JPH10324670A

JPH10324670A - 環状カルバメートを用いるクロロケトアミンの製造方法

Info

Publication number: JPH10324670A
Application number: JP10104567A
Authority: JP
Inventors: Heather Lynnette Rayle; ヘザー・リンネット・レイル; Renee Caroline Roemmele; レニー・キャロライン・ローメル; Randall Wayne Stephens; ランダル・ウェイン・ステファンズ; Joshua Anthony Chong; ヨシュア・アンソニー・チョング; Fereydon Abdesaken; フェリドン・アブデサケン; Charles Chao Wu; チャールズ・チャオ・ウー
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 1998-12-08
Also published as: ZA982798B; US5922916A; BR9801039A; HUP9800869A1; TW407142B; KR19980081393A; CA2234132A1; AU6060098A; EP0872473A2; CN1198433A; HU9800869D0; EP0872473A3; MX9802594A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】５−メチレン環状カルバメートの新規で安価
な製造方法の提供。【解決手段】置換アルキニルアミンおよび二酸化炭素
から、または置換アセトアセタミドからホフマン転位を
経て５−メチレン環状カルバメートを製造し、続いて簡
便な塩素化剤を用いて一般式IVの５−（クロロメチレ
ン）環状カルバメートに塩素化し、引き続き加水分解に
より一般式Iの置換α−クロロケトアミンにする。得ら
れた置換α−クロロケトアミンは殺菌剤として有用な置
換アミド化合物に転化できる。（ＲおよびＲ^３は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ
^１及びＲ^２は独立してアルキル又は置換アルキル基であ
るか、又はＲ^１及びＲ^２はそれらが結合している炭素と
一緒に環式構造を形成し、Ｘはハロである）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換アルキニルアミンおよび二
酸化炭素から、または置換アセトアセタミドからホフマ
ン転位を経て５−メチレン環状カルバメートを製造す
る、新規で安価な方法に関する。得られた５−メチレン
環状カルバメートは続いて、簡便な塩素化剤を用いて５
−（クロロメチレン）環状カルバメートに塩素化され、
引き続き加水分解により、置換α−クロロケトアミンに
される。得られた置換α−クロロケトアミンは、殺菌剤
として有用な置換アミド化合物に転化することができ
る。

【０００２】現在においては、本発明が有利に克服する
ことのできる幾つかの問題がある。所望される５−メチ
レン環状カルバメートを製造するための従来知られてい
る反応経路は、アセチレン性アミンと二酸化炭素を加
圧、昇温下に反応させることを含む。そのような条件は
高価な装置を必要とし、そのためこのような方法の商業
的価値を制限する。

【０００３】塩素化剤として塩素ガス又はＮ−クロロス
クシンイミドを用いるような、公知で通常の方法によっ
て得られる５−メチレン環状カルバメートからα−クロ
ロケトアミンを引き続き製造する方法も、モノ塩素化に
関する選択性の欠如のために、５−クロロメチレン環状
カルバメートの加水分解の後に、所望のモノクロロケト
アミンに加えて、塩素化の程度が低いケトン及び過剰に
塩素化されているケトンが通常形成されるという問題が
ある。更に、塩素の使用により、当業者に周知なよう
に、危険性及び装置の高価化が生ずる。

【０００４】本発明者らは、５−メチレン環状カルバメ
ートへの二つの簡便な反応経路を見出した。第１の反応
経路は、銅塩の存在下に、穏やかな温度及び圧力条件下
で二酸化炭素とアルキニルアミンを反応させることを含
む。第２の反応経路は、アセトアセタミドの多段アルキ
ル化（ｍｕｌｔｉｐｌｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）、ホ
フマン反応条件でイソシアネートの形成、およびその後
の酸性条件下での５−メチレン環状カルバメートへの環
化を含む。更に、本発明者らは、新規な塩素化剤である
トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＩＡ）を見いだした。
これは、得られる５−メチレン環状カルバメートを選択
的に塩素化してモノ塩素化中間体を与え、これを酸触媒
加水分解することにより、所望のα−モノクロロケトア
ミンが、選択的に且つ高い収率で得られることを確認し
た。ＴＣＩＡは、融点が高く、容易に取り扱うことがで
きる固体であり、所望の物質の、低度又は過剰の塩素化
を避けるために極めて正確な量で用いることができる。
ＴＣＩＡは、水泳プールの水の塩素化及び飲料水の消毒
において用いられる、周知で、安価な商業的に入手可能
な化合物であるが、５−メチレン環状カルバメート用の
簡便で選択性の塩素化剤としてのその使用は、本発明時
以前には開示されていない。本発明の更なる態様は、
α，α−ジクロロケトアミンの選択的形成のための簡便
な方法を提供する。得られるモノまたはジクロロケトア
ミンは有機酸クロライドと反応させて、殺菌剤として有
用なアミド化合物を形成することができる。

【０００５】ドイツ特許１，１６４，４１１号は、銅塩
の存在下、加圧、昇温下でアセチレンアミンと二酸化炭
素から５−メチレンオキサゾリドン−（２）を調製する
方法を開示する。しかし、本発明の一部に採用された穏
やかな条件は開示も示唆もされていない。さらに、これ
らの５−メチレンオキサゾリドン−（２）の有用性、お
よび引き続き塩素化して５−（クロロメチレン）環状カ
ルバメートを形成することのいずれも示唆されていな
い。

【０００６】本発明の一態様は、アミド殺菌剤へ導く中
間体として有用な、α−クロロケトアミンの好適な製造
方法を提供するものであり、銅（Ｉ）塩触媒の存在下
に、穏やかな（ｍｏｄｅｒａｔｅ）温度及び圧力で、二
酸化炭素を使用して置換アルキニルアミンを環化して５
−メチレン環状カルバメートを形成する第１工程；トリ
クロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中で、５−メチレ
ン環状カルバメートを塩素化して、塩素化環状カルバメ
ート中間体を製造する第２工程；および引き続き塩素化
環状カルバメート中間体を強酸で加水分解して、所望の
α−クロロケトアミンを製造する第３工程を含む。得ら
れたα−クロロケトアミンをさらに有機酸クロライドと
反応させて、殺菌剤として有用なアミド化合物を形成す
ることができる。

