CN102361878A - 用于制备硼酸酯化合物的方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种用于制备硼酸酯化合物的方法，其特征在于：使芳基卤化合物和二硼酯化合物在含氮有机碱、镍催化剂、膦化合物和溶剂的存在下反应。根据本发明的制备方法，即使使用镍催化剂作为催化剂，也可以以足够高的收率获得所需的硼酸酯化合物。此外，即使使用具有相对低价格和低反应性的芳基氯或芳基溴作为芳基卤化合物，也可以以足够高的收率获得所需的硼酸酯化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备硼酸酯化合物的方法。
背景技术
硼酸酯化合物是可以用作例如合成药物/农药用中间体的化合物。通常通过使芳基卤和二硼化合物在钯催化剂的存在下制备硼酸酯化合物(见，非专利文件1等)。
然而，把催化剂的使用存在问题。通常，难以从产物中移除该催化剂。特别是，在合成药物/农药时，有必要获得具有极高纯度的产物；然而，如果为了提高纯度而重复进行若干次纯化，则产物的收率显着降低(见，非专利文件2等)。
反之，专利文件1和2示例了使用镍催化剂制备硼酸酯化合物的方法，所述镍催化剂易于通过用水等洗涤来移除，并且是相对廉价的。
然而，例如在专利文件1和2中所述的使用镍催化剂制备硼酸酯化合物的常规方法具有收率不足的问题。
[专利文件1]WO 98/45265
[专利文件2]U.S.2003/0032838
[非专利文件1]有机化学期刊(Journal of Organic Chemistry)60(23)，7508(1995)
[非专利文件2]C.Someswara Rao，The Chemistry of ProcessDevelopment in Fine Chemical & Pharmaceutical Industry SecondEdition(John Wiley & sons，LTD，第981页)
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的一个目的是提供用于制备硼酸酯化合物的方法，所述方法能够在使用镍催化剂的情况下以足够高的收率提供所需的产物。
解决问题的手段
本发明提供下列[1]至[24]。
[1]一种用于制备硼酸酯化合物的方法，所述硼酸酯化合物由式(3)表示：
其中Ar表示任选取代的芳族烃基或任选取代的芳族杂环基；并且R表示二价有机基团；
所述方法的特征在于使由式(1)表示的化合物与由式(2)表示的化合物(二硼化合物)在含氮有机碱、镍催化剂、膦化合物和溶剂的存在下反应：
式(1)
Ar-X (1)
其中Ar如上定义，X表示卤素原子、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基；
式(2)：
其中R如上定义。
[2]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的芳族烃基、任选取代的含氮芳族杂环基、任选取代的含硫芳族杂环基或任选取代的含氧芳族杂环基。
[3]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的芳族烃基，或任选取代的含氮芳族杂环基。
[4]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是0-价或二价镍配合物。
[6]根据[1]至[4]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是至少一种选自由下列各项组成的组中的镍配合物：镍(0)-烯烃配合物、镍(0)-膦配合物、镍(0)-亚磷酸酯配合物、镍(II)的无机酸盐、镍(II)的有机酸盐、镍(II)卤化物和镍(II)卤化物-膦配合物。
[7]根据[1]至[4]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是双(1，5-环辛二烯)镍(0)、硝酸镍(II)或氯化镍(II)。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是叔胺化合物或环脒化合物。
[9]根据[1]至[7]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是三烷基胺化合物、环状叔胺化合物或环脒化合物。
[10]根据[1]至[7]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。
[11]根据[1]至[10]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述膦化合物是三芳基膦。
[12]根据[1]至[10]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述膦化合物是三苯基膦。
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述溶剂是醇溶剂，或者是醇溶剂与选自由以下溶剂组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、亚砜溶剂和卤代烃溶剂。
[14]根据[1]至[12]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述溶剂是醇溶剂，或者是醇溶剂与选自由烃溶剂、醚溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂。
[15]根据[13]或[14]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述醇溶剂是甲醇或乙醇。
[16]根据[13]或[14]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中R是任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基。
[18]根据[1]至[17]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(2)表示的化合物是联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolate)diboron)。
[19]根据[1]至[18]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中X是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
[20]根据[1]至[18]中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中X是氯原子、溴原子或碘原子。
[21]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是选自由下列各项组成的组中的芳族杂环基：
其中波形线表示Ar的键合位置，并且以上基团可以被取代。
[22]根据[21]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述芳族杂环基被一个或多个选自由下列各项组成的组中的基团取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、氰基、三氟甲基、羟基甲基、羰基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙酰基氨基、羟基、甲氧基、硫烷基、甲基磺酰基以及由式-NHC(＝O)NHCH3表示的基团。
[23]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(1)表示的化合物是由下式表示的化合物：
[24]根据[1]所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(3)表示的化合物是由下式表示的化合物：
本发明的优点
根据本发明用于制备硼酸酯化合物的方法，甚至在使用镍催化剂作为催化剂的情况下也能以足够高的收率获得所需产物。
此外，在使用镍催化剂制备硼酸酯化合物的传统方法中，有必要使用具有相对高的价格和高反应性的芳基碘作为充当原料的芳基卤。然而，根据本发明，即使使用具有相对低的价格和低反应性的芳基氯和芳基溴，也能以足够高的收率获得所需产物。
而且，根据本发明的用于制备硼酸酯化合物的方法，反应在与使用钯催化剂或镍催化剂的传统方法的条件相比要温和的条件下进行。
下面将对本发明的示例性实施方案进行更详细的描述；然而，本发明不限于下列实例。
[由式(1)表示的化合物]
在以上Ar的“任选取代的芳族烃基”中，“芳族烃基”优选为具有6至20个碳原子的芳基。其具体实例可以包括苯基、萘基、芴基、菲基和蒽基。
在以上Ar的“任选取代的芳族杂环基”中，“芳族杂环基”优选为含氮芳族杂环基、含硫芳族杂环基或含氧芳族杂环基，并且更优选含氮芳族杂环基。
