CN103922909A - 一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法 - Google Patents

一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法：通过将α，β-不饱和烯酮化合物转化为相应的羰基肟醚化合物，再在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下，温和地实现β-位高选择性的sp2烯基碳氢键直接氟化，最后经过酸的作用将肟醚重新水解得到β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。本氟化方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点，具有较高的应用研究价值。

Description

一种合成β-氟代-α,β-不饱和烯酮化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法。
背景技术
α,β-不饱和烯酮种类繁多，应用广泛。分子中含有α,β-不饱和羰基结构的化合物通常被用作一系列化学反应的底物，这些反应包括Michael加成，Morita–Baylis–Hillman反应，Diels-Alder反应以及某些有机催化反应。然而，α,β-不饱和羰基化合物的重要性不仅仅体现于此，其中许多物质具有独特的药理性质，比如抗癌活性、细胞毒性以及可作为消炎药、镇痛剂和祛热剂，此外还有一些被视为潜在的抗细菌剂、抗真菌剂。鉴于α,β-不饱和烯酮在有机合成及生物医药领域的重要应用，在其分子中选择性地引入氟原子不但可以显著改变α,β-不饱和烯酮的反应性能，同时也能明显提高生物活性。
利用导向基团控制选择性地实现碳氢键地直接氟化反应是最近几年来碳氟键构建研究领域的一个热点，由于其避免了预官能化的芳基衍生物的使用而具备原子经济性高、底物范围广等优点。在目前已经报道的相关研究中涉及了芳基sp2碳氢键以及sp3碳氢键的氟化，而对于烯基sp2碳氢键的活化氟化反应却没有报道。我们通过羰基肟醚基团的导向控制成功实现了芳基sp2碳氢键的活化氟化反应，因此我们尝试通过类似的体系实现烯基sp2碳氢键的直接氟化，在α,β-不饱和烯酮化合物的β-位选择性地引入氟原子。
在此背景下，本发明提供了一种新型的烯基sp2碳氢键的选择性氟化体系，其对于不同取代基取代的α,β-不饱和烯酮化合物具有较好的普适性，同时反应条件温和、操作简便，具有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的新方法。通过α，β-不饱和烯酮化合物中引入可移除的肟醚导向基团，在钯催化剂、氟化试剂和添加剂存在的条件下实现α，β-不饱和烯酮化合物β-位高选择性的烯基sp2碳氢键直接氟化，从而合成得到β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
具体的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法，所述方法为：式I所示α，β-不饱和烯酮化合物经过肟化反应制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物;式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物，式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物通过酸的作用水解制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物；
式I～式IV中，R1、R2、R3各自独立为甲基、氯或苯基。
更优选的，所述R1为甲基，R2为氯，R3为苯基。
具体的，所述方法包括以下步骤：
（1）式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇的混合溶剂中，加热至回流反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；所述式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的物质的量之比为1:1.0～5.0:1.0～5.0,优选为1：2～4:2～4；
所述水和乙醇的混合溶剂中，水、乙醇的体积比通常为1：2～4，优选1：3。
所述水和乙醇的混合溶剂的体积用量通常以式I所示α，β-不饱和烯酮化合物的物质的量计为5～30mL/mmol。
步骤（1）的反应时间通常为1～5小时，优选2小时。
所述反应液a后处理的方法为：反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物。
（2）式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；
所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二氯化钯、二（三氟醋酸）钯、二（硝酸）钯及其水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四（三苯基膦）钯、二（三苯基膦）二氯化钯或水合硝酸钯,优选为二（醋酸）钯、二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
所述氟化试剂为氟正离子试剂,优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂，最优选为N-氟代双苯磺酰胺。
所述添加剂为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，可以为无水盐或水合物，优选为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铋或硝酸铁,更优选为硝酸钾、硝酸钠或硝酸银，最优选为硝酸钾或硝酸银。
所述式II所示α，β-不饱和烯酮肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4.0:0.01～3，优选为1：0.02～0.15:1.0～3.0:0.1～1，更优选为1：0.05～0.1:1.0～2.0:0.3-0.5。
所述步骤（2）的氟化反应条件温和，维持体系在室温附近即可进行，通常在10～100℃之间，优选为20～60℃，更优选室温20～30℃。
所述步骤（2）的反应时间范围较宽，在3-30小时之间，优选反应时间为8-24小时。
所述有机溶剂为硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合，优选硝基甲烷。
所述有机溶剂的体积用量通常以式II所示α，β-不饱和烯酮肟醚化合物的物质的量计为0.5～100mL/mmol，优选为1～50mL/mmol，更优选为5～30mL/mmol，最优选10mL/mmol。
所述反应液b后处理的方法为：反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1（优选20：1）的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物。
（3）式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c后处理制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
所述浓盐酸的用量过量，是指浓盐酸中HCl的摩尔量相对于β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物原料的摩尔量大量过量，使β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物完全反应水解。所述浓盐酸是指质量分数35～38%的盐酸。
步骤（3）的反应时间通常为10～50小时，优选30小时。
所述乙醚的的体积用量通常以式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物的物质的量计为1～50mL/mmol，优选为5～30mL/mmol，最优选10mL/mmol。
所述反应液c后处理的方法为：反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1（优选20：1）的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
较为具体的，本发明所述方法优选按以下步骤进行：
（1）式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇体积比1：3的混合溶剂中，加热至回流反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；所述式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的物质的量之比为1：2～4:2～4；
（2）式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、硝基甲烷混合，在20～30℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；
所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述添加剂为硝酸钾或硝酸银；
所述式II所示α，β-不饱和烯酮肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2.0:0.3-0.5；
（3）式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
本发明提供了一种向α，β-不饱和烯酮化合物选择性引入氟原子的新方法，本氟化方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、氟化选择性高等优点；氟化产物β-氟代-α，β-不饱和烯酮具备较高的衍生化价值，有一定的工业化前景。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机层干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7mg,0.015mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得46.3mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率68%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时，TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比为石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（气相色谱检测，70％收率）。
实施例2
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7mg,0.015mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸银（15.2mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得48.4mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率71%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）
实施例3
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机层干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，二乙酸钯(6.7mg,0.03mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得47.0mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率70%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），取有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）
实施例4
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，二乙酸钯(6.7mg,0.03mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸银（15.2mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得49.7mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率74%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）
实施例5
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(17.3mg,0.03mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，硝酸钾（9.1mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得47.0mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率70%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）
实施例6
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，二乙酸钯(6.7mg,0.03mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，三水合硝酸铜（10.8mg，0.045mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得43.7mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率65%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）
实施例7
[1]将3-氯-4-苯基丁烯酮0.900g（5.0mmol），甲氧胺基盐酸盐0.835g（10.0mmol），无水乙酸钠1.640g（20.0mmol），10ml乙醇以及30ml水加入100ml烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入30ml乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，得到3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚0.867g（83％收率）。
[2]在一密闭的反应容器内加入3-氯-4-苯基丁烯酮肟醚(62.7mg,0.3mmol)，二乙酸钯(6.7mg,0.03mmol)，N-氟代苯磺酰亚胺(189.0mg,0.6mmol)，亚硝酸钾（7.7mg，0.09mmol），硝基甲烷(3.0mL)，反应混合物在25℃搅拌反应，TLC跟踪检测，24h反应完全。停止反应，混合物用二氯甲烷稀释，过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得37.6mg纯品3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚，产率56%.
[3]将3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮肟醚45.4mg（0.2mmol），用2ml乙醚溶解后加入2ml37%盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，混合液用乙醚萃取（10ml×3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得到3-氯-4-氟-4-苯基丁烯酮27.7mg（70％收率）。

