WO2007125750A1 - 不純物の低減された２－シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体、並びにその製造方法 - Google Patents

不純物の低減された２－シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体、並びにその製造方法 Download PDF

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ester
boronic acid
lithium
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Shinichiro Nakamura
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Tosoh Finechem Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the present invention relates to a high-purity 2-cyanophenolic acid or ester thereof, which can be a raw material for pharmaceuticals and electronic materials, and a method for producing the same.
  • 2-Cyanophenylboronic acid and its derivatives are useful as raw materials for electronic materials such as pharmaceuticals and liquid crystals used in the Suzuki coupling reaction.
  • boronic acid hydrolysis is performed after a transmetalation reaction between allylsilane or allylstannane compound and boron tribromide, a halogenated aryl allyl triflate and pinacol borane or
  • a method of coupling bispinacol diborate with a transition metal catalyst a method in which a halogenated reel is converted to an organometallic compound such as allylmagnesium halogenated gallium lithium, and then reacted with a trialkylborate Known.
  • the latter method is generally used as an industrial production method, but among the boronic acids, cyanophylboronic acids react with n-butyllithium because an organomagnesium compound reacts with a -tolyl group.
  • a method of reacting halogenated benzonitrile with a low temperature is used.
  • 2-cyanophenolic acid can be obtained only in a low yield even when n-butyllithium is used.
  • Patent Document 1 2-bromobenzo-tolyl is reacted with tertiary butyllithium to obtain the desired product in a high yield. The method of obtaining is described.
  • Non-Patent Document 1 describes an organic phase obtained by esterification with neopentyldaricol via an ortho-trithioi reaction with lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide starting from benzo-tolyl. It has been reported that neopentyl glycol ester of 2-cyanophenylboronic acid can be obtained by drying to solid.
  • the neopentyl glycol ester of 2-cyanophenol boronic acid obtained by this method contains N-benzoyl 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine in a ratio of 3.5: 1, and heptane Although it has been purified by recrystallization with a solvent, N-benzoyl 2, 2, 6, 6-tetramethylbiperidine will be introduced into the crystallization of 2-cyanophenylboronic acid and the subsequent esterification step. Separation is difficult, and the purity of 2-cyanophenolic acid and its derivatives is not improved.
  • Patent Document 1 European Patent EP-0675118A Specification
  • Non-Patent Document 1 Organic Lett., 3 (10), 1435-1437 (2001)
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for synthesizing high-purity 2-cyanophenolic acid or an ester thereof and 2-cyanophenolic acid or an ester thereof with high purity. .
  • the present invention relates to 2-cyanophenylboronic acid having a chemical purity of 98% or more and an ester thereof, and a method for producing the same, with the gist of the following description.
  • the content of 1-phenol 1- (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-yl) methylimine is 0.001 mol% or more and 0.5 mol% or less.
  • a process for producing high-purity 2-cyanophenol-phosphoric acid ester which comprises subjecting 2-cyanophenolic acid contained in the organic layer to esterification after contact treatment at a pH of less than 7 in the presence of a non-miscible organic solvent.
  • the 2-sianov-lupolonic acid or ester thereof obtained by the method of the present invention has a content of 1 ferruo 1 (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1yl) methylimine of 0.001 mol. It is a high purity 2 cyanophenol boronic acid or ester thereof in an amount of from 0.5 to 0.5 mol%.
  • the present invention relates to a high-purity 2-cyanophenylboronic acid or an ester thereof.
  • the ester include chain dialkyl esters such as dimethyl ester, jetyl ester, diisopropyl ester, ethylene glycol esters, 1, 3
  • examples thereof include cyclic esters with diols such as propanedio monoreesterol, neopentinoleglycolole estenore, force teconore estenole, pinacone olester.
  • These esters can be used for ordinary esters such as 2-esteropholonic acid dissolved in water-immiscible organic solvent without isolation or isolation. Can be manufactured in a way.
  • a high purity 2-cyanophenol boronic acid or an ester thereof can be produced from benzo-tolyl by a method using lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide and trialkoxyborane.
  • N Benzyl 2, 2, 6, 6-tetramethylpiberidine which is an impurity described in Supporting Information of Non-Patent Document 1 above, has lithium 2, 2, 6 on the -tolyl group of benzo-tolyl. , 6-Tetramethylpiperidide is attached to form 1-ferro- 1- (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-yl) methylimine, then saturated ammonium chloride. When hydrolyzed with water, it is considered that it was converted to N-benzoyl 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine after hydrolysis under alkaline conditions.
  • This intermediate 1-phenol 1- (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-yl) methylimine
  • 2-cyanophenylboronic acid is selectively extracted into the organic phase
  • 1-phenyl- 1- (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-yl) methylimine is extracted into an acidic aqueous solution.
