CN104987302B - N,n‑二乙基‑甲酸4‑卤代甲基‑3,5‑二甲基‑苯酚酯化合物及其制备方法 - Google Patents
N,n‑二乙基‑甲酸4‑卤代甲基‑3,5‑二甲基‑苯酚酯化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新化合物N,N‑二乙基‑甲酸‑4‑卤代甲基‑3,5‑二甲基‑苯酚酯以及制备方法。该化合物用于二甲基酪氨酸的合成。它比现有技术中涉及到的化合物更为有效，表现为它的制备更易于放大生产以及用它制备二甲基酪氨酸的反应活性更高，而不需要额外的反应活化步骤或活化试剂，从而更加经济有效。
Description
技术领域
本发明涉及化合物领域，特别涉及一种新化合物N,N-二乙基-甲酸4-卤代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯以及制备该化合物的方法
技术背景
二甲基酪氨酸是一类重要的非天然氨基酸。该化合物的合成用一个如下所示的化合物的烷基化反应来进行。(参见Tetrahedron Asymmetry 2000,11,2917-2925；Tetrahedron Asymmetry 2009,20,1398-1401；US4603121):
(其中X是一个离去集团，R是一个保护基).
目前文献报道的这类化合物有如下两种化合物：
这两个化合物作为合成中间体有如下缺陷：
(1)这两个化合物均为油状，放大生产和纯化困难。在制备化合物1的过程中，保护基会部分脱掉，脱掉保护基后，其副产物3参入反应生成的多氯甲基化产物在反应后处理中(包括水处理和减压蒸馏过程中)发生聚合。这不但影响反应的收率而且给产物的分离纯化造成极大的困难，减压蒸馏后的设备清洗由于多聚物的存在而难以进行，使放大生产不太实际可行。同时，减压蒸馏纯化也不能除掉反应生成的区域异构体。化合物2由于沸点较高，难以通过减压蒸馏纯化。实际制备中产品1和2均含有约5％的区域异构体。
(2)化合物1的烷基化活性不够，不能直接用于烷基化反应，需要转化为对应的碘化物2再做烷基化，合成的效率不高，而且增加了成本。因此，对于合成二甲基酪氨酸的现有原料所存在的缺陷，需要探索新的化合物解决上述问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物，其结构式如下：
其中X为氯或碘原子。
本发明的目的之二在于提供一种上述新化合物的制备方法，其中氯化物5的反应式为：
其中碘化物7的合成反应式为：
具体步骤如下：
步骤一、以3,5-二甲基苯酚3为原料，在碳酸钾的作用下和N,N-二乙基氯甲酰胺在乙腈中加热回流反应制得化合物6；其中3,5-二甲基苯酚3和碳酸钾的摩尔比为1:1～3；3,5-二甲基苯酚3和N,N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1～3；
步骤二、将步骤一所制得的化合物6与37％甲醛溶液、36％浓盐酸以及乙二醇二甲醚加热反应，制得目标化合物5并含有区域异构体5’，后经过结晶将5’除掉获得纯化的化合物5。其中化合物6与37％甲醛溶液的摩尔比为1：2～3；化合物6与36％浓盐酸的摩尔比为1:10～30；乙二醇二甲醚的用量为化合物6的2～5倍重量，反应温度为25℃～60℃；
制备碘化物7的步骤如下：
将化合物5与碘化钠在丙酮中反应生成碘化物7；其中化合物5与碘化钠的摩尔比例为1：1～3；溶剂用量为化合物5的5～20倍重量比；反应温度为25℃到回流温度。
优选地，步骤一中的3,5-二甲基苯酚3和碳酸钾的摩尔比为1:1.4；3,5-二甲基苯酚3和N,N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1.4；
优选地，步骤二中的化合物6与37％甲醛溶液的摩尔比为1：2.1；化合物6与36％浓盐酸的摩尔比为1:15-25，更优选为1:15；
优选地，反应温度为30-60℃，更优选为50-55℃。
