CN1255123A - 利用二硼衍生物共价偶联有机化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了以共价键偶联有机化合物的方法,所述方法包括在Ⅷ族金属催化剂和合适的碱存在下,使偶联位置具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应。本发明还提供了有用的芳基硼中间体。

Description

利用二硼衍生物共价偶联有机化合物的方法
本发明涉及共价偶联有机化合物的方法，具体讲，本发明涉及经由有机硼中间体将芳环化合物与其它有机化合物共价偶联的方法，本发明还涉及该有机硼中间体的制备方法。
对合成有机化学家来讲，在芳环化合物与有机化合物之间(包括分子间和分子内)形成共价键的方法具有特别重要的意义。人们已知多种这类反应，并且每一种都要求其具有特殊的反应条件、溶剂、催化剂，环活化基团等。一些可用于芳环化合物的已知种类的偶联反应包括格利雅(Grignard)反应，Heck反应和Suzuki反应(N.Miyaura和A.Suzuki，化学评论(Chem.Rev.)，1995，95，2457-2483)。
众所周知钯、其配合物及其盐催化剂可用于活化偶联反应的C-H键。有关这一方面的情况，芳基卤与芳基或乙烯基卤在钯衍生物存在下进行的Heck反应是深入研究的主题。但Heck反应的工业化进展并没有象所预期的那样迅速。其它VIII族金属催化剂如铂亦已用于活化这类碳键。其它VIII族金属催化剂如铂亦已用于活化这类碳键。
取代的二-和三-芳基化合物对于医药和农用化学品工业具有十分重要的价值。已发现，这些化合物中的大部分具有药物活性，而其它则是有效的除草剂。对于其中聚合物系通过将芳环化合物键连在一起而制备的聚合物工业，它们也同样具有十分重要的价值。
以共价键连接芳环的常规方法(如通过合适的格利雅试剂的反应)需要苛刻的反应条件，而且也不适合于带有含活性氢的取代基的芳环。具有活性氢原子的取代基也可能卷入不希望的副反应，结果产生不需要的产物。因而在反应之前需要将这类取代基加以保护。Suzuki反应需要的硼酸衍生物通常经由高反应性金属有机中间体合成得到。
由于反应条件的苛刻性，从而极大地限制了连接反应过程中可存在的取代基的范围，而且可用的反应介质(溶剂)的范围也被限制为那些一般比较昂贵且难以除去和/或有毒的溶剂。
与已知偶联反应有关的其它难题在于反应需要高温，产物的官能度无法控制，结果产生难以分离的复杂混合物。
现已发现，芳环化合物与其它有机化合物的偶联可在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下经由芳基硼中间体实现。
为此，本发明提供了共价偶联有机化合物的方法，该方法包括在有VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使环偶联位置上具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应。
在一个实施方案中，使用这一方法通过二硼衍生物与大约两当量芳环化合物反应可制备对称产物。在此实施方案中，偶联分两步进行。第一步是二硼衍生物在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下与大约1当量芳环化合物反应，形成芳基硼中间体，接着该中间体在碱的存在下进一步与剩余当量的芳环化合物反应。根据这一实施方案，共价偶联包括两分子芳环化合物的环偶联位置之间的共价键合。
优选的是，用于催化与硼衍生物反应的合适碱也能催化芳基硼中间体与剩余芳族化合物的偶联反应。然而，如果必要的话，亦可以在芳基硼中间体形成之后加入更强的碱，以催化偶联反应。
本发明方法也可用于制备不对称产物。因此，本发明的另一实施方案提供了共价偶联有机化合物的方法，该方法包括：
在VIII族催化剂和合适的碱存在下，使环偶联位置上带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应，和
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使芳基硼中间体与偶联位置上带有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，从而经由相应的偶联位置之间的直接键使芳环化合物偶联于有机化合物。
当该有机化合物不同于所述芳环化合物时，这一实施方案的方法可用于制备不对称化合物，不过如果该有机化合物与所述芳环化合物相同，则将得到对称产物。
本方法尤其适于一锅(single pot)进行，无需分离芳基硼中间体，但已发现，未反应的二硼衍生物的存在可能会干扰该偶联步骤，结果导致不需要的副产物形成。
因此，本发明的另一实施方案提供了共价偶联有机化合物的方法，该方法包括：
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使其环偶联位置带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应，形成芳基硼中间体，
加入水和合适的碱以分解过量的二硼衍生物，
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使芳基硼中间体与其偶联位置带有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，从而经由相应的偶联位置之间的直接键使芳环化合物偶联于有机化合物。
优选反应一锅进行，不过也可以在最终偶联步骤之前先行分离芳基硼中间体。如果反应一锅进行，则优选所加入的用于分解二硼衍生物的碱也适于催化偶联反应。这样在与有机化合物进行的偶联反应中就不必进一步加入碱。
在需要除去过量二硼衍生物、但又由于取代基的敏感性等原因，或其它因素而导致使用水和/或碱不利的情况下，过量二硼衍生物则可以通过在芳基硼中间体形成之后加入弱氧化剂加以分解。
因此，本发明的再一实施方案提供了共价偶联有机化合物的方法，该方法包括：
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使环偶联位置具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应，形成芳基硼中间体；
加入弱氧化剂分解过量的二硼衍生物；
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使芳基硼中间体与其偶联位置具有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，从而经由相应的偶联位置之间的直接键使芳环化合物偶联于有机化合物。
弱氧化剂可以是能够断裂二硼衍生物的B-B键、但其氧化性强度又不足以断裂芳基硼中间体的硼-碳键的任何化合物。合适的弱氧化剂有N-氯琥珀酰亚胺，二甲基二氧杂丙环(dimethyl dioxirange)，分子氧气体，氯胺-T，氯胺-B，1-氯三唑，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲，三氯异氰尿酸和二氯异氰尿酸钾盐。
对于在本发明方法中使用的氧化剂来说，诸如过氧化氢，臭氧，溴，叔丁基过氧化氢，过硫酸钾，次氯酸钠和过酸之类的氧化剂则具有过强的氧化性；因而这种强氧化剂的使用不是本发明的内容。
本文所用的术语“芳环化合物”是指包含或由一个或多个芳香性或假芳香性环组成的任何化合物。所述环可以是碳环或为杂环，并且可以是单环或多环体系。合适的环的实例包括但不限于苯，联苯，三联苯，四联苯，萘，四氢化萘，1-苄基萘，蒽，二氢化蒽，苯并蒽，二苯并蒽，菲，苝，吡啶，4-苯基吡啶，3-苯基吡啶，噻吩，苯并噻吩，萘并噻吩，噻蒽，呋喃，芘，异苯并呋喃，苯并吡喃，呫吨，夹氧硫蒽，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚，中氮茚，异吲哚，嘌呤，喹啉，异喹啉，酞嗪，喹噁啉，喹唑啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，酚嗪，异噻唑，异噁唑，酚噁嗪等，它们中的每一个都可以被任选取代。术语“芳环化合物”包括包含或由一个或多个芳环或假芳环组成的分子和大分子(如聚合物、共聚物以及树枝形化合物(dendrimers))。术语“假芳香性”是指不具有严格的芳香性、但被离域π电子稳定且具有与芳环类似性质的环系。假芳环的实例包括但不限于呋喃，噻吩，吡咯等。
本文所用的术语“偶联位置上具有卤素或类卤素取代基的有机化合物”是指在与芳环化合物偶联的位置上具有碳-卤或碳-类卤取代基化学键的任何有机化合物。所述有机化合物可以是脂族、烯属、芳族、聚合或树枝形的化合物。所述化合物可以是上述芳环化合物或这种芳环化合物的一部分。所述有机化合物可以具有一个或多个(优选1-6个)位于偶联位置上的卤素或类卤素取代基。
本文所用的术语“烯属”和“烯属化合物”是指具有至少一个非芳香或假芳香体系部分的碳-碳双键的任何有机化合物。烯属化合物可选自任选取代的直链、支链或环状烯烃；以及包含至少一个碳-碳双键的分子、单体和大分子(如聚合物和树枝形聚合物)。合适的烯属化合物的实例包括但不限于乙烯，丙烯，丁-1-烯，丁-2-烯，戊-1-烯，戊-2-烯，环戊烯，1-甲基戊-2-烯，己-1-烯，己-2-烯，己-3-烯，环己烯，庚-1-烯，庚-2-烯，庚-3-烯，辛-1-烯，辛-2-烯，环辛烯，壬-1-烯，壬-4-烯，癸-1-烯，癸-3-烯，丁-1，3-二烯，戊-1，4-二烯，环戊-1，4-二烯，己-1，4二烯，环己-1，3-二烯，环己-1，4-二烯，环庚-1，3，5-三烯和环辛-1，3，5，7-四烯，它们各自可任选被取代。优选直链、支链或环状烯烃含有2-20个碳原子。
在一个实施方案中，所述有机化合物为式I所示的烯属化合物：
Figure A9880495000131
其中R，R2和R3各自独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，酰基，芳烷基和杂芳基烷基，它们各自可任选被选自以下的取代基取代：氰基，异氰基，甲酰基，羧基，硝基，卤素，烷氧基，烯氧基，芳氧基，苄氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代芳氧基，硝基烷基，硝基烯基，硝基炔基，芳基氨基，二芳基氨基，二苄基氨基，烯基酰基，炔基酰基，芳基酰基，酰氨基，二酰基氨基，酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基亚磺酰氧基，杂环氧基，芳基磺酰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷硫基，苄硫基，酰硫基，胺磺酰基，巯基，磺基，羧基(包括羧酸根)，氨基甲酰基，亚氨羧基(carboximidyl)，亚硫酰基，亚氨亚磺酰基(sulfinimidyl)，肟亚磺酰基(sulfinohydroximyl)，亚氨磺酰基(sulfonimidyl)，二亚氨磺酰基(sulfondiimidyl)，肟磺酰基(sulfonohydroximyl)，氨磺酰基，含磷基团(包括氧膦基，亚氨氧膦基，膦酰基，二羟基膦基(dihydroxyphosphanyl)，羟基亚膦基(hydroxyphosphanyl)，磷酸基(phosphone)(包括磷酸负基)以及羟基羟基磷酰基)，胍基(guanidinyl)，胍基，脲基和1，3-亚脲基，且X为卤素或类卤素取代基。
