CN109704987A - 一种合成2-氟苯胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成2‑氟苯胺化合物的方法，所述方法为：以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应制得式II所示偶氮苯化合物，再将式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2‑氟苯胺化合物；本发明合成的2‑氟苯胺化合物底物适应性广，反应条件温和，操作简单，氟化选择性好等优点，制得的邻氟苯胺化合物是许多药物分子的重要中间体和起始原料，应用前景广泛。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2-氟苯胺化合物的方法。
背景技术
在已知元素中，氟原子具有最大的电负性，因此在天然产物、医药、农药、光电材料、染料等含氟功能分子中表现出了一系列优异的性质。研究表明，在有机分子中引入氟原子能显著提高亲脂性，疏水性，热力学稳定性和代谢稳定性。据统计，在售的药物分子中约有 20％含有至少一个氟原子，而在农药中这个数据增加到30％～40％，并且在逐年递增。其中，含氟苯胺是一类重要的药物中间体，像罗氏用于治疗黑色素瘤的卡比替尼(Cobimetinib)，拜耳最新靶向药，用于治疗直肠癌以及胃肠间质瘤的瑞戈非尼(Regorafenib)，急性外耳道炎新药非那沙星(Finafloxacin)等都以邻氟苯胺作为起始原料合成目标分子。
由于氟芳烃的特殊性质，发展一种可以在简便条件下引入氟原子的策略显得尤为重要。传统的氟芳烃合成方法主要包括氟硼酸重氮盐的热裂解、有机金属试剂的亲电氟化、氟气直接氟化和芳基卤代物的氟取代反应。近年来，利用可离去氮原子导向的邻位芳烃碳氢键直接氟化的方法已有研究，分别实现了苯甲酸、苯乙酮、苄胺、苯酚等衍生物的邻位高选择性氟化反应，而且许多也都申请了专利。然而，苯胺衍生物的邻位氟化反应至今未有实现过。
因此，本发明提供了一种苯胺化合物的邻位碳氢键直接氟化体系。该策略普适性好，反应条件温和，选择性高，可参与复杂分子的后期氟化官能化修饰。另外，另一分子未反应的苯胺也可回收再利用，提高了该方法的实用价值。
发明内容
本发明提供了一种合成2-氟苯胺化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现苯胺化合物邻位高选择性碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟苯胺化合物。
具体的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成式IV所示的2-氟苯胺化合物的方法，所述方法为：
(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；
(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；
(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；
式Ia、式II、式III或式IV中，所述的R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基。
式Ib、式II或式III中，所述的R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
进一步，优选的，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
再进一步，更优选的，
所述R1为氢或氟；
所述的R2为氢或甲基；
所述的R3为氢、甲基、甲氧基、氟、溴、乙氧羰基或乙酰基；
所述的R4为氢、甲基、三氟甲基或氟；
所述的R5为氢或甲基；
所述的R6为氢或甲基；
所述的R7为氢、甲基、氟、溴、乙氧羰基、乙酰基、或溴；
所述的R8为氢、甲基、氟或三氟甲基；
所述的R9为氢或甲基。
进一步，具体的，所述步骤(1)的方法为：
将式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶加入甲苯溶剂中，在空气或氧气氛围下加热至60℃，跟踪监测至反应完全，所得反应液a经后处理制得式II所示的偶氮苯化合物；所述式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶的物质的量之比为1：0.1～1：0.01～1.0：0.01～1.0(优选为 1：0.2～1：0.02～0.06：0.06～0.18)；
再进一步，步骤(1)中，所述的式Ia所示苯胺化合物α与式Ib 所示的苯胺化合物β可以是同一化合物，也可以是不同化合物。
再进一步，步骤(1)中，反应时间通常为12～36小时，优选20 小时。
再进一步，步骤(1)中，所述的反应氛围可以是空气或氧气，其中氧气压力为1～5个大气压，优选1个大气压。
再进一步，步骤(1)中，所述反应液a的后处理的方法为：将所述的反应液a冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，将所述的洗脱液蒸除溶剂制得式II所示偶氮苯化合物。
再进一步，步骤(1)中，所述甲苯溶剂的体积用量以式Ia所示苯胺化合物α的物质的量计为1～5mL/mmol。
进一步，步骤(2)中，所述钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、硝酸钯二水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；优选为二氯化钯、硝酸钯二水合物或双(二亚苄基丙酮)钯；更优选为双(二亚苄基丙酮)钯。
进一步，步骤(2)中，所述氟化试剂优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂；最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
进一步，步骤(2)中，所述硝酸盐为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸钯、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，优选为硝酸银、硝酸钯、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠或硝酸铁，更优选为硝酸钾、硝酸钯或硝酸银，最优选为硝酸钾。
