CN104262159B - 一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，为解决现有技术中邻硝基苯酚合成过程中放出大量的热，容易造成生产危险，同时在这一过程中产生大量的废气废酸，造成了严重的环境污染问题，本发明提出了一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法：从苯酚类化合物出发，合成2‑(苯氧基)吡啶；然后与催化剂、硝化试剂、氧化剂以及有机溶剂依次加入密封耐压容器中，在80℃～130℃油浴中加热反应10～50小时，得到2‑(2‑硝基苯)氧基吡啶；最后处理得到邻硝基苯酚。该方法简便，高效。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及与一种邻硝基苯酚类化合物的制备方法。
背景技术
邻硝基苯酚类化合物主要用作染料、医药和有机合成中间体。可用作橡胶防老剂、显影剂、单色pH值指示剂、感光材料等，也是重要的有机合成原料，在化工行业中有着广泛的应用。邻硝基苯酚目前主要以苯酚为原料，经硝酸和硫酸混酸硝化制得，产物为邻位和对位的混和产物，在大多数情况下产物难以分离，此外，由于，由于该法因浓硝酸具有氧化性，将苯酚氧化为醌类化合物，这就导致产物邻硝基苯酚的收率和纯度都很低。过程中需要过量的硝酸和硫酸等强酸作为反应试剂和催化剂，反应过程中放出大量的热，容易造成生产危险，同时在这一过程中产生大量的废气废酸，造成了严重的环境问题。另外，以邻硝基氯苯为原料，与氢氧化钠溶液进行水解反应，再经硫酸酸化、冷却、结晶，分离得到成品，同时该法同样由于使用强酸、强碱而带来一系列严重的安全问题以及环境问题。
目前含各种取代基的邻硝基苯酚类化合物受限于苯环上取代基的定位规则，导致该类化合物较难区域专一性地合成，如中国专利CN201210463229.X，该专利公开了一种苯酚硝化选择性制备邻硝基苯酚的方法，该专利需要较长的反应步骤才能合成相应的邻硝基苯酚，且不同的取代基涉及的反应步骤不同，没有一个通用的方法合成。
鉴于以上存在的问题，设计一条通用的，简单的邻硝基苯酚类化合物合成路线显得十分有必要。
发明内容
为解决现有技术中邻硝基苯酚合成过程中放出大量的热，容易造成生产危险，同时在这一过程中产生大量的废气废酸，造成了严重的环境污染问题，本发明提出了一种合成邻硝基苯酚类化合物的方法，该方法简便，高效。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种邻硝基苯甲酚类化合物的合成方法为以下步骤：
(1)以苯酚类化合物为原料，原料的结构式如(I)所示：
其中，R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、烷基、烷氧基、酯基、羟基、胺基、卤素、芳香族基团中一种；
(2)从苯酚类化合物出发，合成2-(苯氧基)吡啶；
作为优选，步骤(2)的具体步骤为：将苯酚类化合物、磷酸三钾、碘化亚铜、2-吡啶甲酸、2-溴吡啶，在惰性气体保护下加入反应溶剂里，混合物加热至回流反应10～30小时，冷却至室温，反应液萃取所得混合液，有机相经干燥后脱去溶剂，得到固体2-苯氧基吡啶。
苯酚类化合物与2-溴吡啶的摩尔比为1.2～2∶1；
反应溶剂选自高沸点溶剂，反应溶剂对苯酚类化合物有较好的溶解性。作为优选，反应溶剂选为DMSO(二甲基亚砜)，苯酚类化合物在反应溶剂中的浓度为0.1N～5.0N；
磷酸三钾与苯酚类化合物的摩尔比为1.5～3∶1，碘化亚铜与苯酚类化合物的摩尔比为0.01～0.05∶1，苯酚类化合物与2-吡啶甲酸的摩尔比为1∶0.08～0.5。
作为优选，混合物加热至回流反应24小时，然后加入乙酸乙酯稀释5～10倍后，萃取所得的混合溶液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、脱去溶剂，得到固体2-苯氧基吡啶。
(3)将步骤(2)得到的产物、催化剂、硝化试剂、氧化剂以及有机溶剂依次加入密封耐压容器中，在80℃～130℃油浴中加热反应10～50小时，得到2-(2-硝基苯)氧基吡啶；
所述催化剂选自二价钯盐，优选为氯化钯，醋酸钯，三氟醋酸钯中的一种，更优选为醋酸钯，特点是产率高、价格相对比较便宜且易于保存和取用。催化剂与步骤(2)得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1∶5～10，优选为1∶10。
