JPS597136A - マロン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシアノ酢酸又はシアノ酢酸ソーダｒ原料とする
マロン酸の低級アルキルエステルの製造方法に関するも
のである。

周知の如くマロン酸ジメチル、ｉロン酸ジイノプロビル
等のマロン酸エステルは層系、医薬の原料として、或は
有機合成中間体として有用な化合物である。

現在、マロン酸エステルの工業的製法としてはいくつか
知られているが、代表的な方法としてはモノクロル酢酸
ソーダとシアン化ソーダとの反応より得られるシアノ酢
酸ソーダを、硫酸の存在下にアルコール中で加アルコー
ル分解する方法がある。しかし乍ら、かかる従来の方法
では用いるアルコールの種類によっては収率が悪く、例
えば米国特許第２，５５７，８５８号の実施例によると
、メタノールを用いるマロン酸ジメチルの場合は収率が
５１．３％、イングロパノールを用いるマロン酸ジイソ
プロピルの場合は５９．６優にすぎず、工業的に多くの
欠点を有している。

本発明者等はシアノ酢酸又はシアノ酢酸ソーダからマロ
ン酸エステルを得る方法において、各種のマロン酸エス
テルを高収率で得ることが出来、しかも工業的に容易に
実施し得る方法を見出すべく研究を重ねて本発明に到っ
たものである。

ｆｌｂｔ　Ｋ　’／シアノ酢酸ソーダらマロン酸エステ
ルを得る場合、総括反応式は次の様に示される（Ｒはア
ルキル基を表わす。）０ ２０ＨＣ！Ｈ，、Ｃ０２Ｎａ＋Ｈ２Ｓｏ、−＋２ＯＮＯ
Ｈ２００２Ｈ＋Ｎａ２８０１１（Ｉ）従来の細見によれ
ば上記反応はその過程でシアノ基が加アルコール分解し
たイミノエーテルを経由してマロン酸工不テルに至ると
考えられている（特公昭５５−７１２２７号公報参照）
。

即ちこの仮定に従えば反応式（［）の過程は次の反応式
で進められる。

１ Ｈ 關 Ｈ 従って、従来はシアノ酢酸又はシアノ酢酸ソーダを原料
とするマロン酸エステルの生成反応においては、反応初
期における水分の存在は加アルコール分解を妨害するも
のと考えられ、水分を他力減少することが収率向上の為
には必須の条件として考えられていた。

然るに本発明者らはこの反応を詳細に調べだところ、第
一工程として一定範囲の量の水の存在に於てシアノ酢酸
又はシアノ酢酸ソーダと硫酸を反応させ、次で第二工程
として反応混合物にアルコールを加えエステル化させる
方法が高収率でマロン酸エステルを与えることを見い出
した。

しかも第一工程の反応液の分析結果（ＳＩＪ速液体クロ
マトグラフィー）から反応液中にはマロン酸とマロン酸
モノアミド硫酸塩が含まれていることが判明した。なお
、マロン酸モノアミド硫酸塩は文献未記載の新規な物質
であるところから、該アミドと硫酸との反応から標４準
物質を直接合成し、これを同定した。

以上の知見に基づき、本発明者らは積極的に中間体であ
るマロン酸モノアミド硫酸塩及びマロン酸を経由させ、
次でアルコールを加えてエステル化を行うことによシ高
収率でマロン酸エステルを得る本発明の方法に至った。

この場合、上記の反応式（ＩＩ）に示される過程は次の
反応式で進行するものと考えられる。

第一工程： 第二工程： ところで、従来の方法では既に述べた様に、シアノ基の
加アルコール分解によりイミノエーテルを生じ、更にと
のイミノエーテルを加水分解してマロン酸エステルが得
られると考えられており、この加水分解に要する水（上
記（■２）の反応式）はもう一方のカルボン酸のエステ
ル化によって副生ずる水（上記（ｒｉｌ）の反応式）に
よりまかなわれる筈であるから、後者の水を除去するこ
とはむしろ収率低下につながるものと考えられていた。

それ故、通常カルボン酸とアルコールによるエステル化
でみられる強制的な水分の除去は必要としないとされて
いた。

しかるに本発明者等は、従来の方法と異なり第一工程で
一旦マロン酸モノアミド硫酸塩を含む中間体を生成させ
た本発明の方法では上記（ｌＩ２Ａ）及び（■２Ｂ）の
反応式に従い、余剰の副生水が生ずる為、更にこの平衡
反応を右へ進めることを考え、第三工程としてエントレ
ーナーの共存下で強制的に脱水をイミノたところ、大巾
に収率の向上が認められた。（この第三工程の反応を主
エステル化反応に対し以下二仄エステル化とよぷ。） ルミ様に、本発明の方法によれば、従来のシアン酢酸ソ
ーダを原料とするマロン酸エステルの製法で考えられて
いた技術思想とは全く逆の手段を講することによシ、従
来の方法と比べてよ＃）筒い収率でマロン酸エステルを
得ることができるのである。