作为含硫芳族杂环基的具体实例，可以提及噻吩基。注意，含硫芳族杂环基可以是同时含有硫和氮这两者的芳族杂环基，如噻唑基或苯并噻唑基。
作为含氧芳族杂环基的具体实例，可以提及呋喃基和异苯并呋喃基。注意，含氧芳族杂环基可以是同时含有氧和氮的芳族杂环基，如
唑基或苯并
唑基。
含氮芳族杂环基的具体实例可以包括吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
当含氮芳族杂环基具有NH残基时，该NH残基可以用包括下列各项的保护基保护：任选取代的芳烷基氧基羰基如苄氧基羰基；任选取代的烷氧基羰基如叔丁氧基羰基；任选取代的烯丙基氧基羰基，如烯丙基氧基羰基；任选取代的环状醚-2-基，如四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃-2-基、3-溴四氢呋喃-2-基或1，4-二噁烷-2-基；任选取代的芳烷基如苄基；任选取代的磺酰基如对-甲苯磺酰基；和任选取代的酰基如乙酰基。
注意，用于上述保护基的说明中的短语“任选取代的”表示可以具有取代基如脂族烃基、芳族烃基、卤素原子、任选取代的酰基、羟基、烷氧基、氰基或硝基的目标基团(target group)。
此外，用于上述Ar的说明中的短语“任选取代的”表示可以具有取代基如脂族烃基、芳族烃基、芳族杂环基或者不同于这些的特征基团的目标基团。
脂族烃基的具体实例可以包括1至20个碳原子的直链、支链或环状烷基如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基、金刚烷基、十二烷基；2至20个碳原子的直链、支链或环状烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、环己烯基或辛二烯基；和2至20个碳原子的直链、支链或环状炔基如乙炔基、丙炔基或十二炔基。这些基团可以进一步被上述芳族烃基或后述的任何特征基团取代。此外，不少于两个脂族烃基可以结合而形成环。
芳族烃基的具体实例包括如上所述的相同基团。注意，芳族烃基可以用如上提及的脂族烃基、芳族烃基和/或其它后述的特征基团取代。
芳族杂环基的具体实例可以包括如上所述的相同基团。
前面提及的其它特征基团的具体实例可以包括卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；羧基；任选取代的烷氧基羧基如甲氧基羰基；甲酰基；酰基如乙酰基；任选取代的烷氧基如甲氧基或苄基氧基；任选取代的氨基甲酰基，如氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰基；任选用如上所述的保护基保护的氨基如氨基、N-甲基氨基、N-叔丁氧基羰基氨基或N-乙酰基氨基；亚氨基如通过甲酰基或乙酰基和氨基的脱水缩合而形成的亚氨基；任选取代的磺酰基如苯磺酰基；任选取代的烷硫基如甲硫基；硫代基；氰基；羟基；硫烷基；硝基；和由式-NHC(＝O)NHCH3表示的基团。
注意，在用于上述其它特征基团的短语“任选取代的”表示可以具有一个或多个取代基如脂族烃基、芳族烃基和/或芳族杂环基的目标基团。
上述Ar优选为芳族烃基或含氮芳族杂环基，并且更优选苯基、吡啶基、吲哚基或吲唑基。
作为上述X中的“卤素原子”，可以提及氯原子、溴原子和碘原子。
作为上述X中“任选取代的烷基磺酰氧基”的具体实例可以包括三氟甲磺酰氧基和甲磺酰氧基。
作为上述X中“任选取代的芳基磺酰氧基”的具体实例可以包括甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基。
注意，在用于上述X的说明中的短语“任选取代的”表示可以具有取代基的目标基团，这样的取代基包括1至4个碳原子的烷基如甲基、异丙基或叔丁基；卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；任选取代的烷氧基如甲氧基；和氰基。
上述X优选为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基，并且更优选氯原子、溴原子或碘原子。
上面所提及的由式(1)表示的具有Ar和X的化合物的具体实例可以包括氯苯、4-氯甲苯、4-氯茴香醚、4-氯苯乙酮、4-氯苄腈、4-氯吡啶、4-氯吲哚、2-氨基-6-氯甲苯、4-氯苯乙烯、1-氯-4-乙炔基苯、1-氯-4-苯基苯、1-氯-4-氟苯、4-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸甲酯、4-氯苯甲酰胺、2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-6-氯甲苯、N-(3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺、4-氯苯酚、1-氯萘、1-氯菲、1-氯蒽、4-氯苯并三唑、4-氯喹啉、5-氯酞嗪、5-氯嘧啶、4-氯苯并噻唑啉、4-氯苯并异噻唑啉、4-氯苯并
唑啉、4-氯苯并异
唑啉、1-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吲唑、2-(叔丁氧基羰基)-4-氯-2H-吲唑、4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑、4-氯-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲唑、4-氯-2-(四氢呋喃-2-基)-2H-吲唑、1-乙酰基-4-氯-1H-吲唑和2-乙酰基-4-氯-2H-吲唑。
此外，这些化合物的位置异构体；其中氯原子(氯基团)被溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基取代的这些化合物；以及上述具有被保护基团保护的NH残基的化合物，都可以作为由式(1)表示的化合物的具体实例而提及。
[由式(2)表示的化合物]
作为上述R中的“二价有机基团”，可以提及任选取代的亚烷基(特别地，具有2至6个碳原子)和任选取代的亚芳基(特别地，具有6至10个碳原子)。
在上述“任选取代的亚烷基”中，“亚烷基”的具体实例可以包括亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基。
在“任选取代的亚芳基”中，“亚芳基”的具体实例可以包括亚苯基和苯并亚苯基。
在用于上述R的说明中的短语“任选取代的”表示可以具有取代基的目标基团，这样的取代基包括1至4个碳原子的直链、支链或环烷基如甲基、异丙基或叔丁基；6至10个碳原子的芳基如苯基或萘基；烷氧基羰基如乙氧基羰基或异丙氧基羰基；和任选取代的氨基甲酰基如N，N-二甲基氨基甲酰基。注意，上述烷基可以具有如上所述的芳族烃基作为取代基，并且上述芳基可以具有脂族烃基或芳族烃基作为取代基。
作为如上所述由式(2)表示的具有R的化合物的具体实例，可以提及下列化合物；
联硼酸频哪醇酯 联硼酸乙二醇酯联 硼酸新戊二醇酯
联硼酸己二醇酯 联硼酸(二乙基-L-酒石酸-二醇) 联硼酸儿茶酚酯
酯
同时，联硼酸频哪醇酯、联硼酸乙二醇酯和联硼酸新戊二醇酯是优选的，并且联硼酸频哪醇酯是更优选的。
相对于如上所述由式(1)表示的化合物的量，如上所述由式(2)表示的化合物的用量通常为以摩尔计的1至30倍，优选以摩尔计的1至5倍，并且更优选以摩尔计的1至2倍。
[含氮有机碱]
作为含氮有机碱，可以提及例如，胺化合物、环脒化合物和任选取代的含氮芳族杂环化合物。
作为胺化合物，可以提及例如，伯胺化合物(特别地，具有1至10个碳原子)、仲胺化合物(特别地，具有2至20个碳原子)和叔胺化合物(特别地，具有3至40个碳原子)。
伯胺化合物的具体实例可以包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、异丁基胺和苯胺。
仲胺化合物的具体实例可以包括二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、N-甲基苯胺和吗啉。
叔胺化合物的具体实例可以包括任选取代的三烷基胺化合物如三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正辛胺、三正壬胺、三正癸胺、三正十一胺、三正十二胺、二异丙基乙胺和三苄基胺；二烷基芳基胺化合物如N，N-二甲基苯胺；和三芳基胺化合物如三苯基胺。
环状叔胺化合物可以被提及如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶和N-甲基吡咯烷。
环脒化合物的具体实例可以包括1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯。
任选取代的含氮芳族杂环化合物的具体实例可以包括吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N-甲基咪唑和唑。