所述的硝化试剂选自亚硝酸盐，优选为亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸银中一种，更优选为亚硝酸银，与步骤(2)得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1～4∶1，优选为2∶1。硝化试剂的用量尽管大于反应物的用量，但不会发生过度硝化等 副反应，始终只有高选择性的单硝化产物生成。
本发明中，氧化剂是必不可少的，选择的氧化剂是无机氧化剂。所述的氧化剂选自过硫酸盐，优选为过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐，与步骤(2)得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1～4∶1，优选为2∶1。
所述的有机溶剂选自低极性有机溶剂；优选为1，2-二氯乙烷(DCE)，1，2-二氯乙烷为介电常数低的溶剂，其沸点相对较高，不易挥发，容易储存。步骤(2)得到的2-苯氧基吡啶在有机溶剂中的浓度为0.1N～2.0N；
作为优选，加热反应时间为48小时。
(4)将步骤(3)得到的产物处理得到邻硝基苯酚类化合物。
作为优选，步骤(4)的具体步骤为：将步骤(3)得到的产物用甲苯溶解后加入三氟甲磺酸甲酯，在惰性气体保护下90～120℃反应2-3小时，再加入活泼金属和甲醇的混和溶液，在70～100℃搅拌10-60分钟，反应液萃取所得混合液，有机相经干燥后脱去溶剂，得到邻硝基苯酚类化合物；
2-(2-硝基苯)氧基吡啶与三氟甲磺酸甲酯的摩尔体积比为3～7mmol∶1ml，
所述活泼金属选自碱金属，优选为金属钠。活泼金属与2-(2-硝基苯)氧基吡啶的摩尔比为10～25∶1，活泼金属在甲醇中的浓度为0.1～0.25N。
上述惰性气体优选为氮气、氩气中一种。
本发明直接以苯酚(可以含各种取代基)为原料，通过将酚羟基转化为2-氧吡啶基，再以钯为催化剂，在氧化剂和硝化试剂存在的情况下，实现2-氧吡啶基邻位上的碳-氢键活化单硝化反应，最后通过化学方法重新将2-氧吡啶基转换为相应的酚，从而在苯酚类化合物羟基的邻位实现硝化得到一系列的邻硝基苯酚类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)安全环保，不产生废气废水；
(2)底物适应性好，各种取代基都可以实现邻位硝化；
(3)硝化反应区域选择性好；
(4)直接以各种苯酚为原料，反应步骤简单，且是一种合成各种含取代基的邻硝基苯酚类化合物的新路线；
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。
实施例1：
(1)以苯酚为原料。
(2)将苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入25ml三口瓶里。混合物在氩气保护下，于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-苯氧基吡啶0.5mmol，二醋酸钯0.05mmol，亚硝酸银1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷(5ml)依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(2-硝基)苯氧基吡啶(93％收率)。
(4)将2-(2-硝基)苯氧基吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氩气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氩气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-硝基苯酚(88％收率)。
黄色固体；mp 45℃；IR(KBr)：v＝1530(NO2)，3510(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，8.12(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.17(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ155.1，137.5，133.7，125.1，120.2，120.0.
