CN104725256A - 一种联苯丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式（i）化合物的制备方法，以甘氨酸甲酯或其盐酸盐为起始物料，经苯甲醛保护、苄氯联苯烷基化、脱保护制得式i化合物。本发明起始原料易得、价格低廉，且反应过程所涉及的中间体无需进行分离纯化，操作简单，反应条件温和，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种联苯丙氨酸衍生物的制备方法。
背景技术
具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体，特别是作为一些体内酶的抑制剂，如脑啡肽酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂等。
用于制备联苯丙氨酸的方法主要有以下三种：
1）以联苯单甲醛和海因作为起始物料，经缩合、还原、水解获得联苯丙氨酸（参见WO2007083776）：
该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵的Pd/C，而且反应条件较苛刻，需要10~20个大气压，对设备要求较高。
2）以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料，经缩合、脱羧、酯化、还原、-Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物（参见Vamavas Antonio等，European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005) 563-581）：
该路线的缺点是脱羧过程对设备腐蚀较大，还原过程中使用的氢化铝锂遇水会发生爆炸，反应过程需要严格无水、无氧，反应条件较苛刻，工业化生产有难度。
3）以N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯，即化合物V为起始物料，经联苯苄基烷基化、酸解、氨基酰基化、酯基碱解制得酰胺基联苯丙氨酸（参见中国专利200910098708.4）：
该路线的缺点是使用价格较昂贵、不易得的N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯为原料，而且水解后脱掉分子量较大的二苯甲基，原子利用度低，导致成本升高。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种反应条件温和、适合工业化大生产制备联苯丙氨酸衍生物的方法。
本发明的技术方案是一种式i化合物的制备方法，以甘氨酸甲酯或其盐酸盐、苯甲醛为起始原料，经苯甲醛保护、苄氯联苯烷基化、稀盐酸脱保护、游离制得化合物式i。反应流程如下：
根据本发明，苯甲醛保护步骤，采用甘氨酸甲酯盐酸盐为原料，加入三级胺作碱性试剂，例如三乙胺，促进甘氨酸甲酯从其盐酸盐中游离出来。
根据本发明，优选的，苯甲醛保护步骤，甲苯作溶剂，无水硫酸镁作吸水剂。
根据本发明，优选的，苯甲醛保护步骤，甘氨酸甲酯盐酸盐与苯甲醛的摩尔投料比为1:（0.9~1.1），反应温度为30~80℃，反应时间为2~6h。
根据本发明，优选的，苄氯联苯烷基化步骤，甲苯作溶剂，氢氧化钾作碱性试剂。
根据本发明，优选的，苄氯联苯烷基化步骤，反应温度为30~80℃，反应时间为1~3h。
根据本发明，优选的，稀盐酸脱保护步骤所用的盐酸浓度为6mol/L，反应温度为20~40℃，反应时间为1~3h。
更为详细的，一种制备联苯丙氨酸衍生物的方法，依次包括如下步骤：
步骤1：
向甲苯中加入有机碱试剂三乙胺、吸水剂无水硫酸镁、甘氨酸甲酯盐酸盐及苯甲醛，搅拌反应。反应完毕后，经降温、过滤，滤液用水洗涤，除去水层，得到式ii化合物的甲苯溶液。
本步骤优选的技术方案，甘氨酸甲酯盐酸盐与苯甲醛的摩尔投料比为1:（0.9~1.1）。
本步骤优选的技术方案，反应温度为30~80℃，反应时间为2~6h。
本步骤优选的技术方案，反应温度为40~70℃，反应时间为2~6h。
步骤2：
向步骤1所得的式ii化合物的甲苯溶液中加入氢氧化钾和苄氯甲苯反应完毕后，用水洗涤反应液，除去水层，得式iii化合物的甲苯溶液。
本步骤优选的技术方案，苄氯甲苯的投料量为步骤1甘氨酸甲酯盐酸盐摩尔量的0.95-1.2倍。
本步骤优选的技术方案，控制反应温度为30~80℃，反应时间为1~3h。
本步骤优选的技术方案，控制反应温度为40~70℃，反应时间为1~3h。
步骤3：
向步骤2中所得的式iii化合物的甲苯溶液中加入稀盐酸，在20~40℃下搅拌1~3h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出固体，过滤得到式i化合物。
本发明的有益效果是反应过程中所涉及到的中间体无须进行分离纯化，粗品可直接用于下步反应；原料易得且价格低廉，工艺对设备要求低，反应条件温和，操作简单，工艺稳定，易于放大生产。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（38.2g，0.36mol）依次加入1000mL三口瓶中，在30℃下反应2h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（77.04g，0.38mol），在30℃下反应1h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）79.6g，纯度（HPLC）99.8%，总收率77.9%。
实施例2
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（40.32g，0.38mol）依次加入1000mL三口瓶中，在30℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（81.1g，0.4mol），在30℃下反应1h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）83.8g，纯度（HPLC）99.9%，总收率82.1%。