本文所用的术语“偶联位置”是指芳环化合物上欲与有机化合物偶联的位置。芳环化合物环上的偶联位置亦称为“环偶联位置”。术语“偶联位置”亦指有机化合物上欲与芳环化合物偶联的位置。芳环化合物或有机化合物各自可具有一个或多个(优选1-6个)偶联位置。
在本说明书中，“任选取代”是指可以或可以不被一个或多个选自如下的基团进一步取代：烷基，烯基，炔基，芳基，卤素，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，卤代芳基，羟基，烷氧基，烯氧基，芳氧基，苄氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代芳氧基，异氰基，氰基，甲酰基，羧基，硝基，硝基烷基，硝基烯基，硝基炔基，硝基芳基，硝基杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苄基氨基，亚氨基，烷基亚氨基，烯基亚氨基，炔基亚氨基，芳基亚氨基，苄基亚氨基，二苄基亚氨基，酰基，烯基酰基，炔基酰基，芳基酰基，酰氨基，二酰氨基，酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基亚磺酰氧基，杂环基，杂环氧基，杂环氨基，卤代杂环基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷氧羰基，芳氧基羰基巯基，烷硫基，苄硫基，酰硫基，氨磺酰基，硫烷基，磺基和含磷基团，烷氧基甲硅烷基，甲硅烷基，烷基甲硅烷基，烷基烷氧基甲硅烷基，苯氧基甲硅烷基，烷基苯氧基甲硅烷基，烷氧基苯氧基甲硅烷基和芳基苯氧基甲硅烷基。
芳环化合物必须包含至少一个位于环偶联位置上的卤素或类卤素取代基，以便能与二硼衍生物反应。同样，有机化合物也必须包含至少一个位于偶联位置上的卤素或类卤素取代基以便与芳基硼中间体反应。优选的卤素取代基包括I和Br，也可以使用Cl，不过Cl的反应性往往较低，难以被硼衍生物或芳基硼中间体取代。氯取代芳环化合物的反应性可通过选择适宜的VIII族金属催化剂上的配位体而提高。术语“类卤素取代基”和“拟卤素”是指这类取代基，它们如果存在于芳环上的话，能够在VIII族金属催化剂和碱存在下与二硼衍生物进行取代反应，得到芳基硼中间体，或者如果存在于有机化合物上的话能够与芳基硼中间体进行取代反应，形成偶联产物。类卤素取代基的实例包括三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯、重氮盐、磷酸酯以及《钯试剂与催化剂》(有机合成新方法(Innovations in Organic Synthesis)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，1995，ISBN 0-471-95483-7)中所述的那些。
本发明方法特别适合于欲偶联的芳环上具有含活性氢取代基的芳环化合物的偶联。这里所用的术语“含活性氢取代基”是指含有活性氢原子的取代基。这类取代基的实例包括但不限于羟基，氨基，亚氨基，乙炔基，羧基(包括羧酸根)，氨基甲酰基，亚氨羧基，磺基，亚磺酰基，亚氨亚磺酰基(sulfinimidyl)，肟亚磺酰基(sulfinohydroximyl)，亚氨磺酰基(sulfonimidyl)，二亚氨磺酰基(sulfondiimidyl)，肟磺酰基(sulfonohydroximyl)，氨磺酰基，氧膦基，亚氨氧膦基，膦酰基，二羟基膦基(dihydroxyphosphanyl)，羟基亚膦基(hydroxyphosphanyl)，磷酸基(phosphone)(包括磷酸负基)以及羟基羟基磷酰基，脲羰基，胍基，脲基乙酰基(hydantoyl)，脲基和1，3-亚脲基。这些取代基中，特别令人惊奇的是反应可在高反应性的羟基和氨基取代基存在下进行。羧基、磺基等(即酸性基团)取代基可能需要另外的碱。
上述定义中，所用的术语“烷基”，无论是单独使用，还是用在诸如“烯氧基烷基”、“烷硫基”、“烷氨基”和“二烷基氨基”之类的组合词中，均表示直链、支链或环状烷基，优选C1-20烷基或环烷基。直链和支链烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，己基，4-甲基戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，庚基，5-甲氧基己基，1-甲基已基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，4，4-二甲基戊基，1，2-二甲基戊基，1，3-二甲基戊基，1，4-二甲基戊基，1，2，3-三甲基丁基，1，1，2-三甲基丁基，1，1，3-三甲基丁基，辛基，6-甲基庚基，1-甲基庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，壬基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基，1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基，1-、2-或3-丙基己基，癸基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基，1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基，1-、2-、3-或4-丙基庚基，十-烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基，1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基，1-、2-或3-丁基庚基，1-戊基己基，十二烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基，1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基，1-、2-、3-或4-丁基辛基，1-或2-戊基庚基等等。环状烷基的实例包括单-或多环烷基基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基等。
术语“烷氧基”表示直链或支链烷氧基，优选C1-20烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基以及各种丁氧基异构体。
术语“烯基”表示由直链、支链或环状烯烃形成的基团，包括上述烯属单-、二-或多-不饱和烷基或环烷基基团，优选C2-20烯基。烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，1-甲基乙烯基，丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，环戊烯基，1-甲基-环戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，环己烯基，1-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，环辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，3-癸烯基，1，3-丁二烯基，1，4-戊二烯基，1，3-环戊二烯基，1，3-己二烯基，1，4-己二烯基，1，3-环己二烯基，1，4-环己二烯基，1，3-环庚二烯基，1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
术语“炔基”表示由直链、支链或环状炔烃形成的基团，包括含有三键的上述烷基和环烷基基团，优选C2-20炔基。炔基的实例包括乙炔基，2，3-丙炔基和2，3-或3，4-丁炔基。
术语“酰基”，无论是单独使用，还是用于诸如“酰氧基”、“酰硫基”、“酰氨基”或“二酰基氨基”的组合词中，均表示氨基甲酰基、脂族酰基以及含有芳环的酰基(称作芳酰基)或含有杂环的酰基(称作杂环酰基)，优选C1-20酰基。酰基的实例包括氨基甲酰基；直链或支链链烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，2，2-二甲基丙酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，十一烷酰基，十二烷酰基，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，十七烷酰基，十八烷酰基，十九烷酰基和二十烷酰基；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基和庚氧羰基；环烷基羰基如环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基和环己基羰基；烷基磺酰基如甲磺酰基和乙磺酰基；烷氧基磺酰基如甲氧基磺酰基和乙氧基磺酰基；芳酰基如苯甲酰基，甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基如苯基烷酰基(例如苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁酰基，苯基异丁酰基，苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基，萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳基烯酰基如苯基烯酰基(例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯酰基，苯基异丁烯酰基，苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基以及萘基烯酰基(如萘丙烯酰基，萘丁烯酰基和萘戊烯酰基)；芳烷氧基羰基如苯基烷氧羰基(如苄氧羰基)；芳氧羰基如苯氧羰基和萘氧基羰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基氨基甲酰基如苯基氨基甲酰基；芳硫基氨基甲酰基如苯硫基氨基甲酰基；芳基乙醛酰基如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基如苯磺酰基和萘磺酰基；杂环基羰基；杂环基烷酰基如噻吩乙酰基，噻吩丙酰基，噻吩丁酰基，噻吩戊酰基，噻吩己酰基，噻唑乙酰基，噻二唑乙酰基和四唑乙酰基；杂环基烯酰基如杂环基丙烯酰基，杂环基丁烯酰基，杂环基戊烯酰基和杂环基己烯酰基；以及杂环基乙醛酰基如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。
本文所用的术语“杂环的”、“杂环基”和“杂环”，无论是单独使用，还是作为诸如“杂环烯酰基”、“杂环氧基”或“卤代杂环基”之类的基团的一部分，是指含有一个或多个选自N，S，O和P的杂原子、且可任选被取代的芳香、假芳香和非芳香环或环系。优选所述环或环系具有3-20个碳原子，而且所述环或环系可选自上面“芳环化合物”定义部分所述的那些。