【０００７】すなわち、本発明の第１の態様は、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒の存在下に、穏やかな温度、絶対
圧３気圧以下の圧力で、二酸化炭素を使用して式（Ｉ
Ｉ）のアルキニルアミンを環化して式（ＩＩＩ）の５−
メチレン環状カルバメートを形成し；

【化１５】（ｉｉ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を製造し；

【化１６】（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を酸で加水分解して、式（Ｉ）の所望のモノクロロケト
アミンを製造する；

【化１７】（上式中、ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素原子
又はアルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立し
て、アルキル又は置換アルキル基であるか、又はＲ^１及
びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て環式構造を形成し、Ｘはハロである）工程を含むことを特徴とする式（Ｉ）のα−クロロケト
アミン化合物の製造方法に関する。

【０００８】好ましい態様において、ＲおよびＲ^３は、
それぞれ独立して水素原子又は（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル
であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それら
が結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル
又はシクロヘキシル環を形成し、Ｘはクロロである。よ
り好ましい態様においては、ＲおよびＲ^３は、それぞれ
独立して水素原子、メチル又はエチルであり、Ｒ^１及び
Ｒ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチルである
か、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原
子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する。さらに
好ましい態様においては、ＲおよびＲ^３は、それぞれ水
素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メ
チル又はエチルである。

【０００９】本発明の第２の態様は、アミド殺菌剤へ導
く中間体として有用な、α−クロロケトアミンの好適な
製造方法を提供するものであり、任意に置換されたアセ
トアセタミドを第１のアルキルハライドもしくは置換ア
ルキルハライドで、塩基の存在下にアルキル化する第１
の工程；得られた第１のアルキル化されたアセトアセタ
ミドを第２のアルキルハライドもしくは置換アルキルハ
ライドで、塩基の存在下にアルキル化する第２の工程；
２回アルキル化されたアセトアセタミドを次亜塩素酸塩
化合物と反応させ、ホフマン反応条件を用いてイソシア
ネートを形成する第３の工程；得られたイソシアネート
を酸を使用して環化し、５−メチレン環状カルバメート
を形成する第４の工程；トリクロロイソシアヌル酸を用
いて、溶媒中で、５−メチレン環状カルバメートを塩素
化して、塩素化環状カルバメート中間体を製造する第５
の工程；および塩素化環状カルバメート中間体を強酸で
加水分解して、所望のα−クロロケトアミンを製造する
第６の工程を含む。得られたα−クロロケトアミンをさ
らに有機酸クロライドと反応させて、殺菌剤として有用
なアミド化合物を形成することができる。

【００１０】すなわち、本発明の第２の態様は、以下の
工程：（ｉ）式（Ｖ）のアセトアセタミドをアルキル化し
て、式（ＶＩ）の１回アルキル化されたアセトアセタミ
ドを形成し、

【化１８】（ｉｉ）式（ＶＩ）の１回アルキル化されたアセトア
セタミドをアルキル化して、式（ＶＩＩ）の２回アルキ
ル化されたアセトアセタミドを形成し、

【化１９】（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の２回アルキル化されたアセ
トアセタミドを次亜塩素酸塩と反応させ、式（ＶＩＩ
Ｉ）のイソシアネートを形成し、

【化２０】（ｉｖ）得られた式（ＶＩＩＩ）のイソシアネートを
酸を使用して環化し、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状
カルバメートを形成し、

【化２１】（ｖ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を製造し；

【化２２】（ｖｉ）式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を酸で加水分解して、式（Ｉ）の所望のモノクロロケト
アミンを製造する；

【化２３】（上式中、Ｒは、水素原子又はアルキルであり、Ｒ^１及
びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル又は置換アルキ
ル基であり、Ｒ^３は、水素原子であり、Ｍ^１はリチウ
ム、カリウム、またはナトリウムであり、Ｘはハロであ
る）工程を含む式（Ｉ）のα−クロロケトアミン化合物の製
造方法であって、次亜塩素酸塩が、次亜塩素酸カルシウ
ム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜
塩素酸リチウム、および次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルか
らなる群から選択される製造方法に関する。

【００１１】好ましい態様において、Ｒは、水素原子又
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、そ
れぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｘは
クロロ、ブロモまたはヨードであり、次亜塩素酸塩が次
亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル
である。より好ましい態様において、Ｒは、水素原子、
メチルまたはエチルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ
独立して、メチルまたはエチルであり、次亜塩素酸塩が
次亜塩素酸カルシウムである。さらに好ましい態様にお
いて、Ｒは、水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞ
れ独立して、メチルまたはエチルである。

【００１２】本発明の第２の態様において、Ｒ^１及びＲ
^２が、同じアルキル基であるか、またはＲ^１及びＲ^２が
それらが結合している炭素原子と一緒になって環式構造
を形成する時に、工程（ｉ）および（ｉｉ）を１つの工
程にすることができる。Ｒ^１及びＲ^２が同じアルキル基
である場合、好ましい基はメチルおよびエチルである。
Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒
になって環式構造を形成する場合、工程（ｉ）における
好ましい反応体は、Ｘ−（ＣＨ_２）ｙ−Ｘ［式中、ｙは
４または５であり、Ｘはハロである］である。

【００１３】どちらの態様においても、式（ＩＩＩ）の
５−メチレン環状カルバメートのＲ基が水素原子である
ときは、塩素化工程で使用されるＴＣＩＡの量は、引き
続いて加水分解され、アミド殺菌剤の製造のための中間
体としても有用なα，α−ジクロロケトアミンにされる
５−（ジクロロメチレン）環状カルバメートを形成する
ために有利に増加させることができる。すなわち、本発
明は、さらに、（ｉａ）前述の銅（Ｉ）塩触媒の存在下に、二酸化炭
素を使用して式（ＩＩ）のアルキニルアミンを環化して
式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを形成
し；

【化２４】（ｉｂ）前述の酸を使用して構造式（ＶＩＩＩ）のイ
ソシアネートを環化して式（ＩＩＩ）の５−メチレン環
状カルバメートを形成し；

【化２５】（ｉｉ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶＡ）のジ塩素化環状カルバメート中
間体を製造し；