优选地，反应的后处理用甲苯做溶剂，用弱碱水溶液洗涤有机相后，部分浓缩；其中甲苯用量为化合物6的4～8倍重量；浓缩到1～2倍重量。
优选地，产品的纯化步骤为在甲苯和正庚烷，或正己烷，环己烷，甲基环己烷结晶，其中甲苯与烷烃的体积配比为1：5～10，甲苯和烷烃的整个溶剂用量为化合物6的6～12倍重量，所述纯化是完全除掉生成的区域异构体杂质5’。
优选地，5与碘化钠的摩尔比例为1：2；溶剂用量为化合物5的7倍重量。
本发明的目的之三在于提供一种将上述化合物用于制备二甲基酪氨酸的用途，其特征在于，所述制备具体如下：
步骤一、将化合物5或7与化合物8在氢氧化钾为碱和四正丁基溴化铵为催化剂的作用下，在甲苯和水两相溶剂中生成化合物9；其中化合物5或7与化合物8的摩尔比为1:1.3；化合物5与碱的摩尔比为1:5；催化剂用量为5或7的0.05当量；反应温度为20℃；
步骤二、将化合物9与盐酸作用下生成化合物10；其中化合物9与盐酸的摩尔比为1:15；反应温度为80℃～100℃；
步骤三、将化合物10在碳酸钾为碱下与二碳酸二叔丁酯反应生成11；其中碱的用量为化合物10的8倍当量；化合物10与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.5；反应温度为0℃～50℃。
化合物5是一个比现有技术通常使用的上述化合物1更有效的原料化合物。原因在于其保护基没有1的吸电子性强，使得苯环更有富电性，从而使得对应的苄基氯化物在烷基化时有更好的活性。这样化合物5不需要转化为对应的碘化物来做烷基化。
除非另有说明，本发明中的“％”均为重量百分比。
关于本发明的技术效果：申请人研究发现，上述化合物5的放大制备简单易行，较1在放大生产上更切实可行。由于苯环的富电性提高，化合物6的氯甲基化反应比4更容易进行。在氯甲基化反应中4的保护基会部分脱去，而6的保护基能完全保持。化合物5是一个固体，而1是一个油状物，所以5的纯化通过重结晶就可实现，而不需要像纯化1那样经过减压蒸馏且不能完全除掉区域异构体杂质。
附图说明：
图1：化合物6的H-NMR
图2：化合物5的H-NMR
具体实施方式
制备实施例1：化合物5的制备
将3,5-二甲基苯酚3(21.8g,0.178mol,1.0当量)溶于乙腈(160mL)中，加入K2CO3(34.2g,0.248mol,1.4当量)和N,N-二乙基氯甲酰胺(34.6g,0.255mol，1.43当量)。反应混合物加热到回流7.5h.HPLC中控显示原料小于2％。反应液冷却至室温后过滤。滤饼用乙腈(50mL)洗涤。滤液浓缩到50mL,后用甲基叔丁基醚(200mL)稀释。该溶液先后用1M盐酸(100mL)，3％NaHCO3水溶液(100mL)，10％NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤。有机相浓缩得到粗品6(39.7g，90.4％纯度)直接用于下一步。H-NMR(CD3Cl,400MHz):6.81(s,1H),6.71(s,2H),3.48(m,4H),2.25(s,6H),1.19(m,6H)。
向反应瓶中加入6(68g,0.28mol,1.0当量,91％HPLC纯度),乙二醇二甲醚(140mL)和37％甲醛水溶液(48.0g,0.59mol,2.1当量)。在搅拌下，半小时内加入浓盐酸(440g,4.34mol,15.5当量)。反应液升温到50～55℃。反应2.5小时后，HPLC中控显示没有起始原料剩余。反应液冷却至室温，用甲苯(350mL)萃取一次。有机相用5％Na2CO3洗涤一次。水相的pH值为7～8。有机相再用水洗(140mL x 2)后浓缩到70mL。向有机相中加入正庚烷(500mL)。有机相浓缩到300mL。浓缩液冷却至0～5℃并保持该温度2h。析出的固体过滤，干燥得产品5(35.2g,46.6％收率,96.3％HPLC纯度)。H-NMR(CD3Cl,400MHz):6.81(s,2H),4.62(s,2H),3.39(m,4H),2.38(s,6H),1.22(m,6H)。