本文所用的术语“芳基”，无论是单独使用，还是作为诸如“卤代芳基”和“芳氧羰基”基团的一部分，均是指由碳原子，且任选地与一个或多个杂原子一起构成的芳香或假芳香环或环系。优选所述环或环系具有3-20个碳原子。这些环或环系可任选地被取代，并且可选自上面“芳环化合物”定义部分所述的那些。
二硼衍生物可以是二硼酸的酯或其它稳定衍生物。合适酯的实例包括式(RO)2B-B(RO)2所示的那些，其中R为任选取代的烷基或任选取代的芳基或者-B(OR)2代表的下式所示的环状基团：
Figure A9880495000181
其中R′为任选取代的亚烷基、亚芳基或为包含连接脂族或芳族基团的其它二价基团。优选的二硼衍生物包括二硼酸的频哪醇酯，双(乙二醇基)合二硼(bis(ethanediolato)diboron)、双(正丙二醇基)合二硼(bis(n-propanediolato)diboron)和双(新戊二醇基)合二硼(bis(neopentanediolato)diboron)。一些二硼衍生物比起另一些可能更容易进行后续水解反应，因而可以使用较温和的反应条件。而且，正确选择所用的二硼衍生物还便于控制所形成的反应产物。二硼酯衍生物可以按照Brotherton等人的方法制备[R.J.Brotherton，A.L.McCloskey，L.L.Peterson和H.Steinberg，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，82，6242(196)；R.J.Brotherton，A.L.McCloskey，J.L.Boone和H.M.Manasevit，美国化学会会志，82，6245(1960)]。在这一方法中，B(NMe2)3[由BCl3与NHMe2反应制得]通过与化学计量的BBr3反应转化为BrB(NMe2)2，进而在回流的甲苯中用金属钠还原，得到二硼化合物[B(NMe2)2]2，蒸馏纯化之后，该化合物可以与醇(例如，频哪醇)在化学计量HCl存在下反应，从而得到所需的酯产物。双(新戊二醇基)合二硼参见Nguyen等人的描述[Nguyen，P.，Lesley，G.，Taylor，N.J.，Marder，T.B.，Pickett，N/L/，Clegg，W.，Elsegood，M.R.J.，和Norman，N.C.，无机化学(InorganicChem.)，1994，33，4623-24]。制备二硼衍生物的其它方法对本领域技术人员而言也是已知的。实施例1，2和3中的二硼衍生物是已知的，但它们在形成芳基硼中间体方面的应用却未曾公开。
本文所用的术语“VIII族金属催化剂”是指化工信息(Chemicaland Engineering News)，63(5)，27，1985中所述的包括周期表第八族金属的催化剂。这类金属的实例包括Ni，Pt和Pd。优选的催化剂为如下所述的钯催化剂，不过也可以使用其它VIII族金属的类似催化剂。合适的Ni催化剂的实例包括镍黑，阮氏(Raney)镍，碳附载的镍和镍簇状化合物(clusters)。
所述的钯催化剂可以是钯配合物。合适的钯催化剂的实例包括但不限于PdCl2，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)CH2Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)，其中n为2-4，以及与下列配体配合的相关催化剂：膦配体(如P(邻-甲苯基)3，P(i-Pr)3，P(环己基)3，P(邻-MeOPh)3，P(对-MeOPh)3，dppp，dppb，TDMPP，TTMPP，TMPP，TMSPP和相关的水溶性膦)、相关配体(如三芳基胂，三芳基锑，三芳基铋)、亚磷酸酯配位体(如P(OEt)3，P(O-对-甲苯基)3，P(O-邻-甲苯基)3和P(O-ipr)3)和其它合适的配位体，包括那些含有能与钯原子配位的P和/或N原子的配位体，例如吡啶，烷基和芳基取代的吡啶，2，2′-联吡啶，烷基取代的2，2′-联吡啶以及空间位阻大的仲或叔胺，以及有或没有配位体存在下的其它简单钯盐。钯催化剂包括附载或束缚在固体载体上的钯和钯配合物，如碳附载的钯，以及钯黑，钯簇状体，含有其它金属的钯簇状体，以及J.Li，A.W-H，Mau和C.R.Strauss在化学通讯(Chemical Communications)，1997，p1275中所述的处于多孔玻璃内的钯。可以使用相同或不同的钯催化剂催化本发明方法的不同步骤。在某些反应中，使用具有改变了碱性和/或空间位阻的配位体可能比较有利。
本发明方法可以在任何合适的溶剂或溶剂混合物中进行。这类溶剂的实例包括低级脂族羧酸与低级脂族仲胺形成的酰胺，DMSO，芳烃，硝基甲烷，乙腈，苄腈，醚，多醚，环醚，低级芳族醚，低级醇，以及它们与低级脂肪羧酸形成的酯，吡啶，烷基吡啶，环状和低级仲胺及叔胺，以及它们的混合物(包括与其它溶剂的混合物)。
在本发明的优选实施方案中，本发明方法在质子溶剂中进行。合适的质子溶剂的实例包括水和低级醇。最优选的溶剂为水，乙醇，甲醇，异丙醇或其与其它溶剂的混合物。特别优选的溶剂为乙醇和甲醇。而且溶剂中的水通常不必完全除去。业已发现，当溶剂含水时，进一步加入二硼衍生物比较有利。
本发明方法每一步骤所采用的温度取决于多种因素，包括所需的反应速率，反应物在选定溶剂中的溶解性和反应性，溶剂的沸点等。反应温度一般在-100至250℃范围内。在优选的实施方案中，本发明方法在0-120℃、更优选0-80℃、最优选15-40℃的温度下进行。
本文所用的术语“合适碱”是指当存在于反应混合物中时能催化、促进或协助反应物之间反应的碱性化合物。所述的碱可以适合于只催化单一步骤，也可以适于催化多步步骤，这取决于所需的反应结果。例如，可以选择能催化芳环化合物与二硼衍生物间的反应、但其碱性强度又不足以催化芳基硼中间体与另外的芳环化合物或其它有机环化合物进一步反应的碱。在这种情况下，可以加入更强的碱(和水一起)以分解过量的二硼衍生物，而且它还可以催化该芳基硼中间体与有机化合物的反应。同样还优选的是，所选择的碱能溶于所加入的溶剂内。适于催化芳环化合物与二硼衍生物反应的碱的实例包括，Li、Na、K、Rb、Cs、铵、烷基铵、Mg、Ca和Ba的芳基和烷基羧酸盐(例如乙酸钾)、氟化物、氢氧化物和碳酸盐；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸盐和芳基膦酸盐；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸酯盐(如C6H5OP(O)(ONa)2)；Li、Na、K、Rb和Cs的酚盐；Li、Na、K、Rb和Cs的醇盐；以及氢氧化铊。这些碱的某些可以与相转移试剂(例如四烷基铵盐或冠醚)结合使用。
适合催化芳环化合物与二硼衍生物的反应、但通常不催化芳基硼中间体进一步反应的碱的实例包括Li、Na、K、Rb、Cs、铵和烷基铵的芳基和烷基羧酸盐和磷酸盐。
适合于分解过量二硼衍生物和/或催化芳基硼中间体反应的碱的实例包括上述强碱，包括碳酸铯，碳酸钾和碱金属氢氧化物。
本文所用的术语“烷基硼中间体”是指偶联位置具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物经VIII族金属催化反应得到的产物。所述产物包含位于环偶联位置上的碳-硼键。
另一方面，本发明提供了制备芳基硼中间体的方法，该方法包括在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使二硼衍生物与带有卤素或类卤素取代基和含活性氢的取代基的芳环化合物反应。
再一方面，本发明提供了制备芳基硼中间体的方法，该方法包括在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使二硼衍生物与带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物在质子性溶剂中反应。
纯化如此形成的芳基硼中间体的第一步可以是利用水、水和碱，或利用弱氧化剂分解任何过量二硼衍生物。
又一方面，本发明提供了制备芳基硼酸的方法，该方法包括采用公知方法氢解或水解上述芳基硼中间体。水解/氢解的难易程度随所采用的二硼酸酯而变。与衍生自二硼酸频哪醇酯的那些相比，一些芳基硼中间体更适合进行水解/氢解。这一方法仅涉及为硼酸酯的芳基硼中间体。
某些芳基硼中间体和芳基硼酸是新的，它们构成了本发明的另一方面。这些可按照本发明方法制备的新芳基硼中间体的实例列于表2内，而按照本发明制备的一些已知的芳基硼中间体则列于表1中。
                        表1按照二硼方法学制备的已知硼酸酯
Figure A9880495000231
                        表2按照二硼方法学制备的新颖硼酸酯
Figure A9880495000251
Figure A9880495000261
Figure A9880495000271
Figure A9880495000281
Figure A9880495000291
Figure A9880495000301
本文所用的术语“连接基”是指把一个芳基基团连接在另一个上的任何原子链。连接基的实例包括聚合物链，任选取代的亚烷基基团和其它任何合适的二价基团。
本发明方法可以按照与组合化学和化学文库制备中使用常规化学手段同样的方式用于固体聚合物载体或树脂粒的化学上。因此，可以在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使以化学键连接于聚合物表面、而且其偶联位置具有卤素或类卤素取代基的合适有机化合物与芳基硼中间体反应，以形成连接于聚合物表面的偶联产物。然后从表面上洗去过量的试剂及副产物，在表面上只留下反应产物。随后通过适当的方法断裂化学键，自聚合物表面分离出偶联产物。该方法也可以采用另一种方式进行，即在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使连接于聚合物表面、且带有卤素或类卤素取代基的芳环或芳环化合物与二硼衍生物反应，形成以化学键连接于聚合物表面的芳基硼中间体。此中间体然后可以在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，与其偶联位置具有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，从而制备出以化学键连接在聚合物上的偶联产物。过量反应物和副产物可通过适当洗涤除去，偶联产物则可以通过化学断裂连接于聚合物的键而分离得到。
根据本发明，亦可以用卤素或类卤素取代基直接官能化聚合物(如聚苯乙烯)的表面，然后在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使官能化聚合物与二硼衍生物反应，将此官能化表面转化为芳基硼表面。尔后可以使该芳基硼表面与带有卤素或类卤素取代基的合适有机化合物反应。如果芳环化合物含有其它官能团(例如羧酸酯)，则它们可用作连接基进一步扩展应用于聚合物表面的化学反应。