【化２６】（ｉｉｉ）式（ＩＶＡ）のジ塩素化環状カルバメート中
間体を酸で加水分解して、式（ＩＡ）の所望のジクロロ
ケトアミンを製造する；

【化２７】（上式中、Ｒは水素原子であり、Ｒ^３は、水素原子又は
アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、
アルキル又は置換アルキル基であるか、又はＲ^１及びＲ
^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環
式構造を形成し、Ｘはハロである）工程を含むことを特徴とする式（ＩＡ）のα，α−ジク
ロロケトアミン化合物の製造方法に関する。

【００１４】好ましい態様においては、Ｒ^３は、水素原
子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ^１及びＲ
^２は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであ
るか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシル
環を形成し、Ｘはクロロである。より好ましい態様にお
いては、Ｒ^３は、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチル
であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する。
さらに好ましい態様においては、Ｒ^３は、水素原子であ
り、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエ
チルである。

【００１５】本発明のどちらの態様においても、得られ
た式（Ｉ）または（ＩＡ）のクロロケトアミンを以下の
式（ＩＸ）の有機酸クロライドと、塩基の存在下で反応
させ以下の式（Ｘ）の殺菌性アミド化合物を形成するこ
とができる。

【００１６】

【化２８】（式中、Ａはクロロまたは水素原子であり、Ｚは、アル
キル又は置換アルキル、アリール又は置換アリール、ヘ
テロアリール又は置換ヘテロアリール、又はフェニレン
であり、ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素原子又
はアルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立し
て、アルキル又は置換アルキル基であるか、又はＲ^１及
びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て環式構造を形成する）。

【００１７】好ましい態様において、Ａは水素原子であ
り、Ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フェニル、又はハ
ロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ニトロ及びシアノから
なる群から独立して選択される３つ以下の置換基で置換
されたフェニル、２−ナフチル、３−ピリジル及び１，
４−フェニレンであり、Ｒは水素原子または（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、又はＲ^１及びＲ
^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。

【００１８】さらに好ましい態様においては、Ｚは、３
−ヘプチル、フェニル、４−ハロフェニル、２，６−ジ
ハロフェニル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、
３，５−ジハロフェニル、３，５−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルフェニル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−３，５
−ジハロフェニル、４−シアノ−３，５−ジハロフェニ
ル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ−３，５−ジハロフ
ェニル、４−ニトロフェニル、２−ナフチル、３−ピリ
ジル又は１，４−フェニレンであり；Ｒ及びＲ ^３がそれ
ぞれ独立して水素原子、メチル又はエチルであり、Ｒ^１
及びＲ^２はそれぞれ独立してメチル又はエチルである
か、それらが結合している炭素原子と一緒になってシク
ロヘキシル環を形成する。

【００１９】さらに好ましい態様においては、Ｚが４−
クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５
−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロ−４−メチルフ
ェニル、４−ニトロフェニル、１，４−フェニレン、２
−ナフチル、３−ピリジル又は３−ヘプチルであり；Ｒ
及びＲ^３がそれぞれ独立して水素原子であり、Ｒ^１及び
Ｒ^２がそれぞれ独立してメチル又はエチルである。

【００２０】本発明において、アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ
_８）直鎖又は（Ｃ_３−Ｃ_８）分岐鎖アルキル基を意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミル、ｎ−ヘキシ
ル、イソオクチルなどが挙げられる。置換アルキルは、
アルコキシ、ハロ、アルキルチオ及びシアノからなる群
から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルを
意味する。

【００２１】アルコキシは、酸素原子に結合した（Ｃ_１
−Ｃ_４）直鎖又は（Ｃ_３−Ｃ_４）分岐鎖アルキル基、例
えば、メトキシ、エトキシ、イソブトキシなどを意味す
る。アルキルチオは、イオウ原子に結合した（Ｃ_１−Ｃ
_４）直鎖又は（Ｃ_３−Ｃ_４）分岐鎖アルキル基、例え
ば、メチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オなどを意味する。ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ
及びヨードを意味する。アリールは、フェニル、ナフチ
ル、又は、ハロ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、
ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される
１〜３個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチ
ルを意味する。例としては、フェニル、２−ナフチル、
４−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジ
メチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５
−ジクロロ−４−メチルフェニル、３，５−ジクロロフ
ェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロ
モフェニル、３−クロロ−４−エチル−５−フルオロフ
ェニル、３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル、３，
５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフル
オロ−４−プロパルギルフェニル、３，５−ジブロモ−
４−メチルフェニルなどが挙げられるが、これらに限定
されない。

【００２２】アルキニルは、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニ
ル、例えば、エチニル、プロパルギル、２−ヘキシニル
などを意味する。ヘテロアリールは、酸素原子、イオウ
原子、１、２又は３個の窒素原子、酸素原子と１又は２
個の窒素原子、又はイオウ原子と１又は２個の窒素原子
を有することができる５員の芳香族環、或いは１、２又
は３個の窒素原子を有する６員芳香族環、或いは、ハ
ロ、アルキル、ハロアルキル又はシアノから選択される
２個以下の置換基で置換されたヘテロアリールを意味す
る。例としては、２−フリル、２−チエニル、４−クロ
ロ−２−チエニル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリ
ル、１，２，４−トリアゾル−１−イル、２−イミダゾ
リル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジル、４−ピリダジニル、４−ピリミジニル、２
−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、４
−クロロ−３−ピリジルなどが挙げられるが、これらに
限定されない。フェニレンは、１，４−フェニレンを意
味する。

【００２３】式（ＩＶ）の化合物に関して、特定の異性
体を、明細書全体に亙って示しているが、式（ＩＶ）
は、実際には、シス及びトランス異性体形態の混合物を
表すことを理解すべきである。