进一步，步骤(2)中，所述式(II)所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为优选为1：0.05～0.15：1.0～3.0： 0.1～0.7；更优选为1：0.05～0.1：1.0～2.0：0.2～0.6。
进一步，步骤(2)中，所述氟化反应温度优选为30～150℃，更优选为40～110℃。所述密闭反应容器一般为耐压密闭反应器，能够承受密闭加热时的加压。
进一步，步骤(2)中，氟化反应时间优选为6-12小时，更优选 12小时。
在本步骤中，温度对反应的选择性起着至关重要的作用。因为偶氮苯拥有两个苯环而拥有至多四个邻位碳氢键可以发生氟化反应，因此必须控制温度来实现高选择性的单氟化反应。通常含有中性或供电子基团如氢、烷基、甲氧基等底物在40～60℃左右条件下就可以发生反应，尽管提高反应温度也可以促进反应进行但却更容易得到双氟化甚至三氟化产物的生成从而导致氟化选择性的降低。而对于另外一些拥有强吸电子基团如卤素、酯基、三氟甲基、乙酰基等底物，需要提高反应温度如75～110℃来促进反应的进行。综上所述，对于不同的底物都应该对其进行反应温度以及反应添加剂的筛选以达到氟化反应在转化率及选择性两方面的协调。
进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂的体积用量通常以式II所示偶氮苯化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50 mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选5mL/mmol。
进一步，步骤(2)中，所述反应液b的后处理方法为：将所述的反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II和式III所示化合物的混合物。
进一步，步骤(3)所述的方法为：将步骤(2)得到的式II和式 III所示化合物的混合物用乙醇溶解后，加入硼氢化钠和氯化亚铜，室温搅拌反应1～60分钟得到反应液c，经后处理制得式IV所示的2- 氟苯胺化合物；所述式II和式III所示化合物的混合物、硼氢化钠、氯化亚铜的物质的量之比为1：1.0～10.0：1.0～10.0；
再进一步，所述的II和式III所示化合物的混合物、硼氢化钠、氯化亚铜的物质的量之比优选为1：2.0～7.0：2.0～7.0；最优选为1： 3.0：2.0。
本步骤中所述式II和式III所示化合物的混合物的物质的量与步骤(2)中加入的步骤(1)制备的式II所示偶氮苯化合物的物质的量相等。
再进一步，所述乙醇的体积用量一般以式II所示的化合物的物质的量计为5～50mL/mmol，优选10mL/mmol。
再进一步，所述反应时间优选为5～30分钟，更优选为5～15分钟。
再进一步，所述反应液c的后处理方法为：将所述的反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1(优选20： 1)的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟苯胺化合物。
更为具体的，推荐本发明所述方法按以下步骤进行：
(1)式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶加入甲苯溶剂中，在空气或氧气氛围保护下加热至60℃反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示偶氮苯化合物；所述苯胺化合物α与苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶的物质的量之比为1：0.1～0.5： 0.01～0.2：0.1～0.5；
(2)将步骤(1)制备的式II所示偶氮苯化合物与双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺、乙酸乙酯加入密闭反应容器，在40～110℃温度下搅拌进行氟化反应，时间为6～12小时，所得反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式 II和式III所示化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、双(二亚苄基丙酮)钯、N-氟代双苯磺酰胺的物质的量之比为1：0.05～0.1： 1.0～2.0：0.3～0.6。；
(3)将步骤(2)得到的式II和式III所示化合物的混合物用乙醇溶解后，加入硼氢化钠和氯化亚铜，室温搅拌反应1～60分钟，所得反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；所述式II和式III 所示化合物的混合物、硼氢化钠、氯化亚铜的物质的量之比为1：3.0： 2.0。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明合成的2-氟苯胺化合物底物适应性广，反应条件温和，操作简单，氟化选择性好，制得的邻氟苯胺化合物是许多药物分子的重要中间体和起始原料，应用前景广泛，因此本发明具有较高的实用价值。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
[1]将苯胺(0.93g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到偶氮苯0.874g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯(91.1mg,0.5mmol)，双 (二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315 g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200 目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物(摩尔数仍为0.5 mmol)溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯胺41.7mg(75％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.02–6.93(m,2H),6.81–6.78(m, 1H),6.73–6.69(m,1H),3.62(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝151.7(d,J＝236.9Hz),134.5(d,J＝12.6Hz),124.4(d,J＝3.5Hz),118.6(d,J＝6.7Hz),116.9(d,J＝3.5Hz),115.2(d,J＝18.4Hz) ppm.
