JPH01139559A - ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルニチン（ビタミンＢＴ）の原料として有用
な４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方
法に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

従来より、本発明の目的物である４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルは、カルニチンの原料として有用
であることが知られており、たとえば「ビタミン学の進
歩」第４集、２０５〜２１２頁（１９６０）に４−クロ
ロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをトリメチルアミン
と反応させ塩化カルニチンニトリルとしたのち加水分解
してカルニチンを製造する方法が記載されている。

ところで、従来より４−クロロ−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルは、一般的には以下にのべる方法によって製造
されている。

古くは、ホルマン（Ｈｏｒｍａｎｎ）らによってエビク
ロロヒドリンと液体青酸とを耐圧容器中で６０〜７０℃
に数日間加熱して４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニ
トリルを製造した（パイルシュタインズ・ハントブーツ
・デア・オルガニフシエン中ヘミ−（Ｂｅ１１．）３巻
、３１０頁（１９４３）参照）。

また、その後上記方法を改良した方法として、クルベノ
ール（Ｃｕｔｖａｎｏｒ）らによって、エビクロロヒド
リンのアルコール溶液に青酸カリウムと青酸ナトリウム
の混合物の水溶液を滴下し、希酢酸で中和して、４−ク
ロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法が
報告されている（ジャーナル−オブ・ザ拳ケミカル・ソ
サイエテイ（Ｊ、Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、）、３Ｉ２３頁
、（１９５０）参照）。

この方法はホルマンの方法と比較して反応時間が短く、
また耐圧容器を必要としないという長所はあるが、反応
収率が６５％と低いという欠点および生成物を酢酸カリ
ウムなどを含む反応溶液から単離するに際し複雑な抽出
操作を要するという欠点がある。ここに、反応収率が６
５％と低いのは、反応式（１）： に示される反応の反応速度が小さいことのみならず、反
応条件が厳しいため反応式（ａ：ＣＩＣＨ２ＣＨＣＨ２
ＣＮ　　　　ＣＩＣＨｚＣＨ−ＣＨＣＮ＋Ｈ２０（２１
Ｈ や反応式（３）： に示されるように、生成した目的物である４−クロロ−
３−ヒドロキシブチロニトリルが４−クロロ−２−ブテ
ンニトリルや１．３−ジシアノ　−２−プロパツールに
変化するために、反応選択率が小さくなることに基因し
ている。これらの欠点は４−クロロ−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを安価に大量に生産するにあたって致命的
な欠点である。

そこで本発明者は、目的物である４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルの収率を改善するとともに、目的
物を反応溶液から簡単な操作で単離しうる方法について
、鋭意研究を重ねた結果、エピクロロヒドリンと青酸と
を適当な触媒の存在下で反応せしめれば、緩和な反応条
件下に高収率で４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニト
リルを製造でき、しかも反応液をそのまま蒸留すること
により容易に単離することができるという知見をえて、
本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、エピクロロヒドリンと青酸とを青酸
のアルカリ金属塩、青酸のアルカリ土類金属塩、青酸の
アミン塩および青酸のアンモニウム塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種の存在下で反応させることを特徴
とする４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製
造方法に関する。

〔実施例〕

本発明において、目的物である４−クロロ−３−ヒドロ
キシブチロニトリルは反応式（１’）　：に示されるよ
うに、エピクロロヒドリンと青酸とを触媒としての青酸
のアルカリ金属塩、青酸のアルカリ土類金属塩、青酸の
アミン塩および青酸のアンモニウム塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種の存在下に反応させることにより
えられる。

上記に示す本発明における反応は、（イ）工業的に大量
生産されているエピクロロヒドリンと青酸系化合物で最
も単純な青酸自身を原料として、緩和な条件での、反応
を実現する、（ロ）緩和な条件のもとて反応が行なわれ
るため前記反応式（２）および（３）に示される反応に
よる反応選択率の低下を生ずることなく目的物を高収率
にうる、およびン９反応液から生成物を単離するには、
複雑な抽出操作を要せず、反応液を直接蒸留することに
より容易に行なわれることに特長がある。

本発明に用いられる触媒としては、青酸ナトリウム、青
酸カリウムなどの青酸のアルカリ金属塩、青酸カルシウ
ム、青酸マグネシウムなどの青酸のアルカリ土類金属塩
、青酸トリメチルアミン、青酸トリエチルアミン、青酸
トリエタノールアミン、青酸ピリジンなどの青酸のアミ
ン塩、青酸のアンモニウム塩があげられる。これらのな
かでは、アンモニア、モノエタノールアミン、モルホリ
ンなどの青酸塩は少し効果は落ちる傾向にある。