含氮有机碱优选为叔胺化合物或环脒化合物、更优选为三烷基胺化合物、环状叔胺化合物或环脒化合物，并且特别优选三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。
相对于上述由式(1)表示的化合物的量，含氮有机碱的用量通常为以摩尔计1至30倍，优选以摩尔计1至10倍，并且更优选以摩尔计1至5倍。[镍催化剂]
作为镍催化剂，可以提及例如，镍配合物、镍合金和含镍化合物。
镍配合物是指具有这样结构的化合物：其中镍原子作为中心排列，而配体围绕该镍原子排列并且与镍原子键合。例如，可以提及0-价镍配合物和二价镍配合物。
0-价镍配合物的具体实例可以包括镍(0)烯烃配合物如双(1，5-环辛二烯)镍(0)；镍(0)-膦配合物如四(三苯基膦)镍(0)；和镍(0)-亚磷酸酯配合物如四(三苯基亚磷酸酯)镍(0)。
二价镍配合物的具体实例可以包括镍(II)的无机酸盐如硝酸镍(II)、硫酸镍(II)和碳酸镍(II)；镍(II)的有机酸盐，如三氟甲磺酸镍(II)、乙酸镍(II)、苯甲酸镍(II)和双(乙酰基丙酮酸)镍(II)；镍(II)卤化物，如氟化镍(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)和碘化镍(II)；镍(II)卤化物-膦配合物，如双(三苯基膦)氯化镍(II)和双(三苯基膦)溴化镍(II)；镍(II)氧化物；和镍(II)氢氧化物。
作为镍合金，可以提及例如，镍-第13族金属的合金。优选镍-铝合金和阮内镍。
作为含镍化合物，可以提及例如，其中镍担载在第13或14族元素上的化合物，或者含有第13或14族元素的化合物，同时镍碳和镍氧化铝是优选的。
以上提及的镍催化剂优选为镍配合物；更优选为镍(0)-烯烃配合物、镍(0)-膦配合物、镍(0)-亚磷酸酯配合物、镍(II)的无机盐、镍(II)的有机酸盐、镍(II)卤化物或镍(II)卤化物-膦配合物；进一步优选镍(0)-烯烃配合物、镍(II)的无机盐或镍(II)卤化物；并且特别优选双(1，5-环辛二烯)镍(0)、硝酸镍(II)或氯化镍(II)。
这些镍催化剂可以是可商购的镍催化剂，以及可以通过任何已知的方法制备。此外，镍催化剂可以是水合物或者可以在反应体系中产生。
相对于上述由式(1)表示的化合物的量，上述镍催化剂的用量通常为以摩尔计的0.0001至0.5倍，优选以摩尔计的0.001至0.3倍，并且更优选以摩尔计的0.01至0.1倍。
[膦化合物]
作为膦化合物，可以提及下列膦化合物：具有芳族基的膦化合物如三芳基膦、烷基二芳基膦和具有芳族基的二齿膦化合物；和不具有芳族基的膦化合物如三烷基膦、不具有芳族基的二齿膦化合物。
三芳基膦的具体实例可以包括三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、三(间-甲苯基)膦、三(对-甲苯基)膦、二苯基(甲苯基)膦、三(二甲基苯基)膦、三
基膦、三(甲氧基苯基)膦、双(甲氧基苯基)苯基膦、三(氟苯基)膦、双(五氟苯基)苯基膦、三呋喃基膦和三噻吩基膦。烷基二芳基膦的具体实例可以包括乙基二苯基膦。
具有芳族基的二齿膦化合物的具体实例可以包括1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、双(二苯基膦基)二茂铁、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘。
三烷基膦的具体实例可以包括三丁基膦、三(叔丁基)膦、三(正己基)膦、三(正辛基)膦、三环戊基膦和三环己基膦。
不具有芳族基的二齿膦化合物的具体实例可以包括1，2-双(二乙基膦基)乙烷、1，2-双(二环己基膦基)乙烷和1，3-双(二环己基膦基)丙烷。
以上膦化合物优选为具有芳族基的膦化合物，更优选为三芳基膦，并且特别优选为三苯基膦。
这些膦化合物可以是可商购的膦化合物，并且可以通过任何已知方法制备。此外，当以上镍催化剂具有膦作为配体时，可以不必添加膦。
相对于以上由式(1)表示的化合物的量，上述膦化合物的用量通常为以摩尔计的0.0001至1.0倍，优选以摩尔计的0.001至0.6倍，并且更优选以摩尔计的0.01至0.2倍。
[溶剂]
作为溶剂，可以提及例如，醇溶剂、烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、亚砜溶剂和卤代烃溶剂。
醇溶剂的具体实例可以包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、乙二醇、甘油、聚乙二醇、2-甲氧基乙醇、苄基醇和环己醇。
烃溶剂的具体实例可以包括苯、甲苯、二甲苯、
硝基苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷和环己烷。
醚溶剂的具体实例可以包括四氢呋喃、1，4-二
烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚和二异丙基醚。
酯溶剂的具体实例可以包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和丁内酯。
酮溶剂的具体实例可以包括丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮和苯乙酮。
酰胺溶剂的具体实例可以包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。
腈溶剂的具体实例可以包括乙腈、丙腈、丁腈和苄腈。
亚砜溶剂的具体实例可以包括二甲亚砜、二乙亚砜和环丁砜。
卤代烃溶剂的具体实例可以包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷、氟苯和三氟甲基苯。
溶剂优选为醇溶剂或优选为醇溶剂与选自由下列各项组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、亚砜溶剂和卤代烃溶剂；更优选甲醇或乙醇，或者更优选甲醇或乙醇与选自由下列各项组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、亚砜溶剂和卤代烃溶剂；并且特别优选甲醇或者特别优选甲醇与选自由下列各项组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂和酯溶剂。
当使用上述混合溶剂时，相对于混合溶剂的总量，醇溶剂的比率通常不小于1质量％、优选不小于10质量％、并且特别优选不小于50质量％。
相对于上述由式(1)表示的化合物的量，上述溶剂的用量通常为不大于以质量计的500倍、优选为以质量计的0.1至100倍、并且更优选以质量计的1至30倍。
[含氮有机碱、镍催化剂和膦化合物的优选组合]
作为含氮有机碱、镍催化剂和膦化合物的组合，优选为：
含氮有机碱：叔胺化合物或环脒化合物，
镍催化剂：0-价或二价镍配合物
膦化合物：具有芳族基的膦化合物；
更优选：
含氮有机碱：三烷基胺化合物、环状叔胺化合物或环脒化合物，
镍催化剂：镍(0)-烯烃化合物、或者镍(II)的无机盐或镍(II)卤化物，
膦化合物：三芳基膦；并且
特别优选：
含氮有机碱：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；
镍催化剂：双(1，5-环辛二烯)镍(0)、硝酸镍(II)或氯化镍(II)；
膦化合物：三苯基膦。
[反应条件及其它]
根据本发明的制备方法，使由上述式(1)表示的化合物与由上述式(2)表示的化合物在如上所述含氮有机碱、镍催化剂、膦化合物和溶剂的存在下反应，以获得由上述式(3)表示的硼酸酯化合物。
上述反应的反应温度通常为-40至150℃，优选-20至100℃，并且更优选0至80℃。优选的反应时间根据包括反应温度在内的反应条件而变化，并且通常为1分钟至48小时。
混合上述组分的次序不受特别限制；然而，可以使用下列方法中的任何一种：
在预先将由以上式(2)表示的化合物和含氮有机碱在溶剂中混合后，可以顺序加入镍催化剂、膦化合物和由以上式(1)表示的化合物；
在预先将由以上式(2)表示的化合物、含氮有机碱、镍催化剂和膦化合物在溶剂中混合后，可以加入由以上式(1)表示的化合物；
在预先将由以上式(2)表示的化合物、含氮有机碱和由以上式(1)表示的化合物在溶剂中混合后，可以加入镍催化剂和膦化合物；以及
同时加入上述组分。
反应的进程可以通过一般的分析手段如气相色谱法、高效液相色谱法和/或NMR检测。
在反应完成后，对所得的反应混合物进行一般的后处理，所述后处理包括：液体分离处理、过滤处理、洗涤处理和浓缩处理。以此方式，可以分离由以上式(3)表示的硼酸酯化合物。作为上述后处理，更具体地，将水加入到反应混合物中，以将液体分离并且将所得的有机相在减压下浓缩，接着用水洗涤。除此方法以外，例如可以提及其中将反应混合物在减压下浓缩并且其后用水洗涤的方法。
可以将分离的由上述式(3)表示的硼酸酯化合物通过一般的纯化处理如硅胶柱色谱处理和蒸发处理而进一步纯化。此外，当由以上式(3)表示的硼酸酯化合物具有结晶性时，可以使用重结晶处理进行纯化。
