CN104844399A - 一种合成2-氟代苯酚化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法：式I所示苯酚化合物经过乌尔曼反应制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物，式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～160℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的邻位氟化的2-吡啶氧基芳烃化合物，式III所示的邻位氟化的2-吡啶氧基芳烃化合物通过碱的作用制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物。本发明方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点。

Description

一种合成2-氟代苯酚化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2-氟代苯酚化合物的方法。
背景技术
在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性，同时也改善其脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性，有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。
利用芳基碳氢键的直接活化实现氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点，由于其避免了预官能化的芳基衍生物的使用而具备原子经济性高、底物范围广等优点。尽管目前已经有相关研究相继报道，其中包括利用含氮杂环、酰胺、羰基肟醚等作为导向基团控制的邻位选择性碳氢键氟化体系，但可用的底物仍然局限在含氮杂环、苯甲酸、苄胺以及芳基羰基化合物。
苯酚化合物以及衍生物作为一类重要的基础原料，在各类有机偶联反应中有着广泛的应用，如Ullman反应、Suzuki反应等。而其中2-氟代苯酚化合物更是一类重要的有机含氟中间体，其在药物化学、农药化学以及材料化学等领域具有广泛应用。因此，对苯酚化合物的定向选择性氟化是构建含氟砌块的重要手段。尽管如此，目前对于苯酚化合物的碳氢键氟化反应尚未报道。
在此背景下，本发明提供了一种新型的选择性氟化体系，其对于苯酚化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，具有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种合成2-氟代苯酚化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现苯酚化合物邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟代苯酚化合物。
具体的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法，所述方法为：式I所示苯酚化合物经过乌尔曼反应(Ullman反应)制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物，式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、有机溶剂混合，在30～160℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在碱的作用下反应制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物；
式I～式IV中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；或R1、R2连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；或R2、R3与C3～C7的碳链连接成环，形成芳香环烷基，与原苯环共同形成苯并芳香环烷基结构；或R2、R3与C2～C7的碳链和N原子连接成环，形成芳香杂环，与原苯环共同形成苯并芳香杂环结构；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
进一步，优选所述R1、R2、R3、R4、各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、硝基、甲氧羰基、乙酰基、氰基或三氟甲基；或R2、R3连接成吡啶环，与原苯环共同形成喹啉基；
更优选的，所述R1为氢、苯基、氯、溴；
R2为氢、甲基、溴、乙酰基、三氟甲基；
R3为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、乙酰基、氰基、硝基、苯基、氯、溴、甲氧羰基；或R2、R3连接成吡啶环，与原苯环共同形成喹啉基；
R4为氢或甲基；。
具体的，所述方法包括以下步骤：
(1)式I所示苯酚化合物与2-溴吡啶、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸加入二甲基亚砜(DMSO)溶剂中，在氮气保护下加热至80～90℃进行乌尔曼反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物；所述2-溴吡啶与式I所示苯酚化合物、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5:1.0～5.0:0.01～1.0，优选1：1.0～1.5：0.05～0.1：2.0～3.0：0.01～0.1，更优选1：1.2：0.05：2：0.01；
步骤(1)的反应时间通常为12～36小时，优选24小时。
所述反应液a后处理的方法为：反应液a中加入乙酸乙酯稀释、水洗、萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比10：1的石油醚、乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物。
所述二甲基亚砜溶剂的体积用量通常以式I所示苯酚化合物的物质的量计为1～5mL/mmol。
(2)式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、有机溶剂加入密闭反应容器，在30～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的化合物；
所述钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；优选为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮)钯，更优选为双(二亚苄基丙酮)钯。
所述氟化试剂为氟正离子试剂,优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂，最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
所述步骤(2)中，所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、钯催化剂、氟化试剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4.0；优选为1：0.05～0.15:1.0～3.0，更优选为1：0.05～0.1:1.0～2.0。
所述步骤(2)中，而底物芳环上有吸电子基团存在时，可加入添加剂以促进反应进行，提高反应收率。当然，反应在无添加剂存在的情况下也能进行，而添加剂的加入与否与反应底物有关。当底物芳环上链接有给电子基团时，反应可不添加硝酸盐添加剂，而当有吸电子基团存在时(如存在三氟甲基、氰基以及硝基等强吸电子基团中的一种或两个以上时)，在无添加剂存在下反应也可以进行，但收率较低，因此加入一定量的添加剂以促进反应进行。
所述添加剂为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，上述硝酸盐添加剂可以为无水盐或水合物，优选为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铋或硝酸铁等无机盐及其水合物,更优选为硝酸钾、硝酸钠或硝酸银，最优选硝酸钾。