  • trimethoxyborane trimethoxyborane, triethoxyborane, triisopropoxyborane and tributoxyborane generally used for boronic acid synthesis can be used.
  • Preferred examples include trimethoxyborane and triisopropoxyborane. Particularly preferred is triisopropoxyborane as an example.
  • the method for synthesizing lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide is not particularly limited. Add n-butyllithium hexane solution to THF solution of 1S 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine. By doing so, a method for preparing lythioi is exemplified. After preparation, lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide does not need to be completely dissolved in the solution. It reacts as a slurry containing lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide crystals. Can also be used for wear.
  • Lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide is prepared from 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine and n-butyllithium, 2, 2, 6, 6-tetramethyl N-Butyllithium with a molar ratio of 0.8 to 1.05 with respect to piperidine can be used.
  • 2, 2, 6, 6- Tetramethylpiperidine has a large amount of n-butyllithium, which is unfavorable because n-butyllithium itself reacts with benzonitrile and by-produces valerophenone. -It is preferred to use tetramethylpiperidine in slight excess.
  • Lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide can be used in a molar ratio of 0.9 to 2 with respect to the raw material benzo-tolyl.
  • the trialkoxyborane can be used in a molar ratio of 0.9 to 5 with respect to benzo-tolyl.
  • the order of addition of the substrate during the synthesis of 2 cyanophylboronic acid is not particularly limited, but the thermal stability of the lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidide and benzo-tolyl ortholysate In view of the properties, trialalkoxyborane and benzo-tolyl are sequentially or simultaneously added to the prepared lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide solution.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the reaction is not affected.
  • the reaction can be performed without a solvent, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene, and ethers such as jetyl ether and THF.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ethers such as jetyl ether and THF.
  • a particularly preferred example is THF.
  • Examples of the reaction temperature for synthesizing 2 cyanophenol boronic acid include a range of 100 ° C to 0 ° C. When the temperature is lower than 100 ° C, the reaction rate is slow, and when the temperature is higher than 0 ° C, side reactions increase, which is not preferable.
  • a particularly preferred temperature is ⁇ 80 ° C. to ⁇ 20 ° C.
  • the acidic aqueous solution is usually added at a temperature of 20 to 50 ° C, particularly preferably 0 to 20 ° C. At this temperature, if an acidic aqueous solution is added to the reaction solution or the reaction solution is added to the acidic aqueous solution for a short time, there is no problem. , 2, 6, 6-Tetramethylpiperidine-1yl) Methylimine to N-benzoyl, 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine proceeds rapidly, so the latter method Is desirable.
  • the amount of acid used for the acidic aqueous solution addition treatment can be such that the pH of the aqueous phase during extraction is less than 7.
  • an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid
  • hydrochloric acid or sulfuric acid can be exemplified
  • Aromatic hydrocarbons such as xylene and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane can be used.
  • Extraction efficiency power Ethyl acetate is exemplified as a particularly preferable example.
  • the content of 1-phenol 1- (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine 1-yl) methylimine by washing 1 to 3 times so as not to affect the subsequent coupling process Is preferably washed to a composition of 0.001 mol% or more and 0.5 mol% or less with respect to 2-cyanophenol boronic acid.
  • the chemical purity of the obtained 2-cyanophenylboronic acid is 98% or more. It can be above.
  • UV-8020 manufactured by Tosohichi Corporation
  • Mobile phase Liquid A: water Z-acetonitrile Z70% perchloric acid (900/100/1
  • Liquid B water Z-acetonitrile Z70% perchloric acid (100/900/1
  • Example 3 To the organic phase obtained in Example 2, 77 ml of 1,3 propanediol was added and stirred at room temperature for 2 hours. After separating the liberated aqueous phase, the solvent was distilled off with an evaporator. The residual oily substance was dissolved in 700 ml of dichloromethane and washed with 153 ml of water, and then the resulting organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness using an evaporator. While stirring with a magnetic stirrer, 450 ml of hexane was slowly added dropwise to the residual oil under ice-cooling to precipitate crystals.
  • the crude product was dissolved in 200 ml of toluene, 4.5 g (0.059 mol) of 1,3 propanediol was added, and the mixture was left stirring at room temperature.
  • the toluene phase was extracted 3 times with 100 ml of water and the aqueous phase obtained was mixed, and this aqueous phase was extracted 3 times with 100 ml of dichloromethane.
  • the obtained dichloromethane phase was washed once with 100 ml of water, and all of the toluene phase and the dichloromethane phase were mixed. Then, the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 10.10 g of crystals. Obtained.
  • a high purity 2-cyanophenolic acid or ester thereof can be obtained, which is useful as a raw material for pharmaceuticals and electronic materials.