在如上所述的液体分离处理中，当用于反应中的溶剂能够同时溶解于水和萃取溶剂中时，适宜的是将该溶剂蒸出并在其后进行液体分离处理。此外，当催化剂(不再需要)和不溶性杂质等残留在反应混合物中时，适宜的是将这些通过过滤处理移除然后进行液体分离处理。
作为将要用于液体分离处理中的萃取溶剂，可以提及例如，醚溶剂如叔丁基甲基醚、异丙基乙基醚或二甲氧基乙烷；芳族烃溶剂如甲苯；脂族烃溶剂如己烷、环己烷或庚烷；卤代烃溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或氯苯；酯溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯；和酮溶剂如甲基异丁基酮。当在反应中使用与这些萃取溶剂中的任一相同的溶剂时，可以直接进行液体分离的操作。
为了移除残留在反应混合物中的杂质如镍催化剂，可以使用水、盐水、酸或碱进行洗涤。作为酸，可以提及例如，无机酸如氯化氢、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸如乙酸、柠檬酸和甲磺酸。作为碱，可以提及无机碱，如氨、氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠和磷酸钾；和有机碱如三乙胺和吡啶。酸和碱的用量不受特别限制；然而，可以在不影响所需产物的范围内使用。
作为将要用于上述重结晶处理的溶剂，可以提及例如，脂族烃溶剂如戊烷、己烷或庚烷；芳族烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯；醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇；醚溶剂如二乙基醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷；卤代烃溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；腈溶剂如乙腈；酯溶剂如乙酸乙酯；或者水。这些溶剂可以单独使用，或者可以同时使用不少于两种类型的溶剂。优选地，使用脂族烃溶剂、芳族烃溶剂或这些溶剂的混合溶剂。用于重结晶的溶剂的用量不受特别限制；通常地，落入相对于所得产物的重量的0.1至100倍的范围内。
由式(3)表示并且通过上述本发明的制备方法获得的硼酸酯化合物的具体实例可以包括(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茴香醚、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙酮、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚、2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙烯、1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-乙炔基苯、1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-苯基苯、1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-氟苯、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺、2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯、N-[3-(4′，4′，5′，5′-四甲基-1′，3′，2′-二氧杂环戊硼烷-2′-基)-2-甲基苯基]乙酰胺、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚、1-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑、2-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲唑、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2H-吲唑、1-乙酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑、2-乙酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑、1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘，1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)菲、1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)蒽、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并三唑、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)酞嗪、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并噻唑啉、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并异噻唑啉、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并
唑啉和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并异
唑啉。
此外，还可以提及这些化合物的位置异构体作为由式(3)表示的硼酸酯化合物的具体实例。
实施例
将借助于以下实施例对本发明进行更具体的描述；然而，本发明不限于下列实施例。注意，在每个实施例中，
4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑被简称为“氯-THP-1H-吲唑”；
4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑被简称为“氯-THP-2H-吲唑”；1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑被简称为“THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯”；并且，
2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑被简称为“THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯”。
(氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物)
制备实施例1
在氮气氛下，在烧瓶中填装4-氯吲唑(33.0g(含量：91.0重量％，196.6mmol))、对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.49g，(2.0mmol))，3，4-二氢-2H-吡喃(36.4g，(432.6mmol))和二氯甲烷(265g)。将所得的混合物在45℃的内部温度搅拌8小时。将所得反应混合物冷却至25℃。向其中加入二氯甲烷和水，搅拌然后分离。向所得的有机相中，加入5重量％的碳酸氢钠水溶液。其后将有机相在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得油状物质(48.5g)。将该油状物质通过高效液相色谱分析。结果是，氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的总含量为98.4重量％(氯-THP-1H-吲唑∶氯-THP-2H-吲唑＝1∶3.3，收率：100％)。
制备实施例2
在氮气氛下，在烧瓶中填装4-氯吲唑(31.8g(含量：94.3重量％，196.6mmol))、对-甲苯磺酸吡啶鎓(0.99g，(3.9mmol))、3，4-二氢-2H-吡喃(36.4g，(432.6mmol))、甲苯(132g)和庚烷(132g)。将所得的混合物加热至40℃并且搅拌9小时。向所得反应混合物中，加入5重量％的碳酸氢钠水溶液(101g)。在混合的同时将该混合物冷却至25℃，然后分离。向所得的有机相中，再次加入5重量％碳酸氢钠水溶液(101g)。在混合/液体分离重复两次后，加入甲苯(20g)和碳酸氢钠(0.33g)，并且在减压下浓缩。向浓缩物中，加入甲醇并且再次在减压下浓缩，然后过滤以获得滤液(70.8g)。将滤液通过高效液相色谱分析。结果是，氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的总含量为65.2重量％(氯-THP-1H-吲唑∶氯-THP-2H-吲唑＝1∶13.7，收率：100％)。
(THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯的混合物)
实施例1
在氮气氛下，在烧瓶中填装联硼酸频哪醇酯(55.8g(0.22mol))、甲醇(120g)、三乙胺(44.5g(0.44mol))以及在制备实施例2中获得的氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(61.3g(总含量：65.2重量％，0.17mol))。在用氮鼓泡的同时，将内部温度降低至0℃。然后，在该烧瓶中填装六水合硝酸镍(2.0g(6.8mmol))和三苯基膦(3.6g(13.5mmol))。将所得反应混合物升高至5℃的内部温度，并且搅拌22小时。其后，在用6小时将温度逐步升高至15℃的同时，搅拌混合物。将反应混合物通过高效液相色谱分析。结果是，反应混合物含有总量为45.0g(0.14mol，反应收率：81％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
向反应混合物中，添加叔丁基甲基醚(440g)和5重量％盐酸(168g)。在将反应混合物的pH调节至7.5后，进行液体分离。向所得的水相中添加叔丁基甲基醚(360g)以进行再萃取。将分别得到的有机相合并，将水相分离并且将有机相在减压条件下浓缩。向所得的浓缩物中加入甲苯(160g)并且在减压下浓缩。向浓缩物中，添加甲苯(120g)和20重量％甲醇水溶液(150g)，混合并分离。此外，向所得有机相中，添加20重量％甲醇水溶液(150g)，混合并分离。重复此操作两次。向所得有机相中加入活性碳(2.0g)，在室温搅拌1小时并过滤。将滤液在减压下浓缩以获得浓缩物(81.67g)。将获得的浓缩物通过高效液相色谱和气相色谱法进行分析。结果是，该浓缩物含有THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯，并且包含的量为55.0重量％(THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯＝3.0重量％，THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯＝52.0重量％，甲苯＝22.4重量％)。向浓缩物中加入甲苯(8.55g)和庚烷(62.45g)并且加热至45℃。向混合物中加入含有THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯的混合物的晶种(40mg)。作为结果，晶体沉淀。其后，将混合物冷却至25℃达4小时，再次加热到45℃，然后冷却至0℃，并且过滤。将所得晶体用庚烷(11.2g)和甲苯(4.8g)的混合溶液(0℃)洗涤，进一步用0℃的庚烷(21.6g)洗涤，并且过滤。将留下的晶体在减压下干燥以获得晶体(33.9g)。将所得晶体通过高效液相色谱内标法进行分析。结果是，晶体不含THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯而仅含有THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯(30.03g(91.5mmol，含量：88.5重量％，收率：54％))。此外，滤液和洗涤溶液的混合物含有THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯(10.4g)和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯(2.3g)。
实施例2
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.32g(1.27mmol))、脱气的乙醇(3.6ml)、三乙胺(0.26g(2.53mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，将双(1，5-环辛二烯)镍(9.3mg(0.03mmol))、三苯基膦(17.7mg(0.07mmol))和根据制备实施例1获得的氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.20g(总含量：100.0重量％，0.85mmol))加入到该混合物中。将所得混合物在30℃搅拌5小时后，将其在70℃进一步搅拌1小时。将反应混合物通过高效液相色谱分析。结果是，反应混合物含有总量为0.16g(0.48mmol，收率：56％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
实施例3
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.32g(1.27mmol))、脱气的叔丁基甲基醚(2.6g)、脱气的甲醇(0.3g)和三乙胺(0.26g(2.53mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，将双(1，5-环辛二烯)镍(9.3mg(0.03mmol))、三苯基膦(17.7mg(0.07mmol))和根据制备实施例1获得的氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.20g，(总含量：98.5重量％，0.85mmol))加入到该混合物中。将所得混合物在30℃搅拌3小时后，将其在60℃进一步搅拌1小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为0.16g(0.49mmol，收率：58％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
实施例4至6
除了使用表1中所列的溶剂代替叔丁基甲基醚，并且将反应温度和反应时间变为表1中所列的那些以外，以与实施例3中相同的方式进行反应。结果显示在表1中。
[表1]
实施例7
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.64g(2.53mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(0.66g(5.07mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，将双(1，5-环辛二烯)镍(18.6mg(0.07mmol))、三苯基膦(35.5mg(0.14mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.45g，(总含量：89.5重量％，1.69mmol))加入到该混合物中。将所得混合物在30℃搅拌5小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为0.39g(1.19mmol，收率：70％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
实施例8
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.64g(2.53mmol))、脱气的甲醇(3.0g)和三乙胺(0.51g(5.07mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入六水合硝酸镍(19.7mg(0.07mmol))、三苯基膦(35.5mg(0.14mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.45g，(总含量：89.5重量％，1.69mmol))。将所得混合物在30℃搅拌6小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，含有总量为0.45g(1.37mmol，收率：81％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
实施例9和10
除了将联硼酸频哪醇酯和三乙胺的用量各自变为表2中所列的那些以外，以与实施例8中相同的方式进行反应。结果显示在表2中。
[表2]
| 实施例9 | 实施例10 | |
| 联硼酸频哪醇酯的量 | 0.56g | 0.45g |
| 三乙胺的量 | 0.45g | 0.3g |
| 收率 | 80％ | 61％ |
实施例11
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.24g(0.95mmol))、脱气的甲醇(2.9g)和三乙胺(0.17g(1.68mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入双(1，5-环辛二烯)镍(10mg(0.04mmol))、三苯基膦(18mg(0.07mmol))以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.20g，(总含量：100重量％，0.84mmol))。将所得混合物在30℃搅拌3小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为0.19g(0.57mmol，收率：68％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