次に通常工業的に得られるシアノ酢酸を原料とした場合
の欠点として、粗原料に含まれる食塩、シアノ酢酸にす
るときに副生ずる硫酸ソーダ及びエステル化反応で副生
ずる重硫酸アンモニウムとｄつた無機塩が多量に存する
ため、第二工程のエステル化で得られた反応液は極めて
濃厚な懸濁液となシ、これ等の固液分離を如何に有利に
処理するかは工業的に重要な問題である０ 通常の対応策としては、例えばこれらの無機塩を溶解す
るに十分な水を加え、液−液分離を行う方法、又はこの
＠濁液を濾過によシ固−液分離を行う方法等が考えられ
る。しかし乍らｔ前者は多量の水を加えるために、水ノ
ーへのマロン酸エステルの溶解或いは加水分解等が起る
という欠点があυ、又後者は戸滓へのマロン酸エステル
の付着や、工業的に実施する場合作業性、安定性に問題
が残る等、いずれも、工業的な製法として十分であると
は言い難い。

そこで、本発明者等は一次エステル化終了時点における
反応液を詳細に調べたところ、室温（冷却）下では有機
１−及び水層に分液した液相と前記無機塩からなる固相
で構成されるが、加温した場合は第２表に例示する如く
、固相の存在しない温度範囲が存在し、普通の液−液分
離が可能であシ、且つ有機溶媒を共存させれば、水層中
にはマロン酸エステルが殆んど含まれないことが判明し
た。

第１表　　マロン酸ジメチルの場酋 注）反応液組成 即ち、本発明は水の存在下でシアノ酢酸及び／又はシア
ノ酢酸ソーダと硫酸を反応させ、反応生成物にアルコー
ルを加え、エステル化反応させてマロン酸エステルを生
成せしめるに際し、得られたエステル化反応液を有機溶
媒の共存下加温状態で分液し、その上層液から水を強制
的に除去し乍ら二次エステル化反応を行わせることを特
徴とするマロン酸エステルの製法に係わるものである。

以下本発明の第一乃至第三工程について更に詳しく説明
する。

第一工程 本発明において使用される硫酸は濃硫酸が適当であり、
その使用量はシアノ酢酸及び／又はシアノ酢酸ソーダ（
以下シアノ酢酸化合物と略称する）に対して、１．０〜
５．０モル倍が好適である。父、水の使用量はシアノ酢
酸化合物に対し１．０〜４．０モル倍が適当であシ、水
の１吏用駄が多すぎると反応液が稀薄となシすぎ１反応
速度が遅くなって好ましくない。

反応は、攪拌下５０〜９０℃で約３〜５時間かけ行なわ
れる。この温度が低すぎると反応速度が遅く、又茜すぎ
るとシアノ酢酸等の熱分解が生ずるため好ましくない。

得られた反応混合液はそのまま次の第二工程の一次エス
テル化反応に使用される。

第二工程 使用される原料アルコールとしては、例えばメチルアル
コール、エチルアルコール、イングロビルアルコール等
、炭素数１〜４を有する低級アルコールが挙げられる。

その使用量はシアノ酢酸化合物に対して２．０〜４．０
モル倍が好適である。この使用量が少ないと反応は完結
せず、又多すぎると８ＴＹ（空時収率）が悪い等経済的
不利を招く。

反応は有機溶媒の共存下で実施されるのが好ましく、使
用される有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素が挙げられる。その使用量は通常、
全液量に対して１０〜５０重量％の範囲から適宜選ばれ
る。この有機溶媒は反応時必ずしも必須ではないが、−
次エステル化終了後の分液操作において、マロン酸エス
テルの水ノーへの溶解を防止することが出来ると共に、
二次エステル化におけるエンド、レーナーとしての役割
をはたす。従って、その使用量が少ないと、上記分液及
び脱水蒸留操作等に支障があシ、又多すぎると５ＴＹ（
空時収率）が悪くなる等経済的不利を招く。

反応は攪拌下６０〜１００℃で２〜４時間かけて行われ
、平衡状態まで進められる。次いで、得られた一次エス
テル化反応液は４０〜８０℃に保ち分液され、その上層
液は次の二次エステル化工程に使用される。

第三工程（二次エステル化） 上記に引続き攪拌下、８０〜１２０’Ｃ％好ましくは混
合液の沸騰状態で生成した水を強制的に反応系外に除去
し乍ら、エステル化を完結させる。得られた二次エステ
ル化反応液は公知の方法によって中和処理され、次いで
分液された有機層は有機溶媒及び過剰のアルコールを回
収蒸留した後、分別蒸留すれば精製マロン酸エステルを
得ることができる。

本発明の方法によれば、従来低収率でしか得られなかっ
たマロン酸エステルを高ｕｓ−ｃ’ｓることかでき、そ
の工業的有用性は極めて大である。

又、本発明の方法によれば、従来の多量の水を加え分液
したシ又は濾過操作にょ４分離を必要とした不利益を解
消すると共に、二次エステル化工程における蒸発による
脱水負荷が軽減できる。