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Abstract

　ベンゾニトリル、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシボランを反応させ、得られた２－シアノフェニルボロン酸を含む反応液に酸性水溶液を加えて、水に非混和性の有機溶媒の存在下ｐＨ７未満で接触処理した後、有機層から２－シアノフェニルボロン酸を得ることを特徴とする高純度２－シアノフェニルボロン酸の製造方法。

Description

明 細 書
不純物の低減された 2 _シァノフエニルボロン酸又はそのエステル体、並 びにその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、電子材料の原料となりうる、高純度の 2—シァノフエ-ルポロン酸 又はそのエステル体並びにその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 2—シァノフエニルボロン酸及びその誘導体は、鈴木カップリング反応に使用される 、医薬、液晶などの電子材料の原料として有用である。
[0003] 一般的なボロン酸の製造法としては、ァリールシランやァリールスタンナン化合物と 三臭化ホウ素とのトランスメタル化反応後に加水分解する方法、ハロゲン化ァリール ゃァリールトリフレートとピナコールボランまたはビスピナコールジボレートとを遷移金 属触媒を用いてカップリングする方法、ハロゲンィ匕ァリールをァリールマグネシウムハ ロゲン化物ゃァリールリチウムなどの有機金属化合物に変換した後、トリアルキルボ レートと反応させる方法などが知られて 、る。
[0004] 工業的に製造する方法として後者の方法が一般に用いられているが、ボロン酸の なかでもシァノフエニルボロン酸類は、有機マグネシウム化合物が-トリル基と反応す るため、 n—ブチルリチウムとハロゲンィ匕べンゾニトリルとを低温で反応させる方法が 一般に用いられている。特に 2—シァノフエ-ルポロン酸は n—ブチルリチウムを用い ても低収率でしか得られず、特許文献 1には 2—ブロモベンゾ-トリルをターシャリー ブチルリチウムと反応させ、 目的物を収率よく得る方法が記載されている。
[0005] しかしながら、この方法では原料の 2 ブロモベンゾ-トリルおよびターシャリーブチ ルリチウムが高価であることや、分離の困難な 2 シァノ 3 ブロモフエ-ルボロン 酸等が副生し、純度が向上しないなどの問題がある。別法としては、ハロゲンィ匕ベン ゾ-トリルをピナコールボランやビスピナコールジボレートと貴金属触媒を用いてカツ プリングし、 目的のシァノフエ-ルボロン酸のピナコールエステルを得る方法が挙げら れる。 し力し、この方法では原料のハロゲン化べンゾニトリルおよびピナコールボラン原料が 高価であり、また、カップリングに高価な触媒を必要とするため、工業的な製法として は問題がある。
[0006] 非特許文献 1にはベンゾ-トリルを原料としたリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピ ペリジドによるオルトリチオイ匕反応を経由して、さらにネオペンチルダリコールでエス テル化、得られる有機相を乾固することで、 2—シァノフエニルボロン酸のネオペンチ ルグリコールエステルが得られることを報告している。しかし、この方法で得られた 2— シァノフエ-ルボロン酸のネオペンチルグリコールエステルには N べンゾィルー 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンが 3. 5 : 1の割合で混入しており、ヘプタン溶媒によ る再結晶により精製を行ってはいるものの、 N ベンゾィル 2, 2, 6, 6—テトラメチ ルビペリジンは 2—シァノフエニルボロン酸の晶析やその後のエステル化工程にー且 持ち込まれるとその分離が困難であり、 2 シァノフエ-ルポロン酸及びその誘導体 の純度が向上しな 、と 、つた問題点を有して 、る。
特許文献 1：欧州特許 EP - 0675118A明細書
非特許文献 1 : Organic Lett., 3(10),1435- 1437(2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明が解決しょうとする課題は、高純度の 2 シァノフエ-ルポロン酸又はそのェ ステル体並びに 2—シァノフエ-ルポロン酸又はそのエステル体を高純度に合成する 方法を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は前述の問題に鑑み鋭意検討を行った結果、ベンゾ-トリルとリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド及びトリアルコキシボランとを反応させ 2 シァノフエ -ルボロン酸を合成した反応液を酸性水溶液で処理する際に、水相の PHを 7未満 にすることで、水が存在する系においてでも N べンゾィルー 2, 2, 6, 6—テトラメチ ルビペリジンへの加水分解が起こらず 1 フエ-ルー 1一（2, 2, 6, 6—テトラメチル ピぺリジン— 1—ィル)メチルイミンが安定に存在し、引き続き有機溶媒による抽出を 行うことにより 1 フエ-ルー 1 （2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1 ィル)メチ ルイミンを安定かつ選択的に酸性水相へ抽出できることを見出し、結果として化学純 度の高い 2—シァノフエニルボロン酸及びその誘導体が得られるという本発明を完成 するに至った。
[0009] すなわち、本発明は以下の記載を要旨とする化学純度が 98%以上の 2 シァノフ ェニルボロン酸及びそのエステル体、並びにその製造方法に関するものである。