比较例1
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.12g(0.47mmol))、脱气的甲醇(1.4g)和甲氧基锂(31mg(0.82mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入双(1，5-环辛二烯)镍(3.0mg(0.01mmol))、三苯基膦(4.5mg(0.02mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.10g，(总含量：97.7重量％，0.41mmol))。将所得混合物在30℃搅拌3.5小时。其后，添加双(1，5-环辛二烯)镍(3.0mg(0.01mmol))和三苯基膦(4.5mg(0.02mmol))并且将所得混合物在30℃再次搅拌2小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为22.9mg(0.07mmol，收率：17％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
比较例2至4
除了使用表3中所列的碱代替甲氧基锂并且将其用量变为表3中所列的那些以外，以与比较例1中相同的方式进行反应。结果显示在表3中。
[表3]
| 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | |
| 碱 | 乙酸钠 | 碳酸铯 | 磷酸钾 |
| 填装量 | 83mg | 275mg | 180mg |
| 收率 | 0％ | 0％ | 3％ |
比较例5
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.32g(1.26mmol))、脱气的二甲基亚砜(3.6g)和乙酸钾(0.25g(2.54mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入双(1，5-环辛二烯)镍(10mg(0.04mmol))、三苯基膦(18mg(0.07mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.20g，(总含量：100重量％，0.84mmol))。将所得混合物在30℃搅拌5小时。其后，将所得混合物进一步加热到70℃并且搅拌1小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物中既不含有THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯也不含有THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯(收率：0％)。
实施例12
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.64g(2.5mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(0.66g(5.1mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入六水合硝酸镍(19.7mg(0.07mmol))、三苯基膦(35.5mg(0.14mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.45g，(总含量：89.5重量％，1.69mmol))。将所得混合物在30℃搅拌5小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为0.36g(1.2mmol，收率：70％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
实施例13
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.32g(1.27mmol))、脱气的甲醇(2.8g)和三乙胺(0.26g(2.53mmol))。在将所得混合物在25℃的内部温度搅拌的同时，向该混合物中，加入双(1，5-环辛二烯)镍(9.3mg(0.03mmol))、三苯基膦(17.7mg(0.07mmol))，以及氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(0.20g，(总含量：100.0重量％，0.85mmol))。将所得混合物在30℃搅拌3小时。其后，将所得混合物加热到70℃并且进一步搅拌1小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，含有总量为0.23g(0.71mmol，收率：83％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
(其它化合物的制备)
实施例14：(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.35g(5.3mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和三乙胺(1.08g(10.7mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(39mg(0.14mmol))、三苯基膦(75mg(0.28mmol))和氯苯(0.40g(3.6mmol))并且在30℃搅拌21小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.50g(2.5mmol，收率：69％)的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯。
实施例15至17
除了使用表4中的碱代替三乙胺并且将其量变为表4中所列的那些以外，以与实施例14中相同的方式进行反应。结果显示在表4中。
[表4]
| 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | |
| 碱 | 二异丙基乙胺 | N-甲基吗啉 | DBU* |
| 重量 | 1.38g | 1.08g | 1.62g |
| 摩尔 | 10.7mmol | 10.7mmol | 10.7mmol |
| 收率 | 78％ | 67％ | 61％ |
*“DBU”表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
实施例18：(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.35g(5.3mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.38g(10.7mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(39mg(0.14mmol))、三苯基膦(75mg(0.28mmol))和氯苯(0.44g(3.9mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌4小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.79g(3.9mmol，收率：99％)的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯。
实施例19：(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.35g(5.3mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.38g，(10.7mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装六水合硝酸镍(41mg(0.14mmol))、苯基膦(75mg(0.28mmol))和氯苯(0.40g(3.6mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌4小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.65g(3.2mmol，收率：90％)的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯。
实施例20
