CN108503501B - 一种合成2-氟代-n-取代芳基甲酰胺类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成2‑氟代‑N取代芳基甲酰胺类化合物的方法，所述的方法为：N‑取代芳基甲酰胺类化合物在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下，在20～150℃下进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，经过后处理得到式II所示的化合物，温和地实现酰胺取代基邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化。本发明的方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有较高的应用研究价值。

Description

一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高的合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法。
背景技术
由于氟原子的特殊性质，在芳烃化合物中引入氟原子可以显著增加化合物的稳定性，同时也改善其脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递，使生理作用发生变化，所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药、农药品种中所占比例越来越高。另外含氟染料、含氟表面活性剂、含氟织物整理剂、含氟涂料等分别成为各自精细化工领域的高附加值、有发展前景的品种。正是由于碳氟键的特殊性，有机分子特别是芳烃中引入氟原子显得尤为重要却也挑战重重。利用芳基碳氢键的直接活化实现氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点。
N-取代苯甲酰胺类化合物在医药、农药中广泛存在，其中不乏一些商品化的2-氟代-N-取代苯甲酰胺类药物，如抗癌药物奥拉帕尼(Olaparib)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)(图1)。如果可以实现后期直接碳氢氟化，对于他们的合成将很有意义。而在此前关于导向基团辅助的碳氢键氟化反应报道中，底物中大都采用了含氮原子配位的导向基团，但他们存在配位能力过强的问题容易导致反应选择性不好。苯甲酸底物此前也有报道，但应用于碳氢键氟化反应的苯甲酰胺类化合物往往需要安装如8-氨基喹啉或者全氟苯胺等特殊的辅助基团，在催化循环中也往往认为是氮原子配位导向，且发生氟化反应后需要进一步脱除此前安装的导向基团，既不符合原子经济性要求，同时也不利于碳氢键的后期氟化反应。由于酰胺在有机化学中的广泛应用，开发选择性C-H氟化方案将多种酰胺用作内在定向基团将是非常理想的。而首先，一般酰胺通常被认为弱配位的氧原子供体，在钯催化中效率较低，其次，苯甲酰胺是强吸电子官能团，大大抑制了芳环的反应活性。
因此，在此背景下，开发一条温和的、高选择性的氟化体系十分有必要。本发明提供了一种新型的选择性氟化体系，通过金属钯催化剂与酰胺中氧原子供体的弱配位，以硝酸盐做添加剂，控制氟化试剂，添加剂的用量、温度和反应时间，提高了酰胺化合物的氟化选择性，其对于芳基酰胺化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，而且迄今为止，这是首次报道的一种利用弱配位来提高氟化选择性的方法，具有广阔的应用前景和巨大的商业价值。
发明内容
利用广泛存在的酰胺作为简单的导向基团，这种酰胺导向基团是底物固有的导向集团，无需引入或移去，完成导向碳氢键氟化后即得到目标化合物，符合原子经济性和绿色化学的要求。本发明的目的是提供一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现N-取代芳基甲酰胺类化合物邻位高选择性的芳基碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，所述方法为：式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂与有机溶剂混合，在20～130℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物；
Figure BDA0001591723780000021
式I～式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立为氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；或R1、R2连接成环，与N原子共同形成环胺；或R3、R4连接成苯环，或R4、R5连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
进一步，优选所述R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立为氢、甲基、乙基、正丁基、环丙基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基、三氟甲氧基或三氟甲基。
更优选的，所述R1更优选为氢、甲基、乙基、异丙基；
R2更优选为甲基、乙基、正丁基、异丙基；
或R1、R2连接成环，与N原子形成吡咯烷基五元环、哌啶基六元环或吗啉基六元环；
R3更优选为氢、甲基、氯、碘，最优选为氢；
R4更优选为氢、甲基、甲氧基、苯氧基、氯；
或R3、R4连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
R5更优选为氢、甲基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基或三氟甲基；
R6更优选为氢、甲基；
本发明合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其中所述钯催化剂为二(醋酸)钯、二氯化钯、二(三氟醋酸)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、双乙腈二氯化钯、(1，5-环辛二烯)二氯化钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体，优选为二氯化钯或(1，5-环辛二烯)二氯化钯，更优选为二氯化钯。
本发明合成方法，其中所述氟化试剂为氟正离子试剂，优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂，最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
本发明合成方法，其中所述添加剂为硝酸钾，硝酸银，硝酸钡，硝酸铯、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、硝酸镁、，亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，可以为无水盐或水合物，优选为硝酸银或亚硝酸银，更优选为硝酸银。
本发明合成方法，其中所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、正己烷、乙腈、三氟甲苯、1，4-二氧六环、DMF、DMA、NMP、或DMSO，优选为1，2-二氯乙烷。
本发明合成方法，所述有机溶剂的体积用量通常以式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选10mL/mmol。
本发明合成方法，优选为1∶0.02～0.15∶1.0～3∶0.1～1，更优选为1∶0.05～0.1∶1.0～2∶0.3-0.5。
本发明合成方法，所述式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1∶0.01～0.30∶1.0～4∶0.01～3，N-取代芳基甲酰胺类化合物的氟化反应温度优选为20～150℃，更优选为20～130℃。反应过程利用TLC跟踪检测。氟化反应的时间范围较宽，在3-40小时之间，优选反应时间为8-24小时。
在本发明中，温度对反应的选择性起着至关重要的作用。对于某些底物来说，氟化反应比较容易进行，因此通常在室温左右条件下就可以发生反应，尽管提高反应温度也可以促进反应进行但却更容易得到邻位双氟化产物的生成从而导致氟化选择性的降低。而对于另外一些底物来说，较低的反应温度并不能使反应进行完全，因此需要提高反应温度来促进反应的进行。综上所述，对于不同的底物都应该对其进行反应温度的筛选以达到氟化反应在转化率及选择性两方面的协调。