通过使用带有多于一个卤素或类卤素取代基的芳环化合物进行反应，也可以制备聚芳基化合物或其它聚合物。这类芳环化合物可以在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，与二硼衍生物反应，形成带有多于一个硼官能度的芳基硼中间体。这些中间体可以与带有多于一个卤素或类卤素取代基的芳环化合物或有机化合物反应形成聚合物。如果芳环化合物具有三个或更多个能与二硼衍生物反应的卤素或类卤素取代基，按照本发明则可以制得树枝形分子。
芳环化合物与有机化合物可以是单独的分子，或者也可以相互连接在一起，这样使得与二硼衍生物反应后形成的芳基硼中间体能够在位于分子其它部位的偶联位置上反应，结果形成分子内反应，如闭环反应。同样，本发明方法也可以使分子的不同部分带有卤素或类卤素取代基的不同芳环发生分子内键合。由于一个卤化物取代基能与二硼酯反应形成芳基硼中间体，这样该中间体就能够与另一环上的卤化物取代基进行反应，从而将芳环连接在一起。
本发明方法也可以用于制备能够参与其它反应或重排的活性中间体。这些活性中间体可以是芳基硼中间体或偶联产物。芳基硼中间体可以参与一种或多种Miyaura和Suzuki所述的钯催化的芳基硼化合物的反应(化学评论(Chem.Rev.)，1995，95 2457-2483)。
本发明方法可以在温和条件下使芳环和芳环化合物连接于有机化合物上，而且还避免了使用昂贵、难以除去和/或有毒的试剂和溶剂。在这一点上，硼和硼化合物通常都是无毒的。反应也可以在比较便宜的溶剂如甲醇和乙醇中进行，另外考虑到对反应步骤控制的改进性，因此可以预期这些反应能够以工业规模进行。本发明方法也能够连接含有活性氢取代基的芳环，而且反应期间无需对这些取代基加以保护。
本发明的一些优选实施方案用下列实施例加以说明。但应当理解，下列说明并不能取代前文所描述的本发明的一般性。实施例实施例1
Figure A9880495000321
将新蒸馏的新戊二醇(9.72g，0.093mol)置于干燥的250mlSchlenk烧瓶内，在氩气氛下加入无水乙醚(100ml)，接着加入四(二甲氨基)二硼(9.24g；0.047mol)。在氩气氛和冰冷却下，电磁搅拌混合物。通过恒压滴液漏斗在1小时内加入氯化氢/乙醚溶液(76ml，2.46M，0.187mol)，放置混合物使其温度升至室温，搅拌过夜。通过玻璃滤管自大量沉淀物中滤出溶液到第二个Schlenk烧瓶内，然后蒸发滤液至干，得到一白色固体(2.89g，23％)，其nmr表明为所要产物。残留的沉淀物用热苯(2×200ml)萃取，过滤萃取液后蒸发，进一步得到产物(6.36g，总产率74％)。合并的萃取产物用苯/石油醚(b.p.60-80℃)重结晶，得到双(新戊二醇基)合二硼，为无色四面体棱晶，m.p.161-162℃.1H nmr(CDCl3)：δ0.95(2×CH3)和3.60ppm(2×OCH2).13C nmr(CDCl3)：δ22.1(2×CH3)；31.6(R4C)和71.5ppm(2×OCH2).11B nmr(CDCl3)：δ27.4ppm(B-B).实施例2
氮气氛下，向装在500ml两口圆底烧瓶内的四(二甲氨基)二硼(16.24g；0.0820mol)/无水乙醚(170ml)中加入无水乙二醇(9.15ml，0.164mol)。在氮气氛和冰冷却下电磁搅拌所得混合物。通过恒压滴液漏斗在1小时内加入氯化氢/乙醚溶液(115ml，2.85M，0.328mol)，放置混合物使其温度升至室温，并搅拌过夜。通过多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽滤出溶液，然后蒸发滤液至于，得到一白色固体(3.12g)，其nmr表明为所要产物，但含有一些二甲胺盐酸盐。残留的沉淀物用热苯(2×200ml)萃取，过滤萃取液后蒸发，得到白色固体(8.41g，72％)，其nmr表明为所要产物。将第一批产物(3.12g)用热苯(60ml)萃取，过滤萃取液并蒸发至干，得到白色固体(2.23g)，其nmr表明为所要产物。合并萃取产物，用苯/石油醚(b.p.60-80℃)重结晶，得到双(乙二醇基)合二硼，为无色晶体。收率9.90g(0.0700mol；85％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ4.18(单峰，OC2H).13C nmr(CDCl3，200MHz)：δ65.5ppm(OCH2)。实施例3
氮气氛下，向装在500ml两口圆底烧瓶内的四(二甲氨基)二硼(13.29g；0.0671mol)/无水乙醚(200ml)中加入新蒸馏的1，3-丙二醇(10.22g，0.134mol)。在氮气氛和冰冷却下电磁搅拌所得混合物。通过恒压滴液漏斗在1小时内加入氯化氢/乙醚溶液(94.5ml，2.85M，0.269mol)，放置混合物使其温度升至室温，并搅拌过夜。通过多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽滤出溶液，然后蒸发滤液至于，得到无色固体产物(9.50g；83％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ1.87(五重峰，2H，CH2CH2CH2)和3.93ppm(三重峰，4H，CH2O).13C nmr(CDCl3，200MHz)：δ27.4(CH2CH2CH2，1C)和61.1ppm(CH2O，2C).实施例4
Figure A9880495000342
氮气氛下，向装在1L两口圆底烧瓶内的四(二甲氨基)二硼(21.09g；0.107mol)/无水乙醚(500ml)中加入内消旋对称二苯基乙二醇(45.66g，0.213mol)。在氮气氛和冰冷却下电磁搅拌所得混合物。通过恒压滴液漏斗在1小时内加入氯化氢/乙醚溶液(150ml，2.85M，0.428mol)，放置混合物使其温度升至室温，并搅拌过夜。通过多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽滤出溶液，然后蒸发滤液至干，得到少量白色固体。标准后处理后得到33.62g(0.0754mol；71％)。实施例5
Figure A9880495000351
按照上面实施例1所述方法，使用1-苯基-1，2-乙二醇代替新戊二醇，制得此二硼酸酯。收率，73％。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ4.04-4.12(三重峰，2H；2×HCHCPh)，4.57-4.66(三重峰，2H；HCHCPh)，5.44-5.52(三重峰，2H；2×OCHPh)和7.28-7.42ppm(多重峰，10H；2×ArH).实施例6
Figure A9880495000352
按照上面实施例1所述方法，使用3，5-二叔丁基儿茶酚代替新戊二醇，制得这一二硼酸酯。收率，41％。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ1.21-1.51(多重峰，36H，12×CH3)和6.82-7.30ppm(多重峰，4H；2×ArH).F.W.：计算值(C20H40B2O4)＝462.25，实测值m/z 463(M+1).实施例7
Figure A9880495000353
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.315g；1.24mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.252g；1.02mmol)，PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和乙酸钾(0.300g；3.06mmol)在乙醇-水溶剂混合物(6ml，95％EtOH：5％H2O)中的溶液，然后在搅拌下于40℃加热。2.5h后，GC分析反应混合物表明一些二硼化合物发生分解，其中存在64％未反应的芳基碘，并有芳基硼酸酯形成(产率36％)。在氮气氛下再进一步向反应混合物内加入二硼化合物(173mg；0.68mmol)，并继续在40℃下加热。4小时后，GC分析反应混合物显示，其中无二硼化合物，存在28％未反应的芳基碘，并以72％产率形成芳基硼酸酯。
进一步向反应混合物中加入二硼化合物，直至gc分析显示反应完全为止。然后通过将含乙醇的反应混合物倒入水中(10ml)并萃取到乙醚(2×50ml)内分离产物。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，真空除去溶剂后得到粗产物，进而通过真空蒸馏(80-120℃/2.5×10-2atm)加以纯化。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ1.27(单峰，12H，C(CH3)2)，5.89(单峰，2H，CH2O)和6.72-7.31ppm(多重峰，3H，ArH).实施例8
Figure A9880495000361
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.327g；1.29mmol)、1-溴-3，4-亚甲二氧基苯(0.211g；1.05mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和乙酸钾(0.302g；3.08mmol)在乙醇-水溶剂混合物(6ml，95％EtOH：5％H2O)中的溶液，然后在搅拌下于60℃加热。2.5h后，gc分析反应混合物表明其中已无二硼化合物，存在32％未反应的芳基溴，且以72％的产率形成芳基硼酸酯(根据gc保留时间确定)。
实施例7和8说明，尽管可能需要附加量的二硼衍生物，但芳基硼酸酯可以由芳基碘和芳基溴在含水乙醇中形成。实施例9
Figure A9880495000371
氮气氛下，在Schlenk管内放入双(新戊二醇基)合二硼(0.374g；1.66mmol)、4-碘苄腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.321g；3.27mmol)在无水甲醇(6ml)中的溶液，室温下搅拌3天。过量的二硼化合物，芳基硼酸酯(94％)和联芳基化合物(3％)在GC图谱上显示三个峰，芳基硼酸酯：联芳基化合物＝32.0。将反应混合物倒入水中(20ml)，并萃取到乙醚内(1×75ml，1×50ml)。洗涤(水；2×50ml)合并的乙醚萃取液，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到一浅棕色固体。真空蒸馏纯化后得到一白色固体(80-100℃/2.5×10-2atm)。产量0.17g(0.79mmol；73％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ0.95(单峰，6H，CH3)，3.71(单峰，4H，CH2O)和7.52-7.82ppm(多重峰，4H，ArH).F.W.计算值(C12H14BNO2)：215.06；实测值(CI+质谱)：m/z 216(M+1)，244(M+29)和256(M+41).实施例10
Figure A9880495000372