(1) 1—フエ-ル一 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミン の含有率が 0. 001モル％以上 0. 5モル％以下であることを特徴とする 2 シァノフ ェ-ルボロン酸又は 2—シァノフエ-ルボロン酸エステル。
(2) 2 シァノフエ-ルボロン酸エステルが 2 シァノフエ-ルボロン酸の 1, 3 プロ パンジオールエステルである（1)に記載の 2—シァノフエ-ルボロン酸エステル。
(3) ベンゾニトリル、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシ ボランを反応させ、得られた 2—シァノフエニルボロン酸を含む反応液に酸性水溶液 を加えて、水に非混和性の有機溶媒の存在下 pH7未満で接触処理した後、有機層 力ら 2—シァノフエ-ルボロン酸を得ることを特徴とする高純度 2—シァノフエ-ルポ口 ン酸の製造方法。
(4) ベンゾニトリル、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシ ボランを反応させ、得られた 2—シァノフエニルボロン酸を含む反応液に酸性水溶液 を加えて、水に非混和性の有機溶媒の存在下 pH7未満で接触処理した後、有機層 に含まれる 2 シァノフエ-ルポロン酸をエステルイ匕することを特徴とする高純度 2— シァノフエ-ルポロン酸エステルの製造方法。
(5) トリアルコキシボランがトリイソプロポキシボランであることを特徴とする（3)又は（ 4)に記載の製造方法。
(6) 接触処理に用いる酸性水溶液が、塩酸及び Z又は硫酸であることを特徴とす る（2)〜（5)の 、ずれか 1項に記載の製造方法。
(7) 2 シァノフエ-ルボロン酸エステルが 2 シァノフエ-ルボロン酸の 1, 3 プロ パンジオールエステルである（4)に記載の製造方法。
発明の効果
[0010] 本発明方法により、効率的に高純度の 2—シァノフエニルボロン酸又はそのエステ ル体を得ることができる。
[0011] 本発明方法により得られる 2 シァノフ -ルポロン酸又はそのエステル体は、 1 フエ-ルー 1 （2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1 ィル)メチルイミンの含有率 が 0. 001モル％以上 0. 5モル％以下の高純度の 2 シァノフエ-ルボロン酸又はそ のエステル体である。 発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に本発明を詳細に説明する。
[0013] 本発明は高純度の 2 シァノフエニルボロン酸又はそのエステル体に関するもので あり、エステルとしてはジメチルエステル、ジェチルエステル、ジイソプロピルエステル などの鎖状ジアルキルエステルやエチレングリコールエステル、 1, 3 プロパンジォ 一ノレエステノレ、ネオペンチノレグリコーノレエステノレ、力テコーノレエステノレ、ピナコーノレエ ステルなどのジオール類との環状エステルが例示される。これらのエステルは 2—シ ァノフエ-ルポロン酸を単離または単離することなく水に非混和性の有機溶媒に溶解 した状態で、通常のエステルイ匕に供するなどの一般的に用いられるエステルイ匕の方 法で製造できる。
[0014] 高純度の 2 シァノフエ-ルボロン酸又はそのエステル体は、ベンゾ-トリルからリ チウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシボランを用いる方法で 製造することができる。
[0015] 高純度の 2 シァノフエ-ルボロン酸の製造は、ベンゾ-トリルとリチウム 2, 2, 6, 6 —テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシボランとを反応させた溶液を酸性水溶 液と接触させ、そのときの水相の pH
を 7未満に保つことで達成できる。前述の非特許文献 1の Supporting Informatio nに記載されている不純物である N ベンゾィル 2, 2, 6, 6—テトラメチルピベリジ ンは、ベンゾ-トリルの-トリル基にリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドが付カロ して 1—フエ-ルー 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミン が生成した後に、飽和塩化アンモ-ゥム水で加水分解する際に、アルカリ性条件下 での加水分解を受けて N—べンゾィルー 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンに変化 したちのと考免られる。 [0016] この中間体である 1—フエ-ル一 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィ ル)メチルイミンは pH力 ^未満の酸性条件下では加水分解を受けることなく安定に存 在し、しかも 2—シァノフエニルボロン酸が選択的に有機相に抽出されるのに対して、 1—フエ-ルー 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミンは酸 性水溶液中に抽出される。これはリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを使用 した 2—シァノフエニルボロン酸の製造において特徴的であり、たとえばリチウムジイソ プロピルアミドゃリチウム 2,6 ジメチルビペリジドなど、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメ チルピペリジド以外の他のリチウムアミドを用いた場合には 2—シァノフエ-ルボロン 酸は生成しないうえ、選択的にアミドの-トリル基への求核付カ卩が進行し、ベンズアミ ジン誘導体を経由して Ν,Ν—置換べンズアミドが定量的に生成する。
