CN101985424A - 一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，涉及一种有机化合物的合成方法，本发明直接以苯乙酮(可以含各种取代基)为原料，通过将羰基转化为肟基，再以钯为催化剂，在氧化剂和硝化试剂存在的情况下，实现肟基邻位上的碳-氢键活化单硝化反应，最后在酸的作用重新将肟水解为相应的酮，从而在苯乙酮类化合物羰基的邻位实现硝化得到一系列的邻硝基苯乙酮类化合物。本发明安全环保，不产生废气废水；底物适应性好，各种取代基都可以实现邻位硝化；硝化反应区域选择性好；直接以各种苯乙酮为原料，反应步骤简单，且是一种合成各种含取代基的邻硝基苯乙酮类化合物的新路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及与一种邻硝基苯乙酮类化合物的制备方法。
背景技术
邻硝基苯乙酮类化合物是一种重要的医药中间体，也用作感光树脂的增感剂，在化工行业中应用广泛。邻硝基苯乙酮目前主要以乙基苯为原料，经硝化、氧化等步骤得到，但过程中涉及的硝化为传统的硝化方法（混合酸硝化方法）需要过量的硝酸和硫酸等强酸作为反应试剂和催化剂，反应过程中放出大量的热，容易造成生产危险，同时在这一过程中产生大量的废气废酸，造成了严重的环境问题。另外，传统方法中难以控制的化学区域选择性问题比较突出，产物通常是混合物难以提纯。另外，邻硝基苯乙酮还可以以苯胺为原料，经高温乙酰化、氧化等步骤得到，此方法过程涉及苯胺的邻位乙酰化，反应过程化学选择性较差，提纯较难。
目前市场上的含各种取代基的邻硝基苯乙酮类化合物并不多见是由于受苯环的定位规则限制，导致苯环上含各种取代基的邻硝基苯乙酮类化合物较难合成，需要较长的反应步骤才能合成相应的邻硝基苯乙酮，且不同的取代基涉及的反应步骤不同，没有一个通用的方法合成。
在中国专利中公开了一种仿生催化氧气氧化邻硝基乙苯制备邻硝基苯乙酮的方法，授权公告号为CN101774925A，该方法是以邻硝基乙苯为原料，在常压、无溶剂下,选用1～30ppm单核金属卟啉和μ-氧-双核金属卟啉中的任意一种或两种组合作为催化剂，以10～60mL/min流速通入氧气，在150～200℃引发反应,然后在80～130℃反应10～18h，得到邻硝基苯乙酮。该发明方法使用的原料具有毒性，使用时要有防护措施，给操作带来了不便，也给操作员带来了心理压力。
鉴于以上存在的问题，设计一条通用的邻硝基苯乙酮类化合物合成路线显得十分有必要。
发明内容
目前市场上的含各种取代基的邻硝基苯乙酮类化合物并不多见是由于受苯环的定位规则限制，导致苯环上含各种取代基的邻硝基苯乙酮类化合物较难合成，需要较长的反应步骤才能合成相应的邻硝基苯乙酮，且不同的取代基涉及的反应步骤不同，没有一个通用的方法合成。为了克服现有技术中的不足，提供了一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法。
本发明的技术方案是：一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，为以下步骤：
（1）以苯乙酮类化合物为原料，结构式为：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、酯基、羟基、胺基、卤素或芳香族基团。
（2）将原料、盐酸羟胺、碱、溶剂加入烧瓶里，混合物加热至回流反应1~10小时，加入乙酸乙酯稀释5-10倍后，用2 N氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，萃取所得的混合溶液，有机相干燥后减压脱去溶剂，得到固体苯乙酮肟类化合物。
（3）将步骤（2）得到的产物用体积比为1：10~10：1的DMSO与H2O混合溶液溶解，加入碱、甲基化试剂，室温下搅拌1~10小时，将反应液用乙醚稀释，水洗洗去DMSO后干燥，通过分离法得到苯乙酮O-甲基肟类化合物。
（4）将步骤（3）得到的产物、催化剂、硝化试剂、氧化剂以及溶剂依次加入密封耐压容器中，将混合物在50℃~160℃油浴中加热反应6~72小时，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，通过分离法得到邻硝基苯乙酮O-甲基肟类化合物。
（5）将步骤（4）得到的产物溶解后加入酸，室温下搅拌12~48小时，反应液用碱中和，萃取所得混合液，有机相经干燥后减压脱去溶剂，通过分离法得到邻硝基苯乙酮类化合物；
其中，室温是15-40℃。
所述步骤（2）中的碱选自无水乙酸钠，盐酸羟胺、碱、原料的摩尔比为1:1:1~4：4:1，溶剂选自醇，原料在反应溶剂中的浓度为0.1 N~5.0 N。
所述步骤（3）中的甲基化试剂为碘甲烷，与步骤（3）中反应物的摩尔比为1:1~4:1；碱选自无机强碱，每摩尔步骤（3）中反应物需用碱量为0.1~1.0千克。
