타내고,
R"는 C1-4알킬을 나타낸다.
문헌[Geza Braun,J. Amer. Chem. Soc.,1930, 52, 3167]에 기재된 방법에 따르면, 반응물을 에탄올과 에틸 에테르의 혼합 용액에서 저온으로 냉각한 후 수 시간에 걸쳐 매우 과량의 염화수소 가스를 이용하여 반응시킨 후, 용매를 증류하여 농축함으로써 남아있는 염화수소 가스를 제거하는 과정을 거친다. 이 반응으로 얻어진 이미데이트 화합물을 다시 물에 녹이고 가수분해하여 목적 화합물인 에스테르를 얻게 되는데, 이 때 과량의 염화수소가 제거되지 않으면 에틸 에스테르와 함께 카르복실산이 부산물로 형성되므로, 용매를 감압 증류할 때 반드시 가능한 한 완전히 농축하여야 한다. 이는 산업적으로 적용하기에 몇 가지 문제점을 안고 있는데, 첫째, 과량의 염화수소로 인하여 내부식성 반응기의 선정에 상당한 제약이 따르며, 둘째, 반응시간이 지나치게 길어 생산성에 문제가 있다는 점이다. 또한 본 발명자들이 위 문헌에 따라 반응을 진행한 결과, 반응이 진행됨에 따라 구조를 알 수 없는 불순물이 형성되어 증류 등의 정제 공정을 거쳐야만 고순도의 목적 화합물을 얻을 수 있었으며, 반응시간 또한 수 일이 걸리는 등 많은 불편함이 있었다.
따라서 이러한 제약을 극복하고 공업적 대량생산에 적합한 경제적인 공정을제공하기 위하여, 여러 가지 개선된 방법이 개발되어 있다. 예를 들어, 다이소사의 일본 공개특허 제04124157호에서는, 광학활성이 있는 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 진한 염산 용액에서 가열한 후 추출하여 4-클로로-3-히드록시부탄산을 얻고 이렇게 분리된 카르복실산을 알콜 용매에서 소량의 산 촉매로 에스테르화하여 높은 광학활성의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법을 개시하였다. 이 특허에 따르면, 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 진한 염산으로 처리하고 가열하여 4-클로로-3-히드록시부탄산을 제조하고, 수용액을 감압 농축한 후 용매로 추출하고 이를 다시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 산 촉매 하에 적당한 알콜과 반응시켜 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하고 있다. 그러나, 이 역시 산업적 측면에서 지나치게 과량의 진한 염산을 사용한 후 감압 농축하는 것은 기기 등의 부식 문제를 일으킬 수 있으며, 적당한 설비를 갖추더라도 반응 용매로 사용된 물을 감압 농축하는 것이 쉽지 않은데다가, 4-클로로-3-히드록시부탄산이 유기용매에 대한 용해도가 낮아 수 회의 반복된 추출 과정을 필요로 하므로 실제 적용에 어려운 점이 있다.
본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 지속적인 연구를 수행해왔다. 그 결과, 반응에 최적인 pH 범위를 발견하고, 반응물을 첨가하는 순서를 바꾸고/거나 반응용매와 반응물의 종류, 양 등을 조정함으로써, 높은 광학활성을 갖는 목적 화합물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 높은 광학활성을 갖는 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 공업적 대량생산에 적합한 경제적이고도 간편한 상기 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은
1) 7 내지 8, 특히 7.3 내지 7.8 범위의 pH 조건 하에서 화학식 2의 에피클로로히드린을 화학식 3의 시안화염과 반응시켜, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 4]
[화학식 2]
[화학식 3]
M(CN)n
상기 식에서, R은 C1-4알킬을 나타내며,
M은 양이온을 나타내고, n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명은 또한
2a) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜 용매에 용해시킨후 염화수소와 반응시키거나,
2b) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 염화수소로 포화된 알콜 용매 중에서 반응시킴으로써, 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 단계 1) 및 단계 2a) 또는 2b)를 포함하여, 화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1) 단계 1): 4-클로로-3-히드록시-부티로니트릴의 제조
본 발명자들은 에피클로로히드린이 시안화염과 반응할 때 pH에 따라 반응 생성물의 조성이 반응식 4에 나타낸 바와 같이 달라짐을 발견하였다:
첫째, 반응액이 산성인 경우에는, 산 촉매의 영향으로 에피클로로히드린의 에폭시 환의 개환 반응이 촉진되어 상당량의 3,4-디히드록시부티로니트릴과 1,3-디클로로이소프로판올이 생성되며, 이는 산성이 강할수록 많이 생긴다.