[0017] これらリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド以外のリチウムアミドを使用した場 合には、反応後に酸性水溶液で反応溶液を加水分解したとしても、中間体であるべ ンズアミジン誘導体は安定に存在せず、ベンズアミド化合物へと容易に加水分解さ れ有機相側へ選択的に抽出される。 1 フエ-ルー 1ー（2, 2, 6, 6—テトラメチルピ ペリジンー1 ィル)メチルイミンが Ν べンゾィルー 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリ ジンにまで加水分解されていないことは、水相への分配挙動や、後述の実施例での 赤外吸光分析により 1650cm_1付近に認められるべきカルボニル特有の吸収がない ことから、文献記載の N—ベンゾィル 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンが存在し ていないことは明白である。
[0018] トリアルコキシボランとしてはボロン酸合成に一般的に使用されるトリメトキシボラン、 トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン、トリブトキシボランが使用できる。好ましい 例としてトリメトキシボランおよびトリイソプロポキシボランが例示される。特に好まし 、 例としてトリイソプロポキシボランが例示される。
[0019] リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドの合成法については特に限定されない 1S 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンの THF溶液に n ブチルリチウムへキサン溶 液を添加することによりリチオイ匕し調製する方法が例示される。調製後のリチウム 2, 2 , 6, 6—テトラメチルピペリジドは溶液に完全に溶解している必要はなぐリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドの結晶を含むスラリーとして反応に使用することもで きる。
[0020] リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドが 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンと n—ブチルリチウムより調製される場合、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンに対して 0. 8以上 1. 05モル比以下の n—ブチルリチウムが使用できる。 2, 2, 6, 6—テトラメ チルピペリジンに対して n—ブチルリチウムが多い場合には n—ブチルリチウム自体 がべンゾニトリルと反応し、バレロフエノンが副生するため好ましくなぐ 2, 2, 6, 6 - テトラメチルピペリジンを僅かに過剰に使用することが好ましい。
[0021] リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドは原料のベンゾ-トリルに対して 0. 9〜 2モル比の間で使用できる。
[0022] トリアルコキシボランはべンゾ-トリルに対して 0. 9〜5モル比の間で使用できる。
[0023] 2 シァノフエニルボロン酸合成の際の基質の添加順序は特に限定されないが、リ チウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびべンゾ-トリルのオルトリチォ体の熱 安定性などを考慮すると、調製したリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド溶液 にトリアルコキシボラン及びべンゾ-トリルを順次または同時に添加する方法が好まし い。
[0024] 反応に使用する溶媒は、本反応に影響を与えなければ特に限定されない。無溶媒 でも反応が可能であるほか、へキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、トルエン などの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、 THFなどのエーテル類が例示される 。特に好ましい例として THFが挙げられる。
[0025] 2 シァノフエ-ルボロン酸の合成反応温度としては 100°C〜0°Cの範囲が例示 される。温度が 100°Cより低いと反応速度が遅くなり、また温度が 0°Cより高いと副 反応が多くなるため好ましくない。特に好ましい温度として— 80°C〜― 20°Cが例示 できる。
[0026] 酸性水溶液の添加処理は通常 20〜50°Cの温度で行われ、特に 0〜20°Cが好 ましい。この温度では短時間であれば、反応液に酸性水溶液を添加しても、酸性水 溶液に反応液を添カ卩しても力まわないが、アルカリ側では 1—フエ-ルー 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンー1 ィル)メチルイミンから N—べンゾィルー 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンへの加水分解が早く進行するため、後者の方法での製造 が望ましい。酸性水溶液添加処理に使用する酸量は抽出時の水相の pHが 7未満と なるような量を使用することができる。加水分解に使用する酸としては塩酸、硫酸、燐 酸、硝酸などの鉱酸の水溶液が使用できる。好ましくは塩酸または硫酸が例示できる