以下、実施例を挙げて、本発明の詳細な説明する。

実施例１ 第一工程： シアン酢酸１７０　ｆ　（２，０モル）　、水４５ｆ（
２，４モル）及び塙類（食塩及び硫酸ソーダ）８７Ｖを
含んだシアノ酢酸水溶液５ｏｏｒＫ濃硫酸２４０ｔ　（
２，４モル）を攪拌下、液温を６０℃に保ち３時間かけ
て添加した。添加後、液温を８０℃で２時間加熱し反応
混合液（組成ニア７）酢酸モノアミド硫酸塩６７．８係
、マロン酸３．８係）５４０ｆを得た。

第二工程： 反応混合液にメタノール１６０　Ｆ　（５，０モル）及
びトルエン４５０　Ｆを加え、７０℃に保ち４時間エス
テル化を行った。−次エステル化後、液温を７０℃に保
ち、下層液を分液にょシ除去し上層液を７６０　ｆ得た
。

なお、得られた反応液は７０℃で固相が存在せず１円滑
に液−液分離を行なうことが出来た。

しかし、これを室温に冷却すると多くの同相の発生が認
められた。

この上層液をガスクロマトグラフィにより分析したとこ
ろ、マロン酸ジメチルを２８．１　％含有し、この段階
でのシアノ酢酸に対する収率は８０．８％であった。

第三工程： 引続き上記上層液を９０〜１１８℃に保ち、メタノール
９６　Ｆ　（３，０モル）を１時間あたり２４ｔの速度
で加えながら蒸発せしめ、約５時間後に留出液が分液し
なくなったので反応終了とし、反応液を７６Ｏｆ得た。

反応液をガスクロマトグラフィによシ分析したところ、
マロン酸ジメチルを３２．７　％含有し、シアノ酢酸に
対する収率は？　４．０　％であった。

尚、反応Ｗ期に於ける水のシアン酢酸に対する割合（上
記の場合１．２モル倍）を変化させた以外は上記と同様
に反応させた結果を次表に示す。

実施例２ 第二工程： 実施例１の第一工程で得られた反応混合液５４０ｆにイ
ングロパノール５６０　ｆ　（６モル）及びベンゼン７
８Ｆを加え８０℃に加熱し４時間エステル化を行った。

この−次エステル化後、その温度に保ちながら分液し上
層液５９５ｔを得た。

この上層液をガスクロマトグラフィによシ分析したとこ
ろ、マロン酸ジイソプロピルを５１．９１含有しこの段
階でのシアノ酢酸に対する収率は８２．１％であった。

第三工程： 引続き上記上層液を更に９０〜９３℃に加熱し還流せし
め約６時間後に共沸水はほとんど出てこなくなったので
反応終了として反応液を冷却した０その液量は５６２ｆ
でガスクロマトグラフィによる組成分析を行ったところ
、マロン酸ジイソプロピルを６２，６９６含有し、シア
ノ酢酸に対する収率は９５．５１であった。

実施例５ 第一工程： シアノ酢酸１７０　ｆ　（２，０モル）、水１４４ｆ（
８，０モル）及び塩類（食塩及び硫酸ソーダ）８７ｆを
含んだシアノ酢酸水溶液４０１ｆに濃硫酸２４０ｆ　（
２，０モル）を攪拌下、液温を６０℃に保ち２時間かけ
て添加した。添加後、液温を８０℃で２時間加熱し反応
混合液６４０ｆを得た。

第二工程： 次いでイングロパノール３６０　Ｆ　（，６，０モル）
及びベンゼン８７Ｆを加え８０℃に加熱し４時間エステ
ル化を行った。−次エステル化後その直置に保ちながら
分液し上層液６１６ｔを得た。

この上層液をガスクロマトグラフィによシ分析したとこ
ろ、マロン酸ジイソプロピルを５１．９チ含有しこの段
階でのシアン酢酸に対する収率は８４．９チであった０ 第三工程： 引続き、上記上層液を更に８９〜９２′ｃに加熱し還流
せしめ、約９時間後に共沸水はほとんど出てこなくなっ
たので反応終了として反応液を冷却した０その液量は５
７４ｆでガスクロマトグラフィによる組成分析を行った
ところマロン酸ジインプロピルをｂ　ｚ、ｓ　ｔｌｂ含
有しシアノ酢酸に対する収率は？５．０チであった０ 出願人代理人　　古　　谷　　　　　馨−２′

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水の存在下でシアノ酢酸及び／又はシアノ酢酸ソーダと
   硫酸を反応させ、反応生成物にアルコールを加え、エス
   テル°化反応させてマロン酸エステルを生成せしめるに
   際し、得られたエステル化反応液を有機溶媒の共存下加
   温状態で分液し、その上層液から水を強制的に除去し乍
   ら二次エステル化反応を行なわせる仁とを特徴とスルマ
   ロン酸エステルの製法。