实施例2：
(1)以苯酚为原料。
(2)将苯酚1.2mmol，磷酸三钾1.8mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶0.6mmol，碘化亚铜0.05mmol，4ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟醋酸钯0.05mmol，亚硝酸银1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷(5ml)依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(2-硝基)苯氧基吡啶(75％收率)。
(4)将2-(2-硝基)苯氧基吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.16ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应3小时。脱去溶剂，加入7mmol金属钠，50ml甲醇，氮气保护下在70℃下反应60min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-硝基苯酚(88％收率)。
黄色固体；mp 45℃；IR(KBr)：v＝1530(NO2)，3510(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，8.12(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.17(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ155.1，137.5，133.7，125.1，120.2，120.0.
实施例3：
(1)以苯酚为原料。
(2)将苯酚1.2mmol，磷酸三钾3mmol，2-吡啶甲酸0.3mmol，2-溴吡啶0.6mmol，碘化亚铜0.012mmol，5ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氩气保护下于90℃下回流30小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-苯氧基吡啶(95％收率)。
(3)将2-苯氧基吡啶0.5mmol，氯化钯0.05mmol，亚硝酸银1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷(5ml)依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(2-硝基)苯氧基吡啶(93％收率)。
(4)将2-(2-硝基)苯氧基吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.07ml，溶解在20ml甲苯中，氩气保护下于三口瓶中120℃下反应2小时。脱去溶剂，加入5mmol 金属钠，20ml甲醇，氩气保护下在100℃下反应10min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-硝基苯酚(88％收率)。
黄色固体；mp 45℃；IR(KBr)：v＝1530(NO2)，3510(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，8.12(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.17(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ155.1，137.5，133.7，125.1，120.2，120.0.
实施例4：
(1)以邻氯苯酚为原料。
(2)将邻氯苯酚1.2mmol，磷酸三钾2.5mmol，2-吡啶甲酸0.5mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.012mmol，7ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流20小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到2-(2-氯苯氧基)吡啶(93％收率)。
(3)将2-(2-氯苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.05mmol，亚硝酸银2.0mmol，过硫酸钾2.0mmol以及1，2-二氯乙烷4ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(2-氯-6-硝基苯氧基)吡啶(46％收率)。
(4)将2-(2-氯-6-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.08ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中100℃下反应2小时。脱去溶剂，加入10mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2氯-6-硝基苯酚(89％收率)。
Yellow oil；IR(KBr)：v＝1521(NO2)，3294(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.06(s，1H)，8.08(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.72(dd，J1＝7.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ151.5，137.6，134.6，124.7，123.6，119.7.
实施例5：
(1)以3-溴苯酚为原料。
(2)将3-溴苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，12ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氩气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(3-溴苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(5-溴苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.1mmol，亚硝酸银1.5mmol，过硫酸钾1.5mmol以及1，2-二氯乙烷5ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应36小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(5-溴-2-硝基苯氧基)吡啶(68％收率)。
(4)将2-(5-溴-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氩气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氩气保护下在80℃下反应30min。TL℃检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到5溴-2-硝基苯酚(90％收率)。
Yellow solid；mp 89℃；v＝1528(NO2)，3436(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.63(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd， J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ155.4，143.8，132.4，126.1，123.9，123.1.
实施例6：
(1)以3-氯苯酚为原料。
(2)将3-氯苯酚1.2mmol，磷酸三钾3.6mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流10小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(3-氯苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(5-氯苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.05mmol，亚硝酸钠1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷8ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在90℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(5-氯-2-硝基苯氧基)吡啶(70％收率)。
(4)将2-(5-氯-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到5-氯-2-硝基苯酚(95％收率)。
White solid；mp 92℃；IR(KBr)：v＝1529(NO2)，3436(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.67(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ155.5，143.8，132.4，126.2，121.0，119.9.