【００２４】本発明の第１の態様においては、アルキニ
ルアミンから５−メチレン環状カルバメートを形成する
ための環化工程は、約−２０℃から約３５℃において、
約６時間から数日の間行われる。好ましい温度は約０℃
から約２５℃である。より好ましい温度は約１０℃から
約２５℃である。銅塩触媒は出発物質のアルキニルアミ
ンの重量に基づいて、約１モル％から約１０モル％の量
で存在する。二酸化炭素は過剰に存在することができ、
または二酸化炭素不足の系を維持するために部分ごとに
分けて加えることができる。過剰の二酸化炭素は、通常
好ましい。反応は溶媒の存在下、または非存在下で行う
ことができる。好ましい銅塩触媒は、塩化銅（Ｉ）また
はヨウ化銅（Ｉ）である。より好ましい銅塩触媒は、塩
化銅（Ｉ）である。溶媒を使用する場合には、極性溶媒
が好ましい。好ましい極性溶媒は、メチルｔ−ブチルエ
ーテルである。反応が二酸化炭素不足の状態で行われる
場合には、有意の量の、２０％以下の、高分子量の二量
体副生成物が、５−１０％の開環イソシアネートととも
に得られる場合がある。しかし、過剰の二酸化炭素を使
用した場合には、この問題が最小限にされる。反応は大
気圧の二酸化炭素を使用して行うことができ、または絶
対圧約１から約３気圧の穏やかな圧力で行うことができ
る。二酸化炭素は触媒を含む溶媒に溶媒が飽和に達する
までバブリングすることができ、その後アミンが反応系
に徐々に加えられる。別法として、二酸化炭素はアミン
と触媒の溶液に、固体として加えてもよいし、ガスとし
てバブリングしてもよい。どちらの場合にも、バッチ法
または連続法のどちらも使用することができる。生成物
は標準的な作業手順、たとえば水によりクエンチング
し、必要ならば酸性化し、抽出及び洗浄し、有機層を乾
燥し、溶媒を蒸発させ、蒸留により回収するような方法
により単離する事ができる。通常、８５−９８％の純度
で生成物を単離する事ができる。

【００２５】本発明の第２の態様では、好ましくはＮａ
ＯＨまたはＫＯＨである塩基が、極性溶媒中のアセトア
セタミドの溶液に加えられる。極性溶媒は、メタノール
のような水溶性のものであることが好ましい。混合後、
好ましくはアルキルハライドである第１のアルキル化剤
を約０℃から約５０℃の温度で溶液に加える。化学量論
量、反応時間及び温度は使用されるアルキル化剤に幾分
か依存する。たとえば、ヨウ化アルキルは、臭化物また
は塩化物に比較してより容易なアルキル化剤である。通
常、比較的少量過剰のアルキル化剤が使用される。第１
のアルキル化されたアセトアセタミドは、類似の条件に
おける第２のアルキル化剤との反応のために単離されて
もよく、または第２のアルキル化剤を直接、第１のアル
キル化されたアセトアセタミド溶液に加えてもよい。２
つのアルキル基が同一である場合には、アセトアセタミ
ドのアルキル化剤を少なくとも２当量使用することによ
り、２つの工程を一緒にすることが有利である。同様
に、環状構造が望まれる場合には、ほぼ１当量のジハロ
ポリメチレンアルキル化剤、たとえば１，４−ジブロモ
ブタンまたは１，５−ジブロモペンタンが、アセトアセ
タミドをアルキル化するために使用される。

【００２６】２回アルキル化されたアセトアセタミド
は、ホフマン反応条件を用いてイソシアネートに転化さ
れる。一般には、次亜塩素酸塩に不活性な溶媒中のアセ
トアセタミド溶液に次亜塩素酸塩を加えるのが簡便であ
る。好適な溶媒としては、芳香族炭化水素及び脂肪族炭
化水素、または塩素化芳香族炭化水素及び塩素化脂肪族
炭化水素があげられる。好ましい溶媒は、都合のよい沸
点を有する塩化メチレンである。イソシアネートの加水
分解をさけるために、無水反応条件が必要とされる。た
とえばナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシ
ウム塩のような種々の無機次亜塩素酸塩、およびｔｅｒ
ｔ−ブチル塩のような有機次亜塩素酸塩が反応に有効で
ある。好ましい次亜塩素酸塩は、ナトリウム、カルシウ
ム、およびｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩である。より
好ましい次亜塩素酸塩は次亜塩素酸カルシウムである。
次亜塩素酸塩の量は一般には、アセトアセタミド１当量
あたり、約０．１から約２．０当量である。好ましい次
亜塩素酸塩の量は約０．５から約１．５当量である。よ
り好ましい量は、約０．８から約１．４当量である。

【００２７】イソシアネートは、酢酸、トリフルオロ酢
酸、またはＮａｆｉｏｎ樹脂、高分子ペルフルオロ硫酸
のような酸と接触させることにより５−メチレン環状カ
ルバメートに環化される。好ましい酸はＮａｆｉｏｎで
ある。この工程で使用される溶媒は、先のホフマン反応
で使用されたものと同じである。反応温度は通常、約０
℃から約５０℃である。

【００２８】本発明のいずれの態様においても、ＴＣＩ
Ａを用いる５−メチレン環状カルバメートの塩素化工程
は、約−３０℃〜約１００℃の温度で行なうことができ
る。好ましい塩素化温度は、約０℃〜７０℃である。約
５０℃以下の温度が、最良の塩素化選択性を得るために
より好ましい。０℃〜３０℃の温度が更に好ましい。反
応は、圧力依存性ではないが、通常、１気圧の圧力が便
宜上好ましい。試薬の化学量論は、非常に重要である。
５−メチレン環状カルバメート１当量あたり０．３３３
当量未満のＴＣＩＡを用いると、５−メチレン環状カル
バメート出発物質の一部が未反応で残留する。０．３３
３当量を超える量を用いると、過剰に塩素化された中間
体が形成され、これは加水分解の後にジクロロケトアミ
ンとなる。しかしながら、上述したように、本発明の更
なる態様は、環状カルバメートのメチレン基がアルキル
基によって置換されていない場合に、５−メチレン環状
カルバメート１当量あたり０．６６７当量以上のＴＣＩ
Ａを用いると、５−（ジクロロメチレン）環状カルバメ
ートを簡便に形成し、引き続く工程においてα，α−ジ
クロロケトアミンを形成する方法を提供する。塩素化反
応時間は、約５分〜約１時間で変化させてよく、用いる
反応装置の寸法及びタイプと、用いる溶媒の両方に依存
する。塩素化溶媒は、通常、エーテル、酸、エステル又
はケトン、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸及びメ
チル−ｔ−ブチルエーテル（但し、これらに限定されな
い）のような極性溶媒である。好ましい極性溶媒は、酢
酸、酢酸エチル又は酢酸ブチルである。芳香族炭化水
素、例えばトルエン、或いは脂肪族炭化水素、例えばヘ
プタン及びイソオクタン、または塩素化炭化水素、たと
うば塩化メチレンのような非極性溶媒を用いることもで
きる。好ましい非極性溶媒は塩化メチレンである。塩素
化反応を所望の段階まで行なった後、シアヌル酸副生成
物は、濾過によるか及び／又は炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウムなどのような通常の塩基で洗浄することによ
って除去することができる。次に、得られる５−クロロ
メチレン環状カルバメートを含む溶液を、加水分解工程
に供する。