本发明合成方法，所述反应液后处理的方法为：反应完成后，反应液用乙酸乙酯洗涤，后减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～20∶1(优选3∶1)的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物。
本发明合成的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物底物适应性广，原料中的取代基包括氢、烷基、烷氧基、乙酰基、苯氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素或芳香族基团等，还可以是多取代的取代芳基等。综上所述，本发明提供了一种向芳基含氮杂环化合物中选择性引入氟原子的新方法，本发明利用钯催化剂与氧原子的弱配位，提高了酰胺氟化的选择性，为复杂酰胺先合物的后期氟化提供了有效的方法，具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高、原子利用率高、绿色环保等优点，具有广阔的工业化前景。
附图说明
图1是奥拉帕尼(Olaparib)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)的结构式。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
Figure BDA0001591723780000041
在一密闭的反应容器内加入N-取代苯甲酰胺(35.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在60℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.1mg纯品2-氟-N-取代苯甲酰胺，产率91％。
实施例2
Figure BDA0001591723780000042
在一密闭的反应容器内加入4-甲基-N-取代苯甲酰胺(37.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在45℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.6mg纯品2-氟-4-甲基-N-取代苯甲酰胺，产率86％。
实施例3
Figure BDA0001591723780000051
在一密闭的反应容器内加入4-甲氧基-N-取代苯甲酰胺(41.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在50℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得40.1mg纯品2-氟-4-甲氧基-N-取代苯甲酰胺，产率90％。
实施例4
Figure BDA0001591723780000052
在一密闭的反应容器内加入4-三氟甲氧基-N-取代苯甲酰胺(51.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.4mg纯品2-氟-4-三氟甲氧基-N-取代苯甲酰胺，产率64％。
实施例5
Figure BDA0001591723780000053
在一密闭的反应容器内加入4-氯甲基-N-取代苯甲酰胺(44.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得31.4mg纯品2-氟-4-氯甲基-N-取代苯甲酰胺，产率65％。
实施例6
Figure BDA0001591723780000061
在一密闭的反应容器内加入4-苯氧基-N-取代苯甲酰胺(53.4mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在70℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得57.0mg纯品2-氟-4-苯氧基-N-取代苯甲酰胺，产率83％。
实施例7
Figure BDA0001591723780000062
在一密闭的反应容器内加入4-苄氧基-N-取代苯甲酰胺(56.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在65℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得50.2mg纯品2-氟-4-苄氧基-N-取代苯甲酰胺，产率84％。
实施例8
Figure BDA0001591723780000063
在一密闭的反应容器内加入4-苯基-N-取代苯甲酰胺(50.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在60℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得48.4mg纯品2-氟-4-苯基-N-取代苯甲酰胺，产率90％。
实施例9
Figure BDA0001591723780000071
在一密闭的反应容器内加入4-碘-N-取代苯甲酰胺(60.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得56.7mg纯品2-氟-4-碘-N-取代苯甲酰胺，产率89％。
实施例10
Figure BDA0001591723780000072
在一密闭的反应容器内加入4-氟-N-取代苯甲酰胺(38.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在70℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得28.7mg纯品2，4-二氟-N-取代苯甲酰胺，产率68％。
实施例11
Figure BDA0001591723780000073
在一密闭的反应容器内加入4-氯-N-取代苯甲酰胺(41.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.9mg纯品2-氟-4-氯-N-取代苯甲酰胺，产率79％。
实施例12
Figure BDA0001591723780000081
在一密闭的反应容器内加入4-溴-N-取代苯甲酰胺(50.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得43.0mg纯品2-氟-4-溴-N-取代苯甲酰胺，产率79％。
实施例13
Figure BDA0001591723780000082
在一密闭的反应容器内加入4-乙酰基-N-取代苯甲酰胺(43.4mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在95℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得19.7mg纯品2-氟-4-乙酰基-N-取代苯甲酰胺，产率42％。
实施例14
Figure BDA0001591723780000083
在一密闭的反应容器内加入4-三氟甲基-N-取代苯甲酰胺(48.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得28.2mg纯品2-氟-4-三氟甲基-N-取代苯甲酰胺，产率54％。
实施例15
Figure BDA0001591723780000091
在一密闭的反应容器内加入3-甲基-N-取代苯甲酰胺(37.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在60℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得35.2mg纯品2-氟-5-甲基-N-取代苯甲酰胺，产率85％。
实施例16
Figure BDA0001591723780000092
在一密闭的反应容器内加入3-甲氧基-N-取代苯甲酰胺(41.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在75℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得26.8mg纯品2-氟-5-甲氧基-N-取代苯甲酰胺，产率60％。
实施例17
Figure BDA0001591723780000093