氮气氛下，在Schlenk管内放入双(新戊二醇基)合二硼(0.370g；1.64mmol)、4-碘苄腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.325g；3.29mmol)在无水异丙醇(7ml)中的溶液，并在搅拌下于60℃加热。24小时后，芳基硼酸酯(93％)和对称的联芳基化合物(7％)在在gc图谱上产生两个观测峰：芳基硼酸酯∶联芳基化合物＝13.3。过滤反应混合物收集灰色固体，然后再溶于氯仿(25ml)。抽滤除去一些不溶物，真空蒸发滤液至干，得到红棕色固体。进而通过真空蒸馏纯化此物料，在80-100℃/2.9×10-2atm下得到白色固体。
1H nmr(CDCl3，200MHz)：同实施例9
尽管gc分析显示二硼化合物已耗尽，但在蒸馏粗产物期间仍回收到一些该物质。因此，gc测定的％产率未经校正。
实施例9和10说明，二硼酸的新戊二醇酯在甲醇或异丙醇中也可以用于形成芳基硼酸酯。实施例11
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.359g；1.41mmol)、4-碘苄腈(0.251g；1.10mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.118g；1.20mmol)在无水甲醇(6ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示存在过量二硼化合物，17％未反应的芳基碘，59％芳基硼酸酯以及24％对称联芳基化合物。芳基硼酸酯∶联芳基化合物＝2.5。
实施例9和11说明，较之与二硼酸频哪醇酯进行的类似反应，当与4-碘苄腈反应时，双(新戊二醇基)合二硼化合物产生较少联芳基产物。实施例12
氮气氛下，在Schlenk管内放入双(新戊二醇基)合二硼(0.321g；1.42mmol)、3-碘苄腈(0.251g；1.10mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(28mg；0.034mmol)和乙酸钾(0.118g；1.20mmol)在无水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，芳基硼酸酯(83％)和对称联的芳基化合物(17％)在gc图谱上产生两个观测峰。实施例13
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.363g；1.43mmol)、3-碘苄腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.120g；1.22mmol)在无水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示存在过量二硼化合物，9％未反应的芳基碘，73％芳基硼酸酯以及18％对称联芳基化合物。实施例14
Figure A9880495000393
氮气氛下，在Schlenk管内放入双(新戊二醇基)合二硼(0.322g；1.43mmol)、2-碘苄腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.120g；1.22mmol)在无水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示其中无二硼化合物，但有一些未反应的芳基卤和一些所形成的产物。再加入二硼化合物(0.167g；0.739mmol)，并在60℃下继续加热。5小时后，gc分析表明其中存在过量二硼化合物，30％未反应的芳基碘，66％芳基硼酸酯以及4％对称联芳基化合物。芳基硼酸酯∶联芳基化合物＝17.8.实施例15
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.360g；1.42mmol)、2-碘苄腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸钾(0.120g；1.22mmol)在无水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示存在过量的二硼化合物，30％未反应的芳基碘，31％芳基硼酸酯以及39％对称的联芳基化合物。芳基硼酸酯∶联芳基化合物＝0.80。
实施例14和15说明，与二硼酸频哪醇酯所进行的类似反应相比，当与2-碘苄腈反应时，双(新戊二醇基)合二硼化合物产生较少联芳基产物，这表明通过选择二硼酯衍生物，可以控制所形成的反应产物。实施例16
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.362g；1.43mmol)、3-碘苯乙酮(0.268g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(28mg；0.034mmol)和乙酸钾(0.118g；1.20mmol)在无水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示有14％未反应的芳基碘，79％芳基硼酸酯以及7％对称的联芳基化合物。芳基硼酸酯：联芳基化合物＝12.1。实施例17
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.323g；1.27mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.241g；0.972mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和苯甲酸钾(0.469g；2.93mmol)在无水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示反应完全形成芳基硼酸酯。实施例18
Figure A9880495000412
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.347g；1.37mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.259g；1.04mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(26mg；0.032mmol)和氟乙酸钠(0.317g；3.17mmol)在无水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示存在53％未反应的芳基碘和47％芳基硼酸酯。实施例19
Figure A9880495000413
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.322g；1.27mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.242g；0.976mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和三氟乙酸钠(0.403g；2.96mmol)在无水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示存在82％未反应的芳基碘、15％芳基硼酸酯和3％对称的联芳基化合物。
实施例17、18和19表明，在这些反应中使用其它碱如苯甲酸钾、氟乙酸钠或三氟乙酸钠代替乙酸钾，亦可以导致所需的芳基硼酸酯形成。实施例20
Figure A9880495000421
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.284g；1.12mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.244g；0.984mmol)、乙酸钾(0.316g；3.22mmol)和大约0.18％钯/多孔玻璃(1.953g；0.0336mmol)在无水甲醇(8ml)中的溶液，并于60℃下加热。18h后，gc分析显示无起始原料二硼化合物，但存在47.1％未反应的芳基碘、49.7％芳基硼酸酯和3.2％对称的联芳基化合物。实施例21
氮气氛下，在反应管内放入二硼酸的频哪醇酯(1.386g；5.46mmol)、溴聚苯乙烯(1.2-1.3mmol Br/g树脂，2.001g；2.50mmol)、乙酸钾(0.751g；7.65mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(61mg；0.075mmol)在无水二噁烷(40ml)中的溶液，并于80℃下加热。21h后，冷却反应混合物至室温，真空过滤收集棕灰色树脂。向此产物中加入四氢呋喃(40ml)，并将混合物在70℃加热30分钟，然后趁热过滤。重复此洗涤步骤至洗涤液中检测不到有痕量二硼酸频哪醇酯为止(gc分析)。利用超声波浴将树脂用0.5％二甲基二硫代氨基甲酸钠和0.5％二异丙胺在分析纯(AR)二甲基甲酰胺中的溶液洗涤5次，以除去所有痕量钯。用四氢呋喃洗涤树脂数次，继之再用二噁烷-水混合物洗涤数次，然后真空干燥过夜(50℃/28毫米Hg)。实施例22利用三氟甲磺酸苯酯形成芳基硼酸酯
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.308g；1.21mmol)、三氟甲磺酸苯酯(0.249g；1.10mmol)、乙酸钾(0.330g；3.36mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)在无水二甲亚砜(6ml)中的溶液，并于80℃下加热。18h后，gc分析显示反应已完全进行。将反应混合物倾入到水(20ml)中，用乙醚萃取(1×75ml，1×50ml)。合并乙醚萃取液、洗涤(水；2×50ml)、干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到一绿色油状物。进而柱层析纯化(硅胶60)，使用氯仿∶石油溶剂油40-60°(1∶1)溶剂混合物洗脱，得到无色油状物。1H nmr(CDCl3，200MHz)：δ1.35(单峰，12H，4×CH3)和7.26-7.84ppm(多重峰，5H，ArH).F.W.计算值(C12H17BO2)：204.08；实测值(CI/MS)：204(M+).实施例23水解苯基硼酸频哪醇酯
在下列条件下采用Zorbax柱(ODS)通过HPLC(Waters 600E)分析苯基硼酸频哪醇酯(ArB(pin))的甲醇溶液：λ＝230nm，2ml/min.，20％CH3CN：80％H2O(起始)至80％CH3CN：20％H2O(在9-17分钟内线性变化)。分别在5.9min.和14.9min.检测到各峰，前峰确定为苯基硼酸(通过用真实样品掺杂溶液确定)，而后峰为ArB(pin)。[ArB(OH)2面积]/[ArB(pin)面积]之比＝0.074。
向起始甲醇溶液的另一样品中加入一些水，数小时后HPLC分析显示在5.6和14.7分钟处出现峰，且面积比为0.44。这说明，通过与水接触，苯基硼酸频哪醇酯水解成苯基硼酸。实施例24水解苯基硼酸新戊二醇酯
Figure A9880495000441
在下列条件下采用Zorbax柱(ODS)，通过HPLC(Waters 600E)分析苯基硼酸的新戊二醇酯的甲醇溶液：λ＝230nm，2ml/min.，20％CH3CN：80％H2O(起始)至80％CH3CN：20％H2O(在9-17分钟内线性变化)。在5.8min.处检测到单峰，通过用真实样品掺杂溶液确定该峰应归属于苯基硼酸。