【００２９】加水分解工程においては、塩素化工程で使
用されたものと同じ溶媒が一般的に使用される。加水分
解工程は約２以下のｐＨを有する任意の強酸により容易
に行われる。水性酸または幾分かの水と混合された非水
性酸を使用することができる。これらに限定はされない
が、塩酸、硫酸、トルフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
又はトルエンスルホン酸のような通常の酸が、用いるの
に好都合である。約１０から約３７％の塩酸水溶液又は
約１０％から約９８％の硫酸水溶液が好ましい。酸性イ
オン交換樹脂を用いることもできる。加水分解段階は、
通常、約３０分〜約２４時間かかり、時間は、酸の強
度、温度及び用いる装置の寸法及び性質に依存する。用
いる圧力は重要ではない。しかしながら、通常は１気圧
が便宜上好ましい。

【００３０】両方の態様の塩素化工程及び加水分解工程
のための典型的な反応手順においては、環状カルバメー
ト及び溶媒を一緒にし、得られた溶液を、氷浴を用いて
０〜５℃に冷却する。可能ならば反応温度を３０℃以下
に保持しながら、ＴＣＩＡを徐々に加える。ＴＣＩＡを
加えたら、得られたスラリーを室温に加温し、ガスクロ
マトグラフィー（ＧＣ）分析に基づいて反応が完了する
まで撹拌する。ほとんどのシアヌル酸副生成物を濾過に
よって除去する。加水分解工程で使用される所望の酸を
濾液に加え、十分な時間加熱して加水分解させる。溶媒
を真空除去して所望のクロロケトアミンを固体として得
る。

【００３１】塩素化された中間体は通常塩素化カーバメ
ートの異性体と開環したイソシアネートとの混合物であ
る。その比率は実験条件に依存するが、これらの物質の
すべてが加水分解して同じクロロケトアミンとなる。イ
ソシアネートの加水分解は、カルバメートよりも迅速に
加水分解する。静置するとイソシアネートはカルバメー
トに再び環化し、それぞれのサンプルごとに異なる平衡
状態になる。最終のクロロケトアミンの純度は、約８５
から９８％の範囲である。この純度は、出発物質のカル
バメートの純度及び塩素化の際のシアヌル酸副生成物が
どの程度効率よく除去されたかにより変化する。

【００３２】以下の実施例、表及び実験手順は、当業者
への指針のために与えるものであり、特許請求の範囲に
よって規定される発明の範囲を制限するものではない。
表１の実施例は方法Ａまたは方法Ｂのいずれかを使用し
て調製された。表Ｉ：実施例Ｃ１−Ｃ６アルキニルアミンと二酸化炭素からの環状カルバメート
の形成

【化２９】

【００３３】

【表１】

【００３４】方法Ａ大気圧で、過剰の二酸化炭素を使
用実施例Ｃ−１：４−エチル−４−メチル−５−メチレン
−１，３−オキサゾリン−２−オンの調製３０ミリリットルのメチルｔ−ブチルエーテルに０．３
８ｇ（３．９ミリモル）の塩化銅（Ｉ）を加えた。二酸
化炭素を０℃で１時間溶液に激しくバブリングさせ、溶
媒を飽和させた。３−アミノ−３−メチル−１−ペンチ
ン（１０ｇ、７７ミリモル、水中７５重量％）を６時間
で滴下した。添加後、反応系を２時間、０℃に保った。
二酸化炭素は溶媒に一定にパブリングさせていた。蒸発
のため、通常追加の溶媒を加えることが必要である。反
応が終了したら、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチ
ルと水で分配した。水性相を酢酸エチルでさらに３回抽
出した後、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空で蒸発乾燥し、所望の生成物を明るい
オレンジ色の低融点固体として得た。収率４８％（５．
２ｇ、３６．８ミリモル）。ＧＣ分析によればさらなる
生成物が水性相に存在し、所望であればさらなる抽出に
より回収することができる。出発物質のアルキニルアミ
ンが無水物であれば、妥当な反応速度を得るために水を
追加することが必要である。アルキニルアミンに基づい
てほぼ１６当量の水と０．３３３当量以下の銅（Ｉ）ハ
ライドが加えられることが好ましい。

【００３５】方法Ｂ二酸化炭素不足反応実施例Ｃ−２：４−エチル−４−メチル−５−メチレン
−１，３−オキサゾリン−２−オンの調製オーバーヘッドスターラー、温度計，還流コンデンサ
ー、および加熱マントルを取り付けた丸底フラスコに、
５０ｇ（３８１ミリモル）の３−アミノ−３−メチルペ
ンチンの７５％水溶液、５０ミリリットルのメチルｔ−
ブチルエーテル、および１．０ｇの塩化銅（Ｉ）を加え
た。固体の二酸化炭素を、１０−１５分間隔で周期的に
ペレットとしてコンデンサーから投入した。７時間の反
応時間の後、反応混合物を分液漏斗に移し、２００ミリ
リットルのメチルｔ−ブチルエーテルで希釈した。有機
相を２００ミリリットルの６％水酸化アンモニウム水溶
液およびブラインで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物
を明るい琥珀色の油状物として得た。収率７０．６％
（３８ｇ、２６９ミリモル）。これは静置すると固体化
した。ＧＣ分析によればこの物質の純度は９１％であっ
た。