实施例2
[1]将苯胺(0.93g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到偶氮苯0.874g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯(91.1mg,0.5mmol)，双 (二亚苄基丙酮)钯(14.4mg,0.025mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315 g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200 目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物(摩尔数仍为0.5 mmol)溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯胺28.3mg(51％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.02–6.93(m,2H),6.81–6.78(m, 1H),6.73–6.69(m,1H),3.62(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝151.7(d,J＝236.9Hz),134.5(d,J＝12.6Hz),124.4(d,J＝ 3.5Hz),118.6(d,J＝6.7Hz),116.9(d,J＝3.5Hz),115.2(d,J＝18.4Hz) ppm.
实施例3
[1]将苯胺(0.93g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到偶氮苯0.874g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯(91.1mg,0.5mmol)，双 (二亚苄基丙酮)钯(14.4mg,0.025mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.157 g,0.5mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物(摩尔数仍为0.5 mmol)溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯胺30.6mg(55％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.02–6.93(m,2H),6.81–6.78(m, 1H),6.73–6.69(m,1H),3.62(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝151.7(d,J＝236.9Hz),134.5(d,J＝12.6Hz),124.4(d,J＝ 3.5Hz),118.6(d,J＝6.7Hz),116.9(d,J＝3.5Hz),115.2(d,J＝18.4Hz) ppm.
实施例4
[1]将苯胺(0.93g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到偶氮苯0.874g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯(91.1mg,0.5mmol)，双 (二亚苄基丙酮)钯(14.4mg,0.025mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.157 g,0.5mmol)，硝酸钾(30.3mg，0.3mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物(摩尔数仍为0.5 mmol)溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯胺40.0mg(72％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.02–6.93(m,2H),6.81–6.78(m, 1H),6.73–6.69(m,1H),3.62(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝151.7(d,J＝236.9Hz),134.5(d,J＝12.6Hz),124.4(d,J＝ 3.5Hz),118.6(d,J＝6.7Hz),116.9(d,J＝3.5Hz),115.2(d,J＝18.4Hz) ppm.
实施例5
[1]将苯胺(0.93g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到偶氮苯0.874g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯(91.1mg,0.5mmol)，双 (二亚苄基丙酮)钯(14.4mg,0.025mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.157 g,0.5mmol)，硝酸钾(40.4mg，0.4mmol)，二氯甲烷(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯和2-氟偶氮苯混合物(摩尔数仍为0.5 mmol)溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟苯胺25.0mg(45％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.02–6.93(m,2H),6.81–6.78(m, 1H),6.73–6.69(m,1H),3.62(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝151.7(d,J＝236.9Hz),134.5(d,J＝12.6Hz),124.4(d,J＝ 3.5Hz),118.6(d,J＝6.7Hz),116.9(d,J＝3.5Hz),115.2(d,J＝18.4Hz) ppm.
实施例6
[1]将4-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg， 0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL 烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到4,4’-二甲基偶氮苯1.02g(97％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4,4’-二甲基偶氮苯(105.2mg,0.5 mmol)，二氯化钯(8.9mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1 mmol)，硝酸银(34.0mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200 目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4,4’-二甲基偶氮苯和2-氟-4,4’-二甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有4,4’-二甲基偶氮苯和2-氟-4,4’-二甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5 mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10 分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-甲基苯胺 43.1mg(69％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.83(dd,J1＝12.0Hz,J2＝1.0Hz, 1H),6.77–6.75(m,1H),6.73–6.69(m,1H),3.45(brs,2H),2.26(s,3H) ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.7(d,J＝237.1Hz),131.4(d, J＝12.9Hz),128.9(d,J＝6.4Hz),124.8(d,J＝3.3Hz),117.1(d,J＝3.9Hz),115.8(d,J＝18.3Hz),20.4ppm.