Claims (9)

1.一种合成式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法，其特征在于所述方法为：式I所示α，β-不饱和烯酮化合物经过肟化反应制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物;式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物，式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物通过酸的作用水解制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物；
式I～式IV中，R1、R2、R3各自独立为甲基、氯或苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1为甲基，R2为氯，R3为苯基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇的混合溶剂中，加热至回流反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；所述式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的物质的量之比为1:1.0～5.0:1.0～5.0；
（2）式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在10～100℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；
所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二氯化钯、二（三氟醋酸）钯、二（硝酸）钯及其水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四（三苯基膦）钯、二（三苯基膦）二氯化钯或水合硝酸钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂；
所述添加剂为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银；
所述式II所示α，β-不饱和烯酮肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20:1.0～4.0:0.01～3；
（3）式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c后处理制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，反应温度为20～30℃。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述添加剂为硝酸银或硝酸钾。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述有机溶剂为硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或两种以上的混合。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：
（1）式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠加入水和乙醇体积比1：3的混合溶剂中，加热至回流反应，跟踪监测至反应完全，所得反应液a中加入乙酸乙酯稀释、萃取，取有机相干燥后减压脱去溶剂，制得式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；所述式I所示α，β-不饱和烯酮化合物与甲氧胺基盐酸盐、乙酸钠的物质的量之比为1：2～4:2～4；
（2）式II所示的α，β-不饱和烯酮肟醚化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、硝基甲烷混合，在20～30℃温度下搅拌进行氟化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b加入二氯甲烷稀释后过滤、滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物；
所述钯催化剂为二（醋酸）钯、二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述添加剂为硝酸钾或硝酸银；
所述式II所示α，β-不饱和烯酮肟醚化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为1：0.05～0.1:1.0～2.0:0.3-0.5；
（3）式III所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮肟醚化合物用乙醚溶解后，加入过量浓盐酸，室温下搅拌反应，跟踪检测至反应结束，所得反应液c加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值7，再用乙醚萃取，取有机相干燥后减压除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以体积比1～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得式IV所示的β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物。
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