【００３６】実施例Ｈ−１からＨ−４ホフマン反応による、アセトアセタミドからの環状カル
バメートの形成

【化３０】

【００３７】実施例Ｈ−１：２，２−ジエチルアセトア
セタミドの合成循環ジャケット、温度計、コンデンサーの頂部に取り付
けた窒素雰囲気ライン、添加漏斗、シリンジポンプ、メ
カニカルスターラーを取り付けた５００ミリリットルの
５口フラスコに、５０．６ｇ（０．５０モル）のアセト
アセタミド、５０ミリリットルの脱イオン水、および５
０ｇのメタノールを投入した。混合物を５０℃に加熱
し、固形物が溶解するまで攪拌した。４５％水酸化カリ
ウム水溶液（１３６．９ｇ、１．１０モル）を５分間で
加えた。得られた溶液を３０分攪拌した後、１３０．８
ｇの臭化エチル（１．２０モル）をシリンジポンプで３
０分にわたり混合物に加えた。添加終了後、混合物を５
０℃で４時間攪拌した。その後、６０℃／２０ｍｍＨｇ
ですべての揮発成分を除去した。固形物残渣を３００ミ
リリットルの水に溶解し、クロロホルム（２００ミリリ
ットルで３回）で抽出した。真空でクロロホルムを除去
した後、６２．４ｇの生成物を得た。粗収率は９６．７
％であった。

【００３８】実施例Ｈ−２：２−エチル−２−メチルア
セトアセタミドの合成循環ジャケット、温度計、コンデンサーの頂部に取り付
けた窒素雰囲気ライン、添加漏斗、シリンジポンプ、メ
カニカルスターラーを取り付けた５００ミリリットルの
５口フラスコに、１０１．１ｇ（１．００モル）のアセ
トアセタミド、１００ミリリットルの脱イオン水、およ
び１００ｇのメタノールを投入した。混合物を周囲温度
で、すべての固形物が溶解するまで攪拌した。４５％水
酸化カリウム水溶液（９９．６ｇ、０．８０モル）を、
添加漏斗から５分間で加えた。得られた溶液を３０分攪
拌した後、１５℃に冷却した。１３０．８ｇ（１．２０
モル）の臭化エチルをシリンジポンプで３０分にわたり
混合物に加えた。得られた混合物を１５℃で１６時間攪
拌した。その後、６０℃／２０ｍｍＨｇですべての揮発
成分を除去した。固形物残渣を３００ミリリットルの水
に溶解し、クロロホルムで抽出した。全部で６回のクロ
ロホルム抽出を行った（６０ミリリットル＋２００ミリ
リットル×５回）。最初の抽出物は多量の２，２−ジエ
チルアセトアセタミドを含んでおり、廃棄された。残り
の抽出溶液は一緒にした。真空でクロロホルムを除去し
た後、６７．７ｇの２−エチルアセトアセタミドを得
た。粗収率は６６％であった（供給ＫＯＨ基準）。

【００３９】２−エチルアセトアセタミド（２１．０
ｇ、１６３ミリモル）と５０ミリリットルのメタノール
を、温度計、コンデンサーの頂部に取り付けた窒素雰囲
気ライン、添加漏斗、およびマグネチックスターラーを
取り付けた１００ミリリットルの４口フラスコに投入し
た。混合物を均一な溶液が得られるまで攪拌した。この
溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液１４．３ｇ（１
７９ミリモル、１．１当量）を加え、得られた混合物を
周囲温度で３０分攪拌した。ヨウ化メチル（２５．４
ｇ、１７９ミリモル、１．１当量）を次いで添加漏斗か
ら３０分で反応混合物に添加した。添加終了後、反応混
合物を周囲温度で１４時間攪拌した。その後、６０℃／
２０ｍｍＨｇですべての揮発成分を除去した。固形物残
渣を１００ミリリットルの水に溶解し、酢酸エチルで抽
出した（１００ミリリットル×３回）。抽出物を一緒に
したものから、真空で酢酸エチルを除去した。２０．２
ｇの白色固体を得た。粗収率は８７％であった。

【００４０】実施例Ｈ−３：２，２−ジエチルアセトア
セタミドのホフマン転位２５ミリリットルのフラスコに、１．００ｇの２，２−
ジエチルアセトアセタミド（６．３７ミリモル）、２．
４０ｇのＣａ（ＯＣｌ）_２（１６．８ミリモル）、およ
び１５ミリリットルのメチレンクロライドを投入した。
混合物を還流まで加熱し、窒素雰囲気下、９０分攪拌し
た。ＧＣ分析では、最終混合物は９５％の３−エチル−
３−イソシアネート−２−ペンタノンを含んでいた。

【００４１】実施例Ｈ−４：３−エチル−３−イソシア
ネート−２−ペンタノンの環状カルバメートへの異性化実施例Ｈ−３からの反応混合物を濾過し、不溶解物を除
去した。濾液に１．００ｇのＮａｆｉｏｎ樹脂（高分子
ペルフルオロスルホン酸）を加えた。得られたサスペン
ジョンを周囲温度で１６時間攪拌した。ＧＣ分析は、こ
の間に、３−エチル−３−イソシアネート−２−ペンタ
ノンは、対応する環状カルバメートへ定量的に異性化さ
れたことを示した。