实施例7
[1]将3-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL 烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析 [GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3,3’-二甲基偶氮苯1.01g(96％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入3,3’-二甲基偶氮苯(105.2mg,0.5 mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(10.1mg，0.1mmol)，二氯甲烷(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3,3’-二甲基偶氮苯和2-氟-5,5’-二甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有3,3’-二甲基偶氮苯和2-氟-5,5’-二甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5 mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10 分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-甲基苯胺 38.8mg(62％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.87(dd,J1＝11.0Hz,J2＝8.5Hz, 1H),6.61(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.23–6.20(m,1H),3.75 (brs,5H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.0(d,J＝234.4Hz), 134.0(d,J＝3.5Hz),133.8(d,J＝13.0Hz),119.1(d,J＝6.5Hz),117.6 (d,J＝3.1Hz),114.8(d,J＝18.4Hz),20.8ppm.
实施例8
[1]将4-甲氧基苯胺(1.23g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg， 0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL 烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到4,4’-二甲氧基偶氮苯0.80g(66％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4,4’-二甲氧基偶氮苯(121.2mg, 0.5mmol)，硝酸钯二水合物(11.5mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4,4’-二甲氧基偶氮苯和2-氟-4,4’-二甲氧基偶氮苯混合物。
[3]将所得的所有4,4’-二甲氧基偶氮苯和2-氟-4,4’-二甲氧基偶氮苯混合物混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7 mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比 20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4- 甲氧基苯胺57.2mg(81％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.76–6.72(m,1H),6.64(dd,J1＝ 12.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.57–6.54(m,1H),3.75(s,3H),3.13(brs,2H) ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝152.1(d,J＝237.7Hz),152.9(d, J＝9.3Hz),127.7(d,J＝13.3Hz),117.9(d,J＝4.9Hz),109.8(d,J＝ 3.3Hz),102.4(d,J＝22.3Hz),55.9ppm.
实施例9
[1]将4-氟苯胺(1.11g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3 mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析 [GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到4,4’-二氟偶氮苯1.06g(97％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4,4’-二氟偶氮苯(109.1mg,0.5 mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在90℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4,4’-二氟偶氮苯和2,4,4’-三氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有4,4’-二氟偶氮苯和2,4,4’-三氟偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法 (淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2,4-二氟苯胺45.1mg(70％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.81–6.77(m,1H),6.75–6.68 (m,2H),3.46(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝155.3(dd, J1＝237.1Hz,J2＝10.7Hz),151.0(dd,J1＝240.1Hz,J2＝11.5Hz), 130.7(dd,J1＝12.7Hz,J2＝3.0Hz),116.9(dd,J1＝8.7Hz,J2＝4.6Hz), 110.9(dd,J1＝21.9Hz,J2＝3.7Hz),103.8(dd,J1＝26.3Hz,J2＝22.7 Hz)ppm.
实施例10
[1]将3-三氟甲基苯胺(1.61g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg， 0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL 烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3,3’-二三氟甲基偶氮苯0.62g(39％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入3,3’-二三氟甲基偶氮苯(159.1 mg,0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯 (2.5mL)。反应混合物在110℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用 10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254 硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3,3’-二三氟甲基偶氮苯和 2-氟-5,5’-二三氟甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有3,3’-二三氟甲基偶氮苯和2-氟-5,5’-二三氟甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌 10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1) 分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-三氟甲基苯胺46.5mg(52％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.26–7.21(m,2H),6.82(t,J＝ 8.5Hz,1H),4.04(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.4 (d,J＝238.9Hz),137.9(d,J＝12.0Hz),124.0(dd,J1＝269.0Hz,J2＝ 2.6Hz),122.0–121.9(m),120.3(dd,J1＝33.6Hz,J2＝6.9Hz),116.0 (d,J＝4.0Hz),112.8(dq,J1＝21.3Hz,J2＝3.9Hz)ppm.
实施例11
[1]将4-溴苯胺(1.72g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3 mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析 [GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到4,4’-二溴偶氮苯1.14g(67％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4,4’-二溴偶氮苯(170.0mg,0.5 mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在90℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100– 200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4,4’-二溴偶氮苯和2-氟4,4’-二溴偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有4,4’-二溴偶氮苯和2-氟-4,4’-二溴偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol) 和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-溴苯胺54.1mg(57％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.15(dd,J1＝10.5Hz,J2＝2.5Hz, 1H),7.08–7.05(m,1H),6.69-6.65(m,1H),3.73(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.4(d,J＝241.9Hz),133.8(d,J＝12.6 Hz),127.4(d,J＝3.6Hz),118.7(d,J＝21.6Hz),117.7(d,J＝4.0Hz), 108.9(d,J＝8.5Hz)ppm.