둘째, 반응액이 염기성인 경우에는, 에폭시 환이 시안기의 공격을 받아 원하는 4-시아노-3-히드록시부티로니트릴이 주로 생성되지만, 이 때 중간에 발생한 히드록시 음이온이 클로로메틸기를 분자내 공격하여 새로운 에폭시 환을 생성하여 3,4-에폭시부티로니트릴이 생성되며, 이것이 재차 시안기의 공격을 받아 3-히드록시글루타로니트릴이 생성된다. 또한 3,4-에폭시부티로니트릴은 염기의 작용으로 β-제거 반응이 일어나 에폭시 환이 개환되고 이로써 4-히드록시크로토노니트릴이 생성된다.
그러므로 다이소사에 의해 밝혀진 바와 같이, 반응액의 pH를 조절하는 것이 매우 중요함을 알게 되었다. 그러나, 다이소사에 의하면 8 내지 10의 pH 범위가 가장 바람직한 것으로 보고되었으나, 본 발명자들은 반응액의 pH를 7 내지 8, 특히7.3 내지 7.8 범위로 조절함으로써, 부산물의 생성을 최소화하여 반응을 가장 효율적으로 수행할 수 있다는 사실을 최초로 밝혀내었다. 나아가, 반응계의 pH를 일정 범위 내에 정밀하게 유지하며 산성과 염기성의 두 시료를 동시에 첨가하는 것은 쉽지 않으므로, 본 발명자들은 단계 1)에서 반응물의 첨가 순서를 바꿈으로써, 반응의 조작과 조건을 매우 엄격히 잘 제어할 수 있는 공정을 개발하였다.
구체적으로, 본 발명에서는 반응기에 시안화염과 무기산을 넣고 수용액상으로 교반하면서 미리 pH를 조절한 후, 원하는 pH에서 에피클로로히드린을 나중에 첨가하여 반응을 비교적 정밀한 pH 조건에서 진행할 수 있도록 하였다. 즉, 반응액의 pH를 7.0 내지 8.0, 바람직하게는 7.3 내지 7.8로 조절한 후, 비로소 에피클로로히드린을 적가한다.
이러한 목적에 사용되는 시안화염으로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 등의 알칼리금속염, 또는 시안화칼슘, 시안화바륨 등이 사용될 수 있으나, 입수가 용이하고 산업적으로 널리 사용되는 시안화나트륨과 시안화칼륨이 더욱 바람직하다. 또한 pH를 조절하기 위하여 투입하는 무기산으로는, 염산, 질산, 황산, 설폰산, 인산 등을 사용할 수 있고, 설폰산으로 메탄 설폰산 등이 바람직하며, 그 중에서도 황산과 염산이 바람직하다.
무기산과의 반응은 알콜과 물의 혼합계 또는 물에서 진행시킬 수 있으나, 물에서 진행시키는 것이 바람직하고, 물의 양은 에피클로로히드린에 대하여 2 내지 20의 중량비로 사용할 수 있다. 그러나 교반의 효율과 경제성을 고려할 때 바람직하게는 3 내지 6, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 중량비로 사용한다. 반응 온도는 0내지 90 ℃가 가능하지만, 반응 속도를 가능한 빨리 하려면 10 ℃ 이상이 바람직하며 부산물의 생성을 억제하는 측면에서는 40 ℃ 이하가 바람직하다. 이 중 15 내지 25 ℃가 가장 바람직하다.
한편 반응이 종결되면 반응액 내에 투입된 시안염과 산의 종류에 따라 생성된 염 화합물을 여과할 수 있으며 여액을 유기용매로 추출하고 농축하면 원하는 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 얻을 수 있다. 이 때 이용되는 추출 용매로는 톨루엔, 부탄올, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄 등이 적합하다. 이 중에서도 추출 능력 등을 고려할 때, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 부탄올, 디클로로메탄 등이 바람직하며, 에틸아세테이트와 디클로로메탄이 더욱 바람직하다.
2) 단계 2): 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조
본 공정에서, 본 발명자들은 가능한 최소량의 산을 사용하고 중간체로서 4-클로로-3-히드록시부탄산을 추출하는 등의 조작을 피하면서 아울러 단시간 내에 높은 수율과 높은 순도로 목적 물질을 얻고자 노력하였다. 그 결과, 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜류의 용매에 녹이고 염화수소 가스를 불어 넣어 반응시키면 원하는 카르복실산 에스테르를 신속하고도 높은 순도로 얻을 수 있음을 발견하였다. 또한, 미리 염화수소 가스로 포화된 알콜 용매를 사용하여 반응시켜도 유사한 효과를 얻을 수 있었다.