所述步骤（4）中催化剂选自二价钯盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1000~1:5；硝化试剂选自亚硝酸盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1~4:1；氧化剂选自过硫酸盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1~4:1；溶剂选自低极性有机溶剂；步骤（4）中反应物在反应溶剂中的浓度为0.1 N~2.0 N。
所述步骤（5）中酸选自强质子酸。
直接以苯乙酮（可以含各种取代基）为原料，通过将羰基转化为肟基，再以钯为催化剂，在氧化剂和硝化试剂存在的情况下，实现肟基邻位上的碳-氢键活化单硝化反应，最后在酸的作用重新将肟水解为相应的酮，从而在苯乙酮类化合物羰基的邻位实现硝化得到一系列的邻硝基苯乙酮类化合物。
作为优选，所述的步骤（2）中的醇为甲醇。强极性溶剂对原料及反应试剂有较好的溶解性。
作为优选，所述的步骤（3）中的无机强碱为氢氧化钾。
作为优选，所述的步骤（3）中DMSO与H2O混合溶液的体积比为1：1。
作为优选，所述的步骤（4）中的硝化试剂为亚硝酸银。在所有实例中，硝化试剂的用量尽管大于反应物的用量，但不会发生过度硝化等副反应，始终只有高选择性的单硝化产物生成。
作为优选，所述的步骤（4）中的氧化剂选自过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐。本发明中，氧化剂是必不可少的，选择的氧化剂是无机氧化剂。
作为优选，所述的步骤（4）中的催化剂为二乙酸钯，其特点是产率高、价格相对比较便宜且易于保存和取用。
作为优选，所述的步骤（4）中的硝化反应的溶剂为1，2-二氯乙烷。以低级性有机溶剂为佳，1，2-二氯乙烷为介电常数低的溶剂，其沸点相对较高，不易挥发，容易储存。
作为优选，所述的步骤（5）中所用的强质子酸选自盐酸或硫酸。盐酸可以是浓盐酸，也可以经过稀释的稀盐酸；硫酸为经过稀释的稀硫酸；其中氢质子的浓度要求保持在1 N以上。
作为优选，所述步骤中的分离法采用柱层析色谱法，淋洗液的配比为：石油醚与乙酸乙酯的体积比为40：1~5：1。步骤（3）和（4）中石油醚对乙酸乙酯体积比为20：1，步骤（5）中石油醚对乙酸乙酯体积比为6：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）安全环保，不产生废气废水；
（2）底物适应性好，各种取代基都可以实现邻位硝化；
（3）硝化反应区域选择性好；
（4）直接以各种苯乙酮为原料，反应步骤简单，且是一种合成各种含取代基的邻硝基苯乙酮类化合物的新路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
（1）以苯乙酮为原料
（2）将苯乙酮0.600 g （5.0 mmol），盐酸羟胺0.414 g （6.0 mmol），无水乙酸钠0.492 g （6.0 mmol），3 ml 甲醇加入25 ml 烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15 ml 乙酸乙酯稀释后用2 N 氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体苯乙酮肟0.641 g（95％收率）。
（3）所得淡黄色固体苯乙酮肟用体积比DMSO：H2O = 1：1的溶液溶解，加入氢氧化钾2.5 g （0.5 g ×5），碘甲烷 0.852 g（6.0 mmol），室温下搅拌3小时。TLC检测反应结束后，将反应液用乙醚（15 ml）稀释，水洗洗去DMSO后干燥，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体苯乙酮O-甲基肟 0.651 g（92％收率）。
（4）将苯乙酮O-甲基肟 75 mg （0.5 mmol），二醋酸钯11 mg（0.05 mmol），亚硝酸银154 mg（1.0 mmol），过硫酸钾270 mg（1.0 mmol）以及1，2-二氯乙烷（5 ml）依次加入10 ml的密封压力容器中。将混合物在130℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体2-硝基苯乙酮O-甲基肟50 mg（52％收率）。
（5）将2-硝基苯乙酮O-甲基肟97 mg （0.5 mmol），用2 ml乙醚溶解后加入2 ml 浓盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和，混合液用乙醚萃取（10 ml × 3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6：1）分离得到淡黄色液体2-硝基苯乙酮69 mg（84％收率）。
淡黄色油状液体; R f = 0.43 (cyclohexane-EtOAc, 3:1); IR (KBr): n = 1531 (NO2) cm-1, 1706 (C=O) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); MS (EI, 70eV): m/z (%) = 165 (1) [M+], 150 (100).