【００４２】表２：実施例Ｔ−１ａ、１ｂ、２および３環状カルバメートとＴＣＩＡからのクロロケトアミンの
形成

【化３１】

【表２】

【００４３】ａ：終了後の単離収率ｂ：ＧＣ収率ｃ：加水分解工程へ直接供給された生成物ｄ：溶媒下、ＡｃＯＨは酢酸、ＥｔＯＡｃ酢酸エチルｅ：純度未測定

【００４４】表２のサンプルは３−アミノ−１−クロロ
−２−メチル−２−ペンタノンに対する一般的な手法に
より得られた。

【００４５】３−アミノ−１−クロロ−２−メチル−２
−ペンタノンハイドロクロライドの調製のための一般
的方法３０ミリリットルの溶媒中の４−エチル−４−メチル−
５−メチレン−１，３−オキサジン−２−オン、１０ｇ
（６４ミリモル）に、４．８９ｇ（２１ミリモル）のト
リクロロイソシアヌル酸を、添加漏斗からゆっくりと、
反応温度を２０℃以下に維持しつつ加えた。添加終了
後、反応系を室温に暖め、さらに１時間の間、またはＧ
Ｃ分析が反応の終了を示すまで攪拌した。出発物質が１
時間後に残っていたら、ＧＣ分析に基づいて必要なだけ
トリクロロイソシアヌル酸を加えた。反応が終了した
ら、固形分は真空濾過または重力濾過により除去し、溶
媒を真空蒸発させた。次いで残留物を２０％塩酸に溶解
し、６０℃に８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、所
望の生成物をほぼ定量的に、固体として得た。所望であ
れば、有機濾液を水性塩基で洗浄し、重炭酸塩または炭
酸塩溶液を使用して溶媒を除去することにより残留シア
ヌル酸を除去することができる。塩素化溶媒として酢酸
を使用した場合には、アミンによる最終処理が必要であ
る。加水分解において硫酸を使用した場合にも処理が必
要である。０℃で反応混合物に水を加え、反応系を約８
のｐＨに適当な苛性溶液を使用して中和する。水性相を
ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、約
１０％の塩酸で２回抽出する。酸性抽出物を一緒にし、
真空下で蒸発乾燥し、固形残留物として生成物を得た。
最終処理が行われた場合には収率は低下し、典型的には
所望のクロロケトアミンの４０から７０％である。最終
処理がない場合には、加水分解工程で、収率は通常９５
−１００％である。生成物は塩酸塩として、または遊離
塩基として単離される。注記）３−アミノ−１−クロロ−２−メチル−２−ペ
ンタノンハイドロクロライドは、皮膚刺激性薬品であ
り、皮膚の暴露をさけるための注意が必要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 233/31 Ｃ０７Ｃ 233/31 233/61 233/61 233/76 233/76 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 // Ａ０１Ｎ 37/18 Ａ０１Ｎ 37/18 ＺＣ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者レニー・キャロライン・ローメルアメリカ合衆国ペンシルバニア州19002, メープル・グレン，フルトン・ロード 1030 (72)発明者ランダル・ウェイン・ステファンズアメリカ合衆国ペンシルバニア州18944, パーカシー，ストーニークレスト・ドライブ 114 (72)発明者ヨシュア・アンソニー・チョングアメリカ合衆国ペンシルバニア州19446, ランスデイル，フィールド・テラス 112 (72)発明者フェリドン・アブデサケンアメリカ合衆国ペンシルバニア州19025, ドレシャー，ウエストウィンド・ウェイ 269 (72)発明者チャールズ・チャオ・ウーアメリカ合衆国ペンシルバニア州19454, ノース・ウェールズ，コングレス・コート 4801