이 때 사용하는 알콜류의 용매는 C1-4의 저급 알콜이며, 알콜 단독으로 사용하거나 다른 용매와 혼합시에는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 알콜을 단일 용매로 사용하는 것이 고농도로 반응시키는데 가장 바람직하며, 알콜의 양은 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴에 대하여 1 내지 10의 중량비가 무방하나, 경제성과 반응 속도를 고려할 때 1.5 내지 4의 중량비가 적합하고 그 중에서도 가장 바람직한 것은 1.5 내지 2.5의 중량비이다.
염화수소의 양은 1 내지 10 몰 당량이 무방하나, 반응의 신속성 및 남은 염화수소의 후처리 등을 고려할 때 1.5 내지 6 몰 당량이 바람직하다. 더욱 바람직하기로는 1.5 내지 2.5 몰 당량이다. 이 때 반응 온도는 0 내지 80 ℃가 가능하나 반응의 순도를 고려할 때 15 내지 50 ℃가 더욱 바람직하며 가장 바람직한 것은 15 내지 25 ℃이다. 이렇게 반응하여 얻어진 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르는 광학활성을 가진 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴로 반응시켜도 키랄 분석 결과 광학순도가 그대로 유지되었다.
또한 반응이 종료된 후 종래의 방법에서는 알콜류 용매를 감압증류하는 반면 본 발명에서는 상대적으로 매우 소량의 알콜 용매를 사용함으로써 바로 유기용매를 이용해 추출함으로써 제조 공정상 조작이 줄어들어 생산의 효율이 높아지는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴의 제조(NaCN/H
2
SO
4
)
증류수 60 ㎖에 시안화나트륨(9.93 g)을 녹이고 얼음조에서 냉각하였다. 이 용액에 황산 9.87 g을 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 하여 적가한 후 pH를 측정해 7.7이 됨을 확인하였다. 상기 용액에 15 g의 에피클로로히드린을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응액을 에틸아세테이트로 3 회 추출하고 감압농축하여 표제 화합물 17.2 g(수율: 89%)을 진황색 오일로서 얻었다. 화학순도(GC): 96.5%
1H-NMR(CDCl3) δ 4.21(1H, m), 3.66(2H, d, J=5.6 Hz), 3.03(1H, d, J=5.6 Hz, -OH), 2.73(2H, m)
13C-NMR(CDCl3) δ 117.1, 67.3, 47.3, 23.3
실시예 2: 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴의 제조(KCN/H
2
SO
4
)
시안화나트륨 대신 시안화칼륨을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 표제 화합물 17.8 g(수율: 92%)을 얻었다. 화학순도(GC): 96.7%
실시예 3: 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴의 제조(KCN/HCl)
시안화나트륨 대신 시안화칼륨과 황산 대신 진한 염산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 표제 화합물 17.4 g(수율: 90%)을 얻었다. 화학순도(GC): 95.8%
실시예 4: 4-클로로-3(S)-히드록시부티로니트릴의 제조(KCN/H
2
SO
4
)
시안화나트륨 대신 시안화칼륨과 에피클로로히드린으로서 (S)-에피클로로히드린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 표제 화합물 17.6 g(수율: 91%)을 얻었다. 화학순도(GC): 96.5%; 광학순도(HPLC): 99.2%ee
실시예 5: 4-클로로-3-히드록시부탄산 에틸 에스테르의 제조
에탄올을 냉각한 후 무수 염화수소 가스를 서서히 불어 넣어 녹였다. 이렇게 제조된 용액을 적정하여 10 N 염화수소 에탄올 용액을 제조하였다. 이 염화수소 에탄올 용액 30 ㎖와 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 11.96 g을 혼합하여 질소 대기 하에서 60 ℃로 가열하여 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 반응액을 냉각시킨 후, 증류수 30 ㎖와 에틸아세테이트 50 ㎖를 가하여 추출하고 수층은 에틸아세테이트 50 ㎖로 2 회 더 추출하였다. 추출액을 모아 감압 농축하여 표제 화합물 15.5 g(수율: 93%)을 담황색 액체로서 얻었다. 화학순도(GC): 96.8%
1H-NMR (CDCl3) δ 4.20~4.30 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.55~3.65 (2H, m), 3.17 (1H, br), 2.55~2.70 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz)
13C-NMR (CDCl3) δ 171.8, 68.0, 61.0, 48.2, 38.5, 14.1
실시예 6: 4-클로로-3-히드록시부탄산 메틸 에스테르의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴로서 4-클로로-3(S)-히드록시부티로니트릴을 사용하고 에탄올 대신 메탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 표제 화합물 15.8 g(수율: 95%)을 담황색 액체로서 얻었다. 화학순도(GC): 97.1%; 광학순도(HPLC): 99.2%ee
1H-NMR (CDCl3) δ 4.28 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.40 (1H, br), 2.65 (2H, m)
13C-NMR (CDCl3) δ 172.2, 68.0, 52.0, 38.2, 38.8
본 발명의 방법에 따르면, 시안화염과 에피클로로히드린을 pH 7 내지 8, 특히 7.3 내지 7.8에서 반응시킴으로써, 바람직하게는 상온, 상압에서 시안화염과 무기산을 미리 혼합하여 pH를 상기 범위로 조정한 후 에피클로히드린을 첨가하여 반응시킴으로써, 고순도의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 고수율로 얻을 수 있고, 키랄 에피클로로히드린을 사용하면 광학활성을 유지하여 높은 광학활성의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 얻을 수 있다. 또한 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴로부터 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 한 단계의 반응으로 고순도 및고수율로 대량생산할 수 있으며, 광학활성이 있는 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴로부터 그 광학순도를 유지한 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 고수율 및 고순도로 얻을 수 있다.
Claims (12)
1) 7 내지 8 범위의 pH 조건 하에서 화학식 2의 에피클로로히드린을 화학식 3의 시안화염과 반응시켜, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 제조하는 방법:
[화학식 4]
[화학식 2]
[화학식 3]
M(CN)n
상기 식에서, M은 양이온을 나타내고, n은 1 내지 3의 정수이다.
2a) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜 용매에 용해시킨 후 염화수소와 반응시키거나,
2b) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 염화수소로 포화된 알콜 용매 중에서 반응시킴으로써, 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법:
[화학식 1]