除了使用表5中所列的催化剂代替六水合硝酸镍并且将其用量变为表5中所列的量以外，以与实施例19相同的方式进行反应。结果显示在表5中。
[表5]
| 实施例20 | |
| 催化剂 | 氯化镍(II) |
| 重量 | 19mg |
| 摩尔 | 0.14mmol |
| 收率 | 74％ |
实施例21：(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.97g(3.8mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(0.99g(7.6mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(28mg(0.10mmol))、三苯基膦(53mg(0.20mmol))和溴苯(0.40g(2.5mmol))并且在30℃搅拌21小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。作为结果，含有其量为0.40g(2.0mmol，收率：77％)的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯。
实施例22：(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.75g(2.9mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(0.76g(5.9mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(22mg(0.1mmol))、三苯基膦(41mg(0.2mmol))和碘苯(0.44g(2.2mmol))并且在30℃搅拌21小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.41g(2.0mmol，收率：93％)的(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯。
实施例23：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.20g(4.7mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.23g(9.5mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(35mg(0.13mmol))、三苯基膦(66mg(0.25mmol))和4-氯甲苯(0.40g(3.2mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.41g(1.9mmol，收率：60％)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯。
实施例24：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茴香醚
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.07g(4.2mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.09g(8.4mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(31mg(0.11mmol))、三苯基膦(59mg(0.22mmol))和4-氯茴香醚(0.40g(2.8mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.58g(2.7mmol，收率：97％)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茴香醚。
实施例25：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙酮
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.99g(3.9mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.00g(7.8mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(28mg(0.10mmol))、三苯基膦(54mg(0.21mmol))和4’-氯苯乙酮(0.40g(2.6mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.58g(2.4mmol，收率：91％)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙酮。
实施例26：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.11g(4.4mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.13g(8.7mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(32mg(0.12mmol))、三苯基膦(61mg(0.23mmol))和4-氯苄腈(0.40g(2.9mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.58g(2.6mmol，收率：88％)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈。
实施例27：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.34g(5.3mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.36g(10.6mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(39mg(0.14mmol))、三苯基膦(74mg(0.28mmol))和3-氯吡啶(0.40g(3.52mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.29g(1.42mmol，收率：41％)的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。
实施例28：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(0.50g(2.0mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(0.51g(4.0mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(15mg(0.05mmol))、三苯基膦(28mg(0.11mmol))和4-氯吲哚(0.20g(1.32mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。结果是，含有其量为0.26g(1.05mmol，收率：80％)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚。
实施例29：2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯
在氮气氛下，在容积为20ml的反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(1.08g(4.2mmol))、脱气的甲醇(7.2g)和二异丙基乙胺(1.10g(8.5mmol))并且在室温搅拌。在反应容器中填装双(1，5-环辛二烯)镍(31mg(0.11mmol))、三苯基膦(59mg(0.23mmol))和2-氨基-6-氯甲苯(0.40g(2.82mmol))并且在30℃搅拌21小时，并且其后在50℃搅拌3小时。将反应溶液通过气相色谱法进行分析。作为结果，含有其量为0.26g(1.11mmol，收率：40％)的2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲苯。
实施例30：氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物
在氮气氛下，在反应容器中填装联硼酸频哪醇酯(11.07kg(43.6mol))、甲醇(23.8kg)、三乙胺(8.83kg(87.2mol))和根据制备实施例2制备的氯-THP-1H-吲唑和氯-THP-2H-吲唑的混合物(15.49kg(氯-THP-1H-吲唑：3.2重量％，氯-THP-2H-吲唑：48.1重量％，共计：33.54mol))。将内部温度降低至6℃后，将反应容器抽真空，然后用氮吹洗。然后，在反应容器中填装六水合硝酸镍(0.39kg(1.3mol))和三苯基膦(0.70kg(2.7mol))。将所得反应混合物的温度升高至20℃的内部温度并且搅拌7小时。将反应混合物通过高效液相色谱进行分析。结果是，反应混合物含有总量为8.54kg(26.02mol，收率：77.6％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
