CN103910618B - 一种2-氟代芳基羰基化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物的合成方法：通过将芳基羰基化合物转化为相应的羰基肟醚化合物，再在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下，温和地实现肟基取代基邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化，最后经过酸的作用将肟醚重新水解得到2-氟代芳基羰基化合物。本氟化方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有较高的应用研究价值。

Description

一种2-氟代芳基羰基化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氟代芳基羰基化合物的合成方法。
背景技术
在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性，同时也改善其脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性，有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。
利用芳基碳氢键的直接活化实现氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点，由于其避免了预官能化的芳基衍生物的使用而具备原子经济性高、底物范围广等优点。目前已经有相关研究相继报道，其中包括利用含氮杂环、酰胺等作为导向基团控制的邻位选择性碳氢键氟化体系。尽管如此，这些体系中总有一些不尽如人意的地方需要改进，如氟化的选择性差、底物范围窄、导向基团复杂、条件苛刻等。因此，开发一条温和的、高选择性的氟化体系十分有必要。
而2-氟代芳基羰基化合物是一类重要的有机含氟中间体。由于芳基羰基化合物巨大的可修饰潜力以及在有机合成中的广泛应用，在芳基羰基化合物中引入氟原子是构建含氟医药、农药以及材料分子的重要手段。
在此背景下，本发明提供了一种新型的选择性氟化体系，其对于 芳基羰基化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，具有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种合成2-氟代芳基羰基化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现芳基羰基化合物邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟代芳基羰基化合物。
具体的，本发明采用的技术方案如下：
一种式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物的合成方法，所述方法为：式I所示芳基羰基化合物经过肟化反应制得式II所示芳基羰基肟醚化合物，式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～160℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物，式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物通过酸的作用水解制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物；
式I～式IV中，X为O、-CH2-或-CH2-CH2-；R1、R2、R3各自独立为氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
进一步，优选所述R1、R2、R3各自独立为氢、甲基、乙基正丁基、环丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基、甲氧羰基、甲磺酰基、氰基或三氟甲基。
更优选的，所述R1、R2、R3全部为氢。 
具体的，所述方法包括以下步骤：
（1）式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇的混合溶剂中，加热至回流进行肟化反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示芳基羰基肟醚化合物；所述式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的比例为1:1.0～5.0:1.0～5.0,优选为1：2～4:2～4；
所述水和乙醇的混合溶剂中，水与乙醇的体积比通常为1：2～4，优选1：3。
所述水和乙醇的混合溶剂的体积用量通常以式I所示芳基羰基化合物的物质的量计为5～30mL/mmol。
步骤（1）的反应时间通常为1～5小时，优选2小时。
所述反应液a后处理的方法为：反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示芳基羰基肟醚化合物。
（2）式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的2-氟代 芳基羰基肟醚化合物；
所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二氯化钯、二（三氟醋酸）钯、二（硝酸）钯及其水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四（三苯基膦）钯、二（三苯基膦）二氯化钯或水合硝酸钯,更优选为二（醋酸）钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，最优选三(二亚苄基丙酮)二钯。
所述氟化试剂为氟正离子试剂,优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂，最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
所述添加剂为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，可以为无水盐的或水合物，优选为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铋或硝酸铁等无机盐及其水合物,更优选为硝酸钾、硝酸钠或硝酸银，最优选硝酸钾。
所述式II所示芳基羰基肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4:0.01～3，优选为1：0.02～0.15:1.0～3:0.1～1，更优选为1：0.05～0.1:1.0～2:0.3-0.5。
所述式II所示芳基羰基肟醚化合物的氟化反应温度优选为20～150℃，更优选为25～90℃，最优选25～40℃。反应过程利用TLC跟踪检测。氟化反应的时间范围较宽，在3-30小时之间，优选反应时间为8-24小时。
所述有机溶剂为硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的 一种或两种以上的混合，优选硝基甲烷。
所述有机溶剂的体积用量通常以式II所示芳基羰基肟醚化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选10mL/mmol。
所述反应液b后处理的方法为：反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1（优选20：1）的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物。
（3）式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c后处理制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物。
所述浓盐酸的用量过量，是指浓盐酸中HCl的摩尔量相对于2-氟代芳基羰基肟醚化合物原料的摩尔量大量过量，使2-氟代芳基羰基肟醚化合物能够完全反应水解。所述浓盐酸是指质量分数35～38%的盐酸。
步骤（3）的反应时间通常为10～50小时，优选30小时。
所述反应液c后处理的方法为：反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1（优选20：1）的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物。
较为具体的，推荐本发明所述方法按以下步骤进行：
（1）式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇体积比1：3的混合溶剂中，加热至回流进行肟化反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示芳基羰基肟醚化合物；所述式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的比例为1：2～4:2～4；
（2）式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、硝基甲烷混合，在25～40℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物；
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述添加剂为硝酸钾；
所述式II所示芳基羰基肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2.0:0.3-0.5；
（3）式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油 醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物。
本发明合成的2-氟代芳基羰基化合物底物适应性广，原料中的取代基包括氢、烷基、烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、三氟甲基、卤素或芳香族基团等，还可以是多取代的取代芳基等。综上所述，本反应提供了一种向芳基含氮杂环化合物中选择性引入氟原子的新方法，本氟化方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有一定的工业化前景。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
[1]将四氢萘酮0.730g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到四氢萘酮肟醚0.753g（86％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入四氢萘酮肟醚(52.5mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7mg,0.015mmol)，N-氟代苯磺 酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得50.4mg纯品8-氟代四氢萘酮肟醚，产率87%.
[3]将8-氟代四氢萘酮肟醚38.6mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml浓度37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到8-氟代四氢萘酮27.2mg（气相色谱检测，83％收率）
实施例2
[1]将苯并二氢吡喃-4-酮0.740g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到苯并二氢吡喃酮肟醚0.761g（86％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入苯并二氢吡喃酮肟醚(53.1mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7mg,0.015mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在40℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得48.6mg纯品5-氟代苯并二氢吡喃酮肟醚，产率83%.
[3]将5-氟代苯并二氢吡喃酮肟醚39.0mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml浓度37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到5-氟代苯并二氢吡喃酮26.0mg（气相色谱检测，78％收率）
实施例3
[1]将苯并环庚酮0.800g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC 检测反应结束，加入15ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到苯并环庚酮肟醚0.803g（85％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入苯并环庚酮肟醚(56.7mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7mg,0.015mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在40℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得50.9mg纯品9-氟代苯并环庚酮肟醚，产率82%.
[3]将9-氟代苯并环庚酮肟醚41.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml浓度37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到9-氟代苯并环庚酮28.8mg（气相色谱检测，81％收率）。