亦可以通过半制备性HPLC收集样品，最后确定为苯基硼酸。
这说明，通过与水接触，苯基硼酸的新戊二醇酯易于水解为苯基硼酸。
实施例23和24表明，虽然频哪醇和新戊二醇的苯基硼酸酯在水中都能发生水解，但频哪醇的苯基硼酸酯要更稳定。实施例25
氮气氛下，在Schlenk管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.513；2.02mmol)、1-溴-3，4-亚甲二氧基苯(0.250g；1.24mmol)、乙酸钾(0.371g；3.78mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(33mg；0.040mmol)和内标联苯(0.188g；1.22mmol)在无水甲醇(6ml)中的溶液，并在60℃下加热。18小时后，gc分析显示反应已完全进行，[二硼化合物]/[内标]之比＝0.36。加入2.5ml水，在60℃下继续加热。5小时后，gc未检测到二硼化合物。
该实施例说明，通过向反应溶液中加入水，过量的二硼酸频哪醇酯能通过水解分解。这一方法通过使对称物质的形成降至最低程度而可用于合成不对称联芳基化物。实施例26芳基氯的反应由对-氯硝基苯制备硼酸酯
将对-氯硝基苯(2mmol)与1.1mmol二硼酸的频哪醇酯、3mmolCs2CO3和24mg PdCl2(dppf).CH2Cl2一同在DMSO中于100℃下加热24小时。用CH2Cl2/水萃取反应溶液。gc分析CH2Cl2溶液，所得的峰经gc/ms确定为酯(m/z 249；M+1)和二硝基联苯(更长保留时间处的峰)(m/z 245；M+1)。
当使用PdCl2[(P(C6H11)3)2]或PdCl2[(C6H5)2P(CH2)4P(C6H5)2]作为催化剂时，所有形成的硼酸酯都能与对-氯硝基苯偶联形成二硝基联苯。实施例27使用Ni作为催化剂组分
75℃下，将二硼酸的频哪醇酯(1.09mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.99mmol)、25mg NiCl2(dppf)[按照A.W.Rudie等人的方法制备(无机化学(Inorg.Chem.)，1978，17，2859)]、和乙酸钾(3.2mmol)在DMSO(5ml)中搅拌40小时。用乙醚/水萃取反应溶液后所得的乙醚溶液的gc分析仅在长于二硼酸的频哪醇酯的保留时间处给出一个峰。根据保留时间确定该峰应归属于3，4-亚甲二氧基苯基硼酸的频哪醇酯。实施例28偶联芳基磺酸，合成：
在1g Cs2CO3和26mg PdCl2(dppf).CH2Cl2存在下，使对-溴苯磺酸的钠盐(2mmol)与二硼酸的频哪醇酯(1.1mmol)在5ml DMSO中于80℃下反应21.5小时。减压除去DMSO，将剩余物溶于水，并通过Amberlite IR-120[H+型]柱以除去无机阳离子和碳酸盐。利用THF和乙醇除去杂质，然后冷冻干燥水溶液，得到所需的酸固体。1H nmr(D2O)给出AB型四重峰，中心位于7.68ppm处，J＝8.40Hz。质谱(APCI，负离子)在m/z 313(M-1)和233(M-SO3H)处给出峰。实施例29苯基三甲氧基甲硅烷基硼酸的频哪醇酯
Figure A9880495000462
将0.587g(6mmol)乙酸钾在反应管内于150℃、3×10-7mmHg下干燥3小时。然后在氩气氛中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(49mg)、二硼酸的频哪醇酯(540mg，2.13mmol)、0.35ml(2.06mmol)溴苯基三甲氧基甲硅烷(异构体混合物，Gelest Inc.)和4ml DMSO。搅拌下，将反应管加热到80℃反应21小时。在接近室温下，高真空除去DMSO，然后将Kugelrohr的温度升高至30，然后升至50℃以除去其它挥发性杂质。在70-75℃，3×10-7mmHg下蒸馏出产物，系无色液体。1H nmr(CDCl3)：1.35ppm(s，12H，CCH3)；3.61ppm，3.62ppm(峰面积大致相同，9H，OCH3)，7.35-8.15ppm(多重峰，4H).芳环质子表示存在对位取代的化合物(AB型四重峰；7.64，7.68，7.81，7.85ppm)和间位取代的化合物(7.36(三重峰)，7.75(双峰)，7.90(双峰)，8.10(单峰))。该物质的gc给出两个面积大致相同的峰，这两个峰所代表的两个化合物在gc/ms中都给出325(M+1)的母离子质量。实施例30合成5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶
在乙醇中，利用碱如Cs2CO3或C6H5OP(O)(ONa)2.H2O，很容易使2-溴-5-甲基吡啶发生偶联。亦可以使用吡啶。所给出的催化剂实例有PdCl2(dppf).CH2Cl2或乙酸钯。所用反应温度在50℃-80℃间变化。
在反应管内一同放入330mg(1.92mmol)2-溴-5-甲基吡啶和274mg(1.08mmol)二硼酸的频哪醇酯、26mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及0.97g Cs2CO3。加入6ml无水乙醇后，加热反应至80℃持续数天(反应时间没有最优化)。萃取(乙醚/水)反应溶液的gc具有2个峰，较小的峰为起始物溴代吡啶，而较大的峰经gc/ms(m/z 185；M+1)证明为产物5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶。(a)在反应管内一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和148mg(0.58mmol)二硼酸的频哪醇酯、15mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及369mg C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入4ml吡啶后，加热反应至60℃保持2小时，然后加热至80℃持续15.5小时。在乙醚/水萃取的反应溶液的gc中仅观测到一个峰，位于相应于5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶的保留时间处。(b)在反应管内一同放入332mg(1.93mmol)2-溴-5-甲基吡啶和270mg(1.06mmol)二硼酸的频哪醇酯、25mg Pd(OAc)2以及1.11g(3.1mmol)Cs2CO3。加入6ml乙醇后，加热反应至60℃。3小时后，乙醚/水萃取的反应溶液的gc仅给出两个峰，其中一个为具有起始物溴吡啶保留时间特征的弱峰，另一个峰具有5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶的保留时间特征。(c)在反应管内一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和151mg(0.59mmol)二硼酸的频哪醇酯、13.5mg Pd(OAc)2以及360mg(1.52mmol)C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入3ml乙醇后，加热混合物至60℃。1.33小时后，反应混合物等份液样(经乙醚/水萃取)的gc表明形成了5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶。将反应在60℃保持90小时，尔后发现反应溶液的乙醚/水萃取液样仅给出两个峰，其中一个为具有起始物溴代吡啶保留时间特征的弱峰，另一个峰具有5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶的保留时间特征，而从上述液样的醚溶液的gc中只检测到5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶。(d)在反应管内一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和151mg(0.59mmol)二硼酸的频哪醇酯、13.5mg Pd(OAc)2以及360mg(1.52mmol)C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入3ml乙醇后，加热混合物至60℃。1.33小时后，反应混合物等份液样(用乙醚/水萃取)的gc表明形成了5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶。将反应在60℃保持90小时，尔后在反应溶液的乙醚/水萃取液样的乙醚溶液的gc中只检测到5，5′-二甲基-2，2′-联吡啶。实施例31合成3，3′-二甲基-2，2′-联吡啶本实施例说明在弱碱KOAc和Pd(OAc)2的存在下，2-溴-3-甲基吡啶可以被偶联。
Figure A9880495000481
在反应管内一同放入172mg(1.0mmol)2-溴-3-甲基吡啶和281mg(1.11mmol)二硼酸的频哪醇酯、22.5mg Pd(OAc)2以及300mg(3.06mmol)KOAc。加入5ml乙醇后，加热混合物至80℃。6小时后，反应混合物等份液样(用乙醚/水萃取)的gc表明形成了3，3′-二甲基-2，2′-联吡啶。将反应在80℃保持65小时，尔后在反应溶液的乙醚/水萃取液样的乙醚溶液的gc中检测到的仅有的峰为3，3′-二甲基-2，2′-联吡啶(gc/ms，m/z 185，M+1)和二硼酸的频哪醇酯。实施例32合成2，2′-联吡啶
Figure A9880495000491
在反应管内放入14.9mg Pd(OAc)2(0.0665mmol)和72mgP(o-CH3OC6H4)3(0.204mmol)，并在60℃下将它们在DMSO中溶解10分钟以形成钯膦配合物，结果得到暗红色溶液。加入258mg CsF(1.70mmol)、144mg二硼酸的频哪醇酯、105mg 2-碘吡啶(0.51mmol)和另外的2ml DMSO。加热反应混合物至80℃保持16小时。乙醚/水萃取的反应溶液的醚溶液的gc显示：反应试剂已消耗完全，除膦以外的主要峰为2，2′-联吡啶(gc/ms；m/z 157，M+1)和邻-甲氧苯基硼酸频哪醇酯(gc/ms，m/z 235，M+1)。当使用HCOOK作为碱时，亦形成2，2′-联吡啶。当使用三(-对-甲苯基磷)(68mg)、Pd(OAc)2(14mg)、145mg(0.57mmol)二硼酸的频哪醇酯、118mg 2-碘吡啶(0.58mmol)和513mg(1.45mmol)Cs2CO3在4ml DMSO中进行反应(80℃，16h)时，反应溶液的乙醚/水萃取液样的乙醚溶液的gc显示：二硼酯和溴吡啶原料完全消耗，并且形成了2，2′-联吡啶。该反应也可以采用三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦代替三(对-甲苯基)膦来进行。产物通过gc/ms鉴定(m/z 157，M+1)。相邻峰(m/z 169，M+1)确认为膦衍生物，1，3，5-三甲氧基苯。实施例33