实施例12
[1]将4-氨基苯甲酸乙酯(1.65g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0 mg，0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入 100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后 TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到4,4’-二溴偶氮苯1.14g (67％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入偶氮苯-4,4’-二羧酸二乙酯(163.1 mg,0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在75℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析 [GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1] 分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得偶氮苯-4,4’- 二羧酸二乙酯和2-氟-偶氮苯-4,4’-二羧酸二乙酯混合物.
[3]将所得的所有偶氮苯-4,4’-二羧酸二乙酯和2-氟-偶氮苯-4,4’- 二羧酸二乙酯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠 (56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL 水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2- 氟-4-溴苯胺36.6mg(40％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.78–6.65(m,2H),6.76–6.73 (m,1H),4.32(q,J＝7.5Hz,2H),4.08(brs,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H) ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝165.9(d,J＝2.7Hz),150.3(d,J ＝237.6Hz),139.2(d,J＝12.7Hz),126.8(d,J＝2.9Hz),120.4(d,J＝ 6.2Hz),116.5(d,J＝19.7Hz),115.3(d,J＝3.7Hz),60.7,14.4ppm.
实施例13
[1]将2-氟苯胺(1.11g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg，0.3 mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析 [GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2,2’-二氟偶氮苯0.98g(90％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入2,2’-二氟偶氮苯(109.1mg,0.5 mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在105℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶； 100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得2,2’-二氟偶氮苯和2,2’,6-三氟偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有2,2’-二氟偶氮苯和2,2’,6-三氟偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法 (淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2,6-二氟苯胺41.3mg(64％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.87-6.79(m,2H),6.66-6.61(m, 1H),3.70(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝152.2(dd,J1＝238.7Hz,J2＝7.5Hz,2C),124.0(q,J＝16.1Hz),116.6(q,J＝8.9 Hz),111.0-110.7(m,2C)ppm.
实施例14
[1]将3,4-二甲基苯胺(1.21g，10.0mmol)，溴化亚铜(43.0mg， 0.3mmol)，吡啶(71.2mg，0.9mmol)，以及40mL甲苯加入100mL 烧瓶里。混合物在空气环境下加热至60℃反应20小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯1.01g(85％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯(119.2mg, 0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5 mL)。反应混合物在55℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL 乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶； 100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯和2- 氟-3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯和2-氟-3,3’,4,4’-四甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg， 1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌 10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1) 分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4,5-二甲基苯胺48.6mg(70％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.78(d,J＝11.8Hz,1H),6.60(d, J＝9.2Hz,1H),3.41(brs,2H),2.16(s,6H)ppm；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ＝149.9(d,J＝234.4Hz),132.1(d,J＝3.4Hz),131.4(d,J＝ 12.7Hz),126.9(d,J＝6.1Hz),118.5(d,J＝3.5Hz),116.2(d,J＝18.3 Hz),19.1,18.8ppm.
实施例15
[1]将4-苯基苯胺(4.23g，25.0mmol)，2,4,6-三甲基苯胺(0.676 g，5mol)，溴化亚铜(71.7mg，0.5mmol)，吡啶(0.118g，1.5mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在氧气环境下(一个大气压)加热至60℃反应24小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200 目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到4-苯基-2’4’6-三甲基偶氮苯1.02g(64％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4-苯基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯 (159.2mg,0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N- 氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在40℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1] 分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4-苯基-2’,4’,6’- 三甲基偶氮苯和2-氟-4-苯基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有4-苯基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯和2-氟-4-苯基 -2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入10 mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-4-苯基苯胺67.3mg(72％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.52-7.50(m,2H),7.45-7.41(m, 2H),7.35-7.32(m,1H),7.23-7.08(m,2H),3.78(brs,2H)ppm；13C NMR (125MHz,CDCl3):δ＝152.3(dd,J1＝238.5Hz,J2＝8.5Hz,2C),139.2 (q,J＝2.5Hz),130.5(q,J＝8.4Hz),128.9(2C),127.3,126.4(2C), 123.2-122.9(m,2C),109.6-109.3(m,2C)ppm.