[0027] 酸性水溶液接触処理後の溶液に、水と 2層を形成する有機溶媒を存在させること で 2 シァノフエ-ルボロン酸と 1 フエ-ルー 1一（2, 2, 6, 6—テトラメチルピベリジ ン— 1—ィル)メチルイミンの分離をさらに効率よく行うことができる。これらの水非混 和性の有機溶媒は、 2—シァノフエニルボロン酸の合成反応に悪影響を与えるもので なければ反応前から添加しておくことも可能であるし、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチ ルビペリジドなど反応する可能性があるものにっ 、ては、反応後の合成酸性水溶液 との接触処理後の水相との分離工程までの任意の工程でカ卩えることができる。水と非 混和性の有機溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸プロピルなどのカルボン酸のエステ ル類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン 、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水 素類、へキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類などを用いることができる。抽出 効率力 特に好ましい例として酢酸ェチルが例示される。
[0028] 2 シァノフエ-ルボロン酸又はそのエステル体への 1—フエ-ルー 1一（2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン— 1—ィル)メチルイミンの混入量を低減するために、必要 に応じて酸性水溶液添加処理後に得られる 2—シァノフエニルボロン酸の有機相をさ らに水または酸性の水溶液で洗浄することが可能である。この酸洗浄を繰り返すこと により、 1—フエニル一 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミ ンの混入量を著しく低減できる力 2—シァノフエ-ルポロン酸も一部酸性水溶液へ 抽出されることで収率の低下となるため、必要以上の洗浄は効果的ではない。
続くカップリング工程に影響を与えない程度となるよう、 1〜3回の洗浄により 1—フエ -ル一 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミンの含量を 2— シァノフエ-ルボロン酸に対し 0. 001モル％以上 0. 5モル％以下の組成となるように 洗浄することが好ましい。
また、上記の操作により、得られる 2 シァノフエニルボロン酸の化学純度を 98%以 上とすることができる。
[0029] 実施例
以下実施例にて、本発明の効果を示すが、本発明はこの実施例に限定されるもの ではない。
[0030] 分析条件
液体クロマトグラフィー分析
試料溶液： 2 -シァノフエニルボロン酸が lmgZ 1ml以下の濃度となるように、サン プルを水,ァセトニトリル =40： 60 (V/V)混合溶液に溶解した。
[0031] 装置:東ソ一高圧グラジェントシステム（東ソ一 (株)製）
検出器: UV— 8020 (東ソ一 (株)製）
カラム： YMC A— 302 (4. 6mm X 150mmL)
温度： 35°C
移動相： A液:水 Zァセトニトリル Z70%過塩素酸 (900/100/1
V/V/V)
B液：水 Zァセトニトリル Z70%過塩素酸 (100/900/1
V/V/V)
グラジェント法： B液 30%→ (3分）→30%→ ( 12分）→100%→ (5分）→100% 流量： 0. t \/ mm
検出波長： UV 267nm
注入量：5 1
[0032] 実施例 1 2 シァノフ -ルボロン酸の合成例
窒素置換した 300mlフラスコ中で、 2, 2, 6, 6—テ卜ラメチルピペリジン 21. 6g (0. 153mol)を THF
130mlに溶解したのち、 10°Cで 15%— n—ブチルリチウムへキサン溶液 96ml (0 . 153mol)を滴下してリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを調製した。この液 を 78°Cに冷却した後、トリイソプロポキシボラン
67ml (0. 291mol)を滴下し、続いてベンゾ-トリル 15g (0. 146mol)を滴下した後 、同温度で 2時間熟成した。反応液を室温まで昇温し、 2N -HC1 225mlで加水分解を行った。酢酸ェチル 150mlをカ卩えて攪拌した後、酸相（pHく 1
)を分離した。水相を酢酸ェチル 105mlで抽出した後、 2つの有機相を混合し、飽和 食塩水 90mlで洗浄した後、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しエバ ポレーターで濃縮した。 濃縮液にジクロロメタン 100mlを加えた後へキサン 50mlを 0°Cで添カロし析出した結 晶を濾別'乾燥し、 7. 3gの 2 シァノフエ-ルポロン酸の結晶を得た。 2 シァノフエ -ルボロン酸の純度は 98. 7%であり、 0. 3mol%の 1 フエ-ルー 1ー（2, 2, 6, 6 —テトラメチルピペリジン— 1—ィル)メチルイミンが含まれていた。
[0033] 実施例 2
窒素置換した 3リットルフラスコ中で 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 264g (l. 87mol)を THF
535mlに溶解したのち、 10°Cで 15%— n—ブチルリチウムへキサン溶液 1150m 1 (1. 87mol)を滴下してリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを調製した。この 液を 50°Cに冷却した後、トリイソプロポキシボラン