实施例2：
（1）以4-氟苯乙酮为原料
（2）将4-氟苯乙酮0.690 g （5.0 mmol），盐酸羟胺0.414 g （6.0 mmol），无水乙酸钠0.492 g （6.0 mmol），3 ml 甲醇加入25 ml 烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15 ml 乙酸乙酯稀释后用2 N 氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体4-氟苯乙酮肟0.734 g（96％收率）。
（3）所得淡黄色固体4-氟苯乙酮肟用体积比DMSO：H2O = 1：1的溶液溶解，加入氢氧化钾2.5 g （0.5 g ×5），碘甲烷 0.852 g（6.0 mmol），室温下搅拌3小时。TLC检测反应结束后，将反应液用乙醚（15 ml）稀释，水洗洗去DMSO后干燥，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体4-氟苯乙酮O-甲基肟 0.737 g（92％收率）。
（4）将4-氟苯乙酮O-甲基肟 84 mg （0.5 mmol），二醋酸钯11 mg（0.05 mmol），亚硝酸银154 mg（1.0 mmol），过硫酸钾270 mg（1.0 mmol）以及1，2-二氯乙烷（5 ml）依次加入10 ml的密封压力容器中。将混合物在130℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体4-氟-2-硝基苯乙酮O-甲基肟54 mg（51％收率）。
（5）将4-氟-2-硝基苯乙酮O-甲基肟106 mg （0.5 mmol），用2 ml乙醚溶解后加入2 ml 浓盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和，混合液用乙醚萃取（10 ml × 3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6：1）分离得到淡黄色液体4-氟-2-硝基苯乙酮75 mg（82％收率）。
淡黄色油状液体; R f = 0.44 (cyclohexane-EtOAc, 3:1); IR (KBr): n = 1539 (NO2) cm-1, 1706 (C=O) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.77(dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H),2.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 198.2, 162.7 (d, J = 255.0 Hz), 147.3, 133.7(d, J = 3.8 Hz), 129.6 (d, J = 8.8 Hz), 121.1 (d, J = 21.3 Hz),112.2 (d, J = 26.3 Hz), 29.9; MS (EI, 70eV): m/z (%) = 183 (1) [M+], 168 (100).
实施例3：
（1）以4-氯苯乙酮为原料
（2）将4-氯苯乙酮0.770 g （5.0 mmol），盐酸羟胺0.414 g （6.0 mmol），无水乙酸钠0.492 g （6.0 mmol），3 ml 甲醇加入25 ml 烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15 ml 乙酸乙酯稀释后用2 N 氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体4-氯苯乙酮肟0.811 g（96％收率）。
（3）所得淡黄色固体4-氯苯乙酮肟用体积比DMSO：H2O = 1：1的溶液溶解，加入氢氧化钾2.5 g （0.5 g ×5），碘甲烷 0.852 g（6.0 mmol），室温下搅拌3小时。TLC检测反应结束后，将反应液用乙醚（15 ml）稀释，水洗洗去DMSO后干燥，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体4-氯苯乙酮O-甲基肟 0.817 g（93％收率）。
（4）将4-氯苯乙酮O-甲基肟 92 mg （0.5 mmol），二醋酸钯11 mg（0.05 mmol），亚硝酸银154 mg（1.0 mmol），过硫酸钾270 mg（1.0 mmol）以及1，2-二氯乙烷（5 ml）依次加入10 ml的密封压力容器中。将混合物在130℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体4-氯-2-硝基苯乙酮O-甲基肟70 mg（61％收率）。
（5）将4-氯-2-硝基苯乙酮O-甲基肟114 mg （0.5 mmol），用2 ml乙醚溶解后加入2 ml 浓盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和，混合液用乙醚萃取（10 ml × 3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6：1）分离得到淡黄色液体4-氯-2-硝基苯乙酮82 mg（82％收率）。
淡黄色油状液体; R f = 0.50 (cyclohexane-EtOAc, 3:1); IR (KBr): n = 1537 (NO2) cm-1, 1707 (C=O) cm-1; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 198.3, 146.6, 136.8,135.8, 134.1, 128.7, 124.5, 29.9; MS (EI, 70eV): m/z (%) = 199 (1) [M+], 184 (41).