实施例3
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（46.7g，0.44mol）依次加入1000mL三口瓶中，在30℃下反应6h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（89.21g，0.44mol），在35℃下反应1h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）84.0g，纯度（HPLC）99.9%，总收率82.3%。
实施例4
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（42.4g，0.40mol）依次加入1000mL三口瓶中，在80℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（81.1g，0.4mol），在30℃下反应1h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）83.6g，纯度（HPLC）99.8%，总收率81.9%。
实施例5
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（44.57g，0.42mol）依次加入1000mL三口瓶中，在40℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（85.16g，0.42mol），在50℃下反应3h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）84.4g，纯度（HPLC）99.9%，总收率82.6%。
实施例6
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（42.4g，0.40mol）依次加入1000mL三口瓶中，在50℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（81.1g，0.4mol），在68℃下反应3h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）86.9g，纯度（HPLC）99.9%，总收率85.1%。
实施例7
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（42.4g，0.40mol）依次加入1000mL三口瓶中，在60℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（97.32g，0.48mol），在80℃下反应3h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌1h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）85.3g，纯度（HPLC）99.9%，总收率83.5%。
实施例8
将甲苯（300mL）、甘氨酸甲酯盐酸盐（50g，0.40mol）、三乙胺（44.5g，0.44mol）、无水硫酸镁（48.1g，0.40mol）、苯甲醛（42.4g，0.40mol）依次加入1000mL三口瓶中，在70℃下反应4h，滤除不溶物，有机层加水300mL，搅拌10min，分液，得到化合物（式iii）的甲苯溶液。
向化合物（式iii）的甲苯溶液中加入氢氧化钾（44.9g，0.8mol），4-氯甲基联苯（81.1g，0.4mol），在60℃下反应3h，加水300mL，搅拌10min，分液，向有几层中加入200mL 6M稀盐酸，室温下搅拌3h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出大量白色固体，过滤得联苯丙氨酸甲酯（式i）86.1g，纯度（HPLC）99.9%，总收率84.3%。
Claims (7)
1.一种制备联苯丙氨酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：
向甲苯中加入有机碱试剂三乙胺、吸水剂无水硫酸镁、甘氨酸甲酯盐酸盐及苯甲醛，搅拌反应；反应完毕后，经降温、过滤，滤液用水洗涤，除去水层，得到式ii化合物的甲苯溶液；
步骤2：
向步骤1所得的式ii化合物的甲苯溶液中加入氢氧化钾和苄氯甲苯反应完毕后，用水洗涤反应液，除去水层，得式iii化合物的甲苯溶液；
步骤3：
向步骤2中所得的式iii化合物的甲苯溶液中加入稀盐酸，在20~40℃下搅拌1~3h，分液，水层用饱和Na2CO3溶液调节pH至7~8，析出固体，过滤得到式i化合物。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1甘氨酸甲酯盐酸盐与苯甲醛的摩尔投料比为1:0.9~1.1。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度为30~80℃，反应时间为2~6h。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1反应温度为40~70℃，反应时间为2~6h。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2苄氯甲苯的投料量为步骤1甘氨酸甲酯盐酸盐摩尔量的0.95-1.2倍。
6.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2反应温度为30~80℃，反应时间为1~3h。
7.权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2反应温度为40~70℃，反应时间为1~3h。
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