492ml (2. 13mol)とべンゾ-トリル 177ml (l. 73mol)の混合液を滴下し、同温度 で 2時間熟成した。ベンゾ-トリルの転ィ匕率は 96%、 2 シァノフエ-ルポロン酸反応 収率 71. 5%、 15. 4mol%の 1—フエ-ル— 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピベリジ ン— 1—ィル)メチルイミンの副生が確認された。この反応液を 3N— HC1溶液 1540 mlに添加し加水分解を行った。 2層分離を行った後、酸相（pH= l)を 715mlの酢 酸ェチルで
3回洗浄した。これらの有機相を混合した液には仕込みべンゾニトリル基準で 61. 5 mol%の 2CPBAと 7. 5mol%の 1—フエ-ルー 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリ ジン— 1—ィル)メチルイミンが含まれていた。この有機相を 0. 2N— HC1で 14mlで 洗浄した。その後 100mlの水と 714mlの飽和食塩水で 2回洗浄することにより、 2— シァノフエ-ルボロン酸を溶解した有機相 2. 94kgを得た。この溶液は 146gの 2 シ ァノフエ-ルボロン酸及び、 2—シァノフエ-ルボロン酸に対し 1一フエ-ルー 1一（2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミンを 0. 4mol%含有していた。
[0034] 実施例 3 実施例 2で得られた有機相に 1, 3 プロパンジオール 77mlを添加し、室温で 2時 間攪拌した。遊離した水相を分離した後、エバポレーターにて溶媒を留去した。残留 油状物をジクロロメタン 700mlに溶解し、水 153mlで洗浄した後、得られる有機相を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで減圧乾固した。残留油状物にマ グネチックスターラーで攪拌しながらへキサン 450mlを氷冷下ゆっくりと滴下して結 晶を析出させた。得られた結晶を冷へキサン 500mlで洗浄し、室温にて減圧下 12時 間乾燥し、 2 シァノフエ-ルボロン酸の 1, 3 プロパンジオールエステル（2— (1, 3, 2 ジォキサボリナン— 2—ィル）ベンゾ-トリル） 184gを得た。純度は 99. 4%で 、この結晶には、 1—フエ-ル一 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル） メチルイミンが 0. 45mol%含有していた。
実施例 4
窒素置換した 300mlフラスコ中で 2, 2, 6, 6—テ卜ラメチルピペリジン 11. 6g (0. 0 82mol)を THF
63mlに溶解したのち、—20°Cで 15%— n—ブチルリチウムへキサン溶液 53ml (0. 082mol)を滴下してリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを調製した。この液 を 80°Cに冷却した後、トリイソプロポキシボラン
22ml (0. 933mol)を添カ卩し、その後べンゾ-トリノレ 8ml (0. 0756mol)を滴下した 。同温度で 15分熟成したのち— 40°Cまで昇温した。この反応液を 3N— HC1溶液 69 mlに添加し、ジクロロメタン 73mlをカ卩ぇ 2層分離を行った。有機相を 73mlの飽和食 塩水で 2回洗浄した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧 濃縮した後、濃縮液をジクロロメタン 40mlに溶解し、 1, 3 プロパンジオール 4ml (0 . 056mol)をカ卩え、室温で 2時間反応した。反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 したのち、エバポレーターにて濃縮乾固した。濃縮液に室温でトルエン 10mlをカロえ て析出した結晶を濾過、へキサンで洗浄した後減圧下室温で一晩乾燥し白色結晶 1 . 6gを得た。以下の分析結果よりこの化合物は 1—フエ-ル— 1— (2, 2, 6, 6—テト ラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミンであると同定した。
'H -NMR OOOMHZ, CDC1 )
3
9. l (b, 2H) , 7. 66 (m, 1H) , 7. 61— 7. 57 (m, 2H) , 7. 52— 7. 45 (m, 2H) , 1. 92 (m, 6H) ,
1. 52 (s, 12H)
LC-MS (m/z = 245)
IR(KBr) 1650— 1700cm— 1にカルボ-ルの吸収なし。
濾液にヘプタン 50mlを添力卩し氷冷することにより 6. 93gの白色結晶を得た。この 結晶は 1 フエ-ルー 1 （2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1 ィル)メチルイミ ンを 8. 4%含む 2 シァノフエ-ルボロン酸のプロパンジオールエステルであった。
[0036] 実施例 5
窒素置換した 300mlフラスコ中で、 2, 2, 6, 6—テ卜ラメチルピぺリジン 21. 6g (0 . 153mol)を THF
130mlに溶解したのち、 10°Cで 15%— n—ブチルリチウムへキサン溶液 96ml (0 . 153mol)を滴下してリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを調製した。この液 を— 78°Cに冷却した後、トリイソプロポキシボラン 67ml (0. 291mol)を滴下し、続い てべンゾニトリル