将1-溴-3，4-亚甲二氧基苯(0.20g；0.99mmol)、二硼酸频哪醇酯(0.56g；2.2mmol)、膦酸苯酯二钠(0.47g；2.2mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(25mg；0.031mmol)和内标联苯(0.15g；0.97mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在30-50℃之间加热至gc分析检测不到芳基溴为止。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.27g；2.0mmol)，室温搅拌反应混合物。1小时后，gc分析显示无二硼化合物。实施例34
氮气氛下，在Schlenk管内加入二硼酸的频哪醇酯(2.02g；7.95mmol)、2-碘硝基苯(0.981g；3.94mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(97mg；0.12mmol)和乙酸钾(1.19g；12.1mmol)的无水DMSO(20ml)溶液，在80℃下加热搅拌。5小时后，gc分析显示主要产物为芳基硼酸酯，除此之外还存在二硼化合物和少量未反应的芳基碘，联芳基化物和一些芳基硼酸酯还原成2-氨基苯基硼酸的频哪醇酯的迹象物。将反应混合物倾入到水中(40ml)，用乙醚萃取(3×100ml)。每次萃取物都用水(30ml)洗涤，并以MgSO4干燥。合并萃取液，通过硅胶60纯化，使用石油溶剂油60-80°∶乙酸乙酯(80∶20)溶剂混合物洗脱。将收集到含有未反应的二硼化合物、未反应的芳基碘、2-硝基苯基硼酸的频哪醇酯和2-氨基苯基苯基硼酸的频哪醇酯的馏分之一减压蒸发至干，然后加入二甲基二氧丙环的丙酮溶液。室温搅拌3小时后，gc分析显示只有2-硝基苯基硼酸的频哪醇酯和少量未反应的芳基碘。
实施例33和34说明，N-氯代琥珀酰亚胺和二甲基二氧丙环在芳基硼酸酯的存在下能够分解过量的二硼酸频哪醇酯。实施例35
Figure A9880495000501
在反应管内一同放入470mg(1.99mmol)4-溴苯磺酰胺和560mg(2.0mmol)二硼酸的频哪醇酯、50.8mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及600mg(6.12mmol)乙酸钾。加入6ml DMSO后，加热混合物至80℃保持6小时。然后用CH2Cl2/水萃取反应混合物等份液样。CH2Cl2溶液的gc表明所有4-溴苯磺酰胺都已耗尽，只剩余少量二硼物质。芳基硼酸酯产物为唯一观测到的强峰(gc/ms，M/z 284，M+1)。没发现生成联芳基化合物的迹象。实施例36
Figure A9880495000511
将二硼酸的频哪醇酯(0.154g；0.607mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.268g；1.08mmol)、24mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.361g(1.53mmol)C6H5OPO3Na2.H2O在甲醇(3ml)中于25℃下搅拌17.5h。90％二硼酸频哪醇酯发生反应。进一步在40℃下反应2小时后，虽然存在100％过量碘化物，但反应溶液中没有任何二硼酸频哪醇酯存在迹象，只有极少量二聚物。再次加入二硼酸频哪醇酯(0.1075g，0.408mmol)(与1.08mmol碘化物相比，其总量为1.02mmol)后，在40℃加热17.5小时，反应溶液中仍有少量二硼酸频哪醇酯和碘化物存在。加入0.96g Cs2CO3和0.5ml H2O，加热至40℃保持18.5小时，反应介质中含有芳基硼频哪醇酯和痕量二聚物。少量碘化物被脱卤。用3-碘-2，6-二甲氧基吡啶在40℃下处理此溶液4小时，结果大约25％转化为混合的联芳基化合物。进一步在40℃反应68小时后，所有芳基硼酸酯都发生反应。根据gc分析，发现产物包含两个组分，其中量较少的为过量的3-碘-2，6-二甲氧基吡啶(根据gc/ms确定)，而主要组分为不对称的联芳基化合物。根据gc(场致电离检测器(fid))分析：不对称联芳基化合物与对称联芳基化合物之比为96∶4。通过优化反应时间和温度以及不使用过量的起始卤化物，可以进一步增加所需要的不对称联芳基化合物的比例。
该实施例证明，使用磷酸苯酯二钠盐作为碱以及甲醇作为溶剂，甚至当存在大大过量的碘化物时，在形成芳基硼酯的同时只形成极少量对称联芳基化合物。实施例37
Figure A9880495000521
将二硼酸的频哪醇酯(0.282g；1.11mmol)、3-碘-2，6-二甲氧基吡啶(0.532g，2.0mmol)、24.5mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.974g(2.99mmol)Cs2CO3在乙醇(6ml)中于40℃进行搅拌。20小时后，测试反应物(gc)，没有发现任何反应物或中间体。用水将溶在乙醚中的等份液样洗涤之后，该反应溶液的gc除了归属于联芳基化合物的强峰外仅有一个峰(二甲氧基吡啶)。除去乙醇，用水萃取产物的乙醚溶液，干燥(MgSO4)，真空除去乙醚后得到0.24g粗品。反应条件(时间/温度)没有最优化。
此反应说明了乙醇在形成对称联芳基化物中的效用。反应在40℃下进行，但也可以使用更低的温度。实施例38
Figure A9880495000522
50℃下，将二硼酸的频哪醇酯(0.363g；1.43mmol)、1-碘-3，4-亚甲二氧基苯(0.310g，1.25mmol)、25mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.365g(3.72mmol)KOAc在乙醇(8ml)中搅拌17小时。在gc中观测到由过量的二硼化合物和芳基硼酸酯产生的两个峰。然后加入Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)(但不加水)和2-溴-5-甲基吡啶(0.24g，1.4mmol)，将反应在80℃进一步加热22.5小时。混合联芳基化合物为主要产物，同时还存在未反应的2-溴-5-甲基吡啶和一些芳基硼酸酯。
该实施例说明，在选定的催化条件下，某些不易形成芳基硼酸酯的芳基卤可以与不同的芳基卤偶联形成不对称的联芳基化合物，而且在加入第二种芳基卤之前无需用水/碱分解过量的二硼酸频哪醇酯。实施例39
按照标准方法，将购自Chiron Mimotopes Pty Ltd的大分子冠醚(为Fmoc保护的Rink柄形冠醚(Rink handle crown)形式)脱保护，并转化为4-碘苯甲酰基-Rink柄形冠醚。然后在标准的深孔板中使冠醚与合适的试剂反应，将它们转化为硼衍生物，随后再与芳基碘反应形成联芳基化物。制备下列溶液：a)二硼酸的频哪醇酯(107mg)的二甲亚砜(3.5ml)溶液(0.12M)b)催化剂PdCl2(dppf)(10mg)的二甲亚砜(1ml)溶液(0.012M)c)二乙基二硫代氨基甲酸钠(0.5g)和二异丙基胺(0.5g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液d)2，4，6-三甲基碘代苯(24.6mg)的DMSO(1ml)溶液(0.1M)e)乙酸钯(0.22g)的DMSO(10ml)溶液(10.1M)f)三苯基膦(0.42g)的DMSO(10ml)溶液(0.16M)g)碳酸钾水溶液(4.14摩尔浓度，半饱和)。
典型的反应步骤为，依次向单个孔内加入溶液a)(500μl)、溶液b)(100μl)和乙酸钾(大约18mg)，然后加入碘苯甲酰基冠醚并在氮气氛下密封管口。超声波处理反应物5分钟，然后在包含氮气气氛的烘箱内加热至80℃过夜。冷却该管，移出冠醚，依次在DMF、溶液c)、DMF、甲醇和二氯甲烷中浸泡来加以洗涤，然后空气干燥。随后在另一孔内放入溶液d)(500μl)、溶液e)(20μl)、溶液f)(50μl)和溶液g)(37μl)，并用超声波短暂处理混合物。加入上面所制备的硼化冠醚，在氮气氛下密封该管口，并将反应物再次放入到烘箱内于氮气氛及80℃下加热20小时。
冷却上述管，移出冠醚，并如上所述浸泡洗涤，尔后空气干燥。随后在滴定管内用三氟乙酸(600μl)浸泡，自冠醚上裂解出产物，并在氮气流中蒸发所用的酸。残留产物通过下列方式分析：hplc(81％纯度)和质谱(实测值：m/z 240.2；计算值(C16H17NO2)：m/z+1＝240.1)。
该实施例说明反应可以在聚合物载体上进行。实施例40
Figure A9880495000541
氮气氛下，在反应管内放入二硼酸的频哪醇酯(0.260g；1mmol)、1-溴-3，4-(亚甲二氧基)苯(0.400g；2mmol)、10％Pd/碳(80mg)和Cs2CO3(1.2；3.7mmol)在甲醇(10ml)中的溶液，并在搅拌下于55℃加热。16小时后，gc分析反应混合物表明，所形成的产物为主要组分(83.5％)，剩余物为起始物1-溴-3，4-(亚甲二氧基)苯(16.5％)。
该实施例说明，负载在固体载体(碳)上的钯可用作催化剂。
在本说明书和随后的权利要求中，除非另有说明，单词“包括”(comprise)，或其变化形式如“包括”(comprises)或“包括”(comprising)应理解为是指包括所述的整体或整体组，但并不排除任何其它整体或整体组。
本领域技术人员应当意识到，这里所描述的本发明能够进行不同于本文所具体描述的变化和修饰。因此，不难理解，本发明包括所有这些变化和修饰。本发明还包括本说明中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组分和化合物，以及所述步骤或特征中的任何两个或多个的任一组合和所有组合。

Claims (47)

1.一种共价偶联有机化合物的方法，该方法包括在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使偶联位置上具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述二硼衍生物与大约两当量所述芳环化合物反应，形成对称的共价偶联产物，所述反应经由二硼衍生物与大约1当量芳环化合物反应所形成的芳基硼中间体进行，该芳基硼中间体进而与剩余的芳环化合物反应，形成偶联产物；所述共价偶联包括两分子所述芳环化合物的环偶联位置间的共价键合。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的合适碱不仅催化有机硼中间体的形成反应，而且还催化随后与剩余芳环化合物的反应。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的合适碱只催化芳基硼中间体的形成反应，在中间体形成之后再加入更强的碱催化中间体与剩余芳环化合物的反应。
5.根据权利要求1的共价偶联有机化合物的方法，该方法包括：
(i)在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使环偶联位置上带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应，和