加入添加剂时，步骤(2)可按以下方法操作：式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂加入密闭反应容器，在30～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的化合物；
加入添加剂时，所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、添加剂的物质的量之比为1:0.01～3，优选1：0.1～1，更优选1：0.3～0.6。
所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物的氟化反应温度优选为30～150℃，更优选为80～120℃。所述密闭反应容器一般为耐压密闭反应器，能够承受密闭加热时的加压。
反应过程利用TLC跟踪检测。氟化反应的时间范围较宽，在1-24小时之间，优选反应时间为2-12小时，更优选5～10小时。
在本发明中，温度对反应的选择性起着至关重要的作用。对于某些底物来说，氟化反应比较容易进行，因此通常在60-90℃左右条件下就可以发生反应，尽管提高反应温度也可以促进反应进行但却更容易得到邻位双氟化产物的生成从而导致氟化选择性的降低。而对于另外一些底物来说，需要提高反应温度来促进反应的进行,此外，还可以通过添加硝酸盐添加剂来促进反应进行。综上所述，对于不同的底物都应该对其进行反应温度以及反应添加剂的筛选以达到氟化反应在转化率及选择性两方面的协调。
所述有机溶剂为硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合，优选乙酸乙酯。
所述有机溶剂的体积用量通常以式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选6mL/mmol。
所述反应液b后处理的方法为：反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1(优选20：1)的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的化合物。
(3)式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮气或氩气保护下加热至100～110℃搅拌反应2～3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物在氮气保护下加入乙醇钠溶液，所述乙醇钠溶液由金属钠加入无水乙醇中配制得到，加热回流搅拌反应1～2小时，所得反应液c后处理制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物。
所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金属钠的物质的量之比为1：1.0～4.0:20～50；优选为1：1.0～2.0:20～30。
所述乙醇钠溶液是将金属钠加入无水乙醇中，完全溶解后配制得到，金属钠加入无水乙醇会反应生成乙醇钠，但本发明使用的是新鲜配制的乙醇钠溶液，而不使用乙醇钠试剂，原因是使用新制的乙醇钠具有更高的反应活性。
本发明所述乙醇钠溶液中，钠离子的摩尔浓度为1～3mmol/mL，优选1.67mmol/mL。
所述甲苯的体积用量一般以式III所示的化合物的物质的量计为20～50mL/mmol，优选30mL/mmol。
所述反应液c后处理的方法为：反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1(优选20：1)的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物。
较为具体的，推荐本发明所述方法按以下步骤进行：
(1)式I所示苯酚化合物与2-溴吡啶、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸加入二甲基亚砜(DMSO)溶剂中，在氮气保护下加热至80～90℃进行乌尔曼反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、水洗、萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比10：1的石油醚、乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物；所述2-溴吡啶与式I所示苯酚化合物、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸的物质的量之比为1：1.0～1.5：0.05～0.1：2.0～3.0：0.01～0.1；
(2)式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺、乙酸乙酯加入密闭反应容器，在80～120℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺的物质的量之比为1：0.05～0.15:1.0～3.0；
(3)式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮气或氩气保护下加热至100～110℃搅拌反应2～3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物在氮气保护下加入乙醇钠溶液，所述乙醇钠溶液由金属钠加入无水乙醇中新鲜配制得到，加热回流搅拌反应1～2小时，所得反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物；
所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金属钠的物质的量之比为1：1.0～2.0:20～30。
本发明合成的2-氟代苯酚化合物底物适应性广，原料中的取代基包括氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、硝基、甲氧羰基、乙酰基、氰基或三氟甲基等，还可以是多取代的取代复杂芳基以及杂环化合物等。综上所述，本反应提供了一种向苯酚化合物中选择性引入氟原子的新方法，本氟化方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有一定的工业化前景。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，苯酚1.128g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-苯氧基吡啶1.368g(80％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-苯氧基吡啶(0.855g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用30mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.765g纯品(2-氟苯基)氧基吡啶，产率81％.
[3]将(2-氟苯基)氧基吡啶189mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)18mL，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯酚91.8mg(气相色谱检测，82％收率)。
实施例2
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，2-氯苯酚1.524g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(2-氯苯氧基)吡啶1.66g(81％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(3-氯苯氧基)吡啶(1.025g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用30mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.892g纯品2-(2-氟-6-氯苯基)氧基吡啶，产率80％.