15g (0. 146mol)を滴下した後、同温度で 2時間熟成した。反応液を室温まで昇温 し、 2N-H SO 230mlでカ卩水分解を行った。
2 4
酢酸ェチル 150mlをカ卩えて攪拌した後、酸相（pHく 1)を分離した。水相を酢酸ェチ ル 100mlで抽出した後、 2つの有機相を混合し、飽和食塩水 90mlで洗浄した後、得 られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しエバポレーターで濃縮した。
濃縮液にジクロロメタン 100mlを加えた後へキサン 50mlを 0°Cで添カロし析出した結 晶を濾別'乾燥し、 6. 8gの 2 シァノフエ-ルポロン酸の結晶を得た。 2 シァノフエ -ルボロン酸の純度は 98. 5%であり、 0. 4mol%の 1 フエ-ルー 1ー（2, 2, 6, 6 —テトラメチルピペリジン— 1—ィル)メチルイミンが含まれていた。
[0037] 比較例 (文献法）
ネオペンタンジオールの代わりに 1 , 3 プロパンジオールを用いる以外は前述の 非特許文献 1に記載の方法に従って 2—（1, 3, 2 ジォキサボリナン 2 ィル)ベ ンゾ-トリルの合成を行った。
[0038] 窒素置換した 300mlフラスコ中で 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 10. 6g (0. 075mol)を THF
80mlに溶解したのち、 10°Cで 15%— n—ブチルリチウムへキサン溶液 48ml (0 . 075mol)を滴下してリチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドを調製した。
この液を一 78°Cに冷却した後、トリイソプロポキシボラン 23ml (0. O97mol)を添カロし 、その後べンゾ-トリル 5ml (0. O50mol)を滴下した。同温度で 2時間熟成したのち 室温まで昇温した。この反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 200mlを添カ卩し、酢 酸ェチル 200mlで 3回抽出し、すべての有機相を混合後無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をトルエン 200mlに溶解し、 1, 3 プロパンジォ ール 4. 5g (0. 059mol)を加え、室温でー晚攪拌放置した。トルエン相を水 100ml で 3回抽出して得られた水相を混合し、この水相をジクロロメタン 100mlで 3回抽出し た。
得られたジクロロメタン相を水 100mlで 1回洗浄し、トルエン相及びジクロロメタン相を 全て混合した後、混合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固する ことで 11. 10gの結晶を得た。
[0039] この結晶をヘプタン 100mlと混合後、還流下 1時間攪拌した力 結晶は完全に溶 解せず、スラリーの状態であった。このスラリーを室温まで冷却後、濾過乾燥し 4. 5g の結晶が得られた。得られた結晶の 2—（1, 3, 2 ジォキサボリナン 2 ィル）ベン ゾ-トリルの純度は 67. 7%であり、 21. 4mol%の N ベンゾィル 2, 2, 6, 6—テ トラメチルビペリジンが含まれていた。この結晶の IR測定 (KBr法）を行ったところ、 16 80cm_1付近にカルボニルの吸収が確認された。
産業上の利用可能性
[0040] 本発明により高純度の 2 シァノフエ-ルポロン酸又はそのエステル体が得られる ので、医薬、電子材料の原料として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 1—フエ-ルー 1— (2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ィル)メチルイミンの含 有率が 0. 001モル0 /0以上 0. 5モル0 /0以下であることを特徴とする 2 シァノフエ-ル ボロン酸又は 2—シァノフエ-ルボロン酸エステル。
[2] 2 シァノフエ-ルボロン酸エステルが 2 シァノフエ-ルボロン酸の 1, 3 プロパン ジオールエステルである請求項 1に記載の 2—シァノフエ-ルボロン酸エステル。
[3] ベンゾニトリル、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシボラ ンを反応させ、得られた 2—シァノフヱ-ルポロン酸を含む反応液に酸性水溶液をカロ えて、水に非混和性の有機溶媒の存在下 pH7未満で接触処理した後、有機層から 2 -シァノフエ-ルポロン酸を得ることを特徴とする高純度 2—シァノフエ-ルポロン酸 の製造方法。
[4] ベンゾニトリル、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジドおよびトリアルコキシボラ ンを反応させ、得られた 2—シァノフヱ-ルポロン酸を含む反応液に酸性水溶液をカロ えて、水に非混和性の有機溶媒の存在下 pH7未満で接触処理した後、有機層に含 まれる 2 シァノフエニルボロン酸をエステルイ匕することを特徴とする高純度 2—シァ ノフエ-ルボロン酸エステルの製造方法。
[5] トリアルコキシボランがトリイソプロポキシボランであることを特徴とする請求項 3又は 4 に記載の製造方法。
[6] 接触処理に用いる酸性水溶液が、塩酸及び Z又は硫酸であることを特徴とする請求 項 2〜5の 、ずれか 1項に記載の製造方法。
[7] 2 シァノフエ-ルボロン酸エステルが 2 シァノフエ-ルボロン酸の 1, 3 プロパン ジオールエステルである請求項 4に記載の製造方法。
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