向反应混合物中添加叔丁基甲基醚(87.3kg)和5重量％盐酸(34.5kg)并且将该混合物的pH调节至7.5，然后进行液体分离。向所得水相中加入叔丁基甲基醚(71.5kg)以进行再萃取。将分别获得的有机相合并，将水相分离并且将有机相在减压下浓缩。向所得浓缩物中加入甲苯(31.8kg)并且在减压下浓缩。向浓缩物中加入甲苯(23.8kg)和20重量％甲醇水溶液(29.8kg)，混合并分离。此外，向所得有机相中加入20重量％甲醇水溶液(29.8kg)，混合并分离。将此操作重复两次。向所得有机相中加入活性碳(0.4kg)，在室温搅拌1小时并过滤。将滤液在减压下浓缩以获得14.7kg的浓缩物。将所得浓缩物通过气相色谱法和高效液相色谱进行分析。结果是，浓缩物含有含量为56.4重量％(THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯＝3.1重量％，THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯＝53.3重量％，甲苯＝20.4重量％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。此外，在这里进行ICP发射分析。结果是，浓缩物含有0.74g的镍(基于镍的填装量，镍的残余比率为0.94重量％)。向浓缩物中加入甲苯(2.0kg)和庚烷(11.6kg)并加热至48℃。向混合物中加入含有THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯的混合物的晶种(1g)。作为结果，晶体沉淀。其后，将混合物冷却至0℃达9小时50分钟，再次将温度升高至20℃，然后冷却至2℃，并且过滤。将获得的晶体用庚烷(2.2kg)和甲苯(1.0kg)的混合溶液(0℃)洗涤并过滤。将残留的晶体在减压下干燥易获得晶体(6.29kg)。将获得的晶体通过高效液相色谱内标法进行分析。结果是，晶体含有总量为5.56kg(16.9mol，收率：50.5％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯(0.4重量％)和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯(88.0重量％)。此外，进行ICP发射分析。结果是，晶体中的镍含量为42ppm(镍细度(nickel fineness)：0.26g(基于镍的填装量，镍的残余比率为0.34重量％))。加入甲醇以将残留在反应容器中的晶体溶解，并且将所得溶液通过高效液相色谱内标法进行分析。结果是，溶液含有总量为0.50kg(1.53mol，收率：4.6％)的THP-1H-吲唑硼酸频哪醇酯和THP-2H-吲唑硼酸频哪醇酯。
工业适用性
通过本发明制备方法获得的硼酸酯化合物，特别是具有吲唑骨架的硼酸酯化合物可用作例如用于合成药物/农药的中间体(参见，例如，WO2007/127183，WO 2006/046031，WO 2006/046040，WO 2006/046035，WO2007/129161，WO 2007/132171，WO 2007/127175，WO 2008/073785，WO2008/070740)。
Claims (24)
1.一种用于制备硼酸酯化合物的方法，所述硼酸酯化合物由式(3)表示：
其中Ar表示任选取代的芳族烃基或任选取代的芳族杂环基；
R表示二价有机基团；
所述方法的特征在于使由式(1)表示的化合物与由式(2)表示的化合物在含氮有机碱、镍催化剂、膦化合物和溶剂的存在下反应：
式(1)
Ar-X (1)
其中Ar如上定义，
X表示卤素原子、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基；
式(2)：
其中R如上定义。
2.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的芳族烃基、任选取代的含氮芳族杂环基、任选取代的含硫芳族杂环基或任选取代的含氧芳族杂环基。
3.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的芳族烃基，或任选取代的含氮芳族杂环基。
4.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是0-价或二价镍配合物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是至少一种选自由下列各项组成的组中的镍配合物：镍(0)-烯烃配合物、镍(0)-膦配合物、镍(0)-亚磷酸酯配合物、镍(II)的无机酸盐、镍(II)的有机酸盐、镍(II)卤化物和镍(II)卤化物-膦配合物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述镍催化剂是双(1，5-环辛二烯)镍(0)、硝酸镍(II)或氯化镍(II)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是叔胺化合物或环脒化合物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是三烷基胺化合物、环状叔胺化合物或环脒化合物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述含氮有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述膦化合物是三芳基膦。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述膦化合物是三苯基膦。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述溶剂是醇溶剂，或者是醇溶剂与选自由以下各项溶剂组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂、酮溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、亚砜溶剂和卤代烃溶剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述溶剂是醇溶剂，或者是醇溶剂与选自由以下各项溶剂组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂：烃溶剂、醚溶剂和酯溶剂。
15.根据权利要求13或14所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述醇溶剂是甲醇或乙醇。
16.根据权利要求13或14所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中R是任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(2)表示的化合物是联硼酸频哪醇酯。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中X是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中X是氯原子、溴原子或碘原子。
21.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中Ar是选自由下列各项组成的组中的芳族杂环基：
其中波形线表示Ar的键合位置，并且以上基团可以被取代。
22.根据权利要求21所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述芳族杂环基被一个或多个选自由下列各项组成的组中的基团取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、氰基、三氟甲基、羟甲基、羧基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙酰基氨基、羟基、甲氧基、硫烷基、甲基磺酰基以及由式-NHC(＝O)NHCH3表示的基团。
23.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(1)表示的化合物是由下式表示的化合物：
24.根据权利要求1所述的用于制备硼酸酯化合物的方法，其中所述由式(3)表示的化合物是由下式表示的化合物：
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