[3]将2-(2-氟-6-氯苯基)氧基吡啶223mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-6-氯苯酚113.9mg(气相色谱检测，78％收率)。
实施例3
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-甲基苯酚1.296g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-甲基苯氧基)吡啶1.54g(83％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-甲基苯氧基)吡啶(0.925g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.771g纯品2-(2-氟-4-甲基-苯氧基)吡啶产率76％.
[3]将2-(2-氟-4-甲基-苯氧基)吡啶203mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-甲基苯酚103.3mg(气相色谱检测，82％收率)。
实施例4
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-甲氧基苯酚1.488g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶1.668g(83％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶(1.005g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.777g纯品2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)吡啶，产率71％.
[3]将2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)吡啶219mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-甲氧基苯酚106.5mg(气相色谱检测，75％收率)。
实施例5
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-硝基苯酚1.668g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-硝基苯氧基)吡啶1.512g(70％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-硝基苯氧基)吡啶(0.855g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol),硝酸钾(0.303g，3.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在120℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.854g纯品2-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶，产率73％.
对比：按照步骤[2]投料，所不同的是不加入添加剂硝酸钾(0.303g，3.0mmol)，其他原料和反应条件相同，制备得到0.561g纯品2-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶，产率48％
[3]将2-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶234mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-硝基苯酚114.6mg(气相色谱检测，72％收率)。
实施例6
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，3-三氟甲基苯酚1.944g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(3-三氟甲基苯氧基)吡啶1.86g(78％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(3-三氟甲基苯氧基)吡啶(1.195g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol),硝酸钾(0.303g，3.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.964g纯品2-(2-氟-5-三氟甲基苯氧基)吡啶，产率75％.
对比：按照步骤[2]投料，所不同的是不加入添加剂硝酸钾(0.303g，3.0mmol)，其他原料和反应条件相同，制备得到0.771g纯品2-(2-氟-5-三氟甲基苯氧基)吡啶，产率60％。
[3]将2-(2-氟-5-三氟甲基苯氧基)吡啶257mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-三氟甲基苯酚144.0mg(气相色谱检测，80％收率)。
实施例7
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-溴苯酚2.064g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-溴苯氧基)吡啶1.99g(80％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-溴苯氧基)吡啶(1.245g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得1.03g纯品2-(2-氟-4-溴苯氧基)吡啶，产率77％.
[3]将2-(2-氟-4-溴苯氧基)吡啶267mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-溴苯酚155.8mg(气相色谱检测，82％收率)。
实施例8
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-苯基苯酚2.04g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-苯基苯氧基)吡啶2.05g(83％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-苯基苯氧基)吡啶(1.235g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得1.06g纯品2-(2-氟-4-苯基苯氧基)吡啶，产率80％.
[3]将2-(2-氟-4-苯基苯氧基)吡啶265mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-苯基苯酚159.8mg(气相色谱检测，85％收率)。
实施例9
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，2-苯基苯酚2.04g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(2-苯基苯氧基)吡啶1.93g(78％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(2-苯基苯氧基)吡啶(1.235g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得1.05g纯品2-(2-氟-6-苯基苯氧基)吡啶，产率79％.
[3]将2-(2-氟-6-苯基苯氧基)吡啶265mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-6-苯基苯酚152.3mg(气相色谱检测，81％收率)。
实施例10
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-叔丁基苯酚1.8g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-叔丁基苯氧基)吡啶1.86g(82％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-叔丁基苯氧基)吡啶(1.135g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.907g纯品2-(2-氟-4-叔丁基苯氧基)吡啶，产率74％.
[3]将2-(2-氟-4-叔丁基苯氧基)吡啶245mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-叔丁基苯酚137.8mg(气相色谱检测，82％收率)。
实施例11
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，4-乙酰基苯酚1.632g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(4-乙酰基苯氧基)吡啶1.661g(78％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(4-乙酰基苯氧基)吡啶(1.065g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.924g纯品2-(2-氟-4-乙酰基苯氧基)吡啶，产率80％.
[3]将2-(2-氟-4-乙酰基苯氧基)吡啶231mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-乙酰基苯酚123.2mg(气相色谱检测，80％收率)。
实施例12
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，3-乙酰基苯酚1.632g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(3-乙酰基苯氧基)吡啶1.618g(76％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(3-乙酰基苯氧基)吡啶(1.065g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.889g纯品2-(2-氟-5-乙酰基苯氧基)吡啶，产率77％.