制备实施例2：化合物7的制备
向园底烧瓶中加入化合物5(2976mg,10.9mmol),Na I(3268mg,2eq)和丙酮(22mL)。反应在40℃进行16小时后冷却至20℃，向反应液加入水以产生沉淀。体系降温到5℃。沉淀物过滤，并用丙酮和水的混和溶剂(V/V＝1/2，15mL)洗涤。滤饼减压烘干得浅黄色固体产物7(3411mg,82％产率)。
制备实施例3：化合物2的制备
3,5-二甲基苯酚3(123.4g，1.0mol)，三乙胺(104g,1.03mol)和4-二甲氨基吡啶(1.24g,0.01mol)的二氯甲烷(500mL)溶液降温至0℃，滴加入氯甲酸乙酯(116.3g,1.05mol)，滴加温度控制在10～30℃。反应在20～30℃下进行4小时结束。向反应液中加入水(200mL)，分相后有机相用1N盐酸(200mL)洗涤两次，5％NaHCO3水溶液(200mL)洗涤两次，最后用水(200mL)洗两次。有机相浓缩得油状物4(98％收率,98.6％纯度)直接用于下一步。
向配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入化合物4(29.5g，0.149mol)，乙二醇二甲醚(60g)，37％甲醛水溶液(33.3g，0.411mol，2.8equiv.)，氯化锌(20.3g，0.149mol，1.0equiv)和36％的盐酸水溶液(251g，2.48mol，16.6equiv)。反应升温到50℃。5小时后中控显示2.3％的原料剩余。反应降温到室温。反应液用甲苯(200mL)萃取两次。有机相用水洗三次(150mL)，后用含有1％乙二胺四乙酸二钠和1％氢氧化钠溶液(100mL)洗涤一次。在碱洗过程中有大量的固体聚合物生成，这个聚合物用带硅藻土(30g)的漏斗滤掉。有机相在60℃下浓缩得黄色油状物(34.5g)。该油状物经减压蒸馏(180Pasi,bp:138～142℃)，得纯化产品1(12g，33％收率，94％纯度，含5％区域异构体)。
向配有机械搅拌的圆底烧瓶加入丙酮(75mL)，化合物物1(15.6g，0.06mmol，1.0equiv.)，碘化钠(18.1g,0.121mol,2.0equiv)。反应混合物在20～30℃下搅拌17小时。中控显示反应物完全转化。反应混合物过滤，滤液用水(75mL)稀释，后用甲基叔丁基醚(75mL)萃取两次。合并有机相，后用水(75mL)洗涤两次。向有机相中加入活性炭(2g)，室温下搅拌1小时后过滤，反应液浓缩得深红色油状物为产品2(18g,收率83％，纯度88％，含5％区域异构体)。该产品由于沸点较高而不能做减压蒸馏的纯化处理。
可以看出，制备实施例1为化合物6的氯甲基化反应,实施例3为化合物4的氯甲基化反应，从反应活性看来，通过比较反应时间，前者的反应时间为2.5小时反应结束，后者反应时间为5小时，即化合物6的反应活性更优，同时从产物纯度看来，本发明的纯度更高。
制备实施例4：化合物11的制备
向配有机械搅拌的圆底烧瓶中加入含化合物8的甲苯溶液(46％重量含量,2144mg,1.3eq)，四正丁基溴化铵(64mg,0.05eq),氢氧化钾水溶液(85％重量含量，1320mg,5eq),化合物5或7(4mmol)，甲苯(20mL)和水(1mL)。反应在20℃下搅拌16小时生成9。
向上述反应液中加入水(5mL)和浓盐酸(6.25g,15eq)。反应升温至100℃。反应24小时后，降温至20℃。反应液分相，水相用甲苯洗涤一次(5mL)得产物10的水溶液。