实施例4:
（1）以4-溴苯乙酮为原料
（2）将4-溴苯乙酮0.990 g （5.0 mmol），盐酸羟胺0.414 g （6.0 mmol），无水乙酸钠0.492 g （6.0 mmol），3 ml 甲醇加入25 ml 烧瓶里。混合物加热至回流反应2小时后TLC检测反应结束，加入15 ml 乙酸乙酯稀释后用2 N 氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体4-溴苯乙酮肟1.010 g（95％收率）。
（3）所得淡黄色固体4-溴苯乙酮肟用体积比DMSO：H2O = 1：1的溶液溶解，加入氢氧化钾2.5 g （0.5 g ×5），碘甲烷 0.852 g（6.0 mmol），室温下搅拌3小时。TLC检测反应结束后，将反应液用乙醚（15 ml）稀释，水洗洗去DMSO后干燥，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色液体4-溴苯乙酮O-甲基肟 0.996 g（92％收率）。
（4）将4-溴苯乙酮O-甲基肟114 mg （0.5 mmol），二醋酸钯11 mg（0.05 mmol），亚硝酸54 mg（1.0 mmol），过硫酸钾270 mg（1.0 mmol）以及1，2-二氯乙烷（5 ml）依次加入10 ml的密封压力容器中。将混合物在130℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比20：1）分离得到淡黄色固体4-溴-2-硝基苯乙酮O-甲基肟91 mg（67％收率）。
（5）将4-溴-2-硝基苯乙酮O-甲基肟 136 mg （0.5 mmol），用2 ml乙醚溶解后加入2 ml 浓盐酸室温下搅拌30小时。TLC检测反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液中和，混合液用乙醚萃取（10 ml × 3），萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法（淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6：1）分离得到淡黄色固体4-溴-2-硝基苯乙酮102 mg（84％收率）。
淡黄色固体; R f = 0.56 (cyclohexane-EtOAc, 3:1); mp 68-69 ℃; IR (KBr) = 1533 (NO 2) cm-1, 1706 (C=O) cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 198.4, 146.5, 137.0, 136.3, 128.8, 127.4,124.3, 29.9; MS (EI, 70eV): m/z (%) = 244 (2) [M+], 228 (100).
Claims (10)
1.一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：制备方法为以下步骤：
（1）以苯乙酮类化合物为原料，结构式为：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、酯基、羟基、胺基、卤素或芳香族基团；
（2）将原料、盐酸羟胺、碱、溶剂加入烧瓶里，混合物加热至回流反应1~10小时，加入乙酸乙酯稀释5-10倍后，用2 N氢氧化钠溶液溶解混合液中的固体，萃取所得的混合溶液，有机相干燥后减压脱去溶剂，得到固体苯乙酮肟类化合物；
（3）将步骤（2）得到的产物用体积比为1:10~10:1的DMSO与H2O混合溶液溶解，加入碱、甲基化试剂，室温下搅拌1~10小时，将反应液用乙醚稀释，水洗洗去DMSO后干燥，通过分离法得到苯乙酮O-甲基肟类化合物；
（4）将步骤（3）得到的产物、催化剂、硝化试剂、氧化剂以及溶剂依次加入密封耐压容器中，将混合物在50℃~160℃油浴中加热反应6~72小时，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，通过分离法得到邻硝基苯乙酮O-甲基肟类化合物；
（5）将步骤（4）得到的产物溶解后加入酸，室温下搅拌12~48小时，反应液用碱中和，萃取所得混合液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，通过分离法得到邻硝基苯乙酮类化合物；
其中，室温是15~40℃；
所述步骤（2）中的碱选自无水乙酸钠，盐酸羟胺、碱、原料的摩尔比为1:1:1~4:4:1，溶剂选自醇，原料在反应溶剂中的浓度为0.1 N~5.0 N；
所述步骤（3）中的甲基化试剂为碘甲烷，与步骤（3）中反应物的摩尔比为1:1~4:1，碱选自无机强碱，每摩尔步骤（3）中反应物需用碱量为0.1~1.0千克；
所述步骤（4）中催化剂选自二价钯盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1000~1:5，硝化试剂选自亚硝酸盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1~4:1，氧化剂选自过硫酸盐，与步骤（4）中反应物的摩尔比为1:1~4:1，溶剂选自低极性有机溶剂，步骤（4）中反应物在反应溶剂中的浓度为0.1 N~2.0 N；
所述步骤（5）中酸选自强质子酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的醇为甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（3）中的无机强碱为氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（3）中的DMSO与 H2O混合溶液的体积比为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（4）中的硝化试剂为亚硝酸银。
6.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（4）中的氧化剂选自过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐。
7.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（4）中的催化剂为二乙酸钯。
8.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（4）中的硝化反应的溶剂为1，2-二氯乙烷。
9.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤（5）中所用的强质子酸选自盐酸或硫酸。
10.根据权利要求1所述的一种合成邻硝基苯乙酮类化合物的方法，其特征在于：所述步骤中的分离法采用柱层析色谱法，淋洗液的配比为：石油醚与乙酸乙酯的体积比为40:1~5:1。
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