实施例7
(1)以4-溴苯酚为原料。
(2)将4-溴苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶 1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(4-溴苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(4-溴苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟醋酸钯0.05mmol，亚硝酸银1.5mmol，过硫酸钾1.5mmol以及1，2-二氯乙烷6ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在120℃油浴中加热反应24小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(4-溴-2-硝基苯氧基)吡啶(55％收率)。
(4)将2-(4-溴-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到4-溴-2-硝基苯酚(89％收率)。
Yellow oil；IR(KBr)：v＝1526(NO2)，3435(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.51(s，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ154.1，140.4，132.4，127.3，121.7，111.7.
实施例8
(1)以4-苯基苯酚为原料。
(2)将4-苯基苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氩气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(4-苯基苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(4-苯基苯氧基)吡啶0.5mmol，氯化钯0.1mmol，亚硝酸银1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷5ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应50小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到淡黄色液体2-(4-苯基-2-硝基苯氧基)吡啶(65％收率)。
(4)将2-(4-苯基-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氩气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氩气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到4-苯基-2-硝基苯酚(93％收率)。
White solid；mp 73.8℃；IR(KBr)：v＝1536(NO2)，3437(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ154.3，138.2，136.3，133.8，133.8，129.1，127.9，126.7，122.8，120.4.
实施例9
(1)以2-甲基苯酚为原料。
(2)将2-甲基苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(4-苯基苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(2-甲基苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.1mmol，亚硝酸钾1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷5ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应36小时。TLC检测反应结束后，反应液用二 氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)吡啶(69％收率)。
(4)将2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下与80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)吡啶(97％收率)。
Yellow oil；IR(KBr)：v＝1521(NO2)，3294(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.93(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(dd，J1＝8.5Hz，J2＝7.5Hz，1H)，2.35(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ153.7，138.1，133.5，129.5，122.6，119.3，15.8.
实施例10
(1)以4-碘苯酚为原料。
(2)将4-碘苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(4-碘苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(4-碘苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.1mmol，亚硝酸银1.8mmol，过硫酸钾1.8mmol以及1，2-二氯乙烷6ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在110℃油浴中加热反应24小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-(4-碘-2-硝基苯氧基)吡啶(56％收率)。
(4)将2-(4-碘-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5 mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到4-碘-2-硝基苯酚(91％收率)。
White solid；mp 80℃；IR(KBr)：v＝1521(NO2)，3294(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.53(s，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ154.8，145.9，134.5，133.3，122.0，80.4.
实施例11
(1)以3，5-二甲基苯酚为原料。
(2)将3，5-二甲基苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氩气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.08mmol，亚硝酸银1.5mmol，过硫酸钾1.5mmol以及1，2-二氯乙烷6ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在80℃油浴中加热反应36小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-(3，5-二甲基-2-硝基苯氧基)吡啶(71％收率)。(4)将2-(3，5-二甲基-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氩气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氩气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到3，5-二甲基-2-硝基苯酚(90％收率)。
White solid；mp 110-111℃；IR(KBr)：v＝1537(NO2)，3436(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.63(s，1H)，6.82(s，1H)，6.65(s，1H)，2.61(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ155.8，147.2，136.8，133.2，125.3，117.6，22.9，21.6.