向上述水相加入碳酸钾(4423mg,8eq),THF(5mL)和二碳酸二叔丁酯(1308mg,1.5eq)。反应加热至40℃作用3小时。后向反应液中加入乙酸乙酯(20mL),溶液pH值用浓盐酸调至1.0。分相，有机相用水洗一次(10mL),后用无水硫酸镁干燥。有机相浓缩后，得1626mg油状粗产物11(48％产率)。向油状物中加入二氯甲烷(5mL)和正己烷(1mL)，在5℃下搅拌0.5小时产生固体物。固体物过滤，滤饼用正己烷(2mL)洗涤。滤饼真空干燥后得白色固体产物11(379mg,31％总产率)。H-NMR(DMSO-6D,400MHz):8.92(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,2H),3.98(m,1H),2.93(dd,J＝6.4Hz,14.4Hz,1H),2.76(dd,J＝8.4Hz,14.4Hz,1H),2.17(s,6H),1.32(s,9H)。
本发明的N,N-二烷基-甲酸4-卤代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯化合物及其制备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (7)
1.一种化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中X为氯或碘原子。
2.一种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，氯化物5的反应式为：
其中碘化物7的合成反应式为：
具体步骤如下：
步骤一、以3,5-二甲基苯酚3为原料，在碳酸钾的作用下和N,N-二乙基氯甲酰胺在乙腈中加热回流反应制得化合物6；其中3,5-二甲基苯酚3和碳酸钾的摩尔比为1:1～3；3,5-二甲基苯酚3和N,N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1～3；
步骤二、将步骤一所制得的化合物6与37％甲醛溶液、36％浓盐酸以及乙二醇二甲醚加热反应，制得目标化合物5并含有区域异构体5’，后经过结晶将5’除掉获得纯化的化合物5；其中化合物6与37％甲醛溶液的摩尔比为1：2～3；化合物6与36％浓盐酸的摩尔比为1:10～30；乙二醇二甲醚的用量为化合物6的2～5倍重量，反应温度为25℃～60℃；
制备碘化物7的步骤如下：
将化合物5与碘化钠在丙酮中反应生成碘化物7；其中化合物5与碘化钠的摩尔比例为1：1～3；溶剂用量为化合物5的5～20倍重量比；反应温度为25℃到回流温度。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的3,5-二甲基苯酚3和碳酸钾的摩尔比为1:1.4；3,5-二甲基苯酚3和N,N-二乙基氯甲酰胺的摩尔比为1:1.4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二中的化合物6与37％甲醛溶液的摩尔比为1：2.1；化合物6与36％浓盐酸的摩尔比为1:15-25。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为30-60℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备碘化物7的步骤中，化合物5与碘化钠的摩尔比例为1：2；溶剂用量为化合物5的7倍重量。
7.根据权利要求1所述的化合物用于制备化合物11的用途，其特征在于，所述制备具体如下：
步骤一、将化合物与化合物8在氢氧化钾为碱和四正丁基溴化铵为催化剂的作用下，在甲苯和水两相溶剂中生成化合物9；其中化合物与化合物8的摩尔比为1:1.3；化合物与碱的摩尔比为1:5；催化剂用量为的0.05当量；反应温度为20℃；
步骤二、将化合物9与盐酸作用下生成化合物10；其中化合物9与盐酸的摩尔比为1:15；反应温度为80℃～100℃；
步骤三、将化合物10在碳酸钾为碱下与二碳酸二叔丁酯反应生成11；其中碱的用量为化合物10的8倍当量；化合物10与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.5；反应温度为0℃～50℃。
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