本発明においては、上記触媒のうち少なくとも１種を用
いる。また触媒を使用するにあたっては上記触媒を直接
投入して反応系に存在させるか、またはアルカリ金属水
酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモニ
アなどを反応系に投入し、原料である青酸と反応せしめ
ることにより触媒である青酸塩を生成させ、その結果触
媒を反応系に存在させてもよい。

反応系に存在させる触媒量はエピクロロヒドリン１モル
に対して０．００１〜０゜１０モルであるのが好ましく
、０．００５〜０．０５モルであるのがさらに好ましい
。触媒量が少なすぎると反応の進行が遅くなりすぎる傾
向があり、触媒量が多くなると反応式（３）による副反
応が起る傾向がある。また、触媒にかえて炭酸水素ナト
リウムや硫酸カリウムを使用するか、または無触媒のば
あいには反応は進行しない。

また、本発明においては出発原料であるエピクロロヒド
リン、青酸および前記触媒のほかに、水、アルコール、
ジオキサンなどが存在していても良好な結果かえられる
。水、アルコール、ジオキサンなどは反応系の希釈や触
媒の溶解液として用いると好都合であるが量的には多く
を用いる必要性はない。

出発原料の使用量は、エピクロロヒドリン１モルに対し
て青酸が０．９〜１．５モルであるのが好ましく、１．
０〜１．２モルであるのがより好ましい。０．９モル未
満のばあい未反応のエビクロロヒドリンが残るし、　１
．５モルをこえるばあいには回収しなければならない青
酸が増す。

出発原料であるエビクロロヒドリンと青酸との混合は、
反応開始前に低温に保ち全量を混合してもよく、また反
応に応じ、エビクロロヒドリンまたは青酸のうちの一方
を他方に、触媒の存在下で少しづつ添加してもよい。

本発明における反応は１０〜５０℃で順調に進行する。

青酸の沸点が２５．７℃であるので、氷水で冷却した凝
縮器を付した反応容器中で反応の温度は２０〜３０℃で
スタートし、ついで３０〜４０℃で数時間反応させるの
が反応の進行がなめらかで好ましい。反応結果は、ガス
クロマトグラフィーなどを用いて知ることができる。た
とえば、後述する実施例３の分析条件では反応式（２）
による４−クロロ−２−ブテンニトリルは４−クロロ−
３−ヒドロキシブチロニトリルの主ピークの前に現われ
、反応式（３）によるｌ、３−ジシアノ　−２−プロパ
ツールは主ピークのあとに現われる。本発明では４−ク
ロロ−２−ブテンニトリルは少量ないし微量におさえる
ことができ、１，３−ジシアノ　−２−プロパツールも
微量におさえることができる。触媒を用いないで耐圧容
器を用いて加熱による反応の促進を試みたところ、たと
えば、１２０℃で３時間の反応において、４−クロロ−
２−ブテンニトリルおよび１，３−ジシアノプロパノー
ルをそれぞれ十数％副生じた。

４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの反応液か
らの単離は、反応液をそのまま減圧濃縮し、未反応の青
酸やエビクロロヒドリンを、ときに触媒の第三級アミン
も青酸などとともに回収したのち、真空蒸留を行なうこ
とによりなされ、目的物である４−クロロ−３−ヒドロ
キシブチロニトリルをうる。４−クロロ−３−ヒドロキ
シブチロニトリルは真空度３＋ａｍＨｇでは沸点１１０
〜１１２℃でえられ、該沸点近傍には副生物もなく高純
度品が容易にえられる。なお、副生物の４−クロロ−２
−ブテンニトリルは真空度１５ｍ＋ｓＨｇで沸点７３〜
７３．５℃であり、ｉ、ａ−ジシアノ　−２−プロパツ
ールは真空度０．２ｍｍ１ｇで沸点１５４〜１５６℃で
ある。

以下に本発明を実施例および比較例にもとづいてさらに
詳細に説明するが、本発明はかかる・実施例のみに限定
されるものではない。

実施例１ 氷水を通した凝縮器を付した１　００　ｍｌ容の３０フ
ラスコに氷水冷却下で磁石撹拌しながら青酸１３．５ｇ
　（０，５モル）および触媒として３０％トリメチルア
ミン水溶液１ｍ１（トリメチルアミン＝０．００３４モ
ル）を投入し、浴槽の氷を除き、２５℃でエビクロロヒ
ドリン３７ｇ　（０，４モル）を除々に滴下した。約半
量を滴下したとき、反応液の温度を約３５℃まで上昇せ
しめ、さらに全量滴下したとき４０℃とし、その温度で
４時間反応させ冷却した。なお、このときのエピクロロ
ヒドリンに対する青酸のモル比は　１．２５であり、エ
ビクロロヒドリンに対するトリメチルアミンのモル比は
０．００８５である。ついで反応液をロータリーエバポ
レーターで減圧濃縮し、えられた濃縮液を真空蒸留して
主留分である４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリ
ル（Ｍｌ　１１０〜１１２℃／３ｍｍＨｇ）を４３．６
ｇえた。それとは別に濃縮時のトラップよりエビクロロ
ヒドリン２．０ｇを回収した。えられた４−クロロ−３
−ヒドロキシブチロニドニルの収率は、エビクロロヒド
リンの仕込量に対して９１．２％、エビクロロヒドリン
の反応量に対して９Ｂ。４％であった。