实施例12
(1)以4-叔丁基苯酚为原料。
(2)将4-叔丁基苯酚1.2mmol，磷酸三钾2mmol，2-吡啶甲酸0.1mmol，2-溴吡啶1mmol，碘化亚铜0.05mmol，2ml DMSO，加入50ml三口瓶里。混合物在氮气保护下于90℃下回流24小时后TLC检测反应结束，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，得到淡黄色固体2-(4-叔丁基苯氧基)吡啶(95％收率)。
(3)将2-(4-叔丁基苯氧基)吡啶0.5mmol，醋酸钯0.05mmol，亚硝酸钠1.0mmol，过硫酸钾1.0mmol以及1，2-二氯乙烷5ml依次加入25ml的密封压力容器中。将混合物在120℃油浴中加热反应48小时。TLC检测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释过滤得到清液，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到2-(4-叔丁基-2-硝基苯氧基)吡啶(69％收率)。
(4)将2-(4-叔丁基-2-硝基苯氧基)吡啶0.5mmol，三氟甲磺酸甲酯0.1ml，溶解在20ml甲苯中，氮气保护下于三口瓶中90℃下反应2小时。脱去溶剂，加入12.5mmol金属钠，20ml甲醇，氮气保护下在80℃下反应30min。TLC检测反应结束后，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压脱去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比6∶1)分离得到4-叔丁基-2-硝基苯酚(94％收率)。
White solid；mp 89-91℃；IR(KBr)：v＝1536(NO2)，3249(OH)cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.48(s，1H)，8.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，1.34(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ153.1，143.7，135.5，133.0，1。
Claims (8)
1.一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的方法为以下步骤：
（1）以苯酚类化合物为原料，原料的结构式如（I）所示：
（I），
其中，R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、烷基、烷氧基、酯基、羟基、胺基、卤素、芳香族基团中一种；
（2）由苯酚类化合物合成2-（苯氧基）吡啶：将苯酚类化合物、磷酸三钾、碘化亚铜、2-吡啶甲酸、2-溴吡啶，在惰性气体保护下加入反应溶剂里，混合物加热至回流反应10~30小时，冷却至室温，反应液萃取所得混合液，有机相经干燥后脱去溶剂，得到固体2-苯氧基吡啶；
（3）将步骤（2）得到的产物、催化剂、硝化试剂、氧化剂以及有机溶剂依次加入密封耐压容器中，在80℃~130℃油浴中加热反应10~50小时，得到2-（2-硝基苯）氧基吡啶，所述的硝化试剂选自亚硝酸盐，催化剂选自二价钯盐，氧化剂选自过硫酸盐，有机溶剂选自1，2-二氯乙烷；
（4）将步骤（3）得到的产物处理得到邻硝基苯酚类化合物：将步骤（3）得到的产物用甲苯溶解后加入三氟甲磺酸甲酯，在惰性气体保护下90~120℃反应2~3小时，再加入活泼金属和甲醇的混和溶液，在70~100℃搅拌10~60分钟，反应液萃取所得混合液，有机相经干燥后脱去溶剂，得到邻硝基苯酚，所述的活泼金属选自碱金属。
2.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：
苯酚类化合物与2-溴吡啶的摩尔比为1.2~2：1；反应溶剂选自二甲基亚砜，苯酚类化合物在反应溶剂中的浓度为0.1 N～5.0 N；磷酸三钾与苯酚类化合物的摩尔比为1.5~3：1，碘化亚铜与苯酚类化合物的摩尔比为0.01~0.05：1，苯酚类化合物与2-吡啶甲酸的摩尔比为1：0.08~0.5。
3.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中催化剂选自氯化钯，醋酸钯，三氟醋酸钯中的一种，催化剂与步骤（2）得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1：5~10。
4.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中硝化试剂选自亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸银中一种，硝化试剂与步骤（2）得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1～4：1。
5.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（3）中氧化剂选自过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐，氧化剂与步骤（2）得到的2-苯氧基吡啶的摩尔比为1～4：1。
6.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）得到的2-苯氧基吡啶在有机溶剂中的浓度为0.05 N～2.0 N。
7.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（4）中活泼金属选自金属钠。
8.根据权利要求7所述的一种邻硝基苯酚类化合物的合成方法，其特征在于：2-（2-硝基苯）氧基吡啶与三氟甲磺酸甲酯的摩尔体积比为3~7mmol：1ml，活泼金属与2-（2-硝基苯）氧基吡啶的摩尔比为10~25：1，活泼金属在甲醇中的浓度为0.1~0.25 N。
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| Ruthenium-Catalyzed C-H Bond Arylations of Arenes Bearing Removable Directing Groups via Six-Membered Ruthenacycles;Lutz Ackermann等;《ORGANIC LETTERS》;20120207;第14卷(第4期);第1154-1157页 * |
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