[화학식 4]
상기 식에서, R은 C1-4알킬을 나타낸다.
1) 7 내지 8 범위의 pH 조건 하에서 화학식 2의 에피클로로히드린을 화학식 3의 시안화염과 반응시켜, 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 형성시키고;
2a) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 알콜 용매에 용해시킨 후 염화수소와 반응시키거나,
2b) 화학식 4의 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴을 염화수소로 포화된 알콜 용매 중에서 반응시킴으로써, 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 형성하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르를 제조하는 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
M(CN)n
[화학식 4]
상기 식에서, R, M 및 n은 각각 제1항 및 제2항에 정의된 바와 같다.
제1항 또는 제3항에 있어서, pH를 7.3 내지 7.8로 조절하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 시안화염 용액에 무기산을 가하여 pH를 조절한 후, 에피클로로히드린을 가하는 방법.
제5항에 있어서, 무기산이 염산, 질산, 황산, 설폰산 및 인산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 무기산이 황산 또는 진한 염산인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 시안화염으로 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 알콜 용매로서 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 염화수소로 무수 염화수소 가스를 사용하는 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 알콜 용매를 4-클로로-3-히드록시 부티로니트릴에 대해 1.5-2.5의 중량비로 사용하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에피클로로히드린 또는 4-하이드록시부티로니트릴이 광학활성을 갖는 것인 방법.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020030023968A KR20040090062A (ko) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
| US10/553,170 US20060264652A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester |
| EP04727443A EP1615877A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester |
| CNA2004800077807A CN1764636A (zh) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | 一种制备4－氯－3－羟基丁酸酯的方法 |
| JP2006507807A JP2006523686A (ja) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | ４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造方法 |
| PCT/KR2004/000869 WO2004092114A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester |
| CA002522224A CA2522224A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020030023968A KR20040090062A (ko) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040090062A true KR20040090062A (ko) | 2004-10-22 |
Family
ID=36748269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020030023968A KR20040090062A (ko) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060264652A1 (ko) |
| EP (1) | EP1615877A1 (ko) |
| JP (1) | JP2006523686A (ko) |
| KR (1) | KR20040090062A (ko) |
| CN (1) | CN1764636A (ko) |
| CA (1) | CA2522224A1 (ko) |
| WO (1) | WO2004092114A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100625649B1 (ko) * | 2004-09-14 | 2006-09-20 | 엔자이텍 주식회사 | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101238092B (zh) | 2005-08-08 | 2012-07-04 | 日宝化学株式会社 | 2-羟基酯化合物的制造方法 |
| CN100408555C (zh) * | 2006-09-15 | 2008-08-06 | 四川省天然气化工研究院 | 4-氯-3-羟基丁腈的制备方法 |
| CN102627580B (zh) * | 2012-03-20 | 2013-12-18 | 河北临港化工有限公司 | 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺 |
| MX2017002609A (es) * | 2014-08-28 | 2017-05-30 | Davuluri Ramamohan Rao | Procedimiento mejorado para la preparacion de lacosamida y su intermediario novedoso. |
| CN108774153A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-11-09 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种(s)-4-氯-3-羟基丁腈的制备方法 |
| CN109896955A (zh) | 2019-03-26 | 2019-06-18 | 沈阳金久奇科技有限公司 | 一种β-羟基羧酸酯的制备方法 |
| DE202019105611U1 (de) | 2019-10-11 | 2019-10-30 | Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd. | beta-Hydroxycarbonsäureester, hergestellt durch eine Carbonylierungsveresterungsreaktion in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mittels eines Co-Katalysators |
| CN113584096A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-02 | 江西科苑生物股份有限公司 | 一种r-2-羟基苯丁腈的制备方法及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139559A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Earth Chem Corp Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
| JPH04124157A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-04-24 | Daiso Co Ltd | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