実施例２ 実施例１においてトリメチルアミン水溶液１ｍ１のかわ
りに触媒として青酸カリウム０．３ｇ（０，００４６モ
ル、）を水１　ｍｌに溶解したものを用い、氷水冷却下
でエピクロロヒドリン全量を最初から青酸および青酸カ
リウムとともに３０フラスコに仕込み、ゆるやかに（２
時間をかけて）温度をあげて４０℃とし、その温度で４
時間反応させたほかは実施例１と同様にして主留分であ
る４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル（ｂｐｌ
ｌｏ　−１１２℃／　３　ａｍ　Ｈｇ）を４３．０ｇえ
た。なお、このときのエビクロロヒドリンに対する青酸
のモル比は１．２５であり、エビクロロヒドリンに対す
る青酸カリウムのモル比は０．０１２である。

それとは別に濃縮時のトラップよりエビクロロヒドリン
１．９ｇを回収した。えられた４−クロロ−３−ヒドロ
キシブチロニドニルの収率は、エビクロロヒドリンの仕
込量に対して８９，９％、エビクロロヒドリンの反応量
に対して９４．８％であった。

実施例３〜６ 出発原料の青酸とエビクロロヒドリンの使用量の比率を
かえて以下に述べる方法にしたがって４−クロロ−３−
ヒドロキシブチロニトリルをえた。１０ｍ１容のスクリ
ュー管（マルエム社製）に氷水冷却下で第１表に示す青
酸、エビクロロヒドリンおよび触媒を各処方にしたがっ
て仕込み、キャップを強く閉めたのち、２０℃に保持さ
れた水槽に移し１時間をかけて３５℃まで加温し、さら
に１時間かけて４０℃とした。そしてその温度で４時間
反応させた。反応後冷却し、反応液１μｇをガスクロマ
トグラフィー（■品性製作所製、ＧＣ−７Ａ型、カラム
：　５Ｅ−３０充填１ｍガラスカラム、検出器：　ＦＩ
Ｄ）にて、サンプル注入口温度２００℃、カラム７０℃
から　１８０℃昇温（毎分１６℃）で分析した。データ
ー処理はクロマトパック（■品性製作所製、ＥＩＡ型）
で行なった。えられた分析結果（クロマトバックによる
百分率）ならびにエビクロロヒドリンに対する青酸およ
び触媒のモル比をそれぞれ第１表に示す。

〔以下余白〕

実施例７〜１９および比較例１〜３ 触媒の種類および量をかえて以下に述べる方法にしたが
って４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをえた
。操作は第２表に示す青酸、エビクロロヒドリンおよび
触媒を各処方にしたがって用いたほかは実施例３〜６と
同様にして行ない、えられた反応液を実施例３〜６と同
様の分析試験に供した。えられた分析結果（クロマトバ
ックによる百分率）ならびにエビクロロヒドリンに対す
る青酸および触媒のモル比をそれぞれ第２表に示す。

また、比較例として、触媒のかわりに水、炭酸水素ナト
リウムおよび硫酸カリウムを用い、上記と同様の方法お
よび分析試験を実施した。

その結果を第２表に併記する。

〔以下余白〕

実施例２０〜２３ならびに比較例４および５溶媒をかえ
て以下に述べる方法にしたがって４−クロロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルをえた。

操作は、第３表に示す青酸、エビクロロヒドリンおよび
触媒を各処方にしたがって用いたほかは実施例３〜６と
同様にして行ない、えられた反応液を実施例３〜６と同
様の分析試験に供した。えられた分析結果（クロマトバ
ックによる百分率）ならびにエビクロロヒドリンに対す
る青酸および触媒のモル比をそれぞれ第３表に合わせて
示す。また比較例として触媒を用いず、上記と同じ方法
および分析試験を実施し、その結果を第３表に併記する
。

〔以下余白〕

〔発明の効果〕 本発明の方法によれば４−クロロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルを緩和な反応条件のもとに高収率で合成する
ことができ、さらに反応液から簡単な操作で容易に単離
することができるという効果を奏する。

特許出願人　　　アース製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １　エピクロロヒドリンと青酸とを青酸のアルカリ金属
   塩、青酸のアルカリ土類金属塩、青酸のアミン塩および
   青酸のアンモニウム塩からなる群より選ばれた少なくと
   も１種の存在下で反応させることを特徴とする４−クロ
   ロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法。