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の工程：（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒の存在下に、穏やかな温度、絶対
圧３気圧以下の圧力で、二酸化炭素を使用して式（Ｉ
Ｉ）のアルキニルアミンを環化して式（ＩＩＩ）の５−
メチレン環状カルバメートを形成し；【化１】（ｉｉ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を製造し；【化２】（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を酸で加水分解して、式（Ｉ）の所望のモノクロロケト
アミンを製造する；【化３】（上式中、ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素原子又はアルキ
ルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル又は置換
アルキル基であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結
合している炭素原子と一緒になって環式構造を形成し、Ｘはハロである）工程を含むことを特徴とする式（Ｉ）
のα−クロロケトアミン化合物の製造方法。
【請求項２】ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素
原子又は（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になってシクロペンチル又はシク
ロヘキシル環を形成し、Ｘはクロロである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素
原子、メチル又はエチルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチル
であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する、
請求項２記載の製造方法。
【請求項４】ＲおよびＲ^３は、それぞれ水素原子であ
り、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチル
である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】工程（ｉ）の温度が−２０℃から３５℃
である、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】工程（ｉ）において過剰の二酸化炭素が
使用される、請求項１記載の製造方法。
【請求項７】工程（ｉ）における銅（Ｉ）塩触媒が、
塩化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）である、請求項１記
載の製造方法。
【請求項８】工程（ｉ）において大気圧の二酸化炭素
が使用される、請求項１記載の製造方法。
【請求項９】以下の工程：（ｉ）式（Ｖ）のアセトアセタミドをアルキル化し
て、式（ＶＩ）の１回アルキル化されたアセトアセタミ
ドを形成し、【化４】（ｉｉ）式（ＶＩ）の１回アルキル化されたアセトア
セタミドをアルキル化して、式（ＶＩＩ）の２回アルキ
ル化されたアセトアセタミドを形成し、【化５】（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の２回アルキル化されたアセ
トアセタミドを次亜塩素酸塩と反応させ、式（ＶＩＩ
Ｉ）のイソシアネートを形成し、【化６】（ｉｖ）得られた式（ＶＩＩＩ）のイソシアネートを
酸を使用して環化し、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状
カルバメートを形成し、【化７】（ｖ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を製造し；【化８】（ｖｉ）式（ＩＶ）の塩素化環状カルバメート中間体
を酸で加水分解して、式（Ｉ）の所望のモノクロロケト
アミンを製造する；【化９】（上式中、Ｒは、水素原子又はアルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル又は置換
アルキル基であり、Ｒ^３は、水素原子であり、Ｍ^１はリチウム、カリウム、またはナトリウムであり、Ｘはハロである）工程を含む式（Ｉ）のα−クロロケトアミン化合物の製
造方法であって、次亜塩素酸塩が、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸ナ
トリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸リチウム、
および次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択
される製造方法。
【請求項１０】Ｒは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルであり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであり、次亜塩素酸塩が次亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸
ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】Ｒは、水素原子、メチルまたはエチル
であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチルまたはエチ
ルであり、次亜塩素酸塩が次亜塩素酸カルシウムである、請求項１
０記載の製造方法。
【請求項１２】Ｒは、水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチルまたはエチ
ルである、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】Ｒ^１及びＲ^２が、同じアルキル基であ
るか、またはＲ^１及びＲ^２がそれらが結合している炭素
原子と一緒になって環式構造を形成する時に、工程
（ｉ）および（ｉｉ）を１つの工程にすることができ
る、請求項９記載の製造方法。
【請求項１４】Ｒ^１及びＲ^２が、どちらもメチルであ
るか、またはどちらもエチルである、請求項１３記載の
製造方法。
【請求項１５】Ｘ−（ＣＨ_２）ｙ−Ｘ［式中、ｙは４
または５であり、Ｘはハロである］とアセトアセタミド
との反応により、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって環式構造を形成する、請求項
１３記載の製造方法。
【請求項１６】工程（ｉｉｉ）において使用される次
亜塩素酸塩が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カル
シウムおよび次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルからなる群か
ら選択される、請求項９または１３に記載の製造方法。
【請求項１７】使用される次亜塩素酸塩の量がアセト
アセタミドの当量あたり０．１から２．０当量である請
求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】工程（ｉｖ）で使用される酸が、酢
酸、トリフルオロ酢酸、または高分子パーフルオロスル
ホン酸である、請求項９または１３に記載の製造方法。
【請求項１９】５−（クロロメチレン）環状カルバメ
ートまたは５，５−（ジクロロメチレン）環状カルバメ
ートを形成するための５−メチレン環状カルバメートの
塩素化剤としてのトリクロロイソシアヌル酸の使用。
【請求項２０】生成物が５−（クロロメチレン）環状
カルバメートである、請求項１９記載のトリクロロイソ
シアヌル酸の使用。
【請求項２１】ＴＣＩＡを使用した５−メチレン環状
カルバメートの塩素化工程が、−３０℃から１００℃の
温度で行われる、請求項１から９のいずれか１項記載の
方法。
【請求項２２】塩素化工程の温度が、０℃から７０℃
の温度である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】塩素化工程の温度が、５０℃以下の温
度である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】塩素化溶媒がエーテル、酸、エステ
ル、ケトン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、または
塩素化炭化水素である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】塩素化溶媒が酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、酢酸、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘプ
タン、イソオクタン、または塩化メチレンである、請求
項２４記載の方法。
【請求項２６】塩素化溶媒が酢酸、酢酸エチル、酢酸
ブチル、または塩化メチレンである、請求項２５記載の
方法。
【請求項２７】５−（クロロメチレン）環状カルバメ
ートの加水分解工程で使用される酸が、塩酸、硫酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、および酸性イオン交換樹脂からなる群から選択され
る、請求項１から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】以下の工程：（ｉａ）銅（Ｉ）塩触媒の存在下に、二酸化炭素を使
用して式（ＩＩ）のアルキニルアミンを環化して式（Ｉ
ＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを形成し；【化１０】（ｉｂ）酸を使用して構造式（ＶＩＩＩ）のイソシアネ
ートを環化して式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバ
メートを形成し；【化１１】（ｉｉ）トリクロロイソシアヌル酸を用いて、溶媒中
で、式（ＩＩＩ）の５−メチレン環状カルバメートを塩
素化して、式（ＩＶＡ）のジ塩素化環状カルバメート中
間体を製造し；【化１２】（ｉｉｉ）式（ＩＶＡ）のジ塩素化環状カルバメート中
間体を酸で加水分解して、式（ＩＡ）の所望のジクロロ
ケトアミンを製造する；【化１３】（上式中、Ｒは水素原子であり、Ｒ^３は、水素原子又はアルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル又は置換
アルキル基であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結
合している炭素原子と一緒になって環式構造を形成し、Ｘはハロである）工程を含むことを特徴とする式（ＩＡ）のα，α−ジク
ロロケトアミン化合物の製造方法。
【請求項２９】Ｒ^３は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になってシクロペンチル又はシク
ロヘキシル環を形成し、Ｘはクロロである、請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】Ｒ^３は、水素原子、メチル又はエチル
であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチル
であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する、
請求項２９記載の製造方法。
【請求項３１】Ｒ^３は、水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、メチル又はエチル
である、請求項３０記載の製造方法。
【請求項３２】得られた式（Ｉ）または（ＩＡ）のク
ロロケトアミンを式（ＩＸ）の有機酸クロライドと、塩
基の存在下で反応させ式（Ｘ）の殺菌性アミド化合物を
形成する工程をさらに含む；【化１４】（式中、Ａはクロロまたは水素原子であり、Ｚは、アルキル又は置換アルキル、アリール又は置換ア
リール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール、又は
フェニレンであり、ＲおよびＲ^３は、それぞれ独立して水素原子又はアルキ
ルであり、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル又は置換
アルキル基であるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結
合している炭素原子と一緒になって環式構造を形成す
る）請求項１，９または２８記載の製造方法。
【請求項３３】Ａは水素原子であり、Ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フェニル、又はハロ、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ニトロ及びシアノからなる
群から独立して選択される３つ以下の置換基で置換され
たフェニル、２−ナフチル、３−ピリジル及び１，４−
フェニレンであり；Ｒは水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ルであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシル環を形成する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】Ｚが、３−ヘプチル、フェニル、４−
ハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、４−（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルフェニル、３，５−ジハロフェニル、
３，５−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、４−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル−３，５−ジハロフェニル、４−シ
アノ−３，５−ジハロフェニル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシ−３，５−ジハロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、２−ナフチル、３−ピリジル又は１，４−フェニレ
ンであり；ＲおよびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原
子、メチルまたはエチルであり、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してメチル又はエチルであ
るか、又はＲ^１及びＲ ^２はそれらが結合している炭素原
子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する、請求項
３２に記載の方法。
【請求項３５】Ｚが４−クロロフェニル、２，６−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５
−ジクロロ−４−メチルフェニル、４−ニトロフェニ
ル、１，４−フェニレン、２−ナフチル、３−ピリジル
又は３−ヘプチルであり；Ｒ^３はそれぞれ水素原子であ
り、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立してメチル又はエチルであ
る、請求項３３に記載の方法。