| JPH05310671A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-11-22 | Daiso Co Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
| JP2002241357A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63316758A (ja) * | 1987-06-18 | 1988-12-26 | Osaka Soda Co Ltd | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
| JP3855033B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-12-06 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| US5908953A (en) * | 1996-12-18 | 1999-06-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester |
| JPH11171850A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| JP2004182607A (ja) * | 2002-11-29 | 2004-07-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
-
2003
- 2003-04-16 KR KR1020030023968A patent/KR20040090062A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-14 EP EP04727443A patent/EP1615877A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-14 CA CA002522224A patent/CA2522224A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 US US10/553,170 patent/US20060264652A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 WO PCT/KR2004/000869 patent/WO2004092114A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 CN CNA2004800077807A patent/CN1764636A/zh active Pending
- 2004-04-14 JP JP2006507807A patent/JP2006523686A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139559A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Earth Chem Corp Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
| JPH04124157A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-04-24 | Daiso Co Ltd | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
| JPH05310671A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-11-22 | Daiso Co Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
| JP2002241357A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100625649B1 (ko) * | 2004-09-14 | 2006-09-20 | 엔자이텍 주식회사 | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2522224A1 (en) | 2004-10-28 |
| CN1764636A (zh) | 2006-04-26 |
| WO2004092114A1 (en) | 2004-10-28 |
| EP1615877A1 (en) | 2006-01-18 |
| US20060264652A1 (en) | 2006-11-23 |
| JP2006523686A (ja) | 2006-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9187419B2 (en) | Intermediates of sitagliptin and preparation process thereof | |
| KR20040090062A (ko) | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 | |
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| JPS61249956A (ja) | イミノエ−テルの製造方法およびアリ−ル置換基を有する新規なイミノエ−テル | |
| KR100313668B1 (ko) | (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 | |
| WO2003011816A1 (en) | Process for obtaining n-monosubstituted amides | |
| JP4237062B2 (ja) | スクシノニトリルの製造法 | |
| US20070004942A1 (en) | Method of preparation of an alkyne with an optically active hydroxyl group in the beta or gamma position of a triple bond and intermediates obtained | |
| CN108715576B (zh) | 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法 | |
| WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
| JP4001937B2 (ja) | アミノプロピオニトリルの製法 | |
| US20060194986A1 (en) | Production methods of optically active hydrazine compound and optically active amine compound | |
| KR101153713B1 (ko) | 이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물 | |
| JPH039898B2 (ko) | ||
| JPH11171850A (ja) | 酪酸エステル誘導体の製造方法 | |
| US9206107B2 (en) | Method for producing carboxylic acid and alcohol by hydrolysis of ester | |
| CN113072456B (zh) | 一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法 | |
| KR920000953B1 (ko) | 광학활성 3, 4-디히드록시 부티르산 유도체의 제조방법 | |
| CN111763152B (zh) | 一种乙酰氨基类物质的制备方法 | |
| WO2009115334A2 (en) | Process for the manufacture of memantine and intermediate product | |
| KR20060024550A (ko) | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| CN115490591A (zh) | 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
| KR100491809B1 (ko) | 3-치환된-3'-하이드록시프로피오나이트릴의 제조방법 | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J801 | Dismissal of trial |
Free format text: REJECTION OF TRIAL FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20060125 Effective date: 20060428 |