Claims (6)

1.一种式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：式I所示芳基羰基化合物经过肟化反应制得式II所示芳基羰基肟醚化合物，式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～160℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物，式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物通过酸的作用水解制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物；
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；所述添加剂为硝酸钾；所述有机溶剂为硝基甲烷；
式I～式IV中，X为O、-CH2-或-CH2-CH2-；R1、R2、R3各自独立为氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R1、R2、R3各自独立为氢、甲基、乙基正丁基、环丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基、甲氧羰基、甲磺酰基、氰基或三氟甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3全部为氢。
4.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于所述方法包括 以下步骤：
(1)式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇的混合溶剂中，加热至回流进行肟化反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示芳基羰基肟醚化合物；所述式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的比例为1:1.0～5.0:1.0～5.0；
(2)式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在20～160℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物；
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述添加剂为硝酸钾；
所述式II所示芳基羰基肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4:0.01～3；
(3)式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c后处理制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应温度为25～40℃。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：
(1)式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇体积比1：3的混合溶剂中，加热至回流进行肟化反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示芳基羰基肟醚化合物；所述式I所示芳基羰基化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的比例为1：2～4:2～4；
(2)式II所示芳基羰基肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、硝基甲烷混合，在25～40℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物；
所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述添加剂为硝酸钾；
所述式II所示芳基羰基肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2.0:0.3-0.5；
(3)式III所示的2-氟代芳基羰基肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸 除溶剂制得式IV所示的2-氟代芳基羰基化合物。
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