[3]将2-(2-氟-5-乙酰基苯氧基)吡啶231mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-乙酰基苯酚120.1mg(气相色谱检测，78％收率)。
实施例13
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，6-羟基喹啉1.74g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到6-(吡啶-2-氧基)喹啉1.67g(75％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入6-(吡啶-2-氧基)喹啉(1.11g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在120℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得7-氟-6-(吡啶-2-氧基)喹啉0.696g纯品，产率58％.
[3]将7-氟-6-(吡啶-2-氧基)喹啉240mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到7-氟-6-羟基喹啉123.8mg(气相色谱检测，76％收率)。
实施例14
[1]将2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亚铜0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三钾4.240g(20.0mmol)，3-甲基苯酚1.296g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml烧瓶里。混合物在氮气保护下加热至80℃反应24小时后TLC检测反应结束，加入50ml乙酸乙酯稀释、水洗萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到2-(3-甲基苯氧基)吡啶1.54g(83％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2-(3-甲基苯氧基)吡啶(0.925g,5.0mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，5h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得0.771g纯品2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶产率76％.
[3]将(2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶203mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氩气保护下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后减压脱去甲苯，所得残留物在氮气保护下加入新鲜配制的乙醇钠溶液18mL(由金属钠0.69g(30.0mmol)溶于18mL无水乙醇中得到)，然后加热至回流，搅拌反应1小时，所得反应液蒸除溶剂后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-甲基苯酚103.3mg(气相色谱检测，82％收率)。

Claims (10)

1.一种合成式IV所示的2-氟代苯酚化合物的方法，所述方法为：式I所示苯酚化合物经过乌尔曼反应制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物，式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、有机溶剂混合，在30～160℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在碱的作用下反应制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物；
式I～式IV中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；或R1、R2连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；或R2、R3与C3～C7的碳链连接成环，形成芳香环烷基，与原苯环共同形成苯并芳香环烷基结构；或R2、R3与C2～C7的碳链和N原子连接成环，形成芳香杂环，与原苯环共同形成苯并芳香杂环结构；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3、R4、各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、硝基、甲氧羰基、乙酰基、氰基或三氟甲基；或R2、R3连接成吡啶环，与原苯环共同形成喹啉基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)式I所示苯酚化合物与2-溴吡啶、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸加入二甲基亚砜溶剂中，在氮气保护下加热至80～90℃进行乌尔曼反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物；所述2-溴吡啶与式I所示苯酚化合物、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5:1.0～5.0:0.01～1.0；
(2)式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、有机溶剂加入密闭反应容器，在30～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、钯催化剂、氟化试剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4.0；
所述钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂；
(3)式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮气或氩气保护下加热至100～110℃搅拌反应2～3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物在氮气保护下加入乙醇钠溶液，所述乙醇钠溶液由金属钠加入无水乙醇中配制得到，加热回流搅拌反应1～2小时，所得反应液c后处理制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物；
所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金属钠的物质的量之比为1：1.0～4.0:20～50。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述钯催化剂为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮)钯。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)按以下方法操作：式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂加入密闭反应容器，在30～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、钯催化剂、氟化试剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4.0；所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、添加剂的物质的量之比为1:0.01～3。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应温度为80～120℃。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述有机溶剂为硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述乙醇钠溶液中，钠离子的摩尔浓度为1～3mmol/mL。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于方法按以下步骤进行：
(1)式I所示苯酚化合物与2-溴吡啶、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸加入二甲基亚砜溶剂中，在氮气保护下加热至80～90℃进行乌尔曼反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、水洗、萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比10：1的石油醚、乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物；所述2-溴吡啶与式I所示苯酚化合物、碘化亚铜、磷酸三钾、吡啶-2-甲酸的物质的量之比为1：1.0～1.5：0.05～0.1：2.0～3.0：0.01～0.1；
(2)式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物与双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺、乙酸乙酯加入密闭反应容器，在80～120℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的化合物；所述式II所示2-吡啶氧基芳烃化合物、双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺的物质的量之比为1：0.05～0.15:1.0～3.0；
(3)式III所示的化合物用甲苯溶解后，加入三氟甲磺酸甲酯，在氮气或氩气保护下加热至100～110℃搅拌反应2～3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物在氮气保护下加入乙醇钠溶液，所述乙醇钠溶液由金属钠加入无水乙醇中新鲜配制得到，加热回流搅拌反应1～2小时，所得反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟代苯酚化合物；
所述式III所示的化合物、三氟甲磺酸甲酯、金属钠的物质的量之比为1：1.0～2.0:20～30。
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