(ii)在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使所述芳基硼中间体与偶联位置上带有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，从而经由相应的偶联位置之间的直接键使芳环化合物偶联于该有机化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述的有机化合物与所述的芳环化合物不同。
7.根据权利要求5的方法，其中所述的芳环化合物与所述的有机化合物相同。
8.根据权利要求5的方法，其中在芳基硼中间体形成之后加入水和合适的碱分解未反应的二硼衍生物。
9.根据权利要求5或8的方法，所述方法在一锅中进行。
10.根据权利要求5的方法，其中在与有机化合物反应之前先行分离芳基硼中间体。
11.根据权利要求5-10中任一项的方法，其中所述的有机化合物为带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物。
12.根据权利要求5-10中任一项的方法，其中所述的有机化合物为在烯烃偶联位置上具有卤素或类卤素取代基的烯属化合物。
13.根据权利要求5的方法，其中所述芳环化合物具有含活性氢的取代基。
14.根据权利要求5的方法，其中所述的芳环化合物和有机化合物中至少一个具有多于一个的卤素或类卤素取代基。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中所述的VIII族金属催化剂包括钯，镍或铂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的VIII族金属催化剂为钯催化剂。
17.根据权利要求16的方法，其中所述的钯催化剂为钯配合物。
18.根据权利要求16的方法，其中所述的催化剂为镍配合物。
19.根据权利要求17的方法，其中所述的钯配合物选自：PdCl2，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)CH2Cl2，Pd(PPh3)4，三茴香基膦合钯，三甲苯基膦合钯，Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)，其中n为2-4，以及三环己基膦合钯。
20.根据权利要求16的方法，其中所述的催化剂选自钯黑，碳附载的钯，钯簇状体和处于多孔玻璃内的钯。
21.根据权利要求19的方法，其中所述的催化剂选自镍黑，阮氏镍，镍碳附载的镍和镍簇状体。
22.根据权利要求1-21中任一项的方法，其中所述的二硼衍生物为二硼酸的酯或其它稳定衍生物。
23.权利要求22的方法，其中所述的二硼衍生物为下式所示的化合物：
                    (RO)2B-B(RO)2其中R为任选取代的烷基或芳基，或者-B(OR)2代表下式所示的环状基团：
Figure A9880495000041
其中R1为任选取代的亚烷基、亚芳基或为包含连接芳族和脂族基团的其它二价基团。
24.权利要求23的方法，其中所述的二硼衍生物选自二硼酸的频哪醇酯，双(乙二醇基)合二硼，双(正丙二醇基)合二硼和双(新戊二醇基)合二硼。
25.权利要求1-24中任一项的方法，所述方法是在质子溶剂存在下进行的。
26.权利要求25的方法，其中所述的质子溶剂为水或醇。
27.权利要求26的方法，其中所述溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇或其混合物。
28.权利要求1-27中任一项的方法，所述方法在0-120℃的温度下进行。
29.权利要求28的方法，其中所述的温度为15-40℃。
30.权利要求5的方法，其中步骤(i)所述的合适碱能催化芳环化合物与二硼衍生物的反应，但其碱性强度又不足以催化芳基硼中间体与有机化合物的进一步反应。
31.权利要求30的方法，其中所述的合适碱选自Li、Na、K、Rb、Cs、铵和烷基铵的芳基和烷基羧酸盐和磷酸盐。
32.权利要求1或5的方法，其中所述的合适碱选自：Li、Na、K、Rb、Cs、铵、烷基铵、Mg、Ca和Ba的芳基和烷基羧酸盐、氟化物、氢氧化物和碳酸盐；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸盐和芳基磷酸盐；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸酯盐；Li、Na、K、Rb和Cs的酚盐；Li、Na、K、Rb和Cs的醇盐；以及氢氧化铊。
33.权利要求5的方法，其中步骤(ii)所述的合适碱选自碳酸铯，碳酸钾和碱金属氢氧化物。
34.权利要求5的方法，其中所述芳环化合物和所述有机化合物之一为聚合物。
35.按照权利要求34的方法制备的官能化聚合物固体。
36.权利要求5的方法，其中所述的芳环化合物或有机化合物通过化学键连接于固体聚合物载体上。
37.一种制备芳基硼中间体的方法，该方法包括在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使带有卤素或类卤素取代基和含活性氢取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应。
38.一种制备芳基硼中间体的方法，该方法包括在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使带有卤素或类卤素取代基的芳环化合物在质子性溶剂中与二硼衍生物反应。
39.根据权利要求37或38的方法，其中加入水或水和合适碱以分解未反应的二硼衍生物。
40.根据权利要求37-39中任一项的方法制备的有机硼中间体。
41.一种制备芳基硼酸的方法，该方法包括水解或氢解权利要求40的芳基硼中间体。
42.根据权利要求1的方法制备的聚合物，其中所述芳环化合物具有多于一个的卤素或类卤素取代基。
43.根据权利要求1的方法制备的树枝形化合物，其中所述芳环化合物具有多于两个的卤素或类卤素取代基。
44.根据权利要求5的方法，其中所述芳环化合物与有机化合物相互连接，从而使该芳环有机化合物与二硼衍生物反应后所形成的芳基硼中间体能够与该有机化合物反应，进行分子内闭环。
45.选自如下的芳基硼中间体：2-(4-N-甲基氨基甲酰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4，4′-联苯基)-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环)，2-(4-乙酰氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-甲氧基-5-乙氧羰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-溴吡啶-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2，4-二甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-三氟甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-叔丁基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2，4-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-氨磺酰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-羧基-4-氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(1H-吡唑-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-氰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-氰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-(乙酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(3-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(4-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(2，4，6-三甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(2，4，6-三甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(2-氰基苯基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-氰基苯基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(1-氧代-2，3-二氢化茚-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-氰基-3-氟苯基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(噻唑-2-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(2-甲氧基-5-氰基甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(3-苯氧基苯基)-1，3，2-二氧硼杂己环，2-(噻唑-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(3-三甲氧基甲硅烷基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，2-(4-三甲氧基甲硅烷基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环，和2-(2，4，6-三甲基苯基)-1，3，2-二氧硼杂戊环。
46.一种共价偶联有机化合物的方法，该方法包括：
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使环偶联位置具有卤素或类卤素取代基的芳环化合物与二硼衍生物反应，形成芳基硼中间体；
加入弱氧化剂分解过量的二硼衍生物；
在VIII族金属催化剂和合适的碱存在下，使所述的芳基硼中间体与偶联位置具有卤素或类卤素取代基的有机化合物反应，由此经由相应的偶联位置之间的直接键使芳环化合物偶联于有机化合物。
47.根据权利要求46的方法，其中所述的弱氧化剂选自N-氯琥珀酰亚胺，二甲基二氧杂丙环，分子氧气体，氯胺-T，氯胺-B，1-氯三唑，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲，三氯异氰尿酸和二氯异氰尿酸钾盐。
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