实施例16
[1]将3-甲氧基苯胺(3.08g，25.0mmol)，2,4,6-三甲基苯胺 (0.676g，5mol)，溴化亚铜(71.7mg，0.5mmol)，吡啶(0.118g， 1.5mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在氧气环境下(一个大气压)加热至60℃反应24小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到3-甲氧基-2’4’6-三甲基偶氮苯0.843g(62％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-甲氧基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯 (136.2mg,0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N- 氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在40℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1] 分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3-甲氧基 -2’,4’,6’-三甲基偶氮苯和2-氟-5-甲氧基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有3-甲氧基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯和2-氟-5-甲氧基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入 10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到2-氟-5-甲氧基苯胺49.3mg(70％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.89(dd,J1＝10.5Hz,J2＝9.0Hz, 1H),6.34(dd,J1＝7.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.57–6.54(m,1H),3.75(s, 3H),3.13(brs,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝156.3(d,J＝ 1.5Hz),146.6(d,J＝229.9Hz),135.1(d,J＝14.3Hz),115.3(d,J＝ 20.0Hz),102.8(d,J＝6.9Hz),102.8(d,J＝3.3Hz),55.6ppm.
实施例17
[1]将4-乙酰基苯胺(3.38g，25.0mmol)，2,4,6-三甲基苯胺 (0.676g，5mol)，溴化亚铜(71.7mg，0.5mmol)，吡啶(0.118g， 1.5mmol)，以及40mL甲苯加入100mL烧瓶里。混合物在氧气环境下(一个大气压)加热至60℃反应24小时后TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为石油醚]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得得到4-乙酰基-2’4’6-三甲基偶氮苯0.767g(54％收率)。
[2]在一密闭的反应容器内加入4-乙酰基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯 (142.2mg,0.5mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(28.8mg,0.05mmol)，N- 氟代双苯磺酰胺(0.315g,1mmol)，硝酸钾(20.2mg，0.2mmol)，乙酸乙酯(2.5mL)。反应混合物在100℃搅拌反应12h。停止反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1] 分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4-乙酰基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯和2-氟-4-乙酰基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物.
[3]将所得的所有4-乙酰基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯和2-氟-4-乙酰基-2’,4’,6’-三甲基偶氮苯混合物溶解于5mL乙醇中,分批小心加入硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)和氯化亚铜(99.0mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压脱去乙醇，所得残留物加入 10mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10：1)分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到1-(4-胺基-3-氟苯基)1-乙醇31.0mg(40％收率)。其中，导向基团均三甲苯胺回收41.8mg(62％回收率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝6.93(dd,J1＝12.5Hz,J2＝1.5 Hz,1H),6.83(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.71–6.67(m,1H), 4.96–4.94(m,3H),4.59–4.54(m,1H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H) ppm；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝150.4(d,J＝234.6Hz),135.8 (d,J＝4.9Hz),134.6(d,J＝13.0Hz),121.3(d,J＝2.7Hz),115.7(d,J＝ 4.6Hz),111.9(d,J＝18.4Hz),67.3,25.7ppm。
Claims (10)
1.一种合成式IV所示的2-氟苯胺化合物的方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：
(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；
(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；
(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；
式Ia、式II、式III或式IV中，所述的R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基。
式Ib、式II或式III中，所述的R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)的方法为：
将式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶加入甲苯溶剂中，在空气或氧气氛围下加热至60℃，反应完全得到反应液a，将所述的反应液a冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，将所述的洗脱液蒸除溶剂制得式II所示偶氮苯化合物；所述式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶的物质的量之比为1：0.1～1：0.01～1.0：0.01～1.0；所述甲苯溶剂的体积用量以式Ia所示苯胺化合物α的物质的量计为1～5mL/mmol。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、硝酸钯二水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的硝酸盐为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸钯、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环或乙酸乙酯；所述有机溶剂的体积用量以式II所示偶氮苯化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应液b的后处理的方法为：将所述的反应液b加入乙酸乙酯稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，将所述的洗脱液蒸除溶剂制得式II和式III所示化合物的混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的方法为：将步骤(2)得到的式II和式III所示化合物的混合物用乙醇溶解后，加入硼氢化钠和氯化亚铜，室温搅拌反应1～60分钟，得到反应液c，经后处理c制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；所述式II和式III所示化合物的混合物、硼氢化钠、氯化亚铜的物质的量之比为1：1.0～10.0：1.0～10.0；所述乙醇的体积用量以式II所示的化合物的物质的量计为5～50mL/mmol。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述反应液c的后处理方法为：将所述的反应液c减压蒸馏除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟苯胺化合物。
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