在一密闭的反应容器内加入3-氯-N-取代苯甲酰胺(41.9mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得36.8mg纯品2-氟-5-氯-N-取代苯甲酰胺，产率81％。
实施例18
Figure BDA0001591723780000101
在一密闭的反应容器内加入3-苯氧基-N-取代苯甲酰胺(53.5mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在85℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得29.7mg纯品2-氟-5-苯氧基-N-取代苯甲酰胺，产率52％。
实施例19
Figure BDA0001591723780000102
在一密闭的反应容器内加入3，5-二甲基-N-取代苯甲酰胺(40.6mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在80℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得32.3mg纯品2-氟-3，5-二甲基-N-取代苯甲酰胺，产率73％。
实施例20
Figure BDA0001591723780000103
在一密闭的反应容器内加入N-取代-1-萘甲酰胺(45.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得41.8mg纯品2-氟-N-取代-1-萘甲酰胺，产率86％。
实施例21
Figure BDA0001591723780000111
在一密闭的反应容器内加入N-取代-2-噻吩甲酰胺(36.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在110℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得36.2mg纯品3-氟-N-取代-2-噻吩甲酰胺，产率91％。
实施例22
Figure BDA0001591723780000112
在一密闭的反应容器内加入N-取代-2-苯并噻吩甲酰胺(46.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在100℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得20.9mg纯品3-氟-N-取代-2-苯并噻吩甲酰胺，产率42％。
实施例23
Figure BDA0001591723780000113
在一密闭的反应容器内加入N-甲基苯甲酰胺(27.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得20.5mg纯品2-氟-N-甲基苯甲酰胺，产率67％。
实施例24
Figure BDA0001591723780000121
在一密闭的反应容器内加入N，N-二异丙基苯甲酰胺(41.0mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在100℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得40.6mg纯品2-氟-N，N-二异丙基苯甲酰胺，产率91％。
实施例25
Figure BDA0001591723780000122
在一密闭的反应容器内加入吗啉代(苯基)甲酮(38.2mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在90℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得23.4mg纯品(2-氟苯基)(吗啉代)甲酮，产率56％。
实施例26
Figure BDA0001591723780000123
在一密闭的反应容器内加入苯基(哌啶-1-基)甲酮(37.8mg，0.2mmol)，氯化钯(3.6mg，0.02mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(126.1mg，0.4mmol)，硝酸银(13.6mg，0.08mmol)，1，2-二氯乙烷(2.0mL)，反应混合物在60℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用乙酸乙酯稀释，减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；200-300目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得31.9mg纯品(2-氟苯基)(哌啶-1-基)甲酮，产率77％。

Claims (6)

1.一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂与有机溶剂混合，在45～110℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物；
所述钯催化剂为氯化钯；
所述氟化试剂为N-氟代苯磺酰亚胺；
所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述添加剂为硝酸银；
Figure FDA0003003371540000011
式I～式II中，R1、R2各自独立为氢、甲基或异丙基；或R1、R2连接成环，与N原子共同形成环胺；
R3、R4、R5、R6分别选自氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷氧基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、甲磺酰基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素或C6～C10的芳香基；或R3、R4连接成苯环，或R4、R5连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述R3、R4、R5、R6各自独立为氢、甲基、乙基、正丁基、环丙基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基、三氟甲氧基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述
R3为氢、甲基、氯或碘；
R4为氢、甲基、甲氧基、苯氧基或氯；
或R3、R4连接成苯环，与原苯环共同形成萘基；
R5为氢、甲基、异丙基、甲氧基、苄氧基、苯基、氟、氯、溴、碘、乙酰基或三氟甲基；
R6为氢或甲基。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在45～110℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液后处理制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物；
所述式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.30:1.0～4:0.01～3。
5.根据权利要求4所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述步骤中，反应温度为45～110℃，反应时间为8-24小时。
6.根据权利要求4所述的一种合成2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法按以下步骤进行：
式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、1，2-二氯乙烷混合，在45～110℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液加入乙酸乙酯稀释、减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～20：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式II所示的2-氟代-N-取代芳基甲酰胺类化合物；
所述式I所示N-取代芳基甲酰胺